Účinné látky: vorikonazol
VFEND 40 mg / ml prášek pro perorální suspenzi
Vfendové příbalové informace Vfend jsou k dispozici pro velikosti balení:- VFEND 50 mg potahované tablety, VFEND 200 mg potahované tablety
- VFEND 40 mg / ml prášek pro perorální suspenzi
Indikace Proč se používá Vfend? K čemu to je?
VFEND obsahuje léčivou látku vorikonazol. VFEND je antifungální lék. Funguje tak, že zastaví růst nebo zničí houby, které způsobují infekce.
Používá se k léčbě pacientů (dospělých a dětí starších 2 let) s:
invazivní aspergilóza (druh houbové infekce způsobené druhy Aspergillus),
kandidémie (jiný typ houbové infekce způsobené druhy Candida) u nonneutropenických pacientů (pacientů, kteří nemají neobvykle nízký počet bílých krvinek),
závažné a invazivní infekce způsobené druhy Candida, kdy je houba odolná vůči flukonazolu (další antimykotikum),
závažné houbové infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium (dva různé druhy hub).
VFEND je indikován pro pacienty se zhoršujícími se plísňovými a potenciálně život ohrožujícími infekcemi.
Prevence houbových infekcí u vysoce rizikových pacientů po transplantaci kostní dřeně.
Tento výrobek by měl být používán pouze pod lékařským dohledem.
Kontraindikace Kdy by neměl být přípravek Vfend používán
Neužívejte VFEND: jestliže jste alergický (á) na vorikonazol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku.
Je velmi důležité, abyste svému lékaři nebo lékárníkovi sdělil, zda užíváte nebo jste užíval nějaké jiné léky, i ty, které nejsou předepsány, nebo bylinné přípravky.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Vfend
Během léčby přípravkem VFEND by neměly být používány léky zahrnuté v níže uvedeném seznamu:
- Terfenadin (na alergie)
- Astemizol (na alergie)
- Cisaprid (na žaludeční potíže)
- Pimozid (k léčbě duševních chorob)
- Chinidin (pro nepravidelný srdeční tep)
- Rifampicin (k léčbě tuberkulózy)
- Efavirenz (k léčbě AIDS) v dávkách 400 mg nebo více jednou denně
- Karbamazepin (k léčbě záchvatů)
- Fenobarbital (pro těžkou nespavost a záchvaty)
- Námelové alkaloidy (např. Ergotamin, dihydroergotamin; pro migrénu)
- Sirolimus (pro transplantační pacienty)
- Ritonavir (k léčbě AIDS) v dávkách 400 mg a vyšších, dvakrát denně
- Třezalka tečkovaná (třezalka - doplněk na bázi léčivých rostlin).
Před užitím přípravku VFEND se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
- měli alergickou reakci na jiné azoly.
- máte nebo jste trpěl onemocněním jater. Pokud máte problémy s játry, lékař vám může předepsat nižší dávku přípravku VFEND. Váš lékař bude muset během léčby přípravkem VFEND zkontrolovat funkci vašich jater provedením krevních testů.
- víte, že máte srdeční onemocnění, nepravidelný srdeční tep, pomalý srdeční tep nebo „abnormální elektrokardiogram (EKG) nazývaný„ syndrom dlouhého QTc “.
Během léčby se musíte vyhýbat jakémukoli slunci a slunečnímu záření. Je důležité pokrýt oblasti pokožky vystavené slunci a používat opalovací krémy s vysokým ochranným faktorem (SPF), protože může dojít ke zvýšené citlivosti pokožky na sluneční UV paprsky. Tato opatření platí také pro děti.
Během léčby přípravkem VFEND:
okamžitě informujte svého lékaře, pokud se vyvine
- spálit slunce
- závažná kožní reakce nebo puchýře
- bolest kostí
Pokud se u vás vyvine některý z výše popsaných stavů kůže, může vás lékař odkázat na dermatologa, který po konzultaci rozhodne, že je důležité vás pravidelně vídat. Při dlouhodobém používání přípravku VFEND existuje malé riziko vzniku rakoviny kůže.
Váš lékař bude muset zkontrolovat funkci jater a ledvin provedením krevních testů.
Děti a dospívající
VFEND by neměl být podáván dětem mladším 2 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Vfend
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Některé léky, pokud jsou užívány současně s přípravkem VFEND, mohou změnit způsob, jakým přípravek VFEND působí, nebo VFEND může změnit způsob, jakým tyto léky působí.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte následující lék, protože je -li to možné, je třeba se vyhnout souběžné léčbě přípravkem VFEND:
- Ritonavir (k léčbě AIDS) v dávkách 100 mg dvakrát denně
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto dvou léků, protože je -li to možné, je třeba se vyhnout souběžné léčbě přípravkem VFEND a může být nutná úprava dávky vorikonazolu:
- Rifabutin (k léčbě tuberkulózy) Pokud jste již léčeni rifabutinem, bude nutné sledovat počet vašich krvinek a nežádoucí účinky rifabutinu.
- Fenytoin (k léčbě epilepsie) Pokud jste již léčeni fenytoinem, je třeba během léčby přípravkem VFEND zkontrolovat koncentraci fenytoinu v krvi a dávku, kterou užíváte, lze upravit.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků, protože může být nutná úprava dávky nebo sledování dávky, aby se zjistilo, zda tyto léky a / nebo VFEND mají i nadále požadovaný účinek:
- Warfarin a další antikoagulancia (např. Fenprokumon, acenokumarol; ke zpomalení procesu srážení krve)
- Ciclosporin (pro pacienty po transplantaci)
- Tacrolimus (pro transplantační pacienty)
- Sulfonylmočoviny (např. Tolbutamid, glipizid a glyburid) (pro diabetes)
- Statiny (např. Atorvastatin, simvastatin) (ke snížení hladiny cholesterolu)
- Benzodiazepiny (např. Midazolam, triazolam) (pro těžkou nespavost a stres)
- Omeprazol (k léčbě vředů)
- Perorální kontraceptiva (pokud užíváte VFEND během užívání perorálních kontraceptiv, mohou se objevit vedlejší účinky, jako je nevolnost a poruchy menstruace)
- Alkaloidy Vinca (např. Vinkristin a vinblastin) (k léčbě rakoviny)
- Indinavir a jiné inhibitory proteázy AIDS (k léčbě AIDS)
- Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. Efavirenz, delavirdin, nevirapin) (k léčbě AIDS) (některé dávky efavirenzu NELZE užívat společně s VFEND)
- Methadon (k léčbě závislosti na heroinu)
- Alfentanyl a fentanyl a další krátkodobě působící opiáty, jako je sufentanyl (léky tlumící bolest používané při chirurgických technikách)
- Oxykodon a jiné dlouhodobě působící opiáty, jako je hydrokodon (používá se k léčbě středně silné až silné bolesti)
- Nesteroidní protizánětlivé léky (např. Ibuprofen, diklofenak) (používané k léčbě bolesti a zánětu)
- Flukonazol (používá se k léčbě houbových infekcí)
- Everolimus (používá se k léčbě pokročilého rakoviny ledvin a u pacientů po transplantaci)
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
VFEND by neměl být užíván během těhotenství, pokud tak nerozhodne lékař. Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci. Pokud během léčby přípravkem VFEND otěhotníte, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VFEND může způsobit rozmazané vidění nebo nepříjemnou citlivost na světlo. V takovém případě byste neměli řídit a neměli byste používat žádné nástroje ani stroje. V těchto případech kontaktujte svého lékaře.
VFEND obsahuje laktózu
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím přípravku VFEND.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Vfend: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Váš lékař pro vás určí správnou dávku na základě vaší hmotnosti a typu diagnostikované infekce.
Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů) je následující:
Na základě vaší odpovědi na léčbu může lékař zvýšit denní dávku na 300 mg dvakrát denně. Pokud máte mírnou až středně těžkou cirhózu, lékař se může rozhodnout snížit dávku.
Použití u dětí a dospívajících
Doporučená dávka u dětí a dospívajících je následující:
Na základě vaší reakce na léčbu může váš lékař denní dávku zvýšit nebo snížit.
- Tablety by měly být podávány pouze tehdy, pokud je dítě schopné tablety spolknout.
Užívejte suspenzi nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.
Pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte přípravek VFEND k prevenci plísňových infekcí, může Váš lékař rozhodnout o ukončení užívání přípravku VFEND, pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte objeví jakékoli vedlejší účinky související s léčbou.
Pokyny pro rekonstituci suspenze
Doporučuje se, aby rekonstituci suspenze VFEND provedl lékárník před dodáním léčivého přípravku.
Suspenze VFEND se rekonstituuje, pokud je v kapalné formě. Pokud to vypadá jako suchý prášek, perorální suspenze by měla být rekonstituována podle níže uvedených pokynů:
- Lahvičku protřepejte, aby byl prášek zcela k dispozici.
- Sejměte víčko.
- Do lahve přidejte 2 odměrky (naběračka je součástí balení) vody (celkem 46 ml). Odměrku naplňte po značku a poté nalijte vodu do lahvičky. Vždy byste měli přidat celkem 46 ml vody, bez ohledu na dávku, kterou užijete.
- Znovu nasaďte víčko a lahvičku intenzivně protřepávejte asi 1 minutu. Po rekonstituci by celkový objem suspenze měl být 75 ml.
- Sejměte víčko. Zatlačte adaptér lahve do hrdla lahve (jak je znázorněno na obrázku níže). Adaptér se používá k naplnění injekční stříkačky léčivem obsaženým v lahvičce. Nasaďte víčko zpět na láhev.
- Napište datum použitelnosti rekonstituované suspenze na etiketu lahvičky (doba použitelnosti rekonstituované suspenze je 14 dní) Nepoužitou suspenzi je třeba zlikvidovat 14 dní po rekonstituci.
Návod k použití
Váš lékárník vám poradí, jak měřit lék pomocí vícedávkové stříkačky, která je součástí balení. Před použitím suspenze VFEND si přečtěte níže uvedené pokyny.
- Před každým použitím uzavřenou lahvičku obsahující rekonstituovanou suspenzi protřepejte přibližně 10 sekund. Sejměte víčko.
- Když je láhev ve svislé poloze, na rovný povrch zasuňte špičku stříkačky do adaptéru.
- Obraťte lahvičku a ponechejte polohu stříkačky beze změny. Pomalu zatáhněte za píst injekční stříkačky až ke značce označující dávku, která má být podána. Pro přesné odměření dávky musí být horní část černého kroužku zarovnána s odstupňovanou značkou na injekční stříkačce.
- Pokud vidíte velké bubliny, pomalu zatlačte píst zpět do stříkačky. Tím vytlačíte lék zpět do lahvičky. Opakujte krok 3 znovu.
- Vraťte lahvičku do svislé polohy, přičemž polohu stříkačky ponechte beze změny. Vyjměte stříkačku z lahve.
- Vložte špičku stříkačky do úst. Umístěte špičku stříkačky směrem dovnitř tváře. POMALU zatlačte na píst stříkačky. Nevylévejte lék rychle. Pokud má být lék podáván dítěti, ujistěte se, že dítě před podáním sedí nebo je drží vzpřímeně.
- Nasaďte uzávěr lahve a ponechte adaptér zapojený. Vypláchněte injekční stříkačku.
Umytí a skladování stříkaček
- Stříkačku je třeba opláchnout při každém použití. Vyjměte píst ze stříkačky a opláchněte obě složky teplou mýdlovou vodou. Poté opláchněte vodou.
- Vysušte obě složky. Zasuňte píst zpět do stříkačky. Uchovávejte jej na suchém a bezpečném místě s léčivem.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek VFEND
Je důležité užívat tablety VFEND pravidelně každý den ve stejnou dobu. Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si další dávku ve správný čas. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili všechny zapomenuté dávky.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek VFEND
Bylo prokázáno, že užívání dávek ve správný čas může výrazně zvýšit účinnost vašeho léku. Pokud vám tedy lékař neřekne, abyste léčbu ukončili, je důležité pokračovat v správném užívání přípravku VFEND, jak je popsáno výše.
Pokračujte v užívání přípravku VFEND, dokud vám lékař neřekne, abyste s užíváním přestal. Nepřerušujte léčbu dříve, než se očekávalo, protože infekce se nemusí zahojit.Pacienti s oslabeným imunitním systémem nebo pacienti s obtížně léčitelnými infekcemi mohou vyžadovat dlouhodobou léčbu, aby se zabránilo návratu infekce.
Pokud je léčba přípravkem VFEND ukončena na žádost lékaře, nemělo by dojít k žádnému účinku.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Vfend
Pokud užijete více tablet, než je předepsáno (nebo pokud někdo jiný užije Vaše tablety), obraťte se na svého lékaře nebo jděte na nejbližší pohotovost.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Vfend
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud dojde k nežádoucím účinkům, budou pravděpodobně malé a přechodné. Některé však mohou být závažné a vyžadují lékařskou pomoc.
Vážné nežádoucí účinky - Přestaňte užívat přípravek VFEND a okamžitě se poraďte s lékařem
- Vyrážka
- Žloutenka, abnormální testy jaterních funkcí
- Pankreatitida
Jiné nežádoucí účinky
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 lidí
- Zhoršení zraku (zhoršení zraku včetně rozmazaného vidění, zhoršeného barevného vidění, abnormální nesnášenlivosti zrakového vnímání světla, barevná slepota, oční onemocnění, halo vidění, noční slepota, oscilační vidění, vidění jisker, zraková aura, snížená zraková ostrost, zrakový jas, částečná ztráta zorného pole, skvrny před očima)
- Horečka
- Kožní vyrážky
- Nevolnost, zvracení, průjem
- Bolest hlavy
- Otoky v končetinách
- Bolesti žaludku
- Dýchací potíže
- Zvýšené jaterní enzymy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 lidí
- Zánět dutin, zánět dásní, zimnice, únava
- Snížení počtu závažných červených krvinek (někdy souvisejících s imunitou) a / nebo bílých krvinek (někdy s horečkou), a to i závažných, snížení počtu krvinek (nazývaných krevní destičky), které pomáhají srážení krve
- Alergické reakce nebo přehnaná imunitní odpověď
- Nízká hladina cukru v krvi, nízká hladina draslíku v krvi, nízká hladina sodíku v krvi
- Úzkost, deprese, zmatenost, agitovanost, poruchy spánku, halucinace
- Záchvaty, třes nebo nekontrolované pohyby svalů, brnění nebo neobvyklé pocity na kůži, zvýšený svalový tonus, ospalost, závratě
- Krvácení do očí
- Problémy se srdečním rytmem, včetně velmi rychlého srdečního tepu, velmi pomalého srdečního tepu, mdloby
- Nízký krevní tlak, zánět žíly (který může být spojen s tvorbou krevní sraženiny)
- Akutní potíže s dýcháním, bolest na hrudi, otok obličeje (ústa, rty a okolí očí), hromadění tekutiny v plicích
- Zácpa, zažívací potíže, záněty rtů
- Žloutenka, zánět jater a poškození jater
- Vyrážka, která může vést k tvorbě puchýřů a olupování kůže, charakterizovaná „plochou, červenou oblastí kůže s malými splývavými hrbolky, zarudnutím kůže
- Svědění
- Ztráta vlasů
- Bolest zad
- Selhání ledvin, krev v moči, abnormální testy funkce ledvin
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 lidí
- Příznaky podobné chřipce, podráždění a zánět gastrointestinálního traktu, zánět gastrointestinálního traktu, který může způsobit průjem spojený s antibiotiky, zánět lymfatických cév
- Zánět tenké tkáně, která lemuje vnitřní stěnu z břicha a pokrývá břišní orgán
- Zvětšené (někdy bolestivé) lymfatické uzliny, selhání kostní dřeně, zvýšené eozinofily
- Snížená funkce nadledvin, snížená činnost štítné žlázy
- Změny ve funkci mozku, příznaky podobné Parkinsonově chorobě, poškození nervů vedoucí k necitlivosti, bolesti, brnění nebo pálení v rukou nebo nohou
- Problémy s rovnováhou a koordinací
- Edém mozku
- Dvojité vidění, závažné oční stavy zahrnující: bolest a zánět očí a očních víček, abnormální pohyby očí, poškození zrakového nervu se zhoršeným viděním, otok optického disku
- Snížená citlivost na dotek
- Změna chuti
- Zhoršený sluch, zvonění v uších, závratě
- Zánět některých vnitřních orgánů - slinivky a dvanáctníku, otoky a záněty jazyka
- Zvětšení jater, selhání jater, onemocnění žlučníku, žlučníkové kameny
- Zánět kloubů, zánět podkožních žil (který může být spojen s tvorbou krevních sraženin)
- Zánět ledvin, přítomnost bílkoviny v moči, poškození ledvin
- Velmi rychlý srdeční tep nebo chybějící údery, někdy s nepravidelnými elektrickými impulsy
- Zhoršený elektrokardiogram (EKG)
- Zvýšený cholesterol, zvýšená hladina močoviny v krvi
- Alergické (někdy závažné) kožní reakce včetně život ohrožujících stavů kůže způsobujících bolestivé puchýře a vředy na kůži a sliznicích, zejména v ústech, zánět kůže, kopřivka, spálení od slunce nebo závažná kožní reakce po vystavení světlu nebo slunci, zarudnutí a podráždění kůže, změna barvy kůže (červená nebo purpurová), která by mohla být způsobena nízkým počtem krevních destiček, ekzém
- Reakce v místě infuze
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 lidí
- Hyperaktivní štítná žláza
- Zhoršení funkce mozku jako závažná komplikace onemocnění jater
- Ztráta většiny vláken zrakového nervu, zákal rohovky, nedobrovolný pohyb oka
- Bulózní fotosenzitivita
- Porucha, při které imunitní systém těla napadá část periferního nervového systému
- Poruchy srdečního rytmu nebo vedení (někdy fatální)
- Život ohrožující alergická reakce
- Poruchy koagulačního systému
- Alergické kožní reakce (někdy závažné), včetně rychlého otoku (edému) dermis, podkožní tkáně, sliznice a submukózních tkání, svědivých nebo bolestivých skvrn zesílené a červené kůže se stříbřitými šupinkami, podráždění kůže a sliznic, stav života- ohrožující kůže, která odděluje velké části epidermis (vnější vrstva kůže) od podkladových vrstev kůže
- Malé skvrny šupinaté, někdy silné, suché kůže s hroty nebo „rohy“
Nežádoucí účinky s frekvencí neznámé:
- Pihy a pigmentované skvrny
Další významné nežádoucí účinky, jejichž četnost není známa, ale které by měly být okamžitě hlášeny lékaři, jsou:
- Rakovina kůže
- Zánět tkání obklopujících kosti
- Červené, šupinaté skvrny nebo prstencové kožní léze, které by mohly být příznaky autoimunitního onemocnění zvaného systémový lupus erythematosus
Protože bylo prokázáno, že přípravek VFEND ovlivňuje játra a ledviny, bude Váš lékař muset zkontrolovat funkci jater a ledvin provedením krevních testů. Informujte svého lékaře, pokud vás bolí žaludek nebo pokud má vaše stolice konzistenci odlišnou od normálu.
Byly hlášeny případy rakoviny kůže u pacientů dlouhodobě léčených přípravkem VFEND.
U dětí bylo častěji hlášeno spálení sluncem nebo závažná kožní reakce po vystavení světlu nebo slunci. Pokud se u vás nebo vašeho dítěte vyvinou kožní poruchy, může váš lékař navštívit dermatologa, který rozhodne, zda je pro vás nebo vaše dítě důležité pokračovat v pravidelných návštěvách dermatologa. U dětí byly také častěji pozorovány zvýšené jaterní enzymy.
Pokud některý z těchto nežádoucích účinků přetrvává nebo je obtěžující, sdělte to prosím svému lékaři.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. .
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Prášek pro perorální suspenzi: Před rekonstitucí uchovávejte při 2 ° C až 8 ° C (v chladničce).
Rekonstituovaná suspenze:
Skladujte při teplotě nepřesahující 30 ° C.
Neuchovávejte v chladničce ani nezmrazujte.
Uchovávejte v původním obalu.
Uchovávejte obal těsně uzavřený.
Nepoužitou suspenzi je třeba zlikvidovat 14 dní po rekonstituci.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co přípravek VFEND obsahuje
- Léčivou látkou je vorikonazol. Jedna lahvička obsahuje 45 g prášku, což odpovídá 70 ml suspenze po rekonstituci vodou podle doporučení. Každý ml rekonstituované suspenze obsahuje 40 mg vorikonazolu (viz bod 3. „Jak se přípravek VFEND užívá“).
- Dalšími složkami jsou: sacharóza, koloidní oxid křemičitý, oxid titaničitý, xanthanová guma, citrát sodný, benzoan sodný, kyselina citronová, přírodní pomerančová příchuť.
Popis toho, jak VFEND vypadá a obsah balíčku
VFEND je dodáván jako bílý až téměř bílý prášek pro perorální suspenzi, který po rekonstituci vodou odpovídá suspenzi bílé až téměř bílé oranžové příchuti.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VFEND 40 MG / ML PRÁŠEK PRO ÚSTNÍ POZASTAVENÍ
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorální suspenze obsahuje 40 mg vorikonazolu po rozpuštění ve vodě. Jedna lahvička obsahuje 3 g vorikonazolu.
Pomocné látky se známými účinky: každý ml suspenze obsahuje 0,54 g sacharózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro perorální suspenzi. Bílý až téměř bílý prášek.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Vorikonazol je širokospektrální triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých a dětí ve věku 2 let a starších v následujících případech:
Léčba invazivní aspergilózy.
Léčba kandidémie u pacientů bez neutropenie.
Léčba závažných a invazivních infekcí Candida rezistentní na flukonazol (včetně C. krusei). Léčba závažných houbových infekcí způsobených Scedosporium spp. A Fusarium spp.
VFEND by měl být primárně podáván pacientům s progresivní, život ohrožující infekcí.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Poruchy elektrolytů, jako je hypokalémie, hypomagnezémie a hypokalcemie, by měly být monitorovány a podle potřeby upraveny před zahájením léčby a během léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).
VFEND je k dispozici také jako 50 mg a 200 mg potahované tablety, 200 mg prášek pro infuzní roztok a 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.
Léčba
Dospělí
Léčba by měla být zahájena specifikovanou nasycovací dávkou intravenózního nebo perorálního VFENDu, aby se dosáhlo plazmatických koncentrací blízko prvního dne. ustálený stav.
Na základě vysoké perorální biologické dostupnosti (96%; viz bod 5.2) je možné přechod z intravenózního na orální podání, je -li to klinicky vhodné.
Následující tabulka poskytuje podrobné informace o doporučených dávkách:
* Platí také pro pacienty ve věku 15 a více let
Trvání léčby
Délka léčby by měla být co nejkratší a měla by vycházet z klinické a mykologické odpovědi pacienta. V případě dlouhodobé expozice vorikonazolu, tj. Déle než 180 dnů (6 měsíců), je třeba pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika (viz body 4.4 a 5.1).
Úprava dávky (dospělí)
Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, lze udržovací dávku zvýšit na 300 mg dvakrát denně orálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 150 mg dvakrát denně.
Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, měla by být perorální dávka snížena o 50 mg najednou na původní udržovací dávku 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).
Pokud se používá k profylaxi, viz následující.
Děti (ve věku od 2 do nízké tělesné hmotnosti (od 12 do 14 let a tělesné hmotnosti)
Těmto mladým dospívajícím by měl být vorikonazol podáván v dávkách indikovaných pro děti, protože mohou metabolizovat vorikonazol podobněji u dětí než u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
Poznámka: Na základě "populační farmakokinetické analýzy provedené na 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientech ve věku od 2 do
Doporučuje se zahájit terapii intravenózním podáním a o perorálním podání je třeba uvažovat až po výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že dávka 8 mg / kg podávaná intravenózně vede k expozici vorikonazolu přibližně 2krát větší než dávka 9 mg / kg podávaná orálně.
Tato doporučení pro perorální dávku pro použití u dětí jsou založena na studiích provedených s práškem voriconazolu ve formě prášku pro perorální suspenzi. Bioekvivalence mezi práškem pro perorální suspenzi a tabletami nebyla u dětí studována. Protože se předpokládá, že doba průchodu gastrointestinálním traktem je u pediatrických pacientů omezená, může být absorpce tablet u dětí odlišná než u dospělých.Použití perorální suspenze se proto doporučuje u dětí ve věku od 2 do
Všichni ostatní dospívající (mezi 12 a 14 lety a tělesnou hmotností ≥ 50 kg; mezi 15 a 17 lety bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Pro dospělé by měl být vorikonazol podáván v doporučených dávkách.
Úprava dávky (děti [mezi 2 a
Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, lze dávku postupně zvyšovat o 1 mg / kg (nebo o 50 mg, pokud byla původně podána maximální orální dávka 350 mg). Pokud pacient není schopen léčbu tolerovat, snižujte dávku postupně o 1 mg / kg najednou (nebo o 50 mg najednou, pokud byla původně podána maximální perorální dávka 350 mg).
Použití u pediatrických pacientů ve věku od 2 do jaterní nebo renální insuficience nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe by měla začít v den transplantace a může být podána až na 100 dní. Profylaxe by měla být co nejkratší na základě rizika vzniku invazivní houbové infekce (IFI), definované přítomností neutropenie nebo imunosuprese. V případě pokračující imunosuprese nebo nástupu GvHD (onemocnění štěpu proti hostiteli) lze pokračovat až 180 dní po transplantaci (viz bod 5.1).
Dávka
Doporučený dávkovací režim pro profylaxi je stejný jako pro léčbu pacientů v příslušných věkových skupinách.Viz léčebné tabulky výše.
Trvání profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dnů nebyla v klinických studiích dostatečně studována.
Profylaxi vorikonazolu delší než 180 dní (6 měsíců) je třeba pečlivě zvážit z hlediska přínosu / rizika (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny platí pro terapii i profylaxi.
Úprava dávky
Pro profylaktické použití se doporučuje neupravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti nebo výskytu nežádoucích účinků souvisejících s terapií.V případě výskytu nežádoucích účinků souvisejících s terapií je třeba zvážit přerušení podávání vorikonazol a možné použití alternativních antimykotik (viz body 4.4 a 4.8).
Úprava dávky v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat společně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší z 200 mg na 400 mg dvakrát denně perorálně (ze 100 mg na 200 mg dvakrát denně perorálně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Je -li to možné, je třeba se vyvarovat podávání vorikonazolu společně s rifabutinem. Pokud je však tato kombinace nezbytně nutná, udržovací dávka
vorikonazol orálně 200 mg až 350 mg dvakrát denně (100 mg až 200 mg orálně dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50%, tj. 300 mg, jednou denně. Po ukončení léčby vorikonazolem by měla být obnovena počáteční dávka efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není v případě poškození ledvin ovlivněna. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin není proto nutná žádná úprava perorálního dávkování (viz bod 5.2).
Vorikonazol je eliminován hemodialýzou s clearance 121 ml / min. 4hodinová hemodialýza neodstraňuje dostatek vorikonazolu, které by vyžadovaly úpravu dávky.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou (Child-Pugh A a B) se doporučuje použití vorikonazolu ve standardních nasycovacích dávkách, ale udržovací dávka by měla být snížena na polovinu (viz bod 5.2).
Použití vorikonazolu u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (Child-Pugh C) nebylo studováno.
Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními testy jaterních funkcí (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [AP] nebo celkový bilirubin> 5násobek horní hranice normálu) jsou omezené.
Použití vorikonazolu bylo spojeno se zvýšením indexů funkce jater a přítomností klinických příznaků poškození jater, jako je žloutenka; proto by měl být používán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, pouze pokud přínosy převažují nad potenciálními riziky. by měl být pečlivě sledován, protože se může vyvinout toxicita léčiva (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších než 2 roky nebyla stanovena.V současné době jsou dostupné údaje popsány v bodech 4.8 a 5.1, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
VFEND prášek pro perorální suspenzi by měl být užíván nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo chinidinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou způsobit prodloužení QTc intervalu a vzácné případy torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifamipicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože tyto léčivé přípravky pravděpodobně významně sníží plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu ve standardních dávkách s efavirenzem v dávkách 400 mg nebo vyšších jednou denně je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých subjektů. Vorikonazol také významně zvyšuje plazmatické koncentrace efavirenzu (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (400 mg a více, dvakrát denně), protože ritonavir v těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých subjektů (viz bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou způsobit ergotismus (viz bod 4.5).
Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně způsobí významné zvýšení plazmatických koncentrací sirolimu (viz bod 4.5).
Současné podávání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Přecitlivělost
Při předepisování přípravku VFEND pacientům s přecitlivělostí na jiné azolové sloučeniny se doporučuje opatrnost (viz také bod 4.8).
Kardiovaskulární systém
Vorikonazol je spojován s prodloužením QTc intervalu.U pacientů léčených vorikonazolem byly hlášeny vzácné případy torsade de pointes, kteří měli rizikové faktory, jako je anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalémie a souběžná medikace, které k tomuto účinku mohly přispět. Vorikonazol by měl být podáván s opatrností pacientům s potenciálně příčinnými stavy arytmie, jako jsou:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu.
• Kardiomyopatie, zejména v případě srdečního selhání.
• Sinusová bradykardie.
• Již existující symptomatická arytmie.
• Souběžný příjem léčivých přípravků, které prodlužují interval QTc. Poruchy elektrolytů, jako je hypokalémie, hypomagnezémie a hypokalcemie, by měly být monitorovány a v případě potřeby korigovány před zahájením léčby a během léčby vorikonazolem (viz bod 4.2.). Stav E "provedl studii u zdravých dobrovolníků zkoumat účinek vorikonazolu na QTc interval s jednorázovými dávkami až 4násobkem obvyklé denní dávky. Žádný pacient nenahlásil interval nad potenciálně klinicky relevantním prahem 500 ms (viz bod 5.1).
Hepatotoxicita
V klinických studiích byly během léčby vorikonazolem hlášeny vzácné případy závažných jaterních reakcí (včetně klinických projevů hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater s úmrtím). Epizody jaterních reakcí byly hlášeny hlavně u pacientů se závažnými základními klinickými stavy (hlavně hematologickými malignitami). U pacientů, u nichž nebyly identifikovány žádné další rizikové faktory, se vyskytly některé přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky. Případy jaterní dysfunkce obvykle odezněly po přerušení léčby (viz bod 4.8).
Monitorování funkce jater
U pacientů léčených přípravkem VFEND by měla být pečlivě sledována jaterní toxicita. Klinická péče by měla zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí (zejména AST a ALT) na začátku léčby přípravkem VFEND a nejméně jednou týdně po dobu prvního měsíce léčby.Délka léčby musí být co nejkratší; pokud je však léčba na základě posouzení přínosu / rizika prodloužena (viz bod 4.2), může být frekvence monitorování snížena na měsíční, pokud nedojde ke změnám hodnot jaterních funkcí.
Pokud se hodnoty testů jaterních funkcí výrazně zvýší, je třeba léčbu přípravkem VFEND přerušit, pokud podle názoru lékaře poměr přínosu a rizika léčby pro pacienta neodůvodňuje dlouhodobé používání.
Monitorování funkce jater by mělo být prováděno u dětí i dospělých. Nežádoucí reakce ovlivňující vidění
Byly hlášeny prodloužené zrakové nežádoucí reakce, včetně rozmazaného vidění, optické neuritidy a papilomu (viz bod 4.8).
Renální nežádoucí účinky
U těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND byla pozorována přítomnost akutního selhání ledvin. & EGRAVE; Pacienti léčení vorikonazolem budou pravděpodobně souběžně léčeni nefrotoxickými léčivými přípravky, a proto mají souběžné stavy, které mohou vést ke snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
U pacientů by měl být sledován jakýkoli vývoj poruchy funkce ledvin. Monitorování by mělo zahrnovat vyhodnocení laboratorních parametrů, zejména sérového kreatininu.
Monitorování funkce pankreatu
Pacienti, zejména děti, s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. Nedávná chemoterapie, transplantace krvetvorných buněk (HSCT)) by měli být během léčby přípravkem VFEND pečlivě sledováni. V této klinické situaci lze zvážit monitorování sérových amyláz nebo sérových lipáz.
Dermatologické nežádoucí účinky
U pacientů se během léčby přípravkem VFEND vzácně vyvinuly exfoliativní kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom. Pokud se u pacienta objeví vyrážka, měl by být pečlivě sledován a pokud se léze zhorší, podávání přípravku VFEND by mělo být zastaveno.
Kromě toho je používání přípravku VFEND spojováno s kožními reakcemi fototoxicity a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND nevystavovali přímému slunečnímu záření a používali vhodná ochranná opatření, jako je oděv. vysoký ochranný faktor (SPF).
Dlouhodobá terapie
V případě dlouhodobé expozice (v terapii nebo profylaxi) vorikonazolu, tj. Déle než 180 dnů (6 měsíců), je třeba pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik a lékaři musí zvážit nutnost omezit expozici přípravku VFEND. (Viz oddíly 4.2 a 5.1). V souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem VFEND byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky:
The Spinocelulární karcinom kůže (CCS) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří hlásili předchozí fototoxické reakce. Pokud dojde k fototoxickým reakcím, je třeba požádat o multidisciplinární konzultaci a pacienta odeslat k dermatologovi. Je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem VFEND a používání alternativních antimykotik. Pokud ano
léčba přípravkem VFEND pokračuje navzdory výskytu lézí souvisejících s fototoxicitou, je nutné provádět systematické a periodické dermatologické hodnocení, aby byla umožněna včasná identifikace a léčba prekancerózních lézí. VFEND by měl být vysazen, pokud jsou identifikovány prekancerózní kožní léze nebo spinocelulární karcinom.
Tam Neinfekční periostitis s vysokou hladinou fluoridů a alkalické fosfatázy byla hlášena u pacientů po transplantaci. Pokud se u pacienta objeví bolest skeletu a radiologické abnormality v souladu s periostitidou, mělo by být zváženo ukončení léčby přípravkem VFEND po multidisciplinární konzultaci.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 2 let nebyla stanovena (viz body 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikován u dětí ve věku 2 let a starších. U obou dětí by měla být sledována funkce jater. U dospělých. Biologická dostupnost po perorálním podání může být u dětských pacientů omezený mezi 2 a malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností ve vztahu k věku. V tomto případě se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.
V pediatrické populaci jsou reakce fototoxicity častější. Na základě obdržených zpráv týkajících se vývoje směrem k CCS jsou v této populaci pacientů zapotřebí přísná opatření na ochranu fotografií a provedení dermatologického sledování, a to i po přerušení léčby.
Profylaxe
V případě nástupu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně fototoxicity a CCS, závažné nebo dlouhodobé poruchy zraku a periostitida) je třeba zvážit vysazení vorikonazolu a použití alternativních antimykotik.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při současném podávání fenytoinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé sledování hladin fenytoinu. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání vorikonazolu a fenytoinu, pokud přínosy nepřeváží rizika (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Pokud je vorikonazol podáván současně s efavirenzem, dávka vorikonazolu by měla být zvýšena na 400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu by měla být snížena na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Pokud je rifabutin podáván současně s vorikonazolem, doporučuje se pečlivé sledování celkového počtu krvinek a nežádoucích účinků způsobených rifabutinem (např. Uveitida). Je třeba se vyhnout souběžnému užívání vorikonazolu a rifabutinu, pokud přínosy nepřeváží rizika (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání vorikonazolu a nízké dávky ritonaviru (100 mg dvakrát denně), pokud posouzení přínosu / rizika pro pacienta neodůvodňuje použití vorikonazolu (viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Souběžné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože vorikonazol může významně zvýšit koncentrace everolimu. V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo v této situaci možné použít doporučenou dávku (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Protože se hladiny metadonu po souběžném podávání vorikonazolu zvyšují, doporučuje se při současném podávání s vorikonazolem časté sledování nežádoucích účinků a epizod toxicity souvisejících s methadonem, včetně prodloužení QTc. Může být nutné snížení dávky methadonu (viz bod 4.5).
Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podávání těchto léků s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky alfentanylu, fentanylu a dalších krátkodobě působících opioidů podobné struktuře jako alfentanyl a metabolizovaných CYP3A4 (např. Sufentanyl) (viz bod 4.5). Jelikož je poločas alfentanylu čtyřnásobně prodloužen, pokud je alfentanyl podáván současně s vorikonazolem, a v nezávislé publikované studii mělo souběžné užívání vorikonazolu s fentanylem za následek zvýšení průměrné AUC 0-? Fentanylu, může být časté sledování mohou být nutné nežádoucí účinky spojené s užíváním opioidů (včetně delšího období sledování respiračních funkcí).
Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podávání těchto léků s vorikonazolem je třeba zvážit snížení dávky oxykodonu a dalších dlouhodobě působících opioidů metabolizovaných CYP3A4 (např. Hydrokodon). V těchto případech může být nutné časté sledování nežádoucích účinků spojených s užíváním opioidů (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Souběžné podávání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo k významnému zvýšení Cmax a AUC vorikonazolu u zdravých subjektů. Nebylo stanoveno žádné snížení dávky a / nebo frekvence vorikonazolu a flukonazolu, které lze eliminovat. Tento účinek Sledování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem je doporučeno, pokud je podáván souběžně s flukonazolem (viz bod 4.5).
VFEND prášek pro perorální suspenzi obsahuje sacharózu a neměl by být používán u pacientů se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, nedostatkem sacharoso-izomaltázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vorikonazol je metabolizován izoenzymy cytochromu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory nebo induktory těchto izoenzymů mohou zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, v daném pořadí existuje potenciál pro vorikonazol zvýšit plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito izoenzymy CYP450.
Není -li uvedeno jinak, byly interakční studie s jinými léčivými přípravky provedeny na zdravých dospělých mužských subjektech s použitím více dávek perorálního vorikonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) do ustálený stav. Tyto výsledky platí také pro jiné populace pacientů a jiné způsoby podání.
Vorikonazol by měl být podáván s opatrností pacientům, kteří současně užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují QTc interval. Souběžné podávání těchto léků je kontraindikováno, protože voriconazol může zvýšit plazmatické hladiny léčiv metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid) (pimozid) (viz níže a bod 4.3).
Interakční tabulka
Interakce mezi vorikonazolem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže („jednou denně“ se označuje jako „QD“, „dvakrát denně“ jako „BID“, „třikrát denně“ jako „TID“ a „není stanoveno“ jako „NA“). Směr šipek pro každý parametr
Farmakokinetika je založena na 90% intervalu spolehlivosti geometrického průměrného poměru, který může být v rozmezí (↔), pod (?) Nebo nad (& uarr) v rozmezí 80-125%. „Hvězdička (*) označuje“ vzájemnou interakci. AUCt, AUCt a AUC0-? představují oblast pod křivkou: v intervalu dávek, od času nula do času s detekovatelným měřením a od času nula do nekonečna.
V tabulce jsou interakce uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce, které vyžadují úpravu dávky a pečlivé klinické a / nebo biologické sledování, a konečně ty, které nezahrnují významné farmakokinetické interakce, ale které mohou mít v této terapeutické oblasti klinický význam.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o používání přípravku VFEND u těhotných žen nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
VFEND by neměl být používán během těhotenství, pokud přínosy jasně nepřevyšují potenciální riziko pro plod.
Ženy v plodném věku
Ženy ve fertilním věku by měly během léčby vždy používat účinnou antikoncepci.
Čas krmení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno.Kojení by mělo být přerušeno, když je zahájena léčba přípravkem VFEND.
Plodnost
Ve studii na zvířatech nebylo prokázáno žádné omezení fertility u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
VFEND má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny vidění, včetně rozmazaného vidění, změněného / vylepšeného zrakového vnímání a / nebo fotofobie. Pokud se tyto příznaky vyskytnou, pacienti by se měli vyvarovat potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil vorikonazolu je založen na celkové databázi více než 2000 subjektů (z toho 1655 pacientů zapsaných do terapeutických studií a 279 do profylaktických studií). Jedná se o heterogenní populaci, která zahrnuje pacienty s hematologickými malignitami, pacienty s HIV s kandidózou jícnu a refrakterními houbovými infekcemi, neutropenické pacienty s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky. Sedm set pět pacientů bylo léčeno vorikonazolem déle než 12 týdnů a 164 z nich bylo léčeno vorikonazolem déle než 6 měsíců.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly poruchy vidění, pyrexie, vyrážka, zvracení, nauzea, průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální testy jaterních funkcí, respirační tíseň a bolest břicha.
Nežádoucí účinky byly obecně mírné až střední závažnosti.Při analýze údajů o bezpečnosti na základě věku, rasy nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Tabulka nežádoucích účinků
Protože většina studií byla prováděna otevřeně, všechny nežádoucí účinky, které mohou mít příčinnou souvislost, jsou uvedeny v tabulce níže a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a frekvence.
Kategorie frekvencí jsou označeny jako: Velmi časté (≥1 / 10), Časté (≥1 / 100 a
V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u subjektů užívajících vorikonazol:
* Nežádoucí účinky zjištěné během postmarketingového používání.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vizuální poruchy
V klinických studiích byly případy poškození zraku u vorikonazolu velmi časté. V terapeutických studiích byly poruchy vidění související s léčbou vorikonazolem velmi časté. V těchto klinických studiích s krátkodobou i dlouhodobou léčbou přibližně 21% subjektů hlásilo změněné / zvýšené zrakové vnímání, rozmazané vidění, změněné vnímání barev nebo fotofobii. Tyto poruchy zraku byly přechodné a zcela reverzibilní a většina spontánně odezněla do 60 minut, přičemž nebyly pozorovány žádné klinicky významné dlouhodobé vizuální efekty. Bylo pozorováno, že tyto účinky zeslabují při pokračující léčbě vorikonazolem. Poruchy zraku byly obecně mírné, jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby a nebyly spojeny s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou být spojeny se zvýšenými plazmatickými koncentracemi a / nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místo účinku je pravděpodobně lokalizováno v sítnici.Ve studii u zdravých dobrovolníků, která zkoumala vliv vorikonazolu na funkci sítnice, vorikonazol způsobil snížení amplitudy stopy k elektroretinogramu (ERG) . ERG měří elektrické proudy v sítnici.Změny detekované v ERG se během 29 dnů léčby nezhoršily a zcela vymizely po vysazení vorikonazolu.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny prodloužené zrakové nežádoucí účinky (viz bod 4.4).
Dermatologické reakce
Dermatologické reakce se běžně vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem v klinických studiích, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a současně užívali jiné léky. Většina případů kožní vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů se během léčby přípravkem VFEND vzácně vyvinuly závažné kožní reakce, včetně Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a multiformního erytému.
Pokud se u pacienta objeví kožní vyrážka, měl by být pečlivě sledován a léčba přípravkem VFEND by měla být ukončena, pokud se léze zhorší. Byly hlášeny fotosenzitivní reakce, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).
U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem VFEND byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže; mechanismus nebyl stanoven (viz bod 4.4).
Test jaterních funkcí
V klinickém programu vorikonazolu byla celková incidence významných abnormalit transamináz u subjektů léčených vorikonazolem 13,5% (258/1918). Změny indexů funkce jater mohou být spojeny se zvýšenými plazmatickými a / nebo plazmatickými koncentracemi nebo dávkami.
Většina abnormalit v testech jaterních funkcí vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně přerušení léčby.
Léčba vorikonazolem byla zřídka spojena s těžkými případy hepatotoxicity u pacientů s jinými závažnými základními onemocněními. Mezi nimi bylo několik případů žloutenky a vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol, jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) bez předchozí určité nebo pravděpodobné IFI, bylo hlášeno trvalé vysazení vorikonazolu z důvodu nežádoucích účinků v 39,3% případů ve srovnání s 39,6% případů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s terapií vedly k přerušení studijního léku u 50 subjektů (21,4%) léčených vorikonazolem a 18 subjektů (7,1%) léčených itrakonazolem.
Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována na 285 pediatrických pacientech ve věku od 2 do arytmií, pankreatitidy, zvýšených hladin bilirubinu v krvi, zvýšených jaterních enzymů, vyrážky a papillema. Během fáze uvádění přípravku na trh byly u pediatrických pacientů hlášeny případy pankreatitidy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
V klinických studiích byly 3 případy náhodného předávkování. Všechny tyto případy se vyskytly u pediatrických pacientů, kteří dostali lék intravenózně v dávce pětinásobku maximální doporučené dávky. Jedinou nežádoucí reakcí, která se vyskytla, byl jediný případ fotofobie trvající 10 minut.
Protijed pro vorikonazol není znám.
Vorikonazol je eliminován dialýzou s clearance 121 ml / min. V případě předávkování může dialýza pomoci vyloučit vorikonazol z těla.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, deriváty triazolu, ATC kód: J02AC03.
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho hlavním mechanismem účinku je inhibice houbové demetylace 14 alfa-lanosterolu zprostředkované houbovým cytochromem P-450, což je zásadní krok v biosyntéze houbového ergosterolu. Akumulace 14 alfa-methyl-sterolů koreluje s následnou ztrátou ergosterolu v buněčná membrána houby a může být základem antifungální aktivity vorikonazolu. Bylo zřejmé, že vorikonazol je selektivnější pro enzymy fungálního cytochromu P-450 než pro různé enzymatické systémy cytochromu P-450 savců.
Farmakokineticko-farmakodynamická korelace
V 10 terapeutických studiích byl medián průměrné a maximální plazmatické koncentrace u jednotlivých subjektů vypočítaný ve všech studiích 2425 ng / ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 4380 ng / ml) a 3742 ng / ml (mezikvartilové rozmezí) od 2027 do 6302 ng / ml). V klinických studiích nebyla nalezena žádná pozitivní korelace mezi průměrnou, maximální nebo minimální plazmatickou koncentrací a účinností a tato korelace nebyla hodnocena ve studiích profylaxe.
Farmakineticko-farmakodynamické analýzy údajů z klinických studií identifikovaly pozitivní asociace mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a jak abnormalitami testů jaterních funkcí, tak zrakovými poruchami. Úpravy dávky nebyly hodnoceny ve studiích profylaxe.
Klinická účinnost a bezpečnost
Vorikonazol in vitro ukazuje "širokospektrální antifungální aktivitu s" vysokou antifungální účinností proti druhu Candida (včetně C. krusei, odolné vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata A C. albicans) a „fungicidní účinnost proti všem druhům Aspergillus studoval. Kromě toho vorikonazol vykazuje fungicidní aktivitu in vitro proti nově se objevujícím houbovým patogenům, včetně těch, jako je lo Scedosporium nebo Fusarium kteří mají omezenou citlivost na aktuálně dostupná antimykotika.
Klinická účinnost (definovaná jako částečná nebo úplná odpověď) byla prokázána pro Aspergillus spp., včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; pro Candida spp., zahrnuto C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a omezený počet C. dubliniensis C. nonspicua, A C. guilliermondii; pro Scedosporium spp., včetně S. apiospermum, S. prolificans e pro Fusarium spp.
Jiné léčené houbové infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnují izolované případy Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, plísně Penicillium spp., včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis A Trichosporon spp., včetně infekcí virem T. beigelii.
Aktivita in vitro proti houbovým kmenům klinické izolace byla pozorována u Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. A Histoplasma capsulatum, přičemž většina kmenů byla inhibována koncentracemi vorikonazolu mezi 0,05 a 2 mcg / ml.
Aktivita byla prokázána in vitro proti následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: Curvularia spp. A Sporothrix spp.
Bod zlomu
Před zahájením léčby je nutné získat vzorky pro houbové kultury a další důležité laboratorní testy (sérologie, histopatologie), aby bylo možné izolovat a identifikovat mikroorganismy odpovědné za infekci.Úpravu lze zahájit před výsledky kultivací a jiných laboratorních testů jsou k dispozici; jakmile však budou k dispozici výsledky, bude nutné odpovídajícím způsobem upravit protiinfekční terapii.
Patogenní druhy hub, které se nejčastěji podílejí na vyvolávání infekcí u lidí, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata A C. Krusei; všechny vykazují minimální inhibiční koncentrace (MIC) nižší než 1 mg / l vůči vorikonazolu.
Nicméně podnikání in vitro vorikonazolu proti různým druhům Candida není to jednotné. Konkrétně pro C. glabrata„MIC vorikonazolu kmenů rezistentních na flukonazol jsou úměrně vyšší než relativní MIC kmenů citlivých na flukonazol. Proto musí být učiněn každý pokus o identifikaci druhu Candida. Pokud je k dispozici test citlivosti in vitro na antimykotika lze výsledky MIC interpretovat pomocí hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST).
Hraniční body EUCAST
Klinické zkušenosti
Klinický úspěch v této části je definován jako částečná nebo úplná odpověď.
Infekce z Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou a špatnou prognózou
Vorikonazol má fungicidní aktivitu in vitro vůči Aspergillus spp. Zvýšení účinnosti a přežití u pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s pacienty léčenými konvenčním amfotericinem B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy bylo prokázáno v otevřené randomizované multicentrické studii u 277 pacientů s oslabeným imunitním systémem léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně s nasycovací dávkou 6 mg / kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin, následovanou udržovací dávkou 4 mg / kg každých 12 hodin po dobu nejméně 7 dnů. Terapie byla poté nahrazena orálním přípravkem v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián trvání intravenózní terapie vorikonazolem byl 10 dní (rozmezí 2–85 dní). Po intravenózní léčbě vorikonazolem byl medián trvání perorální terapie vorikonazolem 76 dní (rozmezí 2–232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů, charakteristických znaků, radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných na počátku) byla pozorována u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31% pacientů léčených komparátorem. Míra přežití vorikonazolu po 84 dnech byla významně vyšší než u srovnávacího léčiva a klinicky a statisticky významný přínos byl ve prospěch vorikonazolu pozorován jak v době do smrti, tak v době smrti. Za dobu, která uplynula do ukončení léčby z důvodu toxicity léčiva .
Tato studie potvrdila výsledky předchozí prospektivní studie, ve které byl získán pozitivní výsledek u subjektů s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, včetně onemocnění štěpu proti hostiteli a zejména lokalizací mozku (obvykle spojené s úmrtností přibližně 100%) .
Tyto studie zahrnovaly léčbu aspergilózy s mozkovou, sinusovou, plicní a diseminovanou lokalizací u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně a pevných orgánů s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.
Kandidémie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B následovaným flukonazolem v primární léčbě kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Do studie bylo zahrnuto 370 pacientů bez neutropenie (nad 12 let) s dokumentovanou kandidemií. z toho bylo léčeno vorikonazolem. U 9 pacientů ve skupině s vorikonazolem a 5 ve skupině s amfotericinem B následovanou flukonazolem byla rovněž prokázána přítomnost zdokumentované systémové plísňové infekce. Pacienti s renální insuficiencí byli ze studie vyloučeni. Střední doba léčby byla 15 dní pro obě léčebné ramena. V primární analýze byl klinický úspěch, slepě hodnocený komisí pro hodnocení údajů (CRD) pro studium léčivých přípravků, definován jako vyřešení / zlepšení všech klinických příznaků a symptomů infekce s eradikací Candida z krve a infikované hluboké tkáně 12 týdnů po ukončení léčby. Pacienti, kteří nebyli hodnoceni 12 týdnů po ukončení léčby, byli považováni za selhání. V této analýze byl klinický úspěch nalezen u 41% pacientů v obou léčebných skupinách.
V sekundární analýze bylo hodnocení přijato výborem pro přezkoumání údajů (CRD), které zohlednilo klinický stav pacienta při poslední návštěvě provedené podle plánu poskytnutého studií (konec léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po ukončení léčby), prokázal klinický úspěch vorikonazolu proti léčebný režim s amfotericinem B následovaným flukonazolem rovným 65%, respektive 71%.
Hodnocení klinického úspěchu zkoušejícím při každé návštěvě studie je uvedeno v následující tabulce.
Závažné infekce z Candida žáruvzdorný
Studie zahrnovala 55 pacientů se závažnými systémovými infekcemi Candida refrakterní (včetně kandidémie, diseminované kandidózy a jiné invazivní kandidózy), u nichž předchozí antifungální léčba, zejména flukonazolem, nebyla účinná. Pozitivní odpověď byla získána u 24 pacientů (v 15 případech byla odpověď úplná a v 9 případech částečná). U druhu ne albicans rezistentní na flukonazol, pozitivní výsledek byl pozorován u 3 ze 3 případů C. krusei (úplná odpověď) a v 6 z 8 případů C. glabrata (5 úplných odpovědí, 1 částečná odpověď). Údaje o klinické účinnosti jsou podpořeny omezeným množstvím údajů o citlivosti.
Infekce z Scedosporium A Fusarium
Bylo prokázáno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácným houbovým patogenům:
Scedosporium spp.: Pozitivní odpověď na léčbu vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných a 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s S. apiospermum a u 2 (v obou případech částečných odpovědí) ze 7 pacientů s S. prolificans. Kromě toho byla pozitivní reakce pozorována u 1 ze 3 pacientů s infekcemi způsobenými více než jedním organismem, včetně Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sedm ze 17 pacientů (3 úplné a 4 částečné odpovědi) bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů měli 3 „oční infekci, 1 infekci dutin a 3“ diseminovanou infekci. Čtyři další pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou různými mikroorganismy; u 2 z nich byl výsledek léčby pozitivní.
Většina pacientů užívajících vorikonazol k léčbě výše uvedených vzácných infekcí netolerovala nebo refrakterovala předchozí antifungální terapii.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - Účinnost u pacientů podstupujících alogenní transplantaci kmenových buněk (HSCT) bez předchozí určité nebo pravděpodobné invazivní houbové infekce (IFI).
Vorikonazol byl srovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii u dospělých a dospívajících podstupujících transplantace alogenních buněk hematopoetické kmenové buňky (HSCT) bez určité nebo pravděpodobné předchozí IFI. Úspěch studie byl definován jako schopnost pokračovat ve studijní profylaxi léčiv po dobu 100 dnů po transplantaci (HSCT) (bez přerušení> 14 dní) a přežití bez nástupu určité nebo pravděpodobné IFI po dobu 180 dnů. Dní po transplantaci (HSCT). Skupina Intent-To-Treat (MITT) zahrnovala 465 pacientů, kteří podstoupili alogenní transplantaci (HSCT), včetně 45% s akutní myeloidní leukémií (AML). 58% pacientů sledovalo myeloablativní kondiční režim. Profylaxe studijního léku začala bezprostředně po transplantaci ( HSCT): 224 pacientů dostalo vorikonazol a 241 pacientů s itrakonazolem. Průměrná doba profylaxe studijního léčiva byla 96 dní u vorikonazolu a 68 dní u itrakonazolu ve skupině MITT.
Míra úspěšnosti a další sekundární koncové body jsou uvedeny v následující tabulce:
* Primární cílový parametr studie
** Rozdíl v poměrech, 95% CI a p-hodnota získaná po korekci pro randomizaci
Míra nástupu IFI před 180. dnem a primární cílový parametr studie, Úspěch v 180. den, u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a podstupujících myelolablativní kondiční režim jsou uvedeny v následující tabulce:
LMA
* Primární cílový parametr studie
** Prokazatelnost méněcennosti s marží 5%
*** Rozdíl v poměrech a 95% CI získaný po korekci pro randomizaci
Režimy myeloablativní klimatizace
* Primární cílový parametr studie
** Prokazatelnost méněcennosti s marží 5%
*** Rozdíl v poměrech a 95% CI získaný po korekci pro randomizaci
Sekundární profylaxe IFI - Účinnost u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), kteří nepodléhají předchozí určité nebo pravděpodobné invazivní houbové infekci (IFI)
Vorikonazol byl studován jako sekundární profylaktické léčivo v otevřené, nekomparativní, multicentrické studii u dospělých pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) s určitou nebo pravděpodobnou předchozí IFI. Primárním cílovým parametrem byla rychlost nástupu určité nebo pravděpodobné IFI během prvního roku po HSCT. Skupina MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozím IFI, včetně 31 s aspergilózou, 5 s kandidózou a 4 s jinými typy IFI. Průměrná doba trvání studie profylaxe léčiva byla u skupiny MITT 95,5 dne.
Určitý nebo pravděpodobný IFI se vyvinul u 7,5% (3/40) pacientů během prvního roku po HSCT, včetně jednoho pacienta s kandidémií, jednoho se scedosporiózou (oba relapsy předchozího IFI) a jednoho se zygomykózou. Míra přežití byla 80,0% (32/40) v den 180 a 70,0% (28/40) po 1 roce.
Trvání léčby
V klinických studiích bylo 705 pacientů léčeno vorikonazolem po dobu více než 12 týdnů a 164 z nich užívalo lék déle než 6 měsíců.
Pediatrická populace
Vorikonazolem bylo ošetřeno 61 dětských pacientů ve věku od 9 měsíců do 15 let se známými nebo pravděpodobnými invazivními houbovými infekcemi. Tato populace zahrnovala 34 pacientů ve věku od 2 do
Většina (57/61) nereagovala na předchozí antifungální terapie. Terapeutické studie zahrnovaly 5 pacientů ve věku 12-15 let, zatímco ostatní pacienti dostávali vorikonazol jako součást programů soucitu. Mezi základní onemocnění u těchto pacientů patřily hematologické malignity (27 pacientů) a chronické granulomatózní onemocnění (14 pacientů). Nejčastěji léčenou houbovou infekcí byla aspergilóza (43/61; 70%).
Klinické studie intervalu QTc
Byla provedena randomizovaná, zkřížená studie s jednou dávkou versus placebo, aby se vyhodnotil účinek na QTc interval u zdravých dobrovolníků léčených ketokonazolem a třemi dávkami vorikonazolu podávanými orálně. Maximální interval QTc upravený placebem se zvyšuje po podání 800, 1200 a 1600 mg vorikonazol byl 5,1, 4,8 a 8,2 ms pro vorikonazol a 7,0 ms pro ketokonazol 800 mg, v daném pořadí. Žádný subjekt v žádné skupině nehlásil zvýšení QTc intervalu o ≥ 60 ms od výchozího stavu. U žádného subjektu nebyl nalezen potenciálně klinicky relevantní interval větší než práh 500 ms.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla studována u zdravých subjektů, u zvláštních populací a u pacientů. Při perorálním podávání dávek 200 mg-300 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů pacientům s rizikem aspergilózy (hlavně pacienti s maligními novotvary lymfatických a hematopoetických tkání) byly pozorovány farmakokinetické charakteristiky rychlé a konstantní absorpce, akumulace a nelineární farmakokinetika byla v souladu s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých dobrovolníků.
Farmakokinetika vorikonazolu není lineární kvůli nasycení jeho metabolismu. Z tohoto důvodu při zvyšování dávek dochází k „expozici léčivu, která není úměrná dávce, ale je vyšší. Odhaduje se, že průměrné zvýšení orální dávky z 200 mg dvakrát denně na 300 mg dvakrát denně. Den vede k 2,5násobnému zvýšení expozice léku (AUCt). Orální udržovací dávka 200 mg (nebo 100 mg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) má za následek „expozici vorikonazolu podobnou intravenóznímu podání 3 mg / kg. Orální udržovací dávka. 300 mg (nebo 150 mg u pacientů s nižší tělesnou hmotností) než 40 kg) má za následek „expozici podobnou intravenóznímu podání 4 mg / kg. Při podávání doporučených intravenózních nebo orálních nasycovacích dávek se plazmatické koncentrace blíží ustálený stav je dosaženo během prvních 24 hodin po podání. Pokud není podána nasycovací dávka, dochází k akumulaci při podávání více dávek dvakrát denně a koncentrací ustálený stav vorikonazolu jsou u většiny subjektů dosaženy do 6. dne.
Vstřebávání
Po perorálním podání je vorikonazol rychle a téměř úplně absorbován a maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo za 1-2 hodiny po podání. & EACUTE; Absolutní biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání byla odhadnuta na 96%. Pokud se podávají více dávek vorikonazolu společně s jídlem s vysokým obsahem tuku, Cmax se sníží o 34% a AUCt o 24%.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Rozdělení
Distribuční objem vorikonazolu ustálený stav je 4,6 l / kg, což naznačuje „širokou distribuci v tkáni. Vazba na plazmatické proteiny je 58%. Vzorky mozkomíšního moku od osmi pacientů ve studijním programu pro soucitné použití prokázaly detekovatelné koncentrace vorikonazolu u všech pacientů.
Biotransformace
Studuješ in vitro prokázal, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy jaterního cytochromu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.
Interindividuální variabilita ve farmakokinetice vorikonazolu je vysoká.
Studie in vivo ukazují, že CYP2C19 se významně podílí na metabolismu vorikonazolu. Tento enzym vykazuje genetický polymorfismus. Očekává se například, že 15–20% asijské populace bude pomalými metabolizátory. Očekává se, že u populací kavkazské a afroamerické populace budou pomalí metabolizátoři 3–5%. Studie na zdravých kavkazských a japonských subjektech ukázaly, že pomalí metabolizátoři mají v průměru "4krát větší expozici vorikonazolu (AUCt) než jejich homozygotní protějšky, kteří jsou dobrými metabolizéry. Subjekty, které jsou dobrými heterozygotními metabolizéry, mají" expozici vorikonazolu průměrně 2krát vyšší než homozygotní protějšky, kteří jsou dobrými metabolizéry.
Hlavním metabolitem je N-oxid, který tvoří 72% cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antifungální aktivitu, a proto nepřispívá k celkové účinnosti vorikonazolu.
Odstranění
Vorikonazol je vylučován játry a méně než 2% dávky jsou vyloučeny v nezměněné formě močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu se přibližně 80% radioaktivity zachytí v moči po vícenásobném intravenózním podání a 83% v moči po vícenásobném perorálním podání. Většina (> 94%) z celkové radioaktivity se vylučuje během prvních 96 hodin po orálním nebo intravenózním podání.
Konečný poločas vorikonazolu je závislý na dávce a je přibližně 6 hodin po podání 200 mg (orálně). Protože farmakokinetika není lineární, není konečný poločas užitečný při predikci akumulace nebo eliminace vorikonazolu.
Farmakokinetika u konkrétních skupin pacientů
Pohlaví příslušnosti
Ve studii orálních opakovaných dávek byly Cmax a AUCt u zdravých mladých žen o 83% a 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Studie nezjistila žádné významné rozdíly v Cmax a AUCt mezi zdravými mladými ženami starší muži a zdravé starší ženy (věk ≥ 65 let).
V klinickém programu nebyla provedena žádná úprava dávky na základě pohlaví pacienta. Bezpečnostní profil a plazmatické koncentrace pozorované u pacientů mužského a ženského pohlaví byly srovnatelné. Na základě pohlaví proto není nutná žádná úprava dávky.
Senioři
Ve studii orálních opakovaných dávek byly Cmax a AUCt u zdravých starších subjektů (věk ≥ 65 let) o 61%, respektive o 86% vyšší, než u zdravých mladých subjektů (18-45 let). Mezi zdravými staršími ženami (věk ≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v Cmax a AUCt.
V terapeutických studiích nebyla provedena žádná úprava dávky na základě věku. Byla pozorována korelace mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Bezpečnostní profil vorikonazolu u mladých a starších pacientů je podobný, a proto není nutná úprava dávky. U starších pacientů (viz bod 4.2) .
Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na "analýze populačních farmakokinetických údajů získaných od 112 dětských pacientů s oslabeným imunitním systémem ve věku od 2 do
Porovnání farmakokinetických údajů v populaci pediatrických a dospělých pacientů ukázalo, že celková předpokládaná expozice (AUCt) u dětí po podání intravenózní úvodní dávky 9 mg / kg byla srovnatelná s tou, která byla zjištěna u dospělých. Po podání intravenózně 6 mg / kg nasycovací dávka. Predikované celkové expozice u dětí po podání udržovacích dávek 4 a 8 mg / kg dvakrát denně intravenózně byly srovnatelné s těmi, které byly zjištěny u dospělých po podání intravenózních dávek 3 a 4 mg / kg dvakrát denně. Očekávaná celková expozice u dětí po podání udržovací dávky 9 mg / kg (až do maximální dávky 350 mg) dvakrát denně perorálně byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u dospělých po podání 200 mg dvakrát denně orálně. Podání intravenózní dávky 8 mg / kg bude mít za následek přibližně 2krát vyšší expozici vorikonazolu než orální dávka 9 mg / kg.
Vyšší intravenózní udržovací dávka u pediatrických pacientů než u dospělých odráží větší schopnost eliminace pediatrických pacientů v důsledku vyššího poměru hmotnosti jater k tělesné hmotnosti. Orální biologická dostupnost však může být u pediatrických pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku omezená.V tomto případě se doporučuje intravenózní vorikonazol.
Expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byla srovnatelná s expozicemi pozorovanými u dospělých, kteří dostávali stejné režimy. U některých mladých dospívajících s nízkou tělesnou hmotností však byla pozorována nižší expozice vorikonazolu než u dospělých. Je pravděpodobné, že tito jedinci mohou metabolizovat vorikonazol podobněji u dětí než u dospělých. Na základě farmakokinetické analýzy. Populace, dospívající ve věku 12-14 let a vážící méně než 50 kg by měl dostávat dávky určené pro děti (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii perorální jednorázové dávky (200 mg) provedené u subjektů s normální funkcí ledvin a u subjektů se středně těžkou (clearance kreatininu 41-60 ml / min) nebo závažnou (clearance kreatininu plazmatický protein) poškození ledvin je podobné u subjektů s různým stupněm poškození ledvin (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla AUC o 233% vyšší u subjektů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh A a B) než u subjektů s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na plazmatické bílkoviny nebyla ovlivněna poruchou funkce jater.
Ve studii orálních opakovaných dávek byla AUC podobná u subjektů se středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh B) léčených udržovací dávkou 100 mg dvakrát denně a u subjektů s normální funkcí jater léčených 200 mg dvakrát denně. Pro pacienty s těžkou cirhózou jater (Child-Pugh C) nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje (viz body 4.2 a 4.4).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity po opakovaných dávkách provedené s vorikonazolem ukázaly, že cílovým orgánem jsou játra.Podobně jako u jiných antimykotik se při plazmatických expozicích podobných těm, kterých bylo dosaženo u terapeutických dávek používaných u lidí, vyskytly případy hepatotoxicity. U potkanů, myší a psů způsobil vorikonazol dokonce minimální změny v nadledvinách. Konvenční studie bezpečnostní farmakologie, genotoxicity nebo karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
V reprodukčních studiích byl vorikonazol teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků při systémových expozicích, které jsou stejné jako u terapeutických dávek u lidí. Vorikonazol prodloužil dobu březosti a porodu, vyvolal dystokii s následnou mateřskou úmrtností a snížil perinatální přežití štěňat. Účinky na dodání jsou pravděpodobně zprostředkovány druhově specifickými mechanismy zahrnujícími snížení hladin estradiolu a jsou v souladu s účinky pozorovanými u jiných antimykotik třídy azolu. Podávání vorikonazolu nevyvolalo omezení fertility u samců nebo samic potkanů při úrovních expozice podobných těm, kterých bylo dosaženo u terapeutických dávek používaných u lidí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Vnitřní část:
Monohydrát laktózy
Předželatinovaný škrob
Sodná sůl kroskarmelózy
Povidon
Stearát hořečnatý
Přetírání:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát laktózy
Glycerol triacetát
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
HDPE nádoby obsahující 2, 30 nebo 100 potahovaných tablet.
PVC / hliníkové blistry v balení po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. března 2002
Datum posledního obnovení: 21. února 2012
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, červen 2014
.jpg)
