Aktivní složky: Fingolimod
GILENYA 0,5 mg tvrdé tobolky
Indikace Proč se přípravek Gilenya používá? K čemu to je?
Co je Gilenya
Účinnou látkou přípravku Gilenya je fingolimod.
K čemu je Gilenya
Gilenya se používá u dospělých k léčbě relabující-remitující roztroušené sklerózy (MS), zejména u:
Pacienti, kteří nereagovali na léčbu léčbou RS.
nebo
Pacienti s rychle se rozvíjející těžkou RS.
Gilenya neléčí MS, ale pomáhá snížit počet relapsů a zpomalit postup tělesného postižení způsobeného RS.
Co je roztroušená skleróza
MS je chronické onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS), které zahrnuje mozek a míchu.U RS zánět ničí ochranný obal (nazývaný myelin), který lemuje nervy v CNS a brání nervům fungovat tak, jak by měly. Tento proces se nazývá demyelinizace.
Relaps-remitující MS je charakterizována relapsujícími záchvaty (relapsy) neurologických symptomů, které odrážejí zánětlivý stav centrálního nervového systému. Příznaky se liší od pacienta k pacientovi, ale obvykle zahrnují potíže s chůzí, necitlivost, poruchy vidění nebo rovnováhy.Příznaky relapsu mohou úplně zmizet, když relaps skončí, ale některé potíže mohou přetrvávat.
Jak Gilenya funguje
Gilenya pomáhá chránit nervový systém před útoky imunitního systému tím, že snižuje schopnost některých bílých krvinek (lymfocytů) volně cirkulovat v těle a brání jim dostat se do mozku a míchy. To omezuje poškození nervů způsobené. Z MS.
Kontraindikace Kdy by Gilenya neměla být použita
Neužívejte Gilenyu
- jestliže máte sníženou imunitní odpověď (v důsledku syndromu imunodeficience, onemocnění nebo léků, které oslabují imunitní systém).
- jestliže máte závažnou probíhající infekci nebo chronickou pokračující infekci, jako je hepatitida nebo tuberkulóza.
- pokud máte aktivní rakovinu (kromě případů, kdy se jedná o typ rakoviny kůže nazývaný bazocelulární rakovina kůže).
- jestliže máte závažné problémy s játry.
- jestliže jste alergický (á) na fingolimod nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Gilenya užívat.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Gilenya
Před užitím přípravku Gilenya se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nepravidelný, abnormální srdeční tep.
- pokud pociťujete příznaky nízké srdeční frekvence (např. závratě, nevolnost nebo bušení srdce).
- pokud máte jakékoli srdeční problémy, zablokování krevních cév v srdci, v minulosti jste měl srdeční infarkt nebo zástavu srdce nebo máte anginu pectoris.
- jestliže jste v minulosti prodělal mozkovou mrtvici.
- jestliže trpíte srdečním selháním.
- jestliže máte závažné problémy s dýcháním během spánku (závažné spánkové apnoe).
- pokud vám bylo řečeno, že máte abnormální EKG.
- jestliže užíváte nebo jste v nedávné době užíval (a) léky na nepravidelný srdeční tep, jako je chinidin, disopyramid, amiodaron nebo sotalol.
- jestliže užíváte nebo jste v nedávné době užíval léky zpomalující srdeční tep (jako jsou beta blokátory, verapamil, diltiazem nebo ivabradin, digoxin, anticholinesterázová léčiva nebo pilokarpin).
- pokud jste někdy měli epizody náhlé ztráty vědomí nebo mdloby (synkopa).
- pokud máte v úmyslu nechat se očkovat.
- pokud jste nikdy neměli plané neštovice.
- pokud máte nebo jste měl zrakové poruchy nebo jiné známky otoku v centrální oblasti vidění (makula) v zadní části oka (stav známý jako makulární edém, viz níže), pokud máte nebo jste měl „zánět nebo“ infekce oka (uveitida) nebo jestliže máte cukrovku (která může způsobit oční problémy).
- jestliže máte problémy s játry.
- jestliže máte vysoký krevní tlak, který nelze kontrolovat léky.
- jestliže máte závažné plicní problémy nebo pokud kašlete na kouření.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Gilenya užívat.
Pomalý srdeční tep (bradykardie) a nepravidelný srdeční tep: Na začátku léčby Gilenya zpomaluje srdeční frekvenci. V důsledku toho můžete pociťovat závratě nebo únavu, vědomí o srdečním tepu nebo pokles krevního tlaku. Výrazné, kontaktujte svého lékaře, protože můžete potřebovat okamžitou léčbu. Gilenya může také způsobit nepravidelný srdeční tep, zvláště po první dávce. Nepravidelný srdeční tep se obvykle vrátí do normálu za méně než jeden den. Pomalý srdeční tep se obvykle vrátí. zpět do normálu do měsíce.
Váš lékař vás požádá, abyste zůstali na klinice nebo v nemocnici po dobu nejméně 6 hodin po podání první dávky přípravku Gilenya, během níž vám bude kdykoli změřen puls a krevní tlak: tímto způsobem lze přijmout vhodná opatření v případě nežádoucích účinků, které se vyskytnou na začátku léčby. Před první dávkou přípravku Gilenya a na konci 6 hodin sledování musíte mít k dispozici elektrokardiogram. Váš lékař může během tohoto období váš elektrokardiogram nepřetržitě kontrolovat. Pokud po 6 o ' hodiny. váš srdeční tep je velmi nízký nebo klesá, nebo pokud váš EKG vykazuje abnormality, budete možná muset být sledováni delší dobu (nejméně další 2 hodiny a možná až do druhého rána), dokud nebudou tyto problémy vyřešeny. totéž se může stát, pokud znovu vezme G. ilenya po přerušení léčby, v závislosti na tom, jak dlouhé bylo přerušení a jak dlouho jste před přerušením užívali Gilenyu.
Pokud máte nebo vám hrozí nepravidelný nebo abnormální srdeční tep, abnormální EKG nebo srdeční onemocnění nebo srdeční selhání, Gilenya pro vás nemusí být vhodná.
Pokud jste někdy měli epizody náhlé ztráty vědomí nebo snížené srdeční frekvence, Gilenya pro vás nemusí být vhodná. Uvidí vás kardiolog (specialista na srdce), který vám poradí, jak zahájit léčbu přípravkem Gilenya, včetně sledování do druhého rána.
Pokud užíváte léky, které mohou způsobit snížení srdeční frekvence, Gilenya pro vás nemusí být vhodná. Uvidí vás kardiolog, který posoudí, zda můžete alternativně užívat léky, které nesnižují srdeční frekvenci, a umožní vám zahájit léčbu přípravkem Gilenya. Pokud tato změna terapie není možná, váš kardiolog vám poradí, jak zahájit léčbu přípravkem Gilenya, včetně sledování do druhého rána.
Pokud jste nikdy neměli plané neštovice: Pokud jste nikdy neměli plané neštovice, lékař zkontroluje vaši imunitu proti viru, který ji způsobuje (virus varicella zoster). Pokud nejste chráněni před virem, možná budete před zahájením léčby přípravkem Gilenya potřebovat očkování. Pokud k tomu dojde, lékař odloží zahájení léčby přípravkem Gilenya až o jeden měsíc po absolvování celého očkovacího cyklu.
Infekce: Gilenya snižuje počet bílých krvinek (zejména lymfocytů). Bílé krvinky bojují proti infekcím. Během užívání přípravku Gilenya (a až 2 měsíce po ukončení léčby) se můžete snáze nakazit. Jakákoli stávající infekce se může zhoršit. Infekce může být vážná a život ohrožující. Pokud si myslíte, že máte infekci, máte horečku, máte příznaky chřipky nebo vás bolí hlava doprovázená ztuhlostí krku, citlivostí na světlo, nevolností a / nebo zmateností (mohou to být příznaky meningitidy), obraťte se na svého doktor hned ..
Makulární edém: Před zahájením léčby přípravkem Gilenya, pokud máte nebo jste měl zrakové poruchy nebo jiné známky otoku v oblasti centrálního vidění (makula) v zadní části oka, pokud máte nebo jste měl „zánět nebo“ infekční oko (uveitida) nebo pokud máte cukrovku, může vás lékař požádat o vyšetření očí.
Váš lékař vás může požádat o oční vyšetření 3-4 měsíce po zahájení léčby přípravkem Gilenya.
Makula je malá oblast sítnice umístěná v zadní části oka, která vám umožňuje jasně a ostře vidět tvary, barvy a detaily. Gilenya může způsobit otok makuly, což je stav známý jako makulární edém. dochází k otoku. obvykle v prvních 4 měsících léčby přípravkem Gilenya.
Makulární edém je pravděpodobnější, pokud máte cukrovku nebo jste měli „zánět oka“ nazývaný uveitida. V těchto případech vás bude lékař chtít pravidelně kontrolovat na první známky makulárního edému.
Pokud jste trpěl (a) makulárním edémem, poraďte se se svým lékařem, než znovu zahájíte léčbu Gilenyou.
Makulární edém může způsobit některé vizuální příznaky (optická neuritida), které se také vyskytují během záchvatů RS. V počátečním stadiu nemusí být žádné příznaky. O jakýchkoli změnách zraku informujte svého lékaře. Lékař vás může požádat, abyste se na ně obrátil podstoupit oční vyšetření, zejména pokud:
- centrální oblast sledování je rozostřená nebo má stíny;
- v centrální oblasti vidění se vyvíjí slepá skvrna;
- mají potíže s rozlišováním barev nebo jemných detailů.
Testy jaterních funkcí: Pokud máte závažné problémy s játry, Gilenyu byste neměli užívat. Léčba přípravkem Gilenya může ovlivnit funkci jater. Pravděpodobně si nevšimnete žádných příznaků, ale pokud si všimnete zežloutnutí kůže nebo bělma očí, neobvyklé tmavé moči nebo nevysvětlitelné nevolnosti a zvracení, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Pokud se u vás po zahájení léčby přípravkem Gilenya objeví některý z těchto příznaků, sdělte to okamžitě svému lékaři.
Během prvních dvanácti měsíců léčby vás lékař požádá o vyšetření krve ke kontrole funkce jater. Pokud výsledky naznačují, že existuje problém s játry, může být nutné léčbu přípravkem Gilenya ukončit.
Vysoký tlak
Protože Gilenya způsobuje mírné zvýšení krevního tlaku, lékař vám může nechat krevní tlak pravidelně kontrolovat. Plicní problémy Gilenya má slabý vliv na funkci plic. U pacientů s vážnými plicními problémy nebo kašlem z kouření se mohou vedlejší účinky objevit snadněji.
Krevní obraz Požadovaným účinkem léčby přípravkem Gilenya je snížení množství bílých krvinek v krvi. Ty se obvykle vrátí do normálu do 2 měsíců od ukončení léčby. Pokud potřebujete provést krevní testy, sdělte to prosím svému lékaři, že užíváte Gilenyu .
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya lékař potvrdí, zda je váš počet bílých krvinek dostatečný, a může vás požádat, abyste počet pravidelně opakovali. Pokud nemáte dostatek bílých krvinek, možná budete muset přestat užívat Gilenyu.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Gilenya byl vzácně hlášen syndrom nazývaný zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Příznaky mohou zahrnovat náhlý nástup silné bolesti hlavy, zmatenost, záchvaty a změny vidění. Informujte svého lékaře, pokud se během léčby přípravkem Gilenya objeví některý z těchto příznaků.
Použití u starších osob
Zkušenosti s přípravkem Gilenya u starších pacientů starších 65 let jsou omezené. Máte -li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
Děti a dospívající
Gilenya není určena k použití u dětí a mladistvých do 18 let, protože nebyla studována u pacientů s RS mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Gilenya
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- Léky, které potlačují nebo upravují imunitní systém, včetně jiných léků používaných k léčbě RS, jako je interferon beta, glatiramer acetát, natalizumab, mitoxantron, teriflunomid, dimethyl fumarát nebo alemtuzumab. Gilenya byste neměli užívat s těmito léky, protože mohou zesílit účinek na imunitní systém (viz také „Neužívejte Gilenyu“).
- Kortikosteroidy, vzhledem k možnému aditivnímu účinku na imunitní systém.
- Vakcíny. Pokud potřebujete očkování, požádejte nejprve o radu svého lékaře. Během léčby a do 2 měsíců po léčbě přípravkem Gilenya byste neměli dostávat některé typy vakcín (živé oslabené vakcíny), protože mohou vyvolat infekci, které měly zabránit. Jiné vakcíny nemusí fungovat tak dobře jako obvykle, pokud budou podány v tuto chvíli ...
- Léky, které zpomalují srdeční tep (jako jsou beta-blokátory, jako je atenolol). Souběžné užívání přípravku Gilenya s těmito léky by mohlo zesílit účinek na srdeční frekvenci v prvních dnech léčby přípravkem Gilenya.
- Léky na nepravidelný srdeční tep, jako je chinidin, disopyramid, amiodaron nebo sotalol. Váš lékař se může rozhodnout, že přípravek Gilenya nepředepíše, pokud užíváte tyto typy léků, protože mohou zesílit účinek na nepravidelný srdeční tep.
- Jiné léky:
- inhibitory proteázy, protiinfekční látky, jako je ketokonazol, azolová antimykotika, klarithromycin nebo telithromycin.
- karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz nebo třezalka (potenciální riziko snížení účinnosti).
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya vás lékař může požádat o provedení těhotenského testu, aby se ujistil, že nejste těhotná. Během užívání přípravku Gilenya nebo po dobu dvou měsíců po ukončení léčby byste se měla vyvarovat otěhotnění, protože existuje riziko poškození dítěte. Poraďte se svým lékařem o spolehlivých metodách antikoncepce, které lze během léčby používat. Přípravkem Gilenya a 2 měsíce po ukončení léčby .
Pokud otěhotníte během užívání přípravku Gilenya, přerušte léčbu a okamžitě to sdělte svému lékaři. Váš lékař s vámi rozhodne, co je pro vás a vaše dítě nejlepší.
Během užívání přípravku Gilenya nekojte. Gilenya se vylučuje do mateřského mléka s rizikem závažných nežádoucích účinků pro novorozence.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Váš lékař vám řekne, zda vám vaše nemoc umožňuje bezpečně řídit a obsluhovat stroje. Neočekává se, že Gilenya ovlivní schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Na začátku léčby však budete muset zůstat v ordinaci nebo nemocnici svého lékaře 6 hodin po podání první dávky přípravku Gilenya. Během této doby a potenciálně i později může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena.
Dávkování a způsob použití Jak používat Gilenyu: Dávkování
Léčba přípravkem Gilenya bude pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře.
Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem. Dávka je jedna kapsle jednou denně. Užívejte Gilenyu jednou denně se sklenicí vody.Gilenyu lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Užívání přípravku Gilenya každý den ve stejnou dobu vám pomůže zapamatovat si, kdy lék užít.
Nepřekračujte doporučenou dávku.
Váš lékař vás může převést přímo z léčby interferonem beta, glatiramer acetátem nebo dimethyl fumarátem na Gilenyu, pokud neexistují žádné známky abnormalit způsobených předchozí léčbou. Lékař vám může udělat krevní test, aby se tyto abnormality vyloučily. Po ukončení léčby natalizumabem může být nutné počkat 2–3 měsíce, než zahájíte léčbu přípravkem Gilenya. Při přechodu z teriflunomidu vám lékař může doporučit počkat po určitou dobu nebo pokračovat ve zrychleném eliminačním postupu. Pokud jste byli léčeni alemtuzumabem, je nutné pečlivé zhodnocení a diskuse s lékařem, aby se rozhodlo, zda je Gilenya pro vás vhodná.
Pokud si nejste jisti, jak dlouho budete přípravek Gilenya užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Gilenya
Jestliže jste užil (a) více přípravku Gilenya, než jste měl (a)
Jestliže jste užil (a) příliš mnoho tobolek Gilenya, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Pokud zapomenete užít Gilenyu
Pokud užíváte přípravek Gilenya méně než 1 měsíc a zapomenete užít 1 dávku na celý den, poraďte se se svým lékařem, než užijete další dávku. Váš lékař se může rozhodnout, že vás bude sledovat, když užijete další dávku.
Pokud užíváte přípravek Gilenya alespoň 1 měsíc a zapomněli jste užít svůj lék déle než 2 týdny, poraďte se se svým lékařem, než začnete užívat další dávku. Váš lékař se může rozhodnout, že vás bude sledovat, když užijete další dávku. Pokud jste však zapomněli užít svůj lék po dobu 2 týdnů nebo méně, můžete užít další dávku podle plánu.
Nikdy neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradili zapomenutou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Gilenya
Nepřestávejte užívat Gilenyu ani neměňte dávku, aniž byste si to nejprve promluvili se svým lékařem.
Gilenya zůstane v těle až 2 měsíce po ukončení léčby. Během této doby může počet bílých krvinek (lymfocytů) zůstat nízký a stále se mohou vyskytnout nežádoucí účinky popsané v této příbalové informaci. Po ukončení léčby přípravkem Gilenya může být nutné počkat 6–8 týdnů, než zahájíte novou léčbu roztroušené sklerózy.
Pokud potřebujete znovu zahájit léčbu Gilenyou po více než 2 týdnech ukončení léčby, účinek na srdeční frekvenci, který se normálně vyskytuje na začátku léčby, se může znovu objevit. Hospitalizace pod dohledem Po opětovném přerušení léčby přípravkem Gilenya po dobu delší než dva týdny bez konzultace s lékařem doktor.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Gilenya
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné nebo mohou být závažné
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- Kašel s hlenem, nepříjemné pocity na hrudi, horečka (příznaky plicních poruch)
- Infekce virem herpes (sv. Antonínův oheň nebo herpes zoster) s příznaky jako puchýře, pálení, svědění nebo bolest kůže, obvykle v horní části těla nebo na obličeji. Dalšími příznaky může být horečka a slabost v počátečních fázích infekce, následná necitlivost, svědění nebo červené skvrny se silnou bolestí
- Pomalý srdeční tep (bradykardie), nepravidelný srdeční rytmus
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- Zápal plic s příznaky jako je horečka, kašel, potíže s dýcháním
- Makulární edém (otok v oblasti centrálního vidění sítnice v zadní části oka) s příznaky, jako jsou stíny nebo slepá místa ve středu vidění, rozmazané vidění, problémy s rozlišováním barev nebo detailů
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
- Syndrom nazývaný zadní reverzibilní encefalopatie. Příznaky mohou zahrnovat náhlý nástup silné bolesti hlavy, zmatenost, záchvaty a / nebo poruchy zraku
Ojedinělé případy:
- Kryptokokové infekce (typ houbových infekcí), včetně kryptokokové meningitidy s příznaky, jako je bolest hlavy doprovázená ztuhlostí krku, citlivost na světlo, nevolnost a / nebo zmatenost.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- Infekce virem chřipky s příznaky jako únava, zimnice, bolest v krku, bolest kloubů nebo svalů, horečka
- Pocit tlaku nebo bolesti ve tvářích a na čele (sinusitida)
- Bolest hlavy
- Průjem
- Bolesti zad
- Krevní testy prokazující vyšší hladiny jaterních enzymů
- Kašel
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- Kožní onemocnění, „houbová infekce kůže (pityriasis versicolor)
- Závrať
- Silná bolest hlavy často doprovázená nevolností, zvracením a citlivostí na světlo (migréna)
- Nízké hladiny bílých krvinek (lymfocyty, leukocyty)
- Slabost
- Kožní vyrážka se svěděním, zarudnutím a pálením (ekzém)
- Svědění
- Zvýšené hladiny tuků (triglyceridů) v krvi
- Ztráta vlasů
- Sípání
- Deprese
- Rozmazané vidění (viz také část „Makulární edém“ Některé nežádoucí účinky mohou být nebo se stávají závažnými)
- Hypertenze (Gilenya může způsobit mírné zvýšení krevního tlaku)
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- Nízké hladiny některých bílých krvinek (neutrofilů)
- Depresivní nálada
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
- Poruchy krevních cév
- Poruchy nervového systému
- Rakovina lymfatického systému (lymfom)
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):
- Alergická reakce a kožní vyrážka
Pokud se některý z těchto nežádoucích účinků vyskytne závažně, sdělte to prosím svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“ / „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 oC.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nepoužívejte poškozené obaly nebo známky poškození.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co Gilenya obsahuje
- Léčivou látkou je fingolimod. Jedna tobolka obsahuje 0,5 mg fingolimodu (ve formě hydrochloridu).
- Dalšími složkami jsou: Obsah tobolky: stearan hořečnatý, mannitol Obal tobolky: žlutý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), želatina Inkoust: lak (E904), dehydrovaný alkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, propylenglykol, čištěná voda koncentrovaný roztok amoniaku, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), dimethikon
Jak Gilenya vypadá a obsah balení
Gilenya 0,5 mg tvrdé tobolky mají neprůhledné bílé neprůhledné tělo a tmavě žluté neprůhledné víčko. Na hlavě je vyryto černé písmo „FTY0,5mg“ a na těle jsou vyryty dva žluté pruhy.
Gilenya je k dispozici v baleních obsahujících 7, 28 nebo 98 tobolek nebo ve více baleních obsahujících 84 tobolek (3 balení po 28 tobolkách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GILENYA 0,5 MG TVRDÉ Kapsle
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,5 mg fingolimodu (ve formě hydrochloridu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
16 mm kapsle s intenzivně žlutým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným tělem; černá rytina „FTY0,5 mg“ na hlavě a dva kruhové žluté pruhy vyryté na těle.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Gilenya je indikována samostatně jako lék modifikující onemocnění u vysoce aktivní relabující-remitující roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých pacientů:
- Pacienti s vysokou aktivitou onemocnění navzdory léčbě alespoň jednou terapií modifikující onemocnění (Výjimky a informace o najdete v oddílech 4.4 a 5.1 vymývání).
Tito pacienti mohou být definováni jako ti, kteří nereagovali na úplný a adekvátní průběh terapie (obvykle alespoň jeden rok léčby) alespoň jednou terapií modifikující onemocnění. Pacienti museli mít v předchozím roce během léčby alespoň 1 relaps a měli alespoň 9 hyperintenzních lézí T2 na MRI mozku nebo alespoň 1 lézi zesilující gadolinium. Jeden pacient nereaguje může být také definován jako pacient, který má ve srovnání s předchozím rokem nezměněnou nebo zvýšenou míru relapsu nebo který má závažné relapsy.
nebo
-Pacienti s rychle se rozvíjející těžkou relabující-remitující roztroušenou sklerózou, definovanou dvěma nebo více invalidizujícími relapsy během jednoho roku, a s 1 nebo více lézemi zvyšujícími gadolinium na MRI mozku nebo s významným zvýšením zátěže lézí T2 ve srovnání s předchozí MRI nedávno odneseno.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s roztroušenou sklerózou.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Gilenya je jedna 0,5 mg tobolka užívaná perorálně jednou denně. Gilenya lze užívat během jídla i mimo něj.
Doporučuje se provádět stejné sledování jako na začátku léčby po první dávce, pokud je léčba ukončena pro:
• 1 nebo více dní během prvních dvou týdnů léčby
• více než 7 dní během třetího a čtvrtého týdne léčby
• více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je popsáno výše, léčba by měla pokračovat podáním další dávky podle plánu (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Senioři
Gilenya by měla být používána s opatrností u pacientů ve věku 65 let a starších, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).
Zhoršená funkce ledvin
V hlavních stěžejních studiích prováděných u roztroušené sklerózy nebyl přípravek Gilenya studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě klinických farmakologických studií není u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky.
Zhoršená funkce jater
Přípravek Gilenya nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3). Přestože u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky, při zahájení léčby u těchto pacientů se doporučuje opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).
Diabetičtí pacienti
Gilenya nebyla studována u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetes mellitus. Gilenya by měla být u těchto pacientů používána s opatrností kvůli možnému zvýšenému riziku makulárního edému (viz body 4.4 a 4.8). Tito pacienti by měli pravidelně podstupovat oftalmologická vyšetření na známky makulárního edému.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Gilenya u dětí ve věku 0-18 let nebyla dosud stanovena. V současné době jsou dostupná data popsána v bodě 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
04.3 Kontraindikace
- Diagnostikovaný syndrom imunodeficience.
- Pacienti, u kterých je zvýšené riziko oportunních infekcí, včetně pacientů s oslabenou imunitou (včetně pacientů léčených souběžnou imunosupresivní léčbou nebo pacientů s oslabenou imunitou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, chronické aktivní infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Diagnostikované aktivní maligní nádory, s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže.
- Těžké poškození jater (Child-Pugh třída C).
- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Gilenya má za následek přechodné snížení srdeční frekvence a může být také spojeno se zpožděním atrioventrikulárního vedení, včetně izolovaných epizod úplného, přechodného a spontánně odeznějícího atrioventrikulárního bloku (viz body 4.8 a 5.1).
Po podání první dávky začne pokles srdeční frekvence do jedné hodiny a je maximální během prvních 6 hodin. V následujících dnech tento účinek po dávce přetrvává, i když obecně má menší intenzitu, a obvykle se během následujících týdnů snižuje ... Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrátí na výchozí hodnotu do jednoho měsíce. U konkrétních pacientů se však srdeční frekvence nemusí vrátit na výchozí hodnotu do konce prvního měsíce. Abnormality vedení byly obvykle přechodné a asymptomatické. Obecně není nutné léčbu a odeznělo během prvních 24 hodin od zahájení léčby. V případě potřeby lze snížení srdeční frekvence vyvolané fingolimodem zvrátit parenterálním podáním dávek atropinu nebo isoprenalinu.
Všichni pacienti by měli mít elektrokardiogram a měření krevního tlaku před první dávkou přípravku Gilenya a po 6 hodinách. Všichni pacienti by měli být sledováni po dobu 6 hodin na známky a příznaky bradykardie s hodinovým měřením srdeční frekvence a krevního tlaku. Během těchto 6 hodin se doporučuje kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).
Pokud se po podání objeví příznaky bradyarytmie, měly by být zahájeny vhodné postupy pro klinickou péči o pacienta a monitorování pokračovat, dokud příznaky nevymizí. Pokud by pacient během monitorování po první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, mělo by být monitorování prováděno do druhého rána v nemocničním prostředí a mělo by se opakovat po druhé dávce Gilenye.
Pokud je na konci 6 hodin hodnota srdeční frekvence nejnižší po první dávce (což naznačuje, že maximální farmakodynamický účinek na srdce se ještě nemusí projevit), mělo by sledování pokračovat nejméně 2 hodiny a dokud srdce frekvence se opět zvyšuje. Je také nutné další sledování (alespoň do druhého rána a v každém případě do vymizení příznaků), pokud po 6 hodinách od podání první dávky bude srdeční frekvence tepů za minutu, nebo pokud elektrokardiogram ukazuje nový nástup atrioventrikulárního bloku druhého stupně nebo vyšší, nebo pokud je interval QTc ≥ 500 msec. Nástup atrioventrikulárního bloku třetího stupně kdykoli musí také vést k prodloužení monitorování (alespoň do následujícího rána).
Vzhledem k riziku závažných poruch rytmu by Gilenya neměla být používána u pacientů s atrioventrikulárním blokem Mobitz typu II nebo vyšším, u pacientů se syndromem chorého sinu nebo sinoatriální blokádou, anamnézou symptomatické bradykardie nebo rekurentní synkopy nebo u pacientů s významným prodloužením QT (QTc> 470 ms (ženy) nebo> 450 ms (muži)).Protože významná bradykardie může být špatně tolerována u pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční (včetně anginy pectoris), cerebrovaskulárním onemocněním, anamnézou infarktu myokardu, městnavým srdečním selháním, anamnézou zástavy srdce, nekontrolovanou hypertenzí nebo těžkou spánkovou apnoe, Gilenya by neměla být používána tito pacienti. Léčba přípravkem Gilenya by u těchto pacientů měla být zvažována pouze tehdy, pokud očekávané přínosy převažují nad potenciálními riziky; pokud je rozhodnuto zahájit léčbu přípravkem Gilenya, měl by být před zahájením léčby konzultován kardiolog, aby definoval nejvhodnější sledování. Pro zahájení léčby se doporučuje sledování alespoň do druhého rána (viz také bod 4.5).
Gilenya nebyla studována u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např. Chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. Amiodaron, sotalol). Antiarytmika třídy Ia a třídy III jsou spojována s případy torsades de pointes u pacientů s bradykardií. Protože zahájení léčby přípravkem Gilenya vede ke snížení srdeční frekvence, Gilenya by neměla být používána současně s těmito léky.
Zkušenosti s přípravkem Gilenya u pacientů na souběžné léčbě beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, které způsobují snížení srdeční frekvence (jako je verapamil, diltiazem nebo ivabradin), nebo s jinými léky, které mohou srdeční frekvenci snižovat (např. Digoxin, anticholinesterázová léčiva nebo pilokarpin Vzhledem k tomu, že zahájení léčby Gilenyou je také spojeno se snížením srdeční frekvence (viz také bod 4.8 Bradyarytmie), souběžné užívání těchto léků při zahájení léčby Gilenyou může být spojeno s těžkou bradykardií a srdeční blokádou. Vzhledem k potenciálním aditivním účinkům na srdeční frekvenci by léčba přípravkem Gilenya neměla být zahájena u pacientů užívajících tyto léky (viz také bod 4.5). U těchto pacientů by měla být léčba přípravkem Gilenya zvažována pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě přípravkem Gilenya, doporučuje se před zahájením léčby konzultovat s kardiologem, aby zvážil přechod na jiné léčivé přípravky, které nezpůsobují snížení srdeční frekvence. Pokud není možné léčbu těmito léky ukončit, měl by být konzultován kardiolog, aby definoval adekvátní monitorování na začátku léčby. Doporučuje se sledování alespoň do druhého rána (viz také bod 4.5).
V závislosti na délce přerušení a délce léčby (doba mezi zahájením léčby a jejím ukončením) se mohou účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení vrátit po zahájení léčby přípravkem Gilenya. Doporučuje se provádět stejné sledování jako na začátku léčby po první dávce, pokud je léčba ukončena pro:
• 1 nebo více dní během prvních dvou týdnů léčby
• více než 7 dní během třetího a čtvrtého týdne léčby
• více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je popsáno výše, léčba by měla pokračovat podáním další dávky podle plánu.
QT interval
V důkladné studii QT intervalu provedené s dávkami fingolimodu 1,25 mg nebo 2,5 mg, v ustáleném stavu (když negativní chronotropní účinek fingolimodu byl stále přítomen), léčba fingolimodem vyvolala prodloužení dávky. Korigovaný QT interval (QTc), s horní hranice 90% intervalu spolehlivosti ≤ 13,0 ms. Mezi fingolimodem a prodloužením intervalu QTc nebyla pozorována žádná korelace mezi dávkou a expozicí a odpovědí, a to ani jako absolutní hodnota, ani jako změna oproti výchozím hodnotám.
Klinický význam těchto nálezů není znám. Ve studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení QT intervalu, ale pacienti s rizikem rozvoje prodloužení QT intervalu nebyli zahrnuti do klinických studií.
Léčivým přípravkům, které mohou prodloužit QTc interval, je třeba se vyhnout u pacientů s významnými rizikovými faktory, jako je hypokalémie nebo vrozené prodloužení QT intervalu.
Infekce
Relevantním farmakodynamickým účinkem Gilenye je na dávce závislé snížení počtu periferních lymfocytů na 20-30% výchozích hodnot. Je to způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya by měl být k dispozici nedávný kompletní krevní obraz (tj. Odebraný do 6 měsíců před nebo po ukončení předchozí terapie). Během léčby se také doporučuje pravidelně vyhodnocovat krevní obraz po 3 měsících a poté nejméně jednou ročně a v případě nástupu příznaků infekce. Absolutní počet lymfocytů pod 0,2 x 109 / l, pokud je potvrzen, by měl vést k přerušení léčby. návrat k normálu, protože fingolimod byl v klinických studiích vysazen u pacientů s absolutním počtem lymfocytů pod 0,2x109 / l.
Zahájení léčby přípravkem Gilenya by mělo být odloženo u pacientů s probíhajícími závažnými infekcemi až do zotavení.
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya by měl být u pacientů zhodnocen stav imunity vůči planým neštovicím. Při absenci lékařem potvrzené anamnézy neštovic nebo důkazů o úplném očkování proti planým neštovicím se doporučuje, aby byli pacienti před zahájením léčby Gilenyou vyšetřeni na protilátky proti viru varicella-zoster (VZV). U pacientů s negativním titrem protilátek se před zahájením léčby přípravkem Gilenya doporučuje kompletní očkovací schéma proti planým neštovicím (viz bod 4.8). Zahájení léčby přípravkem Gilenya by mělo být odloženo o 1 měsíc, aby bylo očkování plně účinné.
Účinky přípravku Gilenya na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí (viz bod 4.8). U pacientů léčených přípravkem Gilenya, kteří mají příznaky infekcí, by měly být zavedeny účinné diagnostické a terapeutické strategie. Pacienti by měli být poučeni, aby během léčby přípravkem Gilenya hlásili příznaky infekce svému lékaři.
Pokud se u pacienta vyvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby Gilenyou a před obnovením léčby posoudit poměr přínosů a rizik.
Vyloučení fingolimodu po přerušení léčby může trvat až dva měsíce, a proto by během této doby měla být kontrola infekce zachována. Pacienti by měli být poučeni, aby do dvou měsíců od ukončení fingolimodu hlásili příznaky infekce.
Makulární edém
Makulární edém s poruchami vidění nebo bez nich byl hlášen u 0,5% pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu, zejména v prvních 3-4 měsících léčby (viz bod 4.8). Doporučuje se proto oftalmologické vyšetření 3-4 měsíce po zahájení léčby.Pokud pacienti hlásí poruchy zraku kdykoli během léčby, mělo by být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.
U pacientů s anamnézou uveitidy a pacientů s diabetes mellitus je zvýšené riziko vzniku makulárního edému (viz bod 4.8). Gilenya nebyla studována u pacientů s roztroušenou sklerózou a souběžným diabetes mellitus. Doporučuje se, aby se pacienti s roztroušenou sklerózou a souběžným diabetes mellitus nebo s anamnézou uveitidy před zahájením terapie podrobili oftalmologickému vyšetření a následným kontrolám během léčby.
Pokračování léčby přípravkem Gilenya u pacientů s makulárním edémem nebylo studováno. Pokud se u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu Gilenyou přerušit. Při rozhodování, zda má být léčba Gilenyou po uzdravení obnovena či nikoli, by měly být zváženy potenciální přínosy a rizika pro jednotlivého pacienta.
Funkce jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Gilenya bylo hlášeno zvýšení jaterních enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale také gama glutamyltranspeptidázy (GGT) a aspartát transaminázy (AST). V klinických studiích došlo ke zvýšení ALT ≥3násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN) u 8,0% pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg ve srovnání s 1,9% pacientů léčených placebem.Zvýšení o 5násobek horní hranice normálního rozmezí došlo k 1,8% pacientů léčených fingolimodem a 0,9% pacientů léčených placebem.V klinických studiích byla léčba fingolimodem přerušena, pokud byl nárůst> 5krát vyšší než horní hranice normálního rozmezí. U některých pacientů, kteří byli znovu léčeni po vysazení, se znovu objevily zvýšení jaterních transamináz, což potvrdilo vztah mezi tímto zvýšením a léčivem. V klinických studiích došlo ke zvýšení jaterních transamináz kdykoli během léčby, i když většina z nich se objevila během prvních 12 měsíců. Hladiny transamináz v krvi se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po vysazení fingolimodu.
Gilenya nebyla studována u pacientů s již existující těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto by neměla být u těchto pacientů používána (viz bod 4.3).
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby u pacientů s aktivní virovou hepatitidou odloženo až do odeznění aktivní fáze.
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya by měly být k dispozici nedávné analýzy (tj. Během předchozích 6 měsíců) hladin transamináz a bilirubinu. Při absenci klinických příznaků by měly být hladiny jaterních transamináz kontrolovány po 1, 3, 6, 9 a 12 měsících Pokud hladiny jaterních transamináz dosáhnou hodnot větších než 5násobek limitu normálu (ULN), je třeba zajistit častější kontroly, včetně kontrol sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP) Pokud po opakovaných kontrolách jater hodnoty transamináz zůstávají více než 5násobkem limitu normálu (ULN), léčba přípravkem Gilenya by měla být ukončena a znovu zahájena až poté, co se hodnoty jaterních transamináz vrátí k normálu.
U pacientů s příznaky jaterní dysfunkce, jako je nevysvětlitelná nevolnost, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie, žloutenka a / nebo tmavá moč, by měly být vyhodnoceny hladiny jaterních enzymů; pokud je potvrzeno významné poškození jater (např. hladiny jaterních transamináz překračující horní hranici normálního rozmezí více než 5krát a / nebo zvýšení hladin bilirubinu v séru), léčba přípravkem Gilenya by měla být ukončena.Obnovení léčby bude záviset na tom, zda je či není identifikována jiná příčina poškození jater a na přínosu pacienta pro obnovení terapie oproti riziku opakování dysfunkce jater.
Ačkoli neexistují žádné údaje, které by prokazovaly, že pacienti s již existujícím onemocněním jater mají zvýšené riziko vzniku zvýšených testů jaterních funkcí, je při podávání přípravku Gilenya pacientům s anamnézou závažného onemocnění jater nutná opatrnost.
Interference se sérologickými testy
Protože fingolimod snižuje počet krevních lymfocytů přerozdělením do sekundárních lymfoidních orgánů, nelze jej použít k hodnocení stavu lymfocytů u pacienta léčeného přípravkem Gilenya. Laboratorní testy zahrnující použití cirkulujících mononukleárních buněk vyžadují vyšší objemy krve v důsledku snížení počtu cirkulujících lymfocytů.
Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí bez kontroly léčiv byli vyloučeni z klinických studií Gilenya před uvedením na trh; zvláštní pozornost se proto doporučuje, pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni přípravkem Gilenya.
V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena s průměrným zvýšením systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně o 1 mmHg: k tomuto zvýšení došlo přibližně o 1 měsíc později. Zahájení léčby a přetrvávání Ve dvouleté placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5% pacientů léčených přípravkem Gilenya 0,5 mg au 3,3% pacientů léčených placebem. Během léčby přípravkem Gilenya by proto měl být pravidelně kontrolován váš krevní tlak.
Účinky na dýchací systém
Během léčby přípravkem Gilenya byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy nuceného exspiračního objemu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (Dlco), poklesy, ke kterým došlo v prvním měsíci a v průběhu léčby zůstávaly stabilní. Gilenya by měla být používána s opatrností u pacientů s těžkými respiračními poruchami, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz bod 4.8).
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
V klinických studiích a postmarketingových zkušenostech s dávkou 0,5 mg byly hlášeny vzácné případy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (viz bod 4.8). Hlášené příznaky zahrnovaly náhlý nástup silné bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, změněný duševní stav, zrak poruchy a záchvaty.Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní mozkové příhody nebo mozkového krvácení.Odložení diagnostiky a léčby může vést k trvalým neurologickým následkům.Pokud je podezření na přítomnost.PRES, léčba přípravkem Gilenya by měla být ukončena.
Předchozí léčba imunosupresivní nebo imunomodulační terapií
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku Gilenya při přechodu pacientů z teriflunomidu, dimethyl fumarátu nebo alemtuzumabu na přípravek Gilenya. Když pacienti přecházejí z jiné terapie. modifikující onemocnění v Gilenyi je třeba vzít v úvahu poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se zabránilo aditivnímu účinku na imunitní systém a současně se minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Doporučuje se vyhodnotit před zahájením léčby přípravkem Gilenya kompletní krevní obraz, aby se zajistilo, že účinky na imunitní systém vyvolané předchozí terapií (např. cytopenie) odezní.
Léčbu přípravkem Gilenya lze obecně zahájit bezprostředně po přerušení léčby interferonem nebo glatiramer acetátem.
V případě dimethyl fumarátu je období vymývání před zahájením léčby přípravkem Gilenya musí stačit obnovit adekvátní krevní obraz.
Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu eliminace obvykle trvá až 2–3 měsíce po ukončení léčby. Teriflumonid je také pomalu eliminován z plazmy. Bez zrychleného postupu eliminace může clearance teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se provést zrychlenou eliminační proceduru, jak je popsáno v souhrnu údajů o přípravku pro teriflunomid, nebo alternativně by doba vymývání neměla být kratší než 3,5 měsíce. Při přechodu pacientů z léčby natalizumabem nebo teriflunomidem na Gilenyu je nutná opatrnost, pokud jde o potenciální souběžné účinky na imunitní systém.
Alemtuzumab má intenzivní a prodloužené imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto účinků není známa, doporučuje se nezahájit léčbu přípravkem Gilenya po alemtuzumabu, pokud přínos léčby pro jednotlivého pacienta jasně nepřeváží rizika.
Rozhodnutí o souběžném podávání prodloužené léčby kortikosteroidy musí být provedeno po pečlivém zvážení.
Současné podávání se silnými induktory CYP450
Fingolimod by měl být používán s opatrností v kombinaci se silnými induktory CYP450. Doporučuje se nepodávat třezalku současně (viz bod 4.5).
Přerušení léčby
Pokud se na základě poločasu rozpadu léčiva rozhodne o ukončení léčby přípravkem Gilenya, měl by být ponechán interval 6 týdnů bez léčby, aby bylo možné fingolimod vyčistit z krve (viz bod 5.2) Počet lymfocytů postupně se vrátí k normálním hodnotám do 1–2 měsíců po ukončení léčby (viz bod 5.1). Zahájení dalších terapií v tomto časovém intervalu má za následek současné vystavení fingolimodu. Použití imunosupresiv brzy po přerušení podávání přípravku Gilenya může mít další účinek na imunitní systém, a proto se doporučuje opatrnost.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní terapie
Antineoplastická, imunomodulační nebo imunosupresivní terapie by neměla být podávána souběžně kvůli riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).
Opatrnosti je také třeba, když pacienti zahájí léčbu Gilenyou po ukončení léčby dlouhodobě působícími terapiemi s účinky na imunitní systém, jako je natalizumab nebo mitoxantron (viz bod 4.4) .V klinických studiích se sklerózou.Vícenásobná souběžná léčba relapsu s krátkým průběhem kortikosteroidů nebylo spojeno se zvýšeným výskytem infekcí.
Očkování
Očkování může být během léčby a do dvou měsíců po ukončení léčby přípravkem Gilenya méně účinné.Použití živých oslabených vakcín může představovat riziko infekcí, a proto by se mu mělo vyhnout (viz body 4.4 a 4.8).
Látky, které vyvolávají bradykardii
Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Když byl fingolimod podáván s atenololem v interakční studii u zdravých dobrovolníků, došlo po zahájení léčby k dalšímu 15% snížení srdeční frekvence; tento účinek nebyl pozorován u diltiazemu. Vzhledem k potenciálnímu aditivnímu účinku. Srdeční frekvenci by léčba Gilenya měla nesmí být zahájeno u pacientů užívajících beta-blokátory nebo jiná léčiva, která mohou snižovat srdeční frekvenci, jako jsou antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových kanálů (jako je ivabradin, verapamil nebo diltiazem), digoxin, anticholinesterázy nebo pilokarpin (viz body 4.4 a 4.8 Pokud je u těchto pacientů zvažována léčba přípravkem Gilenya, měl by být konzultován kardiolog, aby zvážil přechod na jiné léčivé přípravky, které nezpůsobují snížení srdeční frekvence, nebo definoval adekvátní sledování na začátku léčby. Pokud není možné ukončit léčbu léky snižujícími srdeční frekvenci, doporučuje se sledování alespoň do druhého rána.
Změny ve farmakokinetice fingolimodu vyvolané jinými látkami
Fingolimod je primárně metabolizován CYP4F2. Na jeho metabolizaci se mohou podílet i jiné enzymy, jako je CYP3A4, zejména v případě silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné inhibitory nosných proteinů ovlivňovaly chování fingolimodu. Současné podávání fingolimodu s ketokonazolem vedlo k 1,7násobnému zvýšení expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod fosfátu prostřednictvím inhibice CYP4F2. Při podávání fingolimodu s látkami, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, některé makrolidy, jako je klarithromycin nebo telithromycin).
Souběžné podávání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně, dosáhlo ustáleného stavu, a jedna dávka fingolimodu 2 mg snížila AUC fingolimodu a jeho metabolitu přibližně o 40%. Další silné induktory enzymu CYP3A4, jako rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou vyvolat snížení AUC fingolimodu a jeho metabolitu alespoň o tuto velikost. Vzhledem k tomu, že by to mohlo potenciálně ohrozit jejich účinnost, je při podávání v kombinaci nutná opatrnost. Souběžné podávání s třezalkou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).
Změny ve farmakologii jiných látek vyvolané fingolimodem
Je nepravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami metabolizovanými primárně enzymy CYP450 nebo substráty hlavních nosných proteinů.
Současné podávání fingolimodu s cyklosporinem nemělo za následek žádnou změnu expozice cyklosporinu nebo fingolimodu, proto se neočekává, že fingolimod změní farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.
Souběžné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel) nemělo za následek žádnou změnu v expozici perorální antikoncepci. Expozice těmto lékům.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u žen
Před zahájením léčby přípravkem Gilenya by měly být ženy ve fertilním věku informovány o možných závažných rizicích pro plod a o nutnosti používat během léčby přípravkem Gilenya účinná antikoncepční opatření. Vzhledem k tomu, že po vysazení fingolimodu z těla trvá přibližně dva měsíce (viz bod 4.4), může existovat potenciální riziko pro plod, a proto musí antikoncepční opatření po tuto dobu pokračovat.
Těhotenství
Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku musí být k dispozici negativní těhotenský test.Ženy by neměly během léčby otěhotnět a doporučuje se účinná antikoncepce. Pokud žena otěhotní během užívání přípravku Gilenya, doporučuje se přerušení léčby.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména perzistentního defektu arteriálního trupu a komorového septa (viz bod 5.3) .Receptor, na který působí fingolimod (sfingosin-1-fosfát), se podílí na tvorbě cév během embryogeneze. Údaje o podávání fingolimodu těhotným ženám jsou velmi omezené.
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích fingolimodu na porod a porod.
Čas krmení
Fingolimod se vylučuje do mléka kojících zvířat v koncentracích 2–3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků fingolimodu u kojených dětí by ženy léčené přípravkem Gilenya neměly kojit.
Plodnost
Údaje z preklinických studií nenaznačují, že fingolimod je spojen se zvýšeným rizikem poruchy plodnosti (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Gilenya nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Po zahájení léčby přípravkem Gilenya se však někdy mohou objevit závratě nebo ospalost.Při zahájení léčby přípravkem Gilenya se doporučuje sledovat pacienty po dobu 6 hodin (viz bod 4.4 Bradyarytmie).
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní populace přípravku Gilenya je odvozena ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií fáze III a jedné aktivní studie fáze III prováděné u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou. Zahrnuje celkem 2431 pacientů léčených přípravkem Gilenya (0,5 nebo 1,25 mg). Ve 2leté placebem kontrolované klinické studii D2301 (FREEDOMS) bylo 854 pacientů (placebo: 418 pacientů) léčeno fingolimodem. Ve 2leté, placebem kontrolované studii D2309 (FREEDOMS II) bylo 728 pacientů s roztroušenou sklerózou (placebo: 355 pacientů) léčeno fingolimodem. Souhrnné výsledky z těchto dvou studií naznačují, že nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly u přípravku Gilenya 0,5 mg, byly infekce, makulární edém a přechodná atrioventrikulární blokáda na začátku léčby.Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 10%), ke kterým došlo u přípravku Gilenya 0,5 mg byly chřipka, zánět vedlejších nosních dutin, bolest hlavy, průjem, bolest zad, zvýšené jaterní enzymy a kašel. Nejčastější nežádoucí reakcí na přípravek Gilenya 0,5 mg vedoucí k „přerušení léčby byla“ zvýšená hladina ALT v krvi (2,2%). V roční studii D2302 (TRANSFORMS) zahrnující 849 pacientů léčených fingolimodem a používajících interferon beta-1α jako kontrolu, nežádoucí účinky, které se vyskytly, byly obecně podobné těm v placebem kontrolovaných studiích, s přihlédnutím k rozdílnému trvání studie.
Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Gilenya 0,5 mg ve studiích D2301 (FREEDOMS) a D2309 (FREEDOMS II) jsou uvedeny níže. Kategorie frekvencí jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
* Nebylo hlášeno ve studiích FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS. Kategorizace četnosti příhod byla založena na odhadované „expozici fingolimodu přibližně 10 000 pacientů ve všech klinických studiích“.
Popis některých specifických nežádoucích účinků
Infekce
V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou byl celkový výskyt infekcí (65,1%) hlášených při dávce 0,5 mg podobný jako u placeba. Infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie, však byly častější u pacientů léčených přípravkem Gilenya.
Bylo hlášeno několik případů diseminované herpetické infekce, včetně smrtelných případů, dokonce i při dávce 0,5 mg.
Makulární edém
V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou se makulární edém vyskytl u 0,5% pacientů léčených doporučenou dávkou 0,5 mg a u 1,1% pacientů léčených vyšší dávkou (1, 25 mg). Většina případů se vyskytla během prvních 3-4 měsíců léčby. Někteří pacienti hlásili rozmazané vidění a sníženou zrakovou ostrost; jiní byli asymptomatičtí a diagnóza byla stanovena během rutinní oftalmologické návštěvy. Makulární edém se obecně zlepšil nebo spontánně odezněl po přerušení léčby. Riziko recidivy po opětovném vystavení léčbě nebylo studováno .
Incidence makulárního edému se zvyšuje u pacientů s roztroušenou sklerózou s anamnézou uveitidy (17% s anamnézou uveitidy vs. 0,6% bez anamnézy uveitidy). Gilenya nebyla studována u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetes mellitus. A onemocnění spojené se zvýšeným rizikem makulárního edému (viz bod 4.4) V klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, včetně pacientů s diabetes mellitus, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke dvojnásobnému zvýšení výskytu makulárního edému.
Bradyarytmie
Zahájení léčby přípravkem Gilenya má za následek přechodné snížení srdeční frekvence a může být také spojeno se zpožděním atrioventrikulárního vedení. V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou byl maximální pokles srdeční frekvence pozorován během prvních 6 hodin po operaci. “ zahájení léčby s poklesem frekvence v průměru o 12-13 tepů za minutu během léčby přípravkem Gilenya 0,5 mg. U pacientů léčených přípravkem Gilenya 0,5 mg byl vzácně pozorován pokles srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu. Průměrná srdeční frekvence se vrátila na výchozí hodnotu do 1 měsíce od pokračování léčby. Bradykardie byla obecně asymptomatická, ale u některých pacientů se objevily mírné až středně závažné příznaky, včetně hypotenze, závratí, únavy a / nebo bušení srdce, které odezněly během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1.).
V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou byl atrioventrikulární blok prvního stupně (prodloužení „PR intervalu na EKG“) pozorován u 4,7% pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu, u 2,8% pacientů. 1α a u 1,6% pacientů léčených placebem. Atrioventrikulární blokáda druhého stupně byla hlášena u méně než 0,2% pacientů léčených přípravkem Gilenya 0,5 mg. Po uvedení přípravku na trh byly během 6hodinového monitorovacího období po první dávce přípravku Gilenya hlášeny izolované epizody přechodných, spontánně odeznívajících úplných atrioventrikulárních bloků. Postmarketingové zkušenosti byly obvykle přechodné, asymptomatické a odezněly během prvních 24 hodiny zahájení léčby. Přestože u většiny pacientů nebyla nutná lékařská intervence, jednomu pacientovi léčenému přípravkem Gilenya 0, 5 mg byl podán izoprenalin po asymptomatické atrioventrikulární blokádě druhého stupně Mobitz typu 1.
Podle zkušeností po uvedení přípravku na trh se izolované příhody s pozdním nástupem, včetně přechodné asystoly a nevysvětlitelné smrti, objevily do 24 hodin po podání první dávky. Vyhodnocení těchto případů je komplikováno přítomností souběžných léků a / nebo již existujících stavů Korelace těchto událostí s Gilenyou je nejistá.
Krevní tlak
V klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou byla léčba přípravkem Gilenya 0,5 mg spojena s průměrným zvýšením systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku přibližně o 1 mmHg: k tomuto zvýšení došlo přibližně o 1 měsíc později. Zahájení léčby a udržování pokračující léčba. Hypertenze byla hlášena u 6,5% pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg a u 3,3% pacientů léčených placebem. případy hypertenze, které mohou vyžadovat léčbu antihypertenzivy nebo vysazení Gilenye, byly hlášeny během prvního měsíce a první den léčby (viz také bod 4.4 Účinky na krevní tlak).
Funkce jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Gilenya bylo hlášeno zvýšení jaterních enzymů. V klinických studiích bylo u 8,0% a 1,8% pacientů léčených přípravkem Gilenya pozorováno asymptomatické zvýšení hladin ALT v krvi ≥3krát a ≥5krát horní hranice normálního rozmezí (ULN). 0,5 mg. U některých pacientů znovu léčba po přerušení, znovu se objevila zvýšení jaterních transamináz, což potvrzuje vztah mezi tímto zvýšením a léčivem. V klinických studiích se zvýšení jaterních transamináz objevilo kdykoli během léčby, i když nejvíce se vyskytlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po ukončení léčby přípravkem Gilenya. U malého počtu pacientů (N = 10 při dávce 1,25 mg, N = 2 při dávce 0,5 mg), u kterých došlo ke zvýšení ALT ≥ 5násobek horní hranice normálního rozmezí a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Gilenya, hodnoty ALT se vrátil do normálu během přibližně 5 měsíců (viz také bod 4.4 Funkce jater).
Poruchy nervového systému
V klinických studiích byly hlášeny vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody a atypické neurologické poruchy, jako např. Příhody podobné akutní diseminované encefalomyelitidě (EAD).
Cévní patologie
U pacientů léčených vyššími dávkami fingolimodu (1,25 mg) se vyskytly vzácné případy onemocnění periferních tepen.
Dýchací systém
Během léčby přípravkem Gilenya byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy nuceného exspiračního objemu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (Dlco), poklesy, ke kterým došlo v prvním měsíci a v průběhu léčby zůstávaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo procentuální snížení předpokládané hodnoty FEV1 oproti výchozímu stavu 2,7% pro fingolimod 0,5 mg a 1,2% pro placebo, což je rozdíl, který odezněl po ukončení léčby. Snížení Dlco ve 24. měsíci bylo 3,3% pro fingolimod 0,5 mg a 2,7% pro placebo.
Lymfomy
V klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy různých typů lymfomů, včetně smrtelného případu B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epstein-Barrové (EBV). Výskyt případů lymfomu (B-buňky a T-buňky ) byl v klinických studiích vyšší, než se očekávalo v obecné populaci.
Hemofagocytární syndrom
Byly hlášeny velmi vzácné případy hemofagocytárního syndromu (Hemofagocytární syndrom, HPS) s fatálním koncem u pacientů léčených fingolimodem v kontextu „infekce“. HPS je vzácný stav, který byl popsán v souvislosti s infekcemi, imunosupresí a řadou autoimunitních onemocnění.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .
04.9 Předávkování
Jednotlivé dávky až 80násobek doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dobrovolníků dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 subjektů slabé napětí na hrudi nebo malátnost klinicky související s reaktivitou dýchacích cest.
Fingolimod může na začátku léčby vyvolat bradykardii, ke snížení srdeční frekvence obvykle dochází do jedné hodiny od první dávky a je maximální během prvních 6 hodin. Negativní chronotropní účinek Gilenyi přetrvává déle než 6 hodin a postupně ustupuje v následujících dnech léčby (další podrobnosti viz bod 4.4) Byly hlášeny případy zpomalení atrioventrikulárního vedení s ojedinělými hlášeními atrioventrikulárního bloku. Úplné, přechodné a spontánní vymizení (viz body 4.4 a 4.8).
Pokud se předávkování shoduje s první expozicí přípravku Gilenya, je důležité, aby měl pacient nepřetržité elektrokardiografické monitorování (v reálném čase) s hodinovým měřením srdeční frekvence a krevního tlaku, alespoň během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).
Je také nutné další sledování (alespoň do druhého rána a v každém případě do vymizení příznaků), pokud je po 6 hodinách od podání první dávky srdeční frekvence
Fingolimod není eliminován dialýzou ani plazmaferézou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva.
ATC kód: L04AA27.
Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátor receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P). Pomocí sfingosin kinázy se fingolimod transformuje na aktivní metabolit fingolimod fosfát, který se při nízkých nanomolárních koncentracích váže na receptor S1P1 umístěný na povrchu lymfocytů a snadno prochází hematoencefalickou bariérou, aby se vázat na receptor v centrální nervové soustavě systém S1P1 umístěný na buňkách centrálního nervového systému. Fingolimod fosfát, působící jako funkční antagonista receptorů S1P exprimovaných na lymfocytech, inhibuje schopnost lymfocytů uniknout z lymfatických uzlin, což má za následek redistribuci spíše než destrukci lymfocytů. Tato redistribuce snižuje infiltraci patogenních lymfocytů do centrálního nervového systému, kde se podílejí na zánětech nervů a poškození tkáně. Studie a experimenty na zvířatech in vitro ukazují, že fingolimod může také působit interakcí s receptory S1P exprimovanými na buňkách centrálního nervového systému.
Farmakodynamické účinky
Během 4-6 hodin po prvním podání 0,5 mg fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží přibližně na 75% výchozí hodnoty. Pokračováním v denním podávání se počet lymfocytů po dobu dvou týdnů stále snižuje a dosahuje minimální hodnoty přibližně 500 buněk / mikrolitr nebo přibližně 30% základní hodnoty. 18% pacientů dosáhlo minimální hodnoty pod 200 buněk / mikrolitr alespoň jednou. Při kontinuální každodenní léčbě zůstává počet lymfocytů nízký. Většina T a B lymfocytů pravidelně migruje lymfoidními orgány: fingolimod působí hlavně na tyto buňky. Asi 15–20% T lymfocytů má fenotyp TEM (paměťový efektor): tyto buňky jsou důležité pro periferní imunitní dohled. Protože tento typ lymfocytů obecně nemigruje do lymfoidních orgánů, fingolimod na tyto buňky nepůsobí. Nárůst počtu periferních lymfocytů je evidentní ve dnech následujících po přerušení léčby fingolimodem; počty lymfocytů se obvykle vrátí k normálu během jednoho až dvou měsíců. Chronické podávání fingolimodu má za následek mírný pokles počtu neutrofilů rovný přibližně 80% základní hodnoty Fingolimod nepůsobí na monocyty.
Fingolimod způsobuje přechodné snížení srdeční frekvence a snížení atrioventrikulárního vedení na začátku léčby (viz body 4.4. A 4.8). Maximální snížení srdeční frekvence je pozorováno do 6 hodin po podání, přičemž 70% negativního chronotropního účinku. Při následném podávání se srdeční frekvence vrátí na výchozí hodnotu do jednoho měsíce. Snížení srdeční frekvence vyvolané fingolimodem lze zvrátit parenterálním podáním atropinu nebo isoprenalinu. Bylo také prokázáno, že inhalovaný salmeterol má mírný pozitivní chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem dochází ke zvýšení předčasných síňových kontrakcí, ale nedochází ke zvýšení rychlosti fibrilace / flutteru síní nebo ventrikulárních arytmií nebo ektopie. Léčba fingolimodem nevede ke snížení srdečního výdeje a neovlivňuje sympatomimetické reakce srdce, včetně denní variace srdeční frekvence a reakce na námahu.
Léčba fingolimodem, jednou nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dobu dvou týdnů, nevede k citelnému zvýšení odporu dýchacích cest měřeného jako FEV1 a Forced Expiratory Flow (FEF) 25-75. Při jednorázových dávkách fingolimodu ≥ 5 mg (10násobek doporučené dávky) však dochází ke zvýšení odporu dýchacích cest v závislosti na dávce. Léčba opakovanými dávkami 0,5 mg, 1,25 mg nebo 5 mg fingolimodu nevede ke zhoršení okysličení nebo desaturaci kyslíku při cvičení nebo ke zvýšení reakce dýchacích cest na metacholin. Jedinci, kteří dostávají fingolimod, reagují normální bronchodilatací na inhalační beta-agonisty.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Gilenya byla prokázána ve dvou studiích hodnotících podávání fingolimodu 0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRMS). Do obou studií byli zařazeni pacienti, kteří měli v předchozích 2 letech ≥ 2 relapsy nebo ≥ 1 relapsy v předchozím roce. Skóre na stupnici rozšířeného stavu postižení (EDSS) bylo 0-5,5. Třetí studie provedená na stejné populaci pacientů byla dokončena po registraci Gilenye.
Do 2leté randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie D2301 (SVOBODY) bylo zařazeno 1272 pacientů (n = 425 léčených fingolimodem 0,5 mg, 429 fingolimodem 1,25 mg, 418 placebem). Medián hodnot výchozích charakteristik byl: věk 37 let, trvání onemocnění 6,7 roku, skóre EDSS 2,0. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Neexistovaly žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg pro všechny koncové body.
Tabulka 1: Studie D2301 (SVOBODY): Hlavní výsledky
† Progrese invalidity definovaná jako 1bodový nárůst EDSS potvrzený po 3 měsících
** str
Všechny klinické koncové body byly vyhodnoceny analýzou záměr léčit. Analýzy související s daty MRI používaly vyhodnotitelné datové sady.
Pacienti, kteří dokončili fázi jádro 24měsíční studie FREEDOMS byli schopni vstoupit do dávkově slepé prodloužené fáze (D2301E1) a dostat fingolimod. Celkem bylo zařazeno 920 pacientů (n = 331 pokračovalo v dávce 0,5 mg, 289 v dávce 1,25 mg, 155 přešlo z placeba na 0,5 mg a 145 z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo stále zařazeno 856 pacientů (93%). Mezi 24. a 36. měsícem je roční míra relapsu (ARR) u pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg ve fázi jádro studie a kteří pokračovali ve stejné dávce (0,5 mg), bylo 0,17 (0,21 ve fázi) jádro studia). Roční míra relapsu u pacientů, kteří přešli z placeba na fingolimod 0,5 mg, byla 0,22 (0,42 ve fázi jádro studia).
Podobné výsledky byly získány ve fázi III, 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (D2309; FREEDOMS 2) provedené u 1 083 pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (n = 358 léčených fingolimodem 0, 5 mg , 370 s fingolimodem 1,25 mg, 355 s placebem). Medián hodnot výchozích charakteristik byl: věk 41 let, trvání onemocnění 8,9 roku, skóre EDSS 2,5.
Tabulka 2: Studie D2309 (SVOBODY 2): Hlavní výsledky
† Progrese invalidity definovaná jako 1bodový nárůst EDSS potvrzený po 3 měsících
** str
Všechny klinické koncové body byly vyhodnoceny analýzou záměr léčit. Analýzy související s daty MRI používaly vyhodnotitelné datové sady.
Ve studii D2302 (TRANSFORMS), fáze III, trvající 1 rok, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná a dvojitá figurína versus aktivní lék (interferon beta-1α) Bylo zařazeno 1280 pacientů (n = 429 léčených fingolimodem 0,5 mg, 420 fingolimodem 1,25 mg, 431 intramuskulární injekcí interferonu beta-1α v dávce 30 mikrogramů jednou týdně). Medián hodnot výchozích charakteristik byl: věk 36 let, trvání onemocnění 5,9 roku, skóre EDSS 2,0. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 3. Nebyl žádný významný rozdíl mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg s ohledem na koncové body studie.
Tabulka 3: Studie D2302 (TRANSFORMS): Hlavní výsledky
† Progrese invalidity definovaná jako 1bodový nárůst EDSS potvrzený po 3 měsících
** str
Všechny klinické koncové body byly vyhodnoceny analýzou záměr léčit. Analýzy související s daty MRI používaly vyhodnotitelné datové sady.
Pacienti, kteří dokončili fázi jádro z 12měsíční studie TRANSFORMS byli schopni vstoupit do dávkově slepé prodloužené fáze (D2302E1) a dostat fingolimod. Celkem bylo přihlášeno 1030 pacientů, avšak 3 z nich nedostali léčbu (n = 356 pokračovalo v dávce 0,5 mg, 330 v dávce 1,25 mg, 167 přešlo z interferonu beta-1α na 0, 5 mg a 174 z interferonu beta -1α při 1,25 mg). Po 12 měsících (24. měsíc) bylo stále zařazeno 882 pacientů (86%). Mezi 12. a 24. měsícem je roční míra relapsu (ARR) u pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg ve fázi jádro studie a kteří pokračovali ve stejné dávce (0,5 mg), bylo 0,20 (0,19 ve fázi) jádro studia). Roční míra relapsu u pacientů, kteří přešli z interferonu beta-1α na fingolimod 0,5 mg, byla 0,33 (0,48 ve fázi jádro studia).
Souhrnné výsledky ze studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení kontroly roční míry relapsů v podskupinách definovaných podle pohlaví, věku, předchozí terapie MS, aktivity onemocnění nebo postižení na počátku.
Další analýza výsledků klinických studií ukazuje významné léčebné účinky v podskupinách pacientů s vysoce aktivní relabující-remitující roztroušenou sklerózou.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Gilenya u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s roztroušenou sklerózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje byly získány od zdravých dobrovolníků, pacientů po transplantaci ledvin a pacientů s roztroušenou sklerózou.
Farmakologicky aktivní metabolit odpovědný za účinnost je fingolimod fosfát.
Vstřebávání
Absorpce fingolimodu probíhá pomalu (Tmax 12-16 hodin) a je rozsáhlá (≥85%). Zjevná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 93%(interval spolehlivosti: 79-111%). Koncentrace krve při ustálený stav hladiny jsou dosaženy během 1–2 měsíců po podání jednotlivých denních dávek fingolimodu a hladin alo ustálený stav jsou asi 10krát vyšší než u počáteční dávky.
Příjem potravy nemění maximální koncentraci (Cmax) ani hodnotu systémové expozice (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimodu fosfátu byla mírně zvýšena o 34%, zatímco AUC zůstala nezměněna, a proto lze přípravek Gilenya užívat buď na plný nebo prázdný žaludek (viz bod 4.2).
Rozdělení
Fingolimod se rychle distribuuje v červených krvinkách a je přítomen v 86% krevních buněk. Fingolimod fosfát má o 17% nižší distribuci červených krvinek. Vazba fingolimodu a fingolimod fosfátu na plazmatické bílkoviny je vysoká (> 99%).
Fingolimod je rozsáhle distribuován ve tkáních s distribučním objemem přibližně 1 200 ± 260 litrů.
Biotransformace
U lidí je fingolimod metabolizován reverzibilní stereoselektivní fosforylací za vzniku farmakologicky aktivního (S) -enantiomeru fingolimod fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidační biotransformací, katalyzovanou hlavně CYP4F2 a případně jinými izoenzymy, a následnou degradací na neaktivní metabolity, podobné mastným kyselinám. Byla také pozorována tvorba farmakologicky neaktivních nepolárních analogů ceramidu fingolimodu. Hlavní enzym zapojený do metabolismu fingolimodu je částečně identifikován a může to být CYP4F2 nebo CYP3A4.
Po jednorázovém perorálním podání fingolimodu [14C] jsou hlavními složkami příbuznými fingolimodu, detekovanými v krvi jejich příspěvkem k AUC až 34 dnů po podání celkových radioaktivně značených složek, samotný fingolimod (23%), fingolimod fosfát ( 10%) a některé neaktivní metabolity (metabolit karboxylové kyseliny M3 (8%), metabolit ceramidu M29 (9%) a metabolit ceramidu M30 (7%)).
Odstranění
Krevní clearance fingolimodu je 6,3 ± 2,3 l / ha průměrný konečný poločas eliminace (t1 / 2) je 6–9 dní. Hladiny fingolimodu a fingolimod fosfátu v krvi se v terminální fázi paralelně snižují, což má za následek podobnou polovinu -žije pro obě molekuly.
Po perorálním podání se přibližně 81 % dávky pomalu vylučuje močí jako neaktivní metabolity.Fingolimod a fingolimod fosfát se nevylučují v nezměněné formě močí, ale jsou přítomny jako hlavní složky ve stolici, přičemž každé množství představuje méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je výtěžnost podané dávky 89%.
Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod fosfátu se zvyšují zjevně úměrně dávce po opakovaném podávání jednotlivých denních dávek 0,5 mg nebo 1,25 mg.
Charakteristika u konkrétních populací
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimodfosfátu se nerozlišuje mezi muži a ženami, u pacientů různého etnického původu nebo u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.
U subjektů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A, B a C) nebyla pozorována žádná změna Cmax fingolimodu, zatímco AUC fingolimodu se zvýšila o 12%, 44%a 103%. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater ( Child-Pugh třída C), Cmax fingolimod fosfátu byla snížena o 22% a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod -fosfátu nebyla hodnocena u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Zjevný eliminační poločas fingolimodu se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater nezměnil, zatímco u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se zvýšil přibližně o 50%.
Fingolimod nesmí používat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem by měla být zahájena s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Klinické zkušenosti a farmakokinetické údaje u pacientů starších 65 let jsou omezené.Gilenya by měla být používána s opatrností u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Údaje ze studie transplantace ledvin zahrnující 7 dětí starších 11 let jsou omezené (studie FTY720A0115). Srovnání těchto údajů s údaji od zdravých dospělých dobrovolníků má malý význam a nelze vyvodit žádné smysluplné závěry ohledně farmakokinetických vlastností fingolimodu u dětí.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a opic. Hlavními cílovými orgány byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce (přírůstek hmotnosti, hypertrofie hladkého svalstva na bronchioloalveolární křižovatce) a u různých druhů srdce (negativní chronotropní účinek, zvýšený krevní tlak, perivaskulární změny a myokard degenerace); ve 2leté studii byl fingolimod účinný na cévy (vaskulopatie) pouze u potkanů v dávkách 0,15 mg / kg a vyšších, což odpovídá přibližně 4násobku systémové expozice člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.
Ve dvouleté studii na potkanech s perorálními dávkami fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg / kg nebyl pozorován žádný důkaz kancerogenity, což představuje rozpětí přibližně 50krát vyšší než systémová expozice u člověka (AUC) při dávce 0,5 mg. Ve dvouleté studii na myších byl však pozorován vyšší výskyt maligního lymfomu při dávkách 0,25 mg / kg a vyšších, což odpovídá přibližně 6násobku expozice člověka. Systémová (AUC) při denní dávce 0,5 mg.
Ve studiích na zvířatech nebyl fingolimod mutagenní ani klastogenní.
Fingolimod neměl žádný účinek na počet / pohyblivost spermií nebo plodnost samců a samic potkanů až do maximální testované dávky (10 mg / kg), což představuje rozpětí přibližně 150krát vyšší než systémová expozice člověka (AUC) při denní dávce 0,5 mg.
Bylo prokázáno, že fingolimod je teratogenní u potkanů, pokud je podáván v dávkách 0,1 mg / kg nebo vyšších. Mezi nejčastější viscerální malformace plodu patří přetrvávající arteriální trup a defekt komorového septa. Teratogenní potenciál u králíků nelze plně posoudit, nicméně při dávkách 1,5 mg / kg a vyšších byla pozorována zvýšená embryofetální úmrtnost a při dávkách 5 mg / kg. Kg došlo ke snížení životaschopných plodů a zpomalení růstu plodu.
U potkanů bylo přežití generace mláďat F1 v časném poporodním období sníženo v dávkách, které nezpůsobovaly mateřskou toxicitu. Generace F1 však nebyla ovlivněna léčbou fingolimodem s ohledem na tělesnou hmotnost, vývoj, chování a plodnost.
Fingolimod byl vylučován do mléka ošetřených kojících zvířat.Fingolimod a jeho metabolity u březích králíků překročili placentární bariéru.
Posouzení rizik pro životní prostředí (Posouzení rizik pro životní prostředí, BYL)
Od použití přípravku Gilenya u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou se neočekává žádné riziko pro životní prostředí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Obsah tobolky:
Stearát hořečnatý
Mannitol
Obal tobolky:
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želé
Inkoust:
Lak (E904)
Dehydratovaný alkohol
Isopropylalkohol
Butylalkohol
Propylenglykol
Čištěná voda
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Dimethicone
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Balení obsahující 7, 28 nebo 98 tvrdých tobolek nebo vícečetná balení obsahující 84 (3 balení po 28) v PVC / PVDC / hliníkových blistrech.
Balení obsahující 7 x 1 tvrdých tobolek v perforovaných jednodávkových blistrech z PVC / PVDC / hliníku.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
17.03.2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Červen 2014
.jpg)
