Imunoterapie u Alzheimerovy choroby

. Imunoterapie se ukazuje jako potenciálně slibná léčebná strategie založená na lidské neuropatologii a preklinických studiích.

Imunoterapie: terapeutické cíle

Přes výzkumné úsilí zůstávají přesné mechanismy vedoucí k Alzheimerově chorobě (AD) do značné míry neznámé: to představuje omezení pro identifikaci možných terapeutických cílů pro efektivní imunizaci při prevenci nebo modifikaci onemocnění.

Progrese onemocnění není dobře známá, ale předpokládá se, že je alespoň částečně a u některých forem AD spojena se změněným metabolismem beta-amyloidových a tau proteinů, což se projevuje akumulací β-amyloidových plaků a neurofibrilární spleti tau (NFT) v mozku.

Během posledního desetiletí farmaceutické společnosti vyvinuly mnoho úsilí zaměřených na eliminaci fragmentů beta-amyloidového peptidu (Ap) z mozků pacientů s Alzheimerovou chorobou podáním:

Ap antigeny (aktivní očkování): pacienti dostávají injekce stejného antigenu;
Anti-Ap protilátky (pasivní vakcinace): monoklonální protilátky (mAb) se používají proti různým částem beta-amyloidových peptidů (rozpustné, uložené, oligomerní).

byl schopen vést ke snížení akumulace p-amyloidu u transgenních myší, které vyvinuly přebytek prekurzoru APP proteinu (Amyloid Precursor Protein).

Také na zvířecích modelech bylo ukázáno, že jak podávání vakcín, tak pasivní imunoterapie (termín používaný tehdy, když jsou specifické aktivované efektorové imunitní buňky přímo infundovány pacientovi a nejsou indukovány ani expandovány v organismu), vedly ke zlepšení kognitivní výkonnosti ve spojení se zvýšením clearance depozitů amyloidního plaku.

Poznámka. Clearance, ve farmakologii, udává virtuální objem plazmy, která je čištěna z určité látky "x" za jednotku času.

Studie získané zobrazováním mozku (zejména s pozitronovou emisní tomografií, PET) ukázaly, že mezi účastníky klinických studií pasivní imunoterapie s protilátkami proti Aβ došlo po 18 měsících ke snížení počtu amyloidových ligandů To naznačuje potenciál ke snížení množství plaku uloženého nebo rozpustného p-amyloidu v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou.

Dosud je cílem identifikovat variantu protilátek, které jsou schopny eliminovat akumulaci amyloidu, které charakterizují Alzheimerovu chorobu, ale s několika vedlejšími účinky.

Imunoterapie u Alzheimerovy choroby

Shutterstock

Pokud jde o terapeutický aspekt, rozlišují se následující:

Aktivní imunoterapie: zahrnuje stimulaci imunitního systému za účelem získání přímé protilátkové odpovědi proti proteinu Ap. Jinými slovy, je to vakcína proti Alzheimerově chorobě.
Pasivní imunoterapie: jak již bylo uvedeno výše, spočívá v zavedení již zavedených anti-amyloidních protilátek, jejichž účelem je zabránit tvorbě plaků Ap nebo zvýšit jejich eliminaci.

jak stárneme. Dále bylo pozorováno, že tato ztráta paměti nebyla spojena s depozity amyloidového proteinu.

Z těchto důvodů představuje vývoj strategie pro novou vakcínu proti Alzheimerově chorobě rozsáhlou a neustále se vyvíjející oblast v oblasti výzkumu. Přístup uplatňovaný ve většině případů si však i nadále klade za cíl „aktivaci B buněk ( aktivní imunizací) a poté produkcí specifických protilátek (pomocí pasivní imunizace).

Vzhledem k pozitivní odezvě na testování na zvířatech začalo také testování vakcín u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Vakcína, známá jako AN1792, byla použita ve vzorku pacientů s lehkou až středně těžkou demencí léčených jednou nebo více dávkami. Prvním pozorováním bylo zjištění variabilní protilátkové odpovědi, u které někteří z těchto pacientů nevyvinuli znatelné výsledky proti antigenu.Z tohoto důvodu bylo v polovině klinického hodnocení přidáno adjuvans, QS-21, aby se zvýšila odpověď na vakcínu. Ve fázi I klinického vývoje produkovala významná část pacientů protilátky proti vakcíně. „Ap, i když s odlišným titry a nevyskytly se žádné nežádoucí účinky.

Bohužel po úspěchu této studie v roce 2001 během fáze II, po vývoji aseptické meningoencefalopatie (zánětlivé reakce centrálního nervového systému na vakcínu) ve skupině pacientů (6%), bylo klinické hodnocení zastaveno.

Navzdory předčasnému ukončení studie pro případy encefalitidy během klinického hodnocení fáze II výzkumníci nadále sledovali pacienty zařazené do studie a měřili jejich protilátkovou odpověď se slibnými výsledky.

Sledování imunizovaných pacientů pomocí testů k posouzení kognitivních funkcí ukázalo, že v roce následujícím po vývoji protilátkové odpovědi na vakcínu vykazovali pacienti menší kognitivní pokles než pacienti, u nichž nebylo přítomno žádné detekovatelné množství protilátek., Někteří z těchto pacientů Po úvodní léčbě, která byla poté pozastavena, vykazovala v následujících letech určitou stabilitu, což naznačuje, že imunoterapeutický přístup se může stále ukázat jako prospěšný, a to navzdory zvýrazněným možným nežádoucím reakcím. Nakonec výsledky posmrtných biopsií ukázaly, že u některých pacientů došlo ke známce sníženého ukládání Ap, stejně jako k významnému snížení ukládání plaků v několika kortikálních oblastech.Zbytkové plaky vykazovaly zvláštní vzhled, který naznačuje fagocytózu mikroglie.

aktivní očkování (zodpovědné za nepříznivé účinky vakcíny), při zachování důležitých biologických aktivit spojených s účinností na depozity amyloidů.
Vzhledem k nízké reakci vakcíny pozorované v různých prováděných klinických studiích a nástupu různých vedlejších účinků závislých na T buňkách mnoho vědců zahájilo hodnocení léčby pasivní imunoterapie anti-amyloidovými monoklonálními protilátkami.
První studie provedené na zvířecích modelech Alzheimerovy choroby ukázaly, že po intrakraniálním podání anti-amyloidových protilátek lze pozorovat změny v akumulaci amyloidu a v aktivaci mikroglií (buněk, které spolu s neurony tvoří nervový systém), v Docela rychlý čas. Bylo například pozorováno, že za týden, kdy bylo provedeno podávání protilátek, byly oblasti mozku, které byly „očištěny“ od akumulace amyloidu a volných protilátek.
Následně byla ověřena účinnost pasivní imunoterapie u zvířat s amyloidovými depozity, u kterých bylo provedeno systémové podávání protilátek. Těmto zvířatům bylo podáno systémové podání ve věku „18–22 měsíců, což odpovídá věku 65–75 let u lidí. Ve srovnání s kontrolními zvířaty bylo pozorováno snížení kompaktních plaků o 90%. namísto.
První zpráva o tomto experimentu však odhalila, že pasivní imunoterapie může ve vyšším věku způsobovat mikrohemoragie u zvířat s amyloidovými depozity.Nicméně i zvířata, u kterých se tento nepříznivý účinek projevil později, stejně ukázala určité výhody, pokud jde o obnovu paměti.
Aby se předešlo nepříznivému účinku mikrohemoragií, byly protilátky modifikovány vhodnými technikami enzymatické deglykosylace.

Problémy spojené s aktivní imunizací očividně přiměly několik farmaceutických společností, aby své klinické studie zaměřily pomocí monoklonálních protilátek proti β-amyloidovému proteinu. Mezi tyto protilátky patří bapineuzimab (AAB-001), testovaný ve dvou důležitých klinických studiích na pacientech. mírný Alzheimer.

Bapineuzimab je rekombinantní Ap monoklonální protilátka namířená proti N konci Ap (AAB-001), která se podává intravenózně. Protilátka AAB-001 je humanizovaná verze myší monoklonální protilátky m3D6 namířená proti prvním 8 aminokyselinám na N konci Ap, u které bylo prokázáno, že snižuje amyloidové plaky v myších modelech AD.

V současné době vykazuje druhá generace aktivních vakcín dobrý bezpečnostní profil a indikace možné clearance peptidů Ap v mozku pacientů s AD, ale tyto výsledky je třeba prozkoumat. Aktivní imunoterapie Ap jsou v klinických studiích. CAD106, ACC- 001 a Affitop AD02) a pasivní anti-Ap imunoterapie (gantenerumab a crenezumab).

Použité zdroje

Podkladový dokument Alzheimerova choroba a další demence, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. února 2013 Aktualizace z roku 2004 BP 6.11 6.11, Prioritní léčiva pro Evropu a svět „Přístup veřejného zdraví k inovacím“