Účinné látky: Trastuzumab
Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Příbalové informace Herceptin jsou k dispozici pro velikosti balení:- Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
- Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce
- Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení
Proč se přípravek Herceptin používá? K čemu to je?
Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky se vážou na specifické proteiny nebo antigeny. Trastuzumab je navržen tak, aby se selektivně vážil na antigen nazývaný receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2). HER2 je ve velkém množství přítomen na povrchu některých rakovinných buněk a stimuluje jejich růst. Když se Herceptin naváže na HER2, zastaví růst těchto buněk a způsobí jejich smrt.
Váš lékař může předepsat přípravek Herceptin k léčbě rakoviny prsu a žaludku, pokud:
- Máte rané stádium rakoviny prsu s vysokou hladinou bílkoviny zvané HER2.
- Máte metastazující rakovinu prsu (rakovinu prsu, která se rozšířila daleko od primárního nádoru) s vysokými hladinami HER2. Herceptin mohl být předepsán v kombinaci s chemoterapeutickými léky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastatického karcinomu prsu, nebo mohl být předepsán samostatně, pokud se jiná léčba ukázala jako neúčinná. Používá se také v kombinaci s léky nazývanými inhibitory aromatázy k léčbě pacientů s vysokými hladinami HER2 a metastazujícího karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptor (rakovina, která je citlivá na přítomnost ženských pohlavních hormonů).
- Máte metastazující rakovinu žaludku s vysokými hladinami HER2 v kombinaci s jinými protinádorovými léky kapecitabin nebo 5-fluoruracil a cisplatina.
Kontraindikace Kdy by Herceptin neměl být používán
Nepoužívejte Herceptin, pokud:
- jste alergičtí na trastuzumab, na myší (myší) proteiny nebo na kteroukoli další složku
- máte závažné dýchací potíže v klidu kvůli rakovině nebo pokud potřebujete léčbu kyslíkem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Herceptin
Váš lékař bude na vaši terapii pečlivě dohlížet.
Srdeční kontroly
Léčba Herceptinem podávaným samostatně nebo s taxanem může ovlivnit vaše srdce, zvláště pokud jste již užívali „antracyklin (taxany a antracykliny jsou dva další typy léků používaných k léčbě rakoviny). Vaše srdeční funkce bude proto nejprve zkontrolována., Během (každé tři měsíce) a po (až dva až pět let) léčbě přípravkem Herceptin Pokud se u vás objeví příznaky srdečního selhání (tj. srdce vám nečerpá krev správně), možná budete muset přestat přípravek Herceptin užívat.
Před užitím přípravku Herceptin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
- měli srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen, onemocnění srdečních chlopní (srdeční šelesty), vysoký krevní tlak, užívali nebo v současné době užíváte nějaké léky k léčbě vysokého krevního tlaku.
- užívali nebo v současné době užíváte lék nazývaný doxorubicin nebo epirubicin (léky používané k léčbě rakoviny). Tyto léky (nebo jakýkoli jiný antracyklin) mohou při užívání přípravku Herceptin poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních problémů.
- trpíte dušností, zvláště pokud právě užíváte taxan. Herceptin může způsobit potíže s dýcháním, zvláště při prvním podání. To může být vážnější, pokud již trpíte dušností. Velmi zřídka zemřeli pacienti s vážnými dýchacími obtížemi před léčbou, když dostali Herceptin.
- někdy absolvovali jinou léčbu rakoviny.
Pokud dostáváte léčbu Herceptinem v kombinaci s jakýmikoli dalšími léky používanými k léčbě rakoviny, jako je paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, 5-fluoruracil nebo cisplatina, měli byste si také přečíst příbalovou informaci těchto léků.
Děti a dospívající
Herceptin se nedoporučuje pod 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Herceptin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Vyčištění Herceptinu z těla může trvat až 7 měsíců. Pokud tedy do 7 měsíců od ukončení léčby začnete užívat jakýkoli nový lék, měli byste svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře říci, že jste přípravek Herceptin užili.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, řekněte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Během léčby přípravkem Herceptin a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby musíte používat účinnou antikoncepci.
- Váš lékař s vámi prodiskutuje rizika a přínosy užívání přípravku Herceptin během těhotenství.Ve vzácných případech byl u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin pozorován pokles (plodové) tekutiny obklopující vyvíjející se dítě v děloze. Tento stav by mohl být škodlivý pro dítě in utero a byl spojen s neúplným zráním plic, které mělo za následek smrt plodu.
Čas krmení
Během užívání přípravku Herceptin a po dobu 7 měsíců po poslední dávce přípravku Herceptin nekojte, protože Herceptin může přecházet na dítě mateřským mlékem. Než začnete užívat jakýkoli lék, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda Herceptin ovlivní vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však pocítíte příznaky jako zimnice nebo horečka, neměli byste řídit ani obsluhovat stroje, dokud tyto příznaky nezmizí.
Dávkování a způsob použití Jak používat Herceptin: Dávkování
Před zahájením léčby určí lékař množství HER2 ve vašem nádoru. Herceptinem budou léčeni pouze pacienti se zvýšenými hladinami HER2. Herceptin by měl podávat pouze lékař nebo zdravotní sestra. Váš lékař předepíše dávku a léčebný režim, který je pro vás vhodný. Dávka Herceptinu závisí na vaší tělesné hmotnosti.
Existují dva různé typy (formulace) přípravku Herceptin:
- jedna se podává infuzí do žíly (intravenózní infuze)
- druhý je podáván injekcí pod kůži (subkutánní injekce).
Je důležité zkontrolovat etiketu výrobku a ujistit se, že je podáván správný přípravek předepsaný lékařem Intravenózní přípravek Herceptin není určen k subkutánnímu podání a měl by být podáván pouze intravenózní injekcí.
Intravenózní přípravek Herceptin se podává jako „intravenózní infuze („ kapačka “) přímo do žil. První dávka vaší léčby se podává po dobu 90 minut a během podávání vás bude sledovat zdravotnický pracovník v případě, že se u vás objeví vedlejší účinek. Pokud je první dávka dobře snášena, lze další dávky podávat po dobu 30 minut (viz bod 2 „Upozornění a opatření“). Počet infuzí, které dostanete, bude záviset na vaší odpovědi na léčbu. Váš lékař bude prober to s ní.
U pacientů s časným karcinomem prsu, metastatickým karcinomem prsu a metastatickým karcinomem žaludku se přípravek Herceptin podává každé 3 týdny. Herceptin lze také podávat jednou týdně k léčbě metastazujícího karcinomu prsu.
Aby se předešlo chybám v medikaci, je důležité zkontrolovat etikety na lahvičkách a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je Herceptin (trastuzumab) a ne trastuzumab emtansin.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Herceptin
Předávkování přípravkem Herceptin nemá žádné známé účinky.
Jestliže jste přestal (a) používat přípravek Herceptin
Nepřestávejte užívat tento lék bez předchozí porady se svým lékařem.Všechny dávky by měly být užívány ve správnou dobu každý týden nebo každé tři týdny (v závislosti na vašem dávkovacím schématu) .To pomáhá léku pracovat v celé své kráse.
Vyčištění Herceptinu z těla může trvat až 7 měsíců. Váš lékař se proto může rozhodnout pokračovat ve sledování funkce vašeho srdce i po ukončení léčby.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Herceptin
Podobně jako všechny léky, může mít i Herceptin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vyžadovat hospitalizaci.
Během infuze Herceptinu se mohou objevit reakce jako zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce. Tyto účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí). Dalšími příznaky souvisejícími s infuzí jsou: nauzea, zvracení, bolest, zvýšené svaly napětí a třes, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, sípání, vysoký nebo nízký krevní tlak, poruchy srdečního rytmu (bušení srdce, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep), otok obličeje nebo rtů, kožní vyrážka a pocit únavy. Některé z těchto příznaků mohou být závažné a někteří pacienti zemřeli (viz bod 2 „Upozornění a opatření“).
Tyto účinky se vyskytují hlavně při první intravenózní infuzi („kapání“ do žíly) a během prvních několika hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. Během infuze a po dobu nejméně šesti hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledováni zdravotnickým pracovníkem. Pokud dojde k reakci, infuze se zpomalí nebo zastaví a můžete dostat léčba k potlačení nežádoucích účinků. Po zlepšení symptomů lze v infuzi pokračovat.
Příznaky někdy začínají více než šest hodin po zahájení infuze. Pokud se vám to stane, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Někdy se příznaky mohou zlepšit a později se zhoršit.
Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoli během léčby přípravkem Herceptin, nejen v souvislosti s infuzí. Problémy se srdcem se mohou někdy objevit během léčby a příležitostně i po ukončení léčby a mohou být závažné. Zahrnují oslabení krve. Srdeční sval, který může vést k srdečnímu selhání, zánětu (otok, zarudnutí, horko a bolest) výstelky srdce a poruch srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou:
- dušnost (i v noci),
- kašel,
- zadržování tekutin (otoky) v nohou nebo pažích,
- bušení srdce (rychlý nebo nepravidelný srdeční tep).
Váš lékař bude během léčby pravidelně sledovat vaše srdce, ale měli byste to okamžitě sdělit svému lékaři, pokud si všimnete některého z výše uvedených příznaků.
Pokud po ukončení léčby přípravkem Herceptin zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků, měli byste navštívit svého lékaře a informovat ho o své předchozí léčbě přípravkem Herceptin.
Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- infekce
- průjem
- zácpa
- popáleniny na hrudi (dyspepsie)
- slabost
- vyrážka
- bolest na hrudi
- bolest břicha
- bolest kloubů
- nízký počet červených krvinek a bílých krvinek (které pomáhají v boji proti infekcím) někdy spojené s horečkou
- svalová bolest
- zánět spojivek
- nadměrné trhání
- krvácení z nosu
- rýma
- ztráta vlasů
- třes
- návaly horka
- závrať
- problémy s nehty
- ztráta váhy
- ztráta chuti k jídlu
- nespavost (nespavost)
- Změněná chuť
- Nízký počet krevních destiček
- Znecitlivění nebo mravenčení prstů na rukou a nohou
- Zarudnutí, otok nebo puchýře v ústech a / nebo v krku
- Bolest, otok, zarudnutí nebo necitlivost rukou a / nebo nohou
Časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- alergické reakce
- sucho v ústech a na kůži
- infekce hrdla
- suché oči
- infekce močového měchýře a kůže
- pocení
- Pásový opar
- únava a malátnost
- zánět dutin
- byl nervózní
- zánět slinivky břišní nebo jater
- Deprese
- poruchy ledvin
- změny v myšlení
- zvýšený svalový tonus nebo napětí (hypertonie)
- astma
- bolest v pažích a / nebo nohou
- plicní poruchy
- svědivá vyrážka
- bolest zad
- ospalost
- bolest krku
- pohmožděniny
- bolest kostí
- hemoroidy
- akné
- svědění
- křeče v nohou
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin mohou postihnout až 1 ze 100 lidí:
- hluchota
- vyrážka s puchýřky
Vzácné nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 z 1000 lidí:
- slabost
- žloutenka
- zánět / zjizvení plic
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při používání přípravku Herceptin: frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- abnormality nebo změny srážení krve
- anafylaktické reakce
- vysoké hladiny draslíku
- otok mozku
- otok nebo krvácení za očima
- otok srdeční membrány
- pomalý srdeční tep
- šokovat
- abnormální srdeční rytmus
- dýchací obtíže
- respirační selhání
- akutní akumulace tekutiny v plicích
- akutní zúžení dýchacích cest
- abnormální snížení hladiny kyslíku v krvi
- otok hrdla
- potíže s dýcháním vleže
- poškození / selhání jater
- otok obličeje, rtů a hrdla
- selhání ledvin abnormální snížení hladin tekutin kolem dítěte v děloze
- selhání vývoje plic v děloze
- abnormální vývoj ledvin v děloze
Některé z vedlejších účinků, které se vyskytují, mohou být důsledkem rakoviny prsu. Pokud dostáváte Herceptin v kombinaci s chemoterapií, některé z těchto nežádoucích účinků mohou být také důsledkem chemoterapie.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Infuzní roztoky by měly být použity bezprostředně po naředění. Nepoužívejte Herceptin, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli částic nebo barevných změn.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Herceptin obsahuje
- Léčivou látkou je trastuzumab. Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumab 150 mg, který musí být rozpuštěn v 7,2 ml vody na injekci. Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg / ml trastuzumabu.
- Dalšími složkami jsou L-histidin-hydrochlorid, L-histidin, α dihydrát, α-trehalóza, polysorbát 20.
Jak vypadá Herceptin a obsah balení
Herceptin je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok, který je dodáván ve skleněné lahvičce uzavřené gumovou zátkou, která obsahuje 150 mg trastuzumabu. Prášek je bílá až světle žlutá lyofilizovaná peleta. Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
HERCEPTIN 150 MG PRÁŠEK PRO KONCENTRÁT PRO ROZTOK K INFUZI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky IgG1, produkované buněčnou kulturou savců (buňky vaječníků čínského křečka) v suspenzi, čištěné afinitní chromatografií a iontovou výměnou, se specifickými postupy inaktivace a odstraňování virů.
Rekonstituovaný roztok Herceptinu obsahuje 21 mg / ml trastuzumabu.
Úplný seznam pomocných látek (viz bod 6.1).
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Rakovina prsu
Metastatický karcinom prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (MBC):
• jako monoterapie pro léčbu pacientů, kteří obdrželi alespoň dva režimy chemoterapie pro metastatické onemocnění. Dříve podávaná chemoterapie musela obsahovat alespoň jeden antracyklin a jeden taxan, pokud pacient není pro takové ošetření vhodný. Pacienti s pozitivními hormonálními receptory také pravděpodobně nereagovali na hormonální terapii, ledaže by byl pacient pro takovou léčbu nevhodný.
• v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění a u nichž není léčba antracykliny indikována.
• v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění.
• v kombinaci s inhibitorem aromatázy při léčbě pacientů po menopauze s MBC pozitivním na hormonální receptory, kteří nebyli dříve léčeni trastuzumabem.
Počáteční fáze rakoviny prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu (EBC):
• po operaci, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (je -li k dispozici) (viz bod 5.1)
• po adjuvantní chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.
• v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s docetaxelem a karboplatinou.
• v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, následovanou adjuvantní terapií Herceptinem, u lokálně pokročilého onemocnění (včetně zánětlivé formy) nebo u nádorů o průměru> 2 cm (viz body 4.4 a 5.1).
Herceptin by měli používat pouze pacienti s metastazujícím nebo časným stádiem rakoviny prsu, jejichž nádory vykazují nadměrnou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem (viz body 4.4 a 5.1).
Metastatický karcinom žaludku
Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageálního spojení HER2 pozitivních, kteří dosud nedostali protirakovinnou léčbu metastatického onemocnění.
Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastatickým karcinomem žaludku (MGC), jejichž nádory mají nadměrnou expresi HER2, definovanou jako výsledek IHC2 + a potvrzenou výsledkem SISH nebo FISH, nebo definovanou jako výsledek IHC3 +. Musí být použity přesné a validované metody stanovení (viz body 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Měření exprese HER2 je povinné před zahájením terapie (viz body 4.4 a 5.1) Léčbu přípravkem Herceptin by měl zahájit pouze lékař se zkušenostmi s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4) a měl by být podáván pouze zdravotnickým pracovníkem .
Je důležité zkontrolovat označení léčivého přípravku, aby bylo zajištěno, že je pacientovi podáván správný přípravek (intravenózní nebo subkutánní fixní dávka), jak je předepsáno. Herceptin intravenózní přípravek není určen k subkutánnímu podání a měl by být podáván pouze intravenózní infuzí.
Ve studii MO22982 byl zkoumán přechod z léčby intravenózním přípravkem Herceptin na léčbu subkutánní formou Herceptin a naopak, podávanou každé tři týdny (3krát) (viz bod 4.8).
Abyste se vyhnuli chybám v medikaci, je důležité zkontrolovat etikety injekčních lahviček a ujistit se, že léčivý přípravek, který připravujete a podáváte, je Herceptin (trastuzumab), a nikoli Kadcyla (trastuzumab emtansin).
Dávkování
Metastatický karcinom prsu
Administrace každé tři týdny
Doporučená počáteční nasycovací dávka je 8 mg / kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka ve třítýdenních intervalech je 6 mg / kg tělesné hmotnosti, počínaje třemi týdny po nasycovací dávce.
Týdenní administrativa
Doporučená počáteční nasycovací dávka Herceptinu je 4 mg / kg tělesné hmotnosti. Doporučená týdenní udržovací dávka Herceptinu je 2 mg / kg tělesné hmotnosti, počínaje jedním týdnem po nasycovací dávce.
Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem
V klíčových studiích (H0648g, M77001) byl paklitaxel nebo docetaxel podáván den po první dávce přípravku Herceptin (dávku viz Souhrn údajů o přípravku (SPC) paklitaxelu nebo docetaxelu) a bezprostředně po dalších dávkách přípravku Herceptin, pokud předchozí Dávka Herceptinu byla dobře tolerována.
Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy
V pivotní studii (BO16216) byl Herceptin a anastrozol podáván ode dne 1. Neexistovala žádná omezení týkající se načasování podávání přípravku Herceptin a anastrozolu (dávku viz souhrn údajů o přípravku pro anastrozol nebo jiné inhibitory aromatázy.).
Počáteční fáze rakoviny prsu
Administrace každé tři týdny a týdně
Při podávání třikrát týdně je doporučená počáteční nasycovací dávka Herceptinu 8 mg / kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin ve třítýdenních intervalech je 6 mg / kg tělesné hmotnosti, počínaje třemi týdny po nasycovací dávce.
Při týdenním podávání (počáteční nasycovací dávka 4 mg / kg následovaná 2 mg / kg jednou týdně) souběžně s paklitaxelem po chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem.
Dávku kombinované chemoterapie viz bod 5.1.
Metastatický karcinom žaludku
Administrace každé tři týdny
Doporučená počáteční nasycovací dávka je 8 mg / kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka ve třítýdenních intervalech je 6 mg / kg tělesné hmotnosti, počínaje třemi týdny po nasycovací dávce.
Metastatický a časný stupeň rakoviny prsu a metastatický karcinom žaludku
Trvání léčby
Pacienti s metastatickým karcinomem prsu nebo metastatickým karcinomem žaludku by měli být léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění. Pacientky s časným karcinomem prsu by měly být léčeny přípravkem Herceptin po dobu 1 roku nebo dokud nedojde k recidivě, podle toho, co nastane dříve. Prodloužení léčby v EBC na více než jeden rok se nedoporučuje (viz bod 5.1).
Snížení dávky
V klinických studiích nebylo provedeno žádné snížení dávky přípravku Herceptin. Pacienti mohou pokračovat v léčbě přípravkem Herceptin v obdobích reverzibilní myelosuprese vyvolané chemoterapií, ale během tohoto období by měli být pečlivě sledováni kvůli komplikacím souvisejícím s neutropenií. Chcete -li dávku snížit nebo oddálit, nahlédněte do SmPC paclitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy.
Pokud se procento ejekční frakce levé komory (LVEF) sníží o ≥ 10 bodů oproti výchozímu stavu a klesne pod 50%, dávkování by mělo být pozastaveno a hodnocení LVEF by mělo být opakováno přibližně do 3 týdnů.Pokud se LVEF nezlepší nebo dále klesá, nebo pokud se vyvine symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud přínos pro jednotlivého pacienta nepřeváží rizika. Všichni tito pacienti budou muset být vyšetřeni kardiologem a sledováni v průběhu času.
Zmeškané dávky
Pokud pacient vynechal dávku přípravku Herceptin na týden nebo méně, měla by být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka přípravku Herceptin (týdně: 2 mg / kg, každé 3 týdny: 6 mg / kg). Nečekejte na další naplánovaný cyklus. Následné udržovací dávky Herceptinu by měly být podávány o 7 nebo 21 dní později v závislosti na příslušném dávkovacím režimu: týdně nebo každé tři týdny.
Pokud pacient vynechal dávku přípravku Herceptin déle než jeden týden, nová úvodní dávka přípravku Herceptin by měla být podána přibližně za 90 minut (týdenní podávání: 4 mg / kg, podávání každé 3 týdny: 8 mg / kg), jakmile možný. Následné udržovací dávky Herceptinu (týdenní podávání: 2 mg / kg, podávání každé 3 týdny: 6 mg / kg) by měly být podány o 7 nebo 21 dnů později v závislosti na příslušném dávkovacím režimu: týdně nebo každé tři týdny.
Zvláštní populace
Farmakokinetické studie nebyly provedeny u starší populace a subjektů s poruchou funkce ledvin nebo jater. V populační farmakokinetické analýze věk a porucha funkce ledvin nezměnily dostupnost trastuzumabu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné označení pro specifické použití přípravku Herceptin v pediatrické populaci.
Způsob podání
Nasycovací dávka Herceptinu by měla být podávána jako 90minutová intravenózní infuze. Nepodávat jako intravenózní injekci nebo intravenózní bolus. Intravenózní infuzi Herceptinu by měli podávat zdravotničtí pracovníci vyškolení k zvládání anafylaxe a za přítomnosti nouzového vybavení. Pacienti by měli být sledováni nejméně šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení dalších infuzí kvůli symptomům, jako je horečka a zimnice nebo jiné příznaky související s infuzí (viz body 4.4 a 4.8. Tyto příznaky mohou být kontrolována zastavením infuze nebo zpomalením rychlosti. Infuzi lze obnovit, jakmile příznaky odezní.
Pokud je počáteční nasycovací dávka dobře snášena, mohou být následující dávky podány jako 30minutová infuze.
Pokyny k rekonstituci intravenózního přípravku Herceptin před podáním viz bod 6.6.
04.3 Kontraindikace
• Známá přecitlivělost na trastuzumab, na myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s těžkou dušností v klidu kvůli komplikacím pokročilých malignit nebo pacienti vyžadující doplňkovou kyslíkovou terapii.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčiv, musí být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku jasně zaznamenány (nebo deklarovány) ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
Testování na HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři, která může zaručit adekvátní validaci analytických postupů (viz bod 5.1).
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opakované léčbě pacientů, kteří byli dříve vystaveni přípravku Herceptin k adjuvantní léčbě.
Srdeční dysfunkce
Obecná ohleduplnost
Pacienti léčení přípravkem Herceptin mají zvýšené riziko rozvoje CHF (třída II-IV podle New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatická srdeční dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů léčených samotným Herceptinem nebo v kombinované terapii paklitaxelem nebo docetaxelem, zejména po chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Intenzita jsou středně závažné až závažné a byly spojeny se smrtí (viz bod 4.8). Kromě toho je třeba při léčbě pacientů se zvýšeným srdečním rizikem, např. hypertenze, potvrzené onemocnění koronárních tepen, CHF, ejekční frakce levé komory (LVEF) stáří.
Všichni kandidáti na léčbu přípravkem Herceptin, ale zejména pacienti, kteří byli dříve vystaveni léčbě antracyklinem a cyklofosfamidem (AC), by měli podstoupit základní posouzení srdečního stavu, včetně anamnézy a fyzického vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a / nebo skenování vícenásobné brány (MUGA) nebo MRI. Monitorování může pomoci identifikovat pacienty, u kterých se rozvine srdeční dysfunkce. Vyhodnocení srdeční funkce provedené způsobem původním by mělo být opakováno každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby až 24 měsíců po posledním podání přípravku Herceptin.
Na základě populační farmakokinetické analýzy všech dostupných údajů (viz bod 5.2) může trastuzumab zůstat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin. U pacientů užívajících antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin může být zvýšené riziko srdeční dysfunkce. Pokud je to možné, lékaři by se měli vyhýbat léčbě antracykliny po dobu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin.Pokud jsou použity antracykliny, měla by být pacientova srdeční funkce pečlivě sledována.
Formální kardiologické vyšetření by mělo být zváženo u pacientů, kteří měli po počátečním screeningu kardiologické problémy. U všech pacientů (např. Každých 12 týdnů) je třeba během léčby sledovat srdeční funkce. Monitorování může pomoci při identifikaci pacientů, u kterých se rozvine srdeční dysfunkce. Pacienti, u kterých se rozvine asymptomatická srdeční dysfunkce, mohou mít prospěch z častějšího sledování (např. Každých 6–8 týdnů). V případě pacientů, kteří hlásí pokračující pokles funkce levé komory, ale zůstávají asymptomatičtí, by měl lékař zvážit přerušení léčby, pokud nebyl pozorován žádný klinický přínos léčby přípravkem Herceptin.
Bezpečnost pokračování nebo opětovného zahájení léčby přípravkem Herceptin u pacientů se srdeční dysfunkcí nebyla v prospektivních studiích zkoumána. Pokud LVEF klesne o ≥ 10 bodů oproti výchozím hodnotám a klesne pod 50%, dávkování by mělo být pozastaveno a LVEF by mělo být znovu posouzeno přibližně do 3 týdnů. Pokud LVEF ano pokud se nezlepší nebo dále neklesá, nebo se vyvíjí symptomatický CHF, mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud přínos pro jednotlivého pacienta nepřeváží rizika. Tito pacienti by měli být vyšetřeni kardiologem a v průběhu času sledováni.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému srdečnímu selhání, mělo by být léčeno standardní medikamentózní terapií pro CHF. Většina pacientů, u nichž se v klíčových studiích vyvinul CHF nebo asymptomatická srdeční dysfunkce, se zlepšila standardní léčbou inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin (ARB) a beta blokátorem Většina pacientů se srdečními příznaky a důkazem klinického prospěchu spojeného s přípravkem Herceptin léčba pokračovala v terapii bez dalších srdečních klinických příhod.
Metastatický karcinom prsu
Herceptin by neměl být podáván současně s antracykliny v kontextu MBC.
Pacienti s MBC, kteří dříve dostávali antracykliny, jsou také při léčbě přípravkem Herceptin ohroženi srdeční dysfunkcí, i když toto riziko je nižší než při souběžném používání přípravku Herceptin a antracyklinů.
Počáteční fáze rakoviny prsu
U pacientů s EBC by mělo být kardiologické vyšetření, provedené způsobem původním, opakováno každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby, až 24 měsíců po posledním podání Herceptinu. U pacientů léčených chemoterapií na bázi antracyklinů se doporučuje další sledování, které by mělo probíhat každoročně po dobu až 5 let po posledním podání přípravku Herceptin nebo déle, pokud je pozorován pokračující pokles LVEF.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI), anginy pectoris vyžadující lékařské ošetření, předchozí nebo aktuální CHF (NYHA třída II-IV), kardiomyopatie LVEF, srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření, klinicky relevantní chlopenní srdeční choroba, špatná hypertenze pod kontrolou (hypertenze kontrolovaná vhodnou standardní lékařskou léčbou) a hemodynamicky významný perikardiální výpotek byly vyloučeny z pivotních studií adjuvantní a neoadjuvantní léčby EBC s přípravkem Herceptin. Léčbu proto nelze u těchto pacientů doporučit.
Adjuvantní léčba
V rámci adjuvantní léčby by přípravek Herceptin neměl být podáván současně s antracykliny.
Zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdečních příhod byl pozorován u pacientek s časným karcinomem prsu, když byl Herceptin podáván po chemoterapii na bázi antracyklinů ve srovnání s režimem s docetaxelem a non-antracyklinovou karboplatinou a byl výraznější, když byl Herceptin podáván současně s taxany než když jsou podávány postupně taxanům. Bez ohledu na použitý režim se většina symptomatických srdečních příhod objevila během prvních 18 měsíců. V jedné ze 3 klíčových studií, ve kterých následovat medián 5,5 roku (BCIRG006) bylo pozorováno trvalé zvyšování kumulativní rychlosti symptomatických srdečních příhod nebo LVEF u pacientů, kterým byl podáván přípravek Herceptin souběžně s taxanem po léčbě antracykliny až o 2,37% ve srovnání s přibližně 1,1% ve dvou srovnání paže (antracyklin plus cyklofosfamid následovaný taxanem a taxanem, karboplatinou a Herceptinem).
Čtyři velké studie provedené v adjuvantním prostředí identifikovaly srdeční rizikové faktory včetně: vyššího věku (> 50 let), nízkého LVEF (antihypertenziva. U pacientů léčených přípravkem Herceptin po ukončení adjuvantní chemoterapie je riziko srdeční dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávka antracyklinů podaná před zahájením léčby přípravkem Herceptin a index tělesné hmotnosti (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvantně-adjuvantní léčba
U pacientů s EBC, kteří jsou kandidáty na neoadjuvantní-adjuvantní léčbu, by měl být Herceptin podáván současně s antracykliny pouze u pacientů dosud neléčených chemoterapií a pouze s nízkými dávkami antracyklinových režimů, tj. Maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg / m2 nebo epirubicinu 360 mg / m2.
Pokud byli pacienti v neoadjuvantním prostředí souběžně léčeni úplným cyklem nízkých dávek antracyklinů a přípravku Herceptin, neměla by být po operaci podána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích musí být o potřebě další cytotoxické chemoterapie rozhodnuto podle individuálních faktorů.
Dosud jsou zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu s režimy s nízkou dávkou antracyklinů omezeny na dvě studie (MO16432 a BO22227).
V klíčové studii MO16432 byl Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, obsahující tři cykly doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg / m2).
Incidence symptomatické srdeční dysfunkce byla 1,7% v rameni s obsahem Herceptinu.
Pivotní studie BO22227 byla navržena tak, aby prokázala noninferioritu léčby subkutánní formou přípravku Herceptin ve srovnání s intravenózní formou přípravku Herceptin na základě koprimárních koncových bodů PK a účinnosti (Ctrough trastuzumabu cyklu 8 před dávkou a rychlosti pCR při definitivním chirurgickém zákroku, (viz bod 5.1 SmPC subkutánního přípravku Herceptin). V klíčové studii BO22227 byl Herceptin podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií obsahující čtyři cykly epirubicinu (kumulativní dávka 300 mg / m2); při mediánu sledování 40 měsíců byl výskyt městnavého srdečního selhání v intravenózním rameni Herceptin 0,0%.
Klinické zkušenosti u pacientů starších 65 let jsou omezené.
Reakce související s infuzí a přecitlivělost
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky související s infuzí Herceptinu, včetně dušnosti, hypotenze, sípání, hypertenze, bronchospasmu, supraventrikulární tachyarytmie, snížené saturace kyslíkem, anafylaxe, respirační tísně, kopřivky a angioedému (viz bod 4.8). Ke snížení rizika takových událostí lze použít premedikaci. Většina těchto příhod nastává během nebo do 2,5 hodiny od zahájení první infuze.Pokud dojde k reakci na infuzi, je třeba infuzi Herceptinu zastavit nebo rychlost infuze zpomalit a pacienta sledovat až do vymizení všech pozorovaných symptomů (viz bod 4.2 Tyto příznaky lze léčit analgetiky / antipyretiky, jako je meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, jako je difenhydramin. U většiny pacientů došlo k vymizení symptomů. Symptomů a následně jim byly podány další infuze Herceptinu. Závažné reakce byly úspěšně léčeny podpůrná terapie, jako je kyslík, beta agonisté a kortikosteroidy. Ve vzácných případech jsou tyto reakce spojeny s klinickým průběhem, který končí smrtelným výsledkem. Pacienti, u nichž se v klidu objeví dušnost v důsledku komplikací pokročilých nádorů a komorbidit, mohou být ve větším riziku vyšší, aby došlo k smrtelné reakci na infuzi. Tito pacienti by proto neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz bod 4.3).
Bylo také hlášeno počáteční zlepšení následované klinickým zhoršením a opožděnými reakcemi s rychlým klinickým zhoršením. K úmrtí došlo během několika hodin a až jednoho týdne po infuzi. Ve velmi vzácných případech se u pacientů objevily reakce na infuzi a plicní symptomy více než šest hodin po zahájení infuze přípravku Herceptin. Pacienti by měli být varováni před možností takových se zpožděným nástupem a měl by být poučen, aby kontaktoval svého lékaře, pokud k tomu dojde.
Plicní příhody
Po uvedení přípravku Herceptin na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody byly příležitostně smrtelné. Byly hlášeny také případy intersticiálního plicního onemocnění včetně plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně, zápalu plic. zánět, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační selhání.Rizikové faktory spojené s intersticiální plicní nemocí zahrnují předchozí nebo souběžnou terapii s jinými protinádorovými léčbami, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie, u nichž je taková asociace již známá Tyto příhody mohou nastat v souvislosti s reakcí na infuzi nebo mají opožděný nástup. nti by proto neměla být léčena přípravkem Herceptin (viz bod 4.3). Při přítomnosti zánětu plic je třeba dbát opatrnosti, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce mezi přípravkem Herceptin a současně podávanými léčivými přípravky.
Účinek trastuzumabu na farmakokinetiku jiných antineoplastů
Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačovaly, že expozice paclitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavním metabolitům 6-α hydroxyl-paclitaxel, POH a doxorubicinol, DOL) nebyla přítomností trastuzumabu změněna (IV nasycovací dávka 8 mg / kg nebo 4 m / kg následovaná 6 mg / kg q3w nebo 2 mg / kg q1w IV, v daném pořadí).
Trastuzumab však může zvýšit celkovou expozici metabolitu doxorubicinu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Bioaktivita D7D a klinický účinek zvýšení tohoto metabolitu nebyly jasné.
Údaje ze studie JP16003, jednoramenné s přípravkem Herceptin (i.v. nasycovací dávka 4 mg / kg a IV 2 mg / kg týdně) a docetaxelem (60 mg / m2 i.v.), provedené u japonských žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, naznačovaly, že souběžná podání Herceptinu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky docetaxelu. JP19959 je podskupinou studie BO18255 (ToGA) provedené u japonských pacientů mužského a ženského pohlaví s pokročilým karcinomem žaludku ke studiu farmakokinetického profilu kapecitabinu a cisplatiny podávaných s Herceptinem nebo bez něj. Výsledky této podstudie naznačují, že expozice bioaktivním metabolitům (např. 5-FU) kapecitabinu nebyla změněna souběžným použitím cisplatinové monoterapie nebo cisplatiny s Herceptinem. Kapecitabin samotný však vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas v kombinaci s Herceptinem. Údaje také naznačují, že farmakokinetika cisplatiny nebyla změněna souběžným užíváním kapecitabinu nebo kapecitabinu v kombinaci s Herceptinem.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 u pacientek s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem prsu naznačovaly, že trastuzumab neovlivňuje farmakokinetiku karboplatiny.
Účinky antineoplastů na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnání simulovaných sérových koncentrací trastuzumabu po monoterapii Herceptinem (nasycovací dávka 4 mg / kg / 2 mg / kg q1w IV) a sérových koncentrací pozorovaných u japonských žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) ukázalo, že souběžné podávání docetaxelu nemělo žádný účinek o farmakokinetice trastuzumabu.
Srovnání farmakokinetických údajů ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (H0648g), ve které pacienti dostávali souběžnou léčbu přípravkem Herceptin a paklitaxel, a dvou studií fáze II, ve kterých byl přípravek Herceptin podáván jako monoterapie (W016229 a MO16982), u žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, naznačuje, že individuální a průměrné minimální koncentrace trastuzumabu v séru se v rámci studií i mezi nimi liší, ale není jasné, jaký je účinek souběžného podávání paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických dat trastuzumabu ze studie M77004, ve které ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu dostaly souběžnou léčbu přípravkem Herceptin, paklitaxel a doxorubicin, a farmakokinetické údaje trastuzumabu ve studiích, kde byl Herceptin podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamid nebo paklitaxel (studie H0648g), naznačují, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 naznačují, že karboplatina nemá žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Souběžné podávání anastrozolu zřejmě neovlivnilo farmakokinetiku trastuzumabu.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny o nutnosti používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po ukončení léčby (viz bod 5.2).
Těhotenství
Reprodukční studie byly provedeny u opic cynomolgus v dávkách až 25krát vyšší než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg intravenózní formulace Herceptinu a neodhalila žádné známky poškození plodnosti nebo poškození plodu. Během vývojového období byl pozorován placentární přenos trastuzumabu. časný vývoj plodu (20.-50. den těhotenství ) a pozdě (120–150 dní těhotenství). Není známo, zda může Herceptin ovlivnit reprodukční schopnost. Jelikož reprodukční studie na zvířatech ne vždy předpovídají účinky u „samců, je třeba se v těhotenství vyhýbat přípravku Herceptin, pokud potenciální přínos pro matku převažují nad potenciálními riziky pro plod.
Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin hlášeny případy poškození ledvin a / nebo funkce v souvislosti s oligohydramniem, některé spojené s fatální fetální plicní hypoplazií. V případě těhotenství by měla být žena informována o možnosti poškození plodu. Je -li těhotná žena léčena přípravkem Herceptin nebo pokud během léčby přípravkem Herceptin nebo do 7 měsíců po poslední dávce léku dojde k otěhotnění, je žádoucí pečlivé sledování multidisciplinárním týmem.
Čas krmení
Studie na opicích Cynomolgus během laktace, v dávkách 25krát vyšších než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg, intravenózní přípravek Herceptin ukázal, že trastuzumab se vylučuje do mléka. Přítomnost trastuzumabu v séru opic novorozenců nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda je trastuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Protože se lidský IgG1 vylučuje do lidského mateřského mléka a potenciální riziko poškození novorozence není známo, ženy by neměly kojit během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po poslední dávce.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o plodnosti.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Herceptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se rozvinou příznaky související s infuzí (viz bod 4.4), by však měli být poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
K nejzávažnějším a / nebo běžným nežádoucím účinkům, které byly dosud hlášeny při použití přípravku Herceptin (intravenózní a subkutánní přípravek), patří: srdeční dysfunkce, reakce na infuzi, hematotoxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí reakce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V této části byly použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití intravenózního přípravku Herceptin samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Všechny zahrnuté termíny se vztahují k nejvyššímu procentu pozorovanému v klíčových klinických studiích.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při intravenózním podání Herceptinu samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích (N = 8386) a v období po uvedení přípravku na trh
+ Udává nežádoucí účinky hlášené v souvislosti se smrtelnými následky.
1 Označuje nežádoucí účinky hlášené převážně v souvislosti s reakcemi souvisejícími s infuzí. Pro tyto nejsou k dispozici žádná konkrétní procenta.
* Pozorováno při kombinované terapii po léčbě antracykliny v kombinaci s taxany.
Popis specifických nežádoucích účinků
Srdeční dysfunkce
Kongestivní srdeční selhání (třída NYHA II-IV) je častou nežádoucí reakcí spojenou s používáním přípravku Herceptin a je spojeno s fatálním koncem (viz bod 4.4). U pacientů léčených přípravkem Herceptin byly pozorovány příznaky a příznaky srdeční dysfunkce, jako je dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém, cval s3, snížená ejekční frakce komor (viz bod 4.4).
Ve 3 klíčových klinických studiích s Herceptinem jako adjuvans podávaným v kombinaci s chemoterapií byl výskyt srdeční dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického městnavého srdečního selhání) podobný u pacientů léčených samotnou chemoterapií (např. U těch, kteří nedostali Herceptin) a u pacientů příjem Herceptinu postupně po taxanu (0,3-0,4 %). Nejvyšší procento bylo pozorováno u pacientů, kteří dostávali Herceptin současně s taxanem (2,0 %). Zkušenosti se souběžným podáváním Herceptinu a nízkých dávek antracyklinových režimů v neoadjuvantním prostředí jsou omezené (viz. bod 4.4).
Když byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo srdeční selhání NYHA třídy III-IV pozorováno u 0,6% pacientů v léčeném rameni po dobu jednoho roku po mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348 po mediánu sledování 8 let byl výskyt těžkého CHF (NYHA třída III a IV) v jednoročním rameni Herceptin 0,8% a míra dysfunkce levé komory byla mírně symptomatická a asymptomatická 4,6% .
Těžká reverzibilita CHF byla pozorována u 71,4% pacientů léčených přípravkem Herceptin (definováno jako sled alespoň dvou po sobě jdoucích hodnot LVEF ≥ 50% po příhodě). Reverzibilita byla prokázána u 79,5% pacientů s mírně symptomatickými a asymptomatickými příznaky. dysfunkce levé komory K přibližně 17% příhod souvisejících se srdeční dysfunkcí došlo po dokončení léčby přípravkem Herceptin.
V klíčových studiích léčby metastatického onemocnění intravenózním přípravkem Herceptin se incidence srdeční dysfunkce pohybovala mezi 9% a 12%, když byl lék podáván v kombinaci s paklitaxelem, ve srovnání s 1% - 4% pro samotný paklitaxel. V monoterapii byla míra 6% - 9%. Nejvyšší míra srdeční dysfunkce se vyskytla u pacientů užívajících přípravek Herceptin současně s antracykliny / cyklofosfamidem (27%) a byla významně vyšší než u samotných antracyklinů / cyklofosfamidu (7% - 10%). V následné klinické studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byl zjištěn výskyt symptomatického městnavého srdečního selhání u pacientů léčených přípravkem Herceptin a docetaxel 2,2% ve srovnání s 0% u pacientů léčených docetaxelem v monoterapii. Část pacientů (79% ), u kterých se v těchto klinických studiích vyvinula srdeční dysfunkce, se zlepšila po obdržení standardní lékařské léčby městnavého srdečního selhání.
Reakce na infuzi, reakce alergického typu a přecitlivělost
Odhaduje se, že přibližně u 40% pacientů léčených přípravkem Herceptin dojde k nějaké formě reakce na infuzi.Většina reakcí na infuzi je však mírné až střední intenzity (bodovací systém NCI-CTC) a obvykle se objevují na počátku léčby, tj. Během infuzí jeden , dva a tři, s menší frekvencí v následných infuzích. Mezi takové reakce patří zimnice, horečka, dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíkem, respirační potíže, vyrážka, nauzea, zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Rychlost reakcí souvisejících s infuzí všech stupňů se v různých studiích lišila v závislosti na indikaci, způsobu získávání údajů a podávání trastuzumabu souběžně s chemoterapií nebo monoterapií.
Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžité další intervence se obvykle mohou objevit během první i druhé infuze přípravku Herceptin (viz bod 4.4) a byly spojeny s fatálním koncem.
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.
Hematotoxicita
Febrilní neutropenie a leukopenie jsou velmi často pozorovanými událostmi. Mezi běžně se vyvíjející nežádoucí účinky patří: anémie, trombocytopenie a neutropenie. Frekvence epizod hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být mírně zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván s docetaxelem po léčbě antracykliny.
Plicní příhody
V souvislosti s používáním přípravku Herceptin se vyskytují závažné plicní nežádoucí reakce, které jsou spojeny s fatálními následky. Mezi ně patří, ale nejsou omezeny na, plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně, zápal plic, zánět plic, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační selhání (viz bod 4.4).
Podrobnosti o opatřeních minimalizace rizik, která jsou v souladu s evropským plánem řízení rizik, jsou uvedena ve zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (bod 4.4).
Imunogenita
V prostředí neoadjuvantně-adjuvantní léčby EBC se u 8,1% (24/296) pacientů léčených intravenózním přípravkem Herceptin vytvořily protilátky proti trastuzumabu (bez ohledu na přítomnost protilátek na počátku). Neutralizační protilátky proti trastuzumabu byly detekovány v post-výchozích vzorcích u 2 z 24 pacientů léčených intravenózním Herceptinem.
Klinický význam těchto protilátek není znám; Farmakokinetika, účinnost (stanovená patologickou úplnou odpovědí [pCR]) a bezpečnost intravenózního Herceptinu stanovená výskytem reakcí souvisejících s podáním (ARR) se však nezdá být těmito protilátkami ohrožena.
Nejsou k dispozici žádné údaje o imunogenicitě přípravku Herceptin u rakoviny žaludku.
Přechod z léčby intravenózním přípravkem Herceptin na léčbu subkutánní formou Herceptinu a naopak
Studie MO22982 zkoumala přechod z léčby intravenózním přípravkem Herceptin na podkožní přípravek Herceptin s primárním cílem posoudit preference pacienta pro intravenózní nebo subkutánní podání trastuzumabu. Studie analyzovala 2 kohorty (jedna léčená subkutánní formulací v lahvičce a druhá subkutánní formulací pomocí aplikačního zařízení) pomocí 2-ramenného zkříženého designu, přičemž 488 pacientů bylo randomizováno do dvou různých léčebných sekvencí Herceptinu podávaných každé tři týdny (iv [cykly 1-4] → sc [cykly 5-8] nebo sc [cykly 1-4] → iv [cykly 5-8]). Herceptin IV léčba dosud neléčených subjektů (20,3%) nebo dříve exponovaný IV Herceptin (79,7%). Pro sekvenci IV → sc (kombinované kohorty formulace subkutánní lahvičky a formulace zařízení pro subkutánní podání) byly míry související s nežádoucími příhodami (všech stupňů) popsány před přechodem (cykly 1-4) a po přechodu (cykly 5-8) jako 53,8% vs. 56,4%; pro sekvenci sc → ev (kombinované kohorty scin lahvička a s.c. prostřednictvím dodávacího zařízení) byly míry nežádoucích účinků (všechny stupně) popsány před přechodem a po přechodu jako 65,4% vs. 48,7%.
Před přechodem (cykly 1-4) byla míra nástupu závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům nízká (
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
V klinických studiích na lidech nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V klinických studiích nebyly podány jednotlivé dávky samotného Herceptinu, vyšší než 10 mg / kg. Až do této úrovně byly dávky dobře tolerovány.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC03
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru 2 lidského epiteliálního růstového faktoru (HER2). Nadměrná exprese HER2 je pozorována u 20% až 30% primárních karcinomů prsu.Studie hodnot HER2 pozitivity u rakoviny žaludku (GC) detekované imunohistochemií (IHC) a hybridizací in situ fluorescenční (FISH) nebo hybridizace in situ chromogenní (CISH) ukázaly, že existuje „široká variabilita pozitivity HER2 v rozmezí 6,8% až 34,0% pro IHC a 7,1% až 42,6% pro FISH“. Studie ukázaly, že pacienti s rakovinou prsu s nadměrnou expresí HER2 mají kratší přežití bez onemocnění než pacienti s rakovinou bez nadměrné exprese HER2. Extracelulární doménu receptoru (ECD, p105) lze uvolnit do krevního oběhu a změřit ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se váže „s vysokou afinitou a specificitou na subdoménu IV, perimembranózní oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 inhibuje ligandově nezávislou signalizaci HER2 a brání proteolytickému štěpení její extracelulární domény, což je mechanismus aktivace HER2. V důsledku toho trastuzumab prokázal obojí in vitro že u zvířat je schopen inhibovat proliferaci lidských nádorových buněk, které nadměrně exprimují HER2. Kromě toho je trastuzumab silným mediátorem buněčně zprostředkované cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). In vitro trastuzumabem zprostředkovaný ADCC se ukázal být přednostně aplikován na nádorové buňky s nadměrnou expresí HER2 než nádorové buňky, které neexprimují HER2.
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u rakoviny prsu
Herceptin by měl být používán pouze u pacientů s rakovinou s nadměrnou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem. Nadměrná exprese HER2 musí být detekována imunohistochemickým (IHC) vyšetřením fixních nádorových řezů (viz bod 4.4) Amplifikace genu HER2 musí být detekována hybridizací in situ fluorescencí (FISH) nebo hybridizací in situ chromogenní (CISH) fixovaných nádorových řezů. Pacienti, kteří vykazují výraznou nadměrnou expresi HER2 s indikací skóre IHC 3+ nebo pozitivního výsledku FISH nebo CISH, jsou kandidáty na léčbu přípravkem Herceptin.
Aby byly zajištěny přesné a reprodukovatelné výsledky, musí být testy prováděny ve specializovaných laboratořích schopných zaručit validaci analytických postupů.
Doporučený systém pro hodnocení modelů značení IHC je uveden v tabulce 2:
Tabulka 2 Doporučený systém pro hodnocení vzorů značení IHC u rakoviny prsu
Test FISH je obecně považován za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud existují více než 4 kopie Gen HER2 pro nádorovou buňku, pokud chromozom 17 není použit jako referenční.
Test CISH je obecně považován za pozitivní, pokud ve více než 50% rakovinných buněk existuje více než 5 kopií genu HER2 na jádro.
Úplné pokyny k provádění a interpretaci testů najdete v příbalových informacích k validovaným testovacím balíčkům FISH a CISH. Mohou také platit oficiální doporučení pro testování HER2.
U jakékoli jiné metody, kterou lze použít k vyhodnocení exprese proteinu nebo genu HER2, by analýzy měly provádět pouze laboratoře, které zajišťují optimální výkon validovaných metod. Tyto metody musí být jasné, přesné a dostatečně přesné, aby prokázaly nadměrnou expresi HER2, a musí být schopny rozlišit střední (úroveň 2+) od vysoké (úroveň 3+) nadměrné exprese HER2.
Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u rakoviny žaludku
Ke stanovení nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měl být použit pouze přesný a validovaný test. Jako první test se doporučuje IHC a v případech, kde je vyžadováno také vyhodnocení amplifikace genu HER2, by měla být použita technika hybridizace in situ stříbra (SISH) nebo FISH. Doporučuje se však technologie SISH, která umožňuje paralelní hodnocení histologie a morfologie nádoru. Aby byla zajištěna validace postupů posuzování a produkce přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být test HER2 proveden v laboratoři s vyškoleným personálem. Úplné pokyny k provedení testu a interpretaci výsledků naleznete v informačním listu výrobku, který je součástí testů použitých pro hodnocení HER2.
Ve studii ToGA (BO18255) byli pacienti, jejichž nádory byly IHC3 + nebo FISH pozitivní, definováni jako HER2-pozitivní, a proto byli do studie zahrnuti. Na základě výsledků klinické studie byly pozitivní účinky omezeny na pacienty s vyšší úrovní nadměrné exprese proteinů HER2, definovaných jako 3+ s IHC nebo 2+ s IHC a pozitivním výsledkem FISH.
V metodologické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován vysoký stupeň shody (> 95%) mezi technikami SISH a FISH pro stanovení amplifikace genu HER2 u pacientů s rakovinou žaludku.
Nadměrná exprese HER2 musí být stanovena imunohistochemickým (IHC) vyšetřením fixních nádorových řezů Amplifikace genu HER2 musí být detekována hybridizací in situpomocí SISH nebo FISH na fixovaných nádorových řezech.
Doporučený systém pro hodnocení modelů značkování IHC je uveden v tabulce 3:
Tabulka 3 Doporučený systém pro hodnocení vzorů značení IHC u rakoviny žaludku
Testy SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.
Klinická účinnost a bezpečnost
Metastatický karcinom prsu
Herceptin byl použit v klinických studiích samostatně u pacientů s MBC s nádory charakterizovanými nadměrnou expresí HER2 a selháním jednoho nebo více předchozích režimů chemoterapie pro metastatické onemocnění (samotný Herceptin).
Herceptin byl také použit v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů s metastazujícím onemocněním dosud neléčených chemoterapií. Pacienti předléčení adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů byli léčeni paklitaxelem (175 mg / m2 podávaným jako 3hodinová infuze) s Herceptinem nebo bez něj. V klíčové studii s docetaxelem (100 mg / m2 podávaným formou 1hodinové infuze) s přípravkem Herceptin nebo bez něj bylo 60% pacientů dříve léčeno adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů. Pacienti byli léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění.
Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nedostávali adjuvantní antracyklinovou terapii, nebyla studována. Kombinace přípravku Herceptin a docetaxelu však byla účinná bez ohledu na to, zda pacienti již dříve dostávali adjuvantní léčbu antracykliny.
Metoda použitá k analýze nadměrné exprese HER2 a určení způsobilosti pacientů k účasti v klíčových klinických studiích monoterapie Herceptin a Herceptin plus paclitaxel využívala imunohistochemické barvení HER2 fixovaného materiálu z nádorů prsu pomocí myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tyto tkáně byly fixovány ve formalinu nebo Bouinův fixátor. Tato testovací metoda používaná v klinických studiích a prováděná v centrální laboratoři používala stupnici 0 až 3+. Zahrnuti byli pacienti klasifikovaní barvením 2+ nebo 3+, zatímco pacienti s barvením 0 nebo 1+ byli vyloučeni . Více než 70% zařazených pacientů mělo 3+ „nadměrnou expresi“. Získaná data naznačují, že příznivé účinky byly větší u pacientů s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).
Primární testovací metodou používanou ke stanovení pozitivity HER2 v pivotní studii s docetaxelem, s nebo bez Herceptinu, byla imunohistochemie.Menšina pacientů byla testována hybridizací. in situ ve fluorescenci (FISH). V této studii bylo 87% zařazených pacientů charakterizováno onemocněním IHC3 + a 95% onemocněním pozitivním na IHC3 + a / nebo FISH.
Týdenní podávání u metastazujícího karcinomu prsu
Výsledky účinnosti z monoterapie a kombinovaných studií jsou shrnuty v tabulce 4:
Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studií monoterapie a kombinované terapie
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1 Studie H0649g: subpopulace pacientů IHC3 +
2 Studie H0648g: Subpopulace pacientů s IHC3 +
3 Studie M77001: Populace určená k léčbě, výsledky po 24 měsících
Kombinovaná léčba herceptinem s anastrozolem
Herceptin byl studován v kombinaci s anastrozolem pro léčbu první linie u postmenopauzálních pacientek s HER2 pozitivním na hormonální receptor HER2 nadměrně exprimujícím MBC (např. Estrogenový receptor (ER) a / nebo progesteronový receptor (PR)). Přežití bez progrese se v kombinaci s ramenem s anastrozolem zdvojnásobilo ve skupině s Herceptinem ve srovnání s ramenem se samotným anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). U ostatních parametrů byla zlepšení pozorovaná v kombinované větvi: celková odpověď (16,5% oproti 6,7%), klinický přínos (42,7% oproti 27,9%), doba do progrese (4, 8 měsíce oproti 2,4 měsícům). Mezi oběma rameny nebyl žádný rozdíl, pokud jde o čas do odpovědi a dobu trvání odpovědi. Medián celkového přežití byl u pacientů v kombinovaném rameni prodloužen o 4,6 měsíce. Rozdíl nebyl statisticky významný, nicméně více než polovina pacientů zařazených do ramene se samotným anastrozolem byla po progresi onemocnění léčena režimem obsahujícím Herceptin.
Podávání každé tři týdny u metastazujícího karcinomu prsu
Údaje o účinnosti ze srovnávacích studií monoterapie a kombinované terapie jsou shrnuty v tabulce 5 níže:
Tabulka 5 Výsledky účinnosti z nekomparativních studií prováděných v monoterapii a v kombinované terapii
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg / kg, následovaná 6 mg / kg každé 3 týdny
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg / kg za týden 3krát; následované 6 mg / kg každé 3 týdny
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progresivní stránky
Rychlost progrese jater byla významně snížena u pacientů léčených kombinací Herceptin-paclitaxel ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8% oproti 45,7%; p = 0,004). Více pacientů léčených Herceptinem a paklitaxelem vykazovalo progresi centrálního nervového systému ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxel samotný (12,6% oproti 6,5%; p = 0,377).
Počáteční fáze rakoviny prsu (adjuvantní nastavení)
Počáteční fáze rakoviny prsu je definována jako invazivní, nemetastázující primární rakovina prsu.
Použití přípravku Herceptin v rámci adjuvantní terapie bylo zkoumáno ve 4 velkých, multicentrických, randomizovaných studiích:
• Studie BO16348 byla navržena tak, aby porovnávala léčbu přípravkem Herceptin každé tři týdny po dobu jednoho a dvou let s pozorováním pouze u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci, standardní chemoterapii a radioterapii (je -li to relevantní). Bylo také provedeno srovnání mezi léčbou přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku a léčbou přípravkem Herceptin po dobu dvou let. Pacientům, kterým byl určen přípravek Herceptin, byla podána úvodní nasycovací dávka 8 mg / kg, po nichž následovalo 6 mg / kg každé tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
• Studie NSAPB B-31 a NCCTG N9831 zahrnující souhrnnou analýzu byly navrženy tak, aby zhodnotily klinickou užitečnost kombinace léčby přípravkem Herceptin s paklitaxelem po AC chemoterapii; navíc studie NCCTG N9831 hodnotila také postupné přidávání chemoterapie Herceptin versus AC → P u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
• Studie BCIRG 006 byla navržena tak, aby vyhodnotila souvislost léčby přípravkem Herceptin s docetaxelem po AC chemoterapii nebo docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
Počáteční rakovina prsu ve studii HERA byla omezena na operovatelný, primární, invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami nebo negativními axilárními lymfatickými uzlinami, pokud má nádor průměr alespoň 1 cm.
V souhrnné analýze NSAPB B-31 a NCCTG N9831 byl EBC omezen na ženy s operabilním vysoce rizikovým karcinomem prsu, definovaným jako HER2 pozitivní a axilární lymfatická uzlina pozitivní nebo HER2 pozitivní a axilární lymfatická uzlina negativní s vysoce rizikovými charakteristikami (velikost tumoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost tumoru> 2 cm, bez ohledu na hormonální stav).
Ve studii BCIRG 006 byl HER2 pozitivní EBC omezen na pacienty s pozitivním uzlem nebo s negativním uzlem s vysokým rizikem definovaným jako chybějící postižení lymfatických uzlin (pN0) a alespoň 1 z následujících: velikost tumoru větší než 2 cm, estrogenové receptory a pro progesteron negativní, histologický a / nebo nukleární stupeň 2-3 nebo věk
Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ze studie BO16348 po mediánu sledování 12 měsíců *a 8 let **:
Tabulka 6 Výsledky účinnosti ze studie BO16348
* 1letý DFS co-primární cílový parametr versus pozorování dosáhl výchozího statistického limitu
** Konečná analýza (včetně přechodu 52% pacientů z pozorovacího ramene na Herceptin)
*** Existuje celkový nesoulad ve vzorku kvůli malému počtu pacientů randomizovaných po datu ukončení pro 12měsíční medián následnou analýzu
Výsledky prozatímní analýzy účinnosti překročily předem stanovený statistický limit protokolu pro srovnání přípravku Herceptin po dobu 1 roku s pozorováním. Po mediánu sledování 12 měsíců byl poměr rizika (HR) pro přežití bez onemocnění (DFS) 0,54 (95% CI 0,44-0,67), což se promítá do absolutního prospěchu, pokud jde o 2letou míru přežití bez onemocnění, 7,6 procentních bodů (85, 8% oproti 78,2%) ve prospěch ramene Herceptin.
Po mediánu sledování 8 let byla provedena závěrečná analýza, která zjistila, že léčba přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku byla spojena se snížením rizika o 24% ve srovnání se samotným pozorováním (HR = 0,76, CI při 95% 0,67 - 0,86) Toto se promítá do absolutního přínosu z hlediska 8letého přežití bez progrese 6,4 procentního bodu ve prospěch léčby přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku.
V této konečné analýze neprokázalo prodloužení léčby přípravkem Herceptin o dva roky žádný další přínos oproti léčbě po dobu 1 roku [HR DFS v 2leté versus 1leté populaci Intent-to-Treat (ITT) = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), p -hodnota = 0,90 a HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -hodnota = 0,78].Míra asymptomatické dysfunkce levé komory byla zvýšena v rameni s 2letou léčbou (8,1% oproti 4,6% v rameni s roční léčbou). Více pacientů mělo alespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 v rameni 2leté léčby (20,4%) než v rameni 1leté léčby (16,3%).
Ve studiích NSAPB B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s paklitaxelem po AC chemoterapii.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
• intravenózní push doxorubicin, 60 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly.
• intravenózní cyklofosfamid, 600 mg / m2 po dobu 30 minut, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly
Paclitaxel v kombinaci s Herceptinem byl podáván následovně:
• intravenózní paklitaxel - 80 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaná jednou týdně po dobu 12 týdnů,
nebo
• intravenózní paklitaxel - 175 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaný jednou za 3 týdny po 4 cykly (1. den každého cyklu).
Výsledky účinnosti ze souhrnné analýzy NSAPB B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS * jsou shrnuty v tabulce 7. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v AC rameni → P a 2,0 let u pacientů v rameni AC → PH.
Tabulka 7 Souhrn výsledků účinnosti ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* Při mediánu trvání sledování 1,8 roku u pacientů v rameni AC → P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC → PH.
** Hodnota p pro OS nepřekročila předem stanovený statistický limit pro srovnání AC → PH versus AC → P.
Ve vztahu k "koncový bod primární, DFS, přidání Herceptinu k chemoterapii paklitaxelem vedlo k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Poměr rizik se promítá do absolutního přínosu, pokud jde o míru přežití bez onemocnění po 3 letech 11,8% (87,2% oproti 75,4 %) ve prospěch paže AC → PH (Herceptin).
V době aktualizace bezpečnosti, po mediánu sledování 3,5–3,8 roku, „analýza DFS znovu potvrdila rozsah přínosu ukázaného v konečné analýze DFS. cross-over Herceptinu v kontrolní větvi vedlo přidání Herceptinu k chemoterapii paklitaxelem k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Přidání Herceptinu k chemoterapii paklitaxelem také vedlo k 37% snížení recidivy onemocnění. riziko úmrtí.
Konečná předem plánovaná analýza OS z kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 byla provedena v době 707 úmrtí (medián sledování 8,3 roku ve skupině AC → PH). Ve srovnání s léčbou AC → P vedla léčba AC → PH ke statisticky významnému zlepšení OS (stratifikovaná HR = 0,64; 95% CI [0,55-0,74]; log-rank hodnoty p
Konečné výsledky OS ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 jsou shrnuty v tabulce 8 níže.
Tabulka 8 Závěrečná analýza celkového přežití z kombinované analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
Analýza DFS byla také provedena v konečné analýze OS, která vzešla z kombinované analýzy NSABP B -31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikovaná HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) vykazovaly DFS přínos podobný tomu, který byl pozorován v konečné primární analýze DFS, navzdory 24,8% pacientů v rameni AC → P v přechodu na léčbu Herceptinem. Míra přežití bez onemocnění 77,2% (95% CI: 75,4% - 79,1% ) v rameni AC → PH byla odhadnuta na 8 let, s absolutním přínosem 11, 8% ve srovnání s ramenem AC → P.
Ve studii byl BCIRG 006 Herceptin podáván v kombinaci s docetaxelem, po chemoterapii AC (AC → DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DCarbH).
Docetaxel byl podáván následovně:
• intravenózní docetaxel - 100 mg / m2 jako 1hodinová intravenózní infuze podávaná každé 3 týdny po 4 cykly (den 2 prvního cyklu docetaxelu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
nebo
• intravenózní docetaxel - 75 mg / m2 jako 1hodinová intravenózní infuze podávaná každé 3 týdny po 6 cyklů (den 2 prvního cyklu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
následován:
• karboplatina - při cílové AUC = 6 mg / ml / min podávaná jako intravenózní infuze trvající 30–60 minut opakovaná každé 3 týdny celkem v šesti cyklech
Herceptin byl podáván jednou týdně v kombinaci s chemoterapií a poté každé 3 týdny po dobu celkem 52 týdnů.
Výsledky účinnosti z BCIRG 006 jsou shrnuty v tabulkách 9 a 10. Medián doby sledování byl 2,9 roku v rameni AC → D a 3,0 roku v každém z ramen AC → DH a DCarbH.
Tabulka 9 Souhrn analýz účinnosti ze studie BCIRG 006 AC → D proti AC → DH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; AC → DH = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem; CI = interval spolehlivosti.
Tabulka 10 Souhrn analýz účinnosti ze studie BCIRG 006 AC → D proti DCarbH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti
Ve studii BCIRG 006 týkající se "koncový bod primární, DFS, poměr rizik se promítá do absolutního prospěchu, pokud jde o 3leté přežití bez onemocnění, 5,8 procentních bodů (86,7% oproti 80,9%) ve prospěch ramene AC → DH (Herceptin) a 4,6 procentních bodů (85,5% oproti 80,9%) ve prospěch paže DCarbH (Herceptin) před AC → D.
Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DCarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC DH (AC TH) a 217/1073 v rameni AC → D (AC T) výkonnostní status Karnofsky ≤ 90 (80 nebo 90). V této podskupině pacientů nebyl pozorován žádný prospěch z přežití bez onemocnění (DFS) (poměr rizik = 1,16; 95% CI [0,73, 1,83] pro rameno DCarbH (TCH) versus rameno AC. D (AC T); poměr rizik 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] pro rameno AC DH (AC TH) versus rameno AC D).
Kromě toho byla provedena analýza post-hoc průzkumná data ze společné analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující DFS a symptomatické srdeční příhody, shrnuté v tabulce 11:
Tabulka 11 Analýza post-hoc průzkum výsledků společné analýzy (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující DFS a symptomatické srdeční příhody
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Sacharidy: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spolehlivosti
* V době konečné analýzy DFS byl medián doby sledování 1,8 roku v rameni AC → P a 2,0 roku v rameni AC → PH.
Počáteční fáze rakoviny prsu (neoadjuvantní-adjuvantní kontext)
K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné výsledky srovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného s chemoterapií v adjuvantním prostředí oproti neoadjuvantnímu / adjuvantnímu nastavení.
V souvislosti s neoadjuvantně-adjuvantní léčbou byla studie MO16432, multicentrická, randomizovaná klinická studie, navržena tak, aby vyhodnotila klinickou účinnost souběžného podávání přípravku Herceptin s neoadjuvantní chemoterapií obsahující jak antracyklin, tak taxan, následovanou přípravkem Herceptin jako adjuvans. celkem na 1 rok léčby. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou lokálně pokročilou (fáze III) nebo zánětlivým EBC. Pacienti s nádory HER2 + byli randomizováni k podávání neoadjuvantní chemoterapie souběžně s neoadjuvantně-adjuvantní Herceptinem nebo neoadjuvantní chemoterapií samotnou.
Ve studii MO16432 byl přípravek Herceptin (nasycovací dávka 8 mg / kg, následovaný udržovací dávkou 6 mg / kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie takto:
• Doxorubicin 60 mg / m2 a paklitaxel 150 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 3 cykly,
následován
• Paclitaxel 175 mg / m2 podávaný každé 3 týdny po 4 cykly,
následován
• CMF 1. a 8. den každé 4 týdny po 3 cykly,
následoval po operaci
• další kurzy adjuvantního Herceptinu (po dokončení 1 roku terapie).
Výsledky účinnosti ze studie MO16432 jsou shrnuty v tabulce 12. Medián doby sledování v rameni Herceptin byl 3,8 roku.
Tabulka 12 Výsledky účinnosti ze studie MO16432
* definováno jako absence invazivního karcinomu v prsních a axilárních lymfatických uzlinách
Byl odhadnut absolutní přínos 13 procentních bodů ve prospěch ramene Herceptin, pokud jde o tříletou míru přežití bez příhod (65% oproti 52%).
Metastatický karcinom žaludku
Herceptin byl studován v randomizované, otevřené, otevřené studii ToGA fáze III (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti samotné chemoterapii.
Chemoterapie byla podávána následovně:
• kapecitabin - 1 000 mg / m2 orálně dvakrát denně po dobu 14 dnů každé 3 týdny po 6 cyklů (večer 1. dne do rána 15. dne každého cyklu)
nebo
• Intravenózní 5 -fluorouracil - 800 mg / m2 / den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dnů, podávaná každé 3 týdny po 6 cyklů (1. až 5. den každého cyklu)
Každý ze dvou léků byl podáván s:
• cisplatina - 80 mg / m2 každé 3 týdny po 6 cyklů, podávaných 1. den každého cyklu.
Výsledky účinnosti ze studie BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:
Tabulka 13 Výsledky účinnosti ze studie BO18225
FP + H: Fluorpyrimidin / cisplatina + Herceptin
FP: fluoropyrimidin / cisplatina
a Odds ratio
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří nebyli dříve léčeni pro lokálně pokročilý nebo relapsující a / nebo metastatický neoperovatelný HER2 pozitivní adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce, kteří nebyli kandidáty pro kurativní léčbu. L "koncový bod primární bylo celkové přežití, definované jako čas od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 pacientů (62,8%) v kontrolním rameni a 167 pacientů (56,8%) v léčebném rameni souvisejících se základním nádorem.
Post-hoc analýza podskupiny ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou omezeny na nádory s vyššími hladinami proteinu HER2 (IHC 2 + / FISH + nebo IHC 3+). Medián celkového přežití v podskupině s vysokými hladinami nadměrné exprese HER2 byl 11,8 měsíce oproti 16 měsíce, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a přežití bez progrese bylo 5,5 měsíce oproti 7,6 měsíce, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) v rameni FP oproti rameni FP + H. HR pro celkové přežití bylo 0,75 (95% CI 0,51-1,11) ve skupině IHC2 + / FISH + a 0,58 (95% CI 0,41-0,81) ve skupině IHC3 + / FISH +.
V průzkumné analýze podskupin provedené ve studii ToGA (BO18255) nebyl patrný celkový prospěch z přežití z přidání Herceptinu u pacientů s výchozím stavem ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0, 51-1,79)], neměřitelný [ HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] a lokálně pokročilé [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)] nemoc.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Herceptin ve všech podskupinách pediatrické populace s rakovinou žaludku a prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu za použití souhrnných údajů od 1582 subjektů s HER2-pozitivním MBC, EBC nebo pokročilým karcinomem žaludku (AGC) nebo jiným karcinomem. A zdravých dobrovolníků v 18 studiích fáze I, II a III ve kterém byl Herceptin podáván IV. K popisu profilu koncentrace / času byl použit dvoukompartmentový model s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. nelze odvodit žádnou konstantní hodnotu poločasu pro trastuzumab. t1 / 2 klesá s klesající koncentrací v rozmezí dávek (viz tabulka 16) .Pacienti s MBC a EBC měli podobné hodnoty farmakokinetických parametrů [např. clearance (CL), objem kupé na centrální (Vc) a populací předpovídanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC)]. Lineární clearance byla 0,136 l / den pro MBC, 0,112 l / den pro EBC a 0,176 l / den pro AGC. Hodnoty parametrů nelineární eliminace byly 8,81 mg / den pro maximální rychlost eliminace (Vmax) a 8,92 mcg / ml pro Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) u pacientů s MBC, EBC a AGC. Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s MBC a EBC a 3,63 l u pacientů s AGC. Kromě formy primárního nádoru konečný populační farmakokinetický model identifikoval tělesnou hmotnost, sérovou aspartátaminotransferázu a albumin jako statisticky proměnné významných účinků ovlivňujících expozici trastuzumabu. Velikost účinku těchto kovariant na expozici trastuzumabu však naznačovala nepravděpodobný klinicky významný účinek na koncentrace trastuzumabu.
Hodnoty expozice predikované z populační farmakokinetiky (medián s 5. - 95. percentilem) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s MBC, EBC a AGC léčených schválenými dávkovacími režimy q1w (týdenní dávkování) a q3w (dávkování každé tři týdny) jsou uvedeny v tabulce 14 (cyklus 1), tabulce 15 (ustálený stav) a tabulce 16 (farmakokinetické parametry).
Tabulka 14 Farmakokinetické hodnoty předpokládané expozice populace v cyklu 1 (medián 5 - 95. percentil) pro režimy Herceptin IV u pacientů s MBC, EBC a AGC
Tabulka 15 Hodnoty farmakokinetické expozice předpokládané v ustáleném stavu (5. - 95. percentil) pro režimy Herceptin IV u pacientů s MBC, EBC a AGC
* Cmin, ss - Cmin v ustáleném stavu
** Cmax, ss = Cmax v ustáleném stavu
*** čas v 90% ustáleného stavu
Tabulka 16 Hodnoty farmakokinetických parametrů předpovídané populací v ustáleném stavu pro IV režimy Herceptinu u pacientů s MBC, EBC a AGC
Vymývání trastuzumabu
Doba vymývání trastuzumabu byla hodnocena po intravenózním podání q1w nebo q3w pomocí populačního farmakokinetického modelu. Výsledky těchto simulací naznačují, že nejméně 95% pacientů dosáhne koncentrací
Cirkulující rozpustný antigen
Průzkumné analýzy kovariantů s informacemi pouze pro jednu podskupinu pacientů naznačovaly, že subjekty s vyššími hladinami rozpustného antigenu HER2-ECD (SHED) měly rychlejší (nižší Km) nelineární clearance (p SGOT / AST; vliv rozpustného antigenu na clearance lze přičíst Úrovně SGOT / AST.
Neexistují žádné údaje o hladině cirkulující extracelulární domény receptoru HER2 (rozpustný antigen) v séru pacientů s rakovinou žaludku.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících až 6 měsíců nebyly žádné důkazy o toxicitě související s jednorázovou nebo opakovanou dávkou, ani o reprodukční toxicitě ve studiích teratologie, ženské plodnosti nebo toxicity v posledním období březosti / placentární pasáže. Herceptin není genotoxický. studie trehalózy, jedné z hlavních pomocných látek přípravku, neodhalila žádnou toxicitu.
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu Herceptinu nebo ke stanovení jeho účinků na mužskou plodnost.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
L-histidin hydrochlorid
L-histidin
dihydrát a-trehalózy
polysorbát 20
06.2 Neslučitelnost
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn s jinými léčivými přípravky, než jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neřeďte roztoky glukózy, protože tyto způsobují agregaci bílkovin.
06.3 Doba platnosti
4 roky
Po rekonstituci vodou na injekci zůstává rekonstituovaný roztok fyzicky a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 ° C až 8 ° C. Zbytky rekonstituovaného roztoku musí být zlikvidovány.
Infuzní roztoky Herceptinu v polyvinylchloridových, polyethylenových nebo polypropylenových sáčcích obsahujících 9 mg / ml (0,9%) injekční roztok chloridu sodného zůstávají fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 24 hodin při teplotách nepřesahujících 30 ° C.
Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok Herceptin použit okamžitě. Po rekonstituci a naředění by přípravek neměl být skladován, pokud to nebylo provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Není-li přípravek použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání po otevření v odpovědnosti uživatele.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C)
Podmínky skladování po prvním otevření viz body 6.3 a 6.6.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Injekční lahvička Herceptin:
Jedna 15ml injekční lahvička z čirého skla typu I s butylovým kaučukovým uzávěrem laminovaným fluorovou fólií obsahuje 150 mg trastuzumabu.
Každé balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
06.6 Návod k použití a zacházení
Dodržujte vhodné aseptické techniky. Každá lahvička přípravku Herceptin se rekonstituuje 7,2 ml sterilní vody na injekci (není součástí dodávky). Při rekonstituci se vyhněte použití jiných rozpouštědel. Získá se 7,4 ml roztoku pro jednorázovou dávku, obsahujícího přibližně 21 mg / ml trastuzumabu, o hodnotě pH přibližně 6,0. Přebytek objemu 4% zaručuje aspiraci z lahvičky naprogramovaného dávka 150 mg.
Během rekonstituce je nutné s přípravkem Herceptin zacházet opatrně. Nadměrné pěnění způsobené během rekonstituce nebo třepání rekonstituovaného roztoku může způsobit problémy s množstvím přípravku Herceptin, které lze natáhnout z lahvičky.
Rekonstituovaný roztok nesmí být zmrazen.
Pokyny pro rekonstituci:
1) Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml vody na injekci do lahvičky obsahující lyofilizovaný Herceptin a směrujte proud směrem k lyofilizované látce.
2) Pomalým otáčením lahvičky usnadněte rekonstituci. NETŘEŠTE!
Mírné pěnění během rekonstituce není neobvyklé. Nechte lahvičku stát ve svislé poloze přibližně 5 minut. Po rekonstituci Herceptin předpokládá vzhled čirého, bezbarvého až světle žlutého roztoku bez viditelných částic.
Určete požadovaný objem roztoku:
• na základě nasycovací dávky 4 mg trastuzumabu / kg tělesné hmotnosti nebo následné týdenní dávky 2 mg trastuzumabu / kg tělesné hmotnosti:
• na základě nasycovací dávky trastuzumabu 8 mg / kg tělesné hmotnosti nebo následné dávky 6 mg trastuzumabu / kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny:
Odeberte požadované množství roztoku z lahvičky a přidejte jej do infuzního vaku obsahujícího 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky obsahující glukózu (viz bod 6.2). Sáček by měl být opatrně převrácen, aby se roztok promíchal, aby nedošlo k pěnění. Jakmile je infuze připravena, má být podána okamžitě. Pokud je zředěna aseptickými metodami, může být uchovávána po dobu 24 hodin (uchovávejte při teplotě do 30 ° C).
Roztoky pro parenterální podání by měly být před podáním vizuálně zkontrolovány na přítomnost částic nebo změnu barvy.
Herceptin je určen pouze k jednorázovému použití, protože výrobek neobsahuje žádné konzervační látky. Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
Mezi přípravkem Herceptin a polyvinylchloridovými, polyetylenovými nebo polypropylenovými vaky nebyly pozorovány žádné inkompatibility.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/00/145/001
034949014
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. srpna 2000
Datum posledního prodloužení: 28. srpna 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Září 2015