MUSCORIL - PŘíBALOVý LETáK - LETáKY

Hlavní / letáky / 2021

Muscoril - příbalový leták

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti a skladování Složení a léková forma

Aktivní složky: Thiocolchicoside

MuscoRil 4 mg tvrdé tobolky
MuscoRil 8 mg tvrdé tobolky
MuscoRil 8 mg tablety dispergovatelné v ústech
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání

Proč se používá Muscoril? K čemu to je?

FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE

Jiné centrálně působící svalové relaxanci.

TERAPEUTICKÉ INDIKACE

Adjuvantní léčba bolestivých svalových kontraktur při akutních poruchách páteře u dospělých a dospívajících ve věku 16 let a starších.

Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Můžete si pomoci hlášením jakýchkoli nežádoucích účinků, které se u vás vyskytnou při užívání tohoto léku. Informace o tom, jak hlásit nežádoucí účinky, najdete na konci části „Nežádoucí účinky“.

Kontraindikace Kdy by se Muscoril neměl používat

Thiocolchicoside by neměl být používán:

u pacientů s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v části „Složení“
u pacientů s ochablou paralýzou, svalovou hypotonií.
po celou dobu těhotenství, v případě podezření na těhotenství a pokud je těhotenství plánováno
při kojení
u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Muscoril

V případě průjmu po perorálním podání by měla být dávka vhodně snížena.

Po intramuskulárním podání byly pozorovány epizody vasovagální synkopy, proto by měl být pacient po injekci monitorován (viz Nežádoucí účinky).

Maximální denní perorální dávka 16 mg by neměla být překročena a měla by být rozdělena do dvou dávek ve 12 hodinových intervalech.

Pokud zapomenete užít jednu dávku, přejděte k další a vyhněte se užívání blízkých dávek

Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Muscoril

Nebyly provedeny žádné interakční studie.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užíval (a), a to i bez lékařského předpisu.

Varování Je důležité vědět, že:

Po uvedení přípravku na trh byly u thiokolchikosidu hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy.

U pacientů, kteří současně užívali NSAID nebo acetaminofen, byly pozorovány závažné případy (např. Fulminantní hepatitida). Pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky jaterní toxicity (viz Nežádoucí účinky)

Thiocolchikosid může vyvolat záchvaty, zejména u pacientů s epilepsií nebo u pacientů s rizikem záchvatů (viz Nežádoucí účinky).

Předklinické studie ukázaly, že jeden z metabolitů thiokolchikosidu (SL59.0955) vyvolal aneuploidii (změnu počtu chromozomů v dělících se buňkách) v koncentracích blízkých expozici člověka pozorované při dávkách 8 mg dvakrát denně na os. L "aneuploidii je považován za rizikový faktor pro teratogenitu, embryonální / fetální toxicitu, spontánní potrat, zhoršenou mužskou plodnost a potenciální rizikový faktor rakoviny. Je třeba se vyvarovat doporučeného nebo dlouhodobého užívání (viz „Dávka, způsob a doba podání“) .

Pacientky by měly být pečlivě informovány o potenciálním riziku možného těhotenství a o účinných antikoncepčních opatřeních, která je třeba dodržovat.

Muscoril by neměly používat děti a mladiství do 16 let z důvodu bezpečnostních obav

Fertilita, těhotenství a kojení

Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství

Údaje o použití thiokolchikosidu u těhotných žen jsou omezené, a proto nejsou známa potenciální rizika pro embryo a plod. Studie na zvířatech prokázaly teratogenní účinky. Muscoril je kontraindikován během těhotenství, u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, je -li podezření na těhotenství a je -li těhotenství plánováno (viz „Kontraindikace“).

Čas krmení

Použití thiokolchikosidu je během kojení kontraindikováno, protože je vylučováno do mateřského mléka (viz „Kontraindikace“).

Plodnost

Ve studii fertility provedené na potkanech nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti při dávkách do 12 mg / kg, tj. Při dávkách nevyvolávajících žádný klinický účinek. Thiokolchikosid a jeho metabolity vykazují aneugenní aktivitu při různých koncentračních úrovních, což je rizikový faktor pro zhoršenou lidskou plodnost.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Protože ospalost je běžným jevem, je třeba to vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů.

Důležité informace o některých pomocných látkách

Tvrdé tobolky MuscoRil 4 mg a tvrdé tobolky MuscoRil 8 mg obsahují laktózu. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.

Tablety dispergovatelné v ústech MuscoRil 8mg obsahují aspartam. Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu. Pokud máte fenylketonurii, může to pro vás být škodlivé. MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. Je v podstatě „bez sodíku“

Dávkování a způsob použití Jak používat Muscoril: Dávkování

Dávkování

Pro orální formu 4 mg a 8 mg: Doporučená a maximální dávka je 8 mg každých 12 hodin (16 mg denně). Délka léčby je omezena na 7 po sobě jdoucích dnů.
Pro intramuskulární formu: Doporučená a maximální dávka je 4 mg každých 12 hodin (8 mg denně). Délka léčby je omezena na 5 po sobě jdoucích dnů.
Pro orální i intramuskulární formu: Je třeba se vyvarovat vyšších než doporučených dávek nebo dlouhodobého užívání (viz „Opatření pro použití“).

Pediatrická populace

Muscoril by neměly používat děti a mladiství do 16 let z důvodu bezpečnostních obav.

Způsob podání

Tablety dispergovatelné v ústech MuscoRil 8 mg: Tabletu dispergovatelnou v ústech rozpusťte v ústech vodou nebo bez vody

Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Muscoril

PŘEDÁVKOVAT

Případy předávkování nejsou známy nebo byly hlášeny v literatuře. V případě požití / požití nadměrné dávky přípravku MuscoRil okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice. Máte -li jakékoli dotazy týkající se používání přípravku MuscoRil, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

CO DĚLAT, KDYŽ JSTE ZAPOMNĚLI ZABRÁNIT JEDNU NEBO VÍCE DÁVEK

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku. Máte -li jakékoli dotazy týkající se používání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Muscoril

Podobně jako všechny léky, může mít i MuscoRil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Poruchy imunitního systému

Anafylaktické reakce jako:

Méně časté: svědění,

Vzácné: kopřivka

Velmi vzácné: hypotenze

není známo: angioedém a anafylaktický šok po intramuskulárním podání.

Poruchy nervového systému

Časté: somnolence (viz Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje)

Vzácné: neklid cestujících a ospalost,

není známo: malátnost s nebo bez vazovagální synkopy v minutách po intramuskulárním podání, křeče (viz Nežádoucí účinky).

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem (viz Nežádoucí účinky), gastralgie

Méně časté: nevolnost, zvracení

Vzácné: pálení žáhy po orálním podání

Poruchy jater a žlučových cest

Není známo: cytolytická a cholestatická hepatitida (viz Nežádoucí účinky)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: alergické kožní reakce

Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adrese „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Nahlášením nežádoucích účinků můžete pomoci poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku. “

Expirace a retence

Doba použitelnosti: viz datum použitelnosti uvedené na obalu. Datum exspirace se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.

Upozornění: přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Tvrdé tobolky:

Skladujte při teplotě nepřesahující 30 ° C.

Orodispergovatelné tablety a 4 mg / 2 ml injekční roztok:

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.

Složení a léková forma

SLOŽENÍ

MuscoRil 4 mg tvrdé tobolky

Každá kapsle obsahuje:

Účinná látka: thiokolchikosid 4 mg

Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý,

pomocná látka skořápky: želatina (průhledná tobolka).

MuscoRil 8 mg tvrdé tobolky

Každá kapsle obsahuje:

Účinná látka: thiokolchikosid 8 mg

Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý,

pomocné látky skořápky: želatina, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý (bílo-žlutá tobolka č. 2).

MuscoRil 8 mg tablety dispergovatelné v ústech

Jedna tableta obsahuje:

Účinná látka: thiokolchikosid 8 mg

Pomocné látky: krospovidon, aspartam, mannitol, stearát hořečnatý

MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání

Každá lahvička obsahuje:

Účinná látka: thiokolchikosid 4 mg

Pomocné látky: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Tvrdé tobolky: krabička po 20 tobolkách po 4 mg; krabička s 10 tobolkami po 8 mg

Orodispergovatelné tablety: krabička s 10 tabletami po 8 mg

Injekční roztok pro intramuskulární podání: krabička se 6 ampulemi po 2 ml

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Více informací o Muscorilu najdete v záložce "Souhrn charakteristik". 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 04.6 Těhotenství a kojení laktace 04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 04.8 Nežádoucí účinky 04.9 Předávkování 05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 05.1 Farmakodynamické vlastnosti 05.2 Farmakokinetické vlastnosti 05.3 Předklinické údaje o bezpečnosti 06.0 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 06.1 Pomocné látky 06.2 Inkompatibility 06.3 Doba použitelnosti 06.4 Zvláštní opatření pro skladování obsah balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08.0 ČÍSLO REGISTRACE CIO 09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ RADIAČNÍ DOSIMETRII 12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNOST INSTRUKCÍ

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MUSCORIL

▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MuscoRil 4 mg tvrdé tobolky

Každá kapsle obsahuje:

Aktivní princip: thiokolchikosid 4 mg.

Pomocné látky se známými účinky: laktóza 218,3 mg.

MuscoRil 8 mg tvrdé tobolky

Každá kapsle obsahuje:

Aktivní princip: thiokolchikosid 8 mg.

Pomocné látky se známými účinky: laktóza 214,3 mg.

MuscoRil 8mg tablety dispergovatelné v ústech

Jedna tableta obsahuje:

Aktivní princip: thiokolchikosid 8 mg.

Pomocné látky se známými účinky: aspartam 7,6 mg.

MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání

Každá lahvička obsahuje:

Aktivní princip: thiokolchikosid 4 mg.

Pomocné látky se známými účinky: chlorid sodný 16,8 mg, což odpovídá 6,66 mg sodíku (0,3 mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky:

Průhledné tobolky obsahující 4 mg granule

Bílo-žluté tobolky obsahující 8 mg granule

Orodispergovatelné tablety:

Ploché, kulaté, zkosené, světle žluté tablety.

Injekční roztok pro intramuskulární podání.

2 ml skleněné ampule obsahující čirý, žlutý roztok.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba bolestivých svalových kontraktur při akutních poruchách páteře u dospělých a dospívajících ve věku 16 let a starších.

04.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

• Pro orální formu 4 mg a 8 mg:

Doporučená a maximální dávka je 8 mg každých 12 hodin (16 mg denně). Délka léčby je omezena na 7 po sobě jdoucích dnů.

• Pro intramuskulární formu:

Doporučená a maximální dávka je 4 mg každých 12 hodin (8 mg denně). Délka léčby je omezena na 5 po sobě jdoucích dnů.

• Pro orální i intramuskulární formu:

Je třeba se vyhnout vyšším než doporučeným dávkám nebo dlouhodobému užívání (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Muscoril by neměl být používán u dětí a dospívajících do 16 let z důvodu bezpečnostních obav (viz bod 5.3).

Způsob podání

MuscoRil 8mg tablety dispergovatelné v ústech:

Orodispergovatelnou tabletu rozpusťte v ústech s vodou nebo bez vody.

04.3 Kontraindikace

Thiocolchicoside by neměl být používán

- u pacientů s přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

- u pacientů s ochablou paralýzou, svalovou hypotonií.

- po celou dobu těhotenství

- během kojení

- u žen v plodném věku, které neužívají antikoncepci.

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

V případě průjmu po perorálním podání by měla být dávka vhodně snížena.

Po intramuskulárním podání byly pozorovány epizody vasovagální synkopy, proto by měl být pacient po injekci monitorován (viz bod 4.8).

Po uvedení přípravku na trh byly u thiokolchikosidu hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy.

Thiocolchikosid může vyvolat záchvaty, zejména u pacientů s epilepsií nebo u pacientů s rizikem záchvatů (viz bod 4.8).

Maximální denní perorální dávka 16 mg by neměla být překročena a měla by být rozdělena do dvou dávek ve 12 hodinových intervalech.

Pokud zapomenete užít jednu dávku, přejděte k další a vyhněte se užívání blízkých dávek.

Předklinické studie ukázaly, že jeden z metabolitů thiokolchikosidu (SL59.0955) vyvolal aneuploidii (změnu počtu chromozomů v dělících se buňkách) při koncentracích blízkých expozici člověka pozorované při dávkách 8 mg dvakrát denně orálně (viz bod 5.3) . Aneuploidie je považována za rizikový faktor teratogenity, toxicity embrya / plodu, spontánního potratu, zhoršené mužské plodnosti a potenciálního rizikového faktoru rakoviny. Při vyšších dávkách, než je doporučená dávka, je třeba se vyhnout dlouhodobému užívání (viz bod 4.2) ).

Pacientky by měly být pečlivě informovány o potenciálním riziku možného těhotenství a o účinných antikoncepčních opatřeních, která je třeba dodržovat.

Důležité informace o některých pomocných látkách

Tvrdé tobolky MuscoRil 4 mg a tvrdé tobolky MuscoRil 8 mg obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy / galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

Tablety dispergovatelné v ústech MuscoRil 8mg obsahují aspartam. Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu. Může být škodlivý u pacientů s fenylketonurií.

MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. Je v podstatě „bez sodíku“

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné interakční studie.

04.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o použití thiokolchikosidu u těhotných žen jsou omezené, a proto nejsou známa potenciální rizika pro embryo a plod.

Studie na zvířatech prokázaly teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Muscoril je kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci (viz bod 4.3).

Čas krmení

Použití thiokolchikosidu je během laktace kontraindikováno, protože je vylučováno do mateřského mléka (viz bod 4.3).

Plodnost

Ve studii fertility provedené na potkanech nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti při dávkách do 12 mg / kg, tj. Při dávkách nevyvolávajících žádný klinický účinek. Thiokolchikosid a jeho metabolity vykazují aneugenní aktivitu při různých koncentračních hladinách, což je rizikový faktor pro poruchu lidské plodnosti (viz bod 5.3).

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.

Protože ospalost je běžným jevem, je třeba to vzít v úvahu při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

04.8 Nežádoucí účinky

Poruchy imunitního systému

Anafylaktické reakce jako:

Méně časté: svědění,

Vzácné: kopřivka,

Velmi vzácné: hypotenze,

není známo: angioedém a anafylaktický šok po intramuskulárním podání.

Poruchy nervového systému

Časté: somnolence (viz bod 4.7).

Vzácné: neklid cestujících a ospalost,

není známo: malátnost s vazovagální synkopou nebo bez ní v minutách po intramuskulárním podání, křeče (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem (viz bod 4.4), gastralgie

Méně časté: nevolnost, zvracení

Vzácné: pálení žáhy po orálním podání

Poruchy jater a žlučových cest

není známo: cytolytická a cholestatická hepatitida (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: alergické kožní reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse “.

04.9 Předávkování

Případy předávkování nejsou známy nebo byly hlášeny v literatuře.

V případě předávkování se však doporučuje pečlivé lékařské sledování a provedení symptomatických opatření (viz bod 5.3).

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná centrálně působící svalová relaxancia.

ATC kód: M03BX05.

Thiocolchicoside je semisyntetický sirný derivát kolchikosidu, který je vybaven myorelaxační farmakologickou aktivitou.

In vitro se thiokolchikosid váže pouze na gabaergní a glycinergní receptory citlivé na strychnin. Vzhledem k tomu, že thiokolchikosid působí jako antagonista gabaergního receptoru, jeho účinek na uvolnění svalů může být uplatněn na supraspinální úrovni prostřednictvím komplexního regulačního mechanismu, i když nelze vyloučit glycinergní mechanismus účinku. Charakteristiky interakce s gabaergními receptory jsou kvalitativně a kvantitativně sdíleny mezi thiokolchikosidem a jeho hlavním cirkulujícím metabolitem, glukuronidovaným derivátem (viz bod 5.2).

In vivo byly svalově relaxační vlastnosti thiokolchikosidu a jeho hlavního metabolitu prokázány na různých prediktivních modelech u potkanů a králíků. Nedostatek thiokolchikosidového svalového relaxačního účinku u spinalizované krysy naznačuje převládající supraspinální aktivitu.

Elektroencefalografické studie dále ukázaly, že thiokolchikosid a jeho hlavní metabolit nemají žádný sedativní účinek.

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání

- Po intramuskulárním podání nastane Thiocolchicoside Cmax za 30 minut a dosáhne hodnot 113 ng / ml po dávce 4 mg a 175 ng / ml po dávce 8 mg. Odpovídající hodnoty AUC jsou 283, respektive 417 ng.h / ml.

Farmakologicky aktivní metabolit SL18.0740 je také pozorován při nižších koncentracích, přičemž Cmax 11,7 ng / ml nastává 5 hodin po dávce a AUC 83 ng.h / ml.

Pro neaktivní metabolit SL59.0955 nejsou k dispozici žádné údaje.

- Po perorálním podání není thiokolchikosid detekován v plazmě. Jsou pozorovány pouze dva metabolity: farmakologicky aktivní metabolit SL18.0740 a neaktivní metabolit SL59.0955. U obou metabolitů dochází k maximální plazmatické koncentraci 1 hodinu po podání thiokolchikosidu. Po jednorázové perorální dávce 8 mg thiokolchikosidu jsou Cmax a AUC SL18.0740 přibližně 60 ng / ml a 130 ng.h / ml. Pro SL59.0955 jsou tyto hodnoty mnohem nižší: Cmax přibližně 13 ng / hodnoty ml a AUC se pohybují mezi 15,5 ng.h / ml (do 3 hodin) a 39,7 ng.h / ml (do 24 hodin).

Rozdělení

Zdánlivý distribuční objem thiokolchikosidu se odhaduje na přibližně 42,7 l po intramuskulárním podání 8 mg. Pro oba metabolity nejsou k dispozici žádné údaje.

Biotransformace

Po perorálním podání je thiokolchikosid nejprve metabolizován na aglykon 3-demethylthiokolchicinu nebo SL59.0955. Tato transformace probíhá hlavně střevním metabolismem a vysvětluje nedostatek nezměněného cirkulujícího thiokolchikosidu při tomto způsobu podání.

Metabolit SL59.0955 je poté glukurokonjugován na SL18.0740, který má ekvipotentní farmakologickou aktivitu na thiokolchikosid, a proto podporuje farmakologickou aktivitu po orálním podání thiokolchikosidu.

Metabolit SL59.0955 je také demetylován na didemethyl-thiokolchicin.

Odstranění

- Po intramuskulárním podání je zjevný t½ thiokolchikosidu 1,5 hodiny a plazmatická clearance 19,2 l / h.

- Po perorálním podání se celková radioaktivita vylučuje převážně stolicí (79%), zatímco vylučování močí představuje pouze 20%. Nezměněný thiokolchikosid se nevylučuje ani močí, ani stolicí. Metabolity SL18.0740 a SL59. 0955 se nacházejí v moči a stolici, zatímco didemethyl-thiokolchicin se získává pouze ve stolici.

Po perorálním podání thiokolchikosidu se metabolit SL18.0740 vyčistí se zjevným t½ 3,2 až 7 hodin a metabolit SL59.0955 má průměrný t½ 0,8 hodiny.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil thiokolchikosidu byl hodnocen in vitro a in vivo po parenterálním a orálním podání.

Thiocolchicoside byl po perorálním podání po dobu až 6 měsíců u potkanů i primátů kromě člověka dobře snášen, pokud byl podáván v opakovaných dávkách 2 mg / kg / den u potkanů a méně než nebo roven 2,5 mg / kg. / Den u primáta jiného než člověka a intramuskulárně u primáta při opakovaných dávkách až 0,5 mg / kg / den po dobu 4 týdnů.

Po vysokých orálních dávkách thiokolchikosid po akutním orálním podání vyvolal zvracení u psů, průjem u potkanů a křeče u hlodavců i nehlodavců.

Po opakovaném podání thiokolchikosid vyvolal orální gastrointestinální poruchy (enteritida, zvracení) a intramuskulární zvracení.

Samotný thiokolchikosid neindukoval genovou mutaci v bakteriích (Amesův test), chromozomální poškození in vitro (test chromozomální aberace v lidských lymfocytech) a chromozomální poškození in vivo (mikronukleární test v kostní dřeni myší po intraperitoneálním podání).

Hlavní metabolit glukurokonjugátu SL18.0740 neindukoval genovou mutaci v bakteriích (Amesův test), nicméně způsobil poškození chromozomů in vitro (mikronukleární test na lidských lymfocytech) a chromozomální poškození in vivo (mikronukleární test myší kostní dřeně po orálním podání). Mikrojádra pocházela převážně ze ztráty chromozomů (mikronukleá s pozitivními centromerami po barvení centromer FISH), což naznačuje aneugenní vlastnosti. Aneugenní účinek metabolitu SL18.0740 byl pozorován při koncentracích v testu in vitro a plazmatických expozicích (AUC) v testu in vivo, vyšších (více než desetinásobek na základě AUC), než jaké byly pozorovány v lidské plazmě při terapeutických dávkách .

Aglykonový metabolit (3-desmethylthiocolchicine-SL59.0955), který se tvoří hlavně po orálním podání, vyvolal chromozomální poškození in vitro (mikronukleární test na lidských lymfocytech) a chromozomální poškození in vivo (mikronukleární test kostní dřeně). Krysa po orálním podání). Mikrojádra pocházela převážně ze ztráty chromozomů (mikrojádra centromer pozitivní po barvení centromery FISH nebo CREST), což naznačuje aneugenní vlastnosti. Aneugenický účinek SL59.0955 byl pozorován při koncentracích v testu in vitro a při expozicích v testu in vivo blízkých koncentracím pozorovaným v lidské plazmě při terapeutických dávkách 8 mg dvakrát denně per os. Aneugenický účinek při dělení buněk může způsobit aneuploidní buňky. Aneuploidie je změna počtu chromozomů a ztráta heterozygotnosti, která je považována za rizikový faktor teratogenity, embryonální toxicity / spontánního potratu, zhoršené mužské plodnosti, když ovlivňuje zárodečné buňky, a potenciální rizikový faktor rakoviny, pokud jde o somatické buňky. Přítomnost aglykonového metabolitu (3-demethylthiokolchicin-SL59.0955) po intramuskulárním podání nebyla nikdy hodnocena, proto nelze vyloučit jeho tvorbu tímto způsobem podání.

Perorální dávka thiokolchikosidu 12 mg / kg / den vedla u potkanů k závažným malformacím a fetální toxicitě (zpomalení růstu, smrt embryí, změněná distribuce pohlaví). Dávka bez toxického účinku byla 3 mg / kg / den .

U králíků vykazoval thiokolchikosid mateřskou toxicitu od 24 mg / kg / den. Kromě toho byly pozorovány drobné anomálie (nadpočetná žebra, opožděná osifikace).

Ve studii fertility na potkanech nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti při dávkách až 12 mg / kg / den, tj. Dávkách nevyvolávajících žádný klinický účinek.Thiocolchicoside a jeho metabolity vykazují aneugenní aktivitu při různých koncentračních úrovních, což je považováno za rizikový faktor pro zhoršenou lidskou plodnost.

Karcinogenní potenciál nebyl hodnocen.

06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE

06.1 Pomocné látky

MuscoRil 4 mg tvrdé tobolky

monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, nosná látka: želatina (čirá tobolka).

MuscoRil 8 mg tvrdé tobolky

monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, pomocné skořápky: želatina, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý (bílo-žlutá tobolka č. 2).

MuscoRil 8 mg tablety dispergovatelné v ústech:

Krospovidon, aspartam, mannitol, stearát hořečnatý.

MuscoRil 4 mg / 2 ml injekční roztok pro intramuskulární podání

chlorid sodný, 1M kyselina chlorovodíková, voda na injekci

06.2 Neslučitelnost

Irelevantní.

Je možné okamžité spojení injekční stříkačky MuscoRil se speciálními lahvičkami pro parenterální podání, které obsahují: tenoxikam, piroxikam, ketoprofen, ketorolac trometamin, diklofenak sodný, lysin acetylsalicylát, betamethason dvojsodný fosfát, kyanokobalamin (komplex vitaminu B121) a vitamin B6.