Momentální epidemiologická data říkají, že: SARS-CoV-2 je přítomen ve více než 200 zemích světa, přibližně 113 milionů lidí onemocnělo COVID-19 po celém světě (únor 2021) a z toho ne 2,5 milionu zemřel.
SARS-CoV-2 je virus, který postihuje především dýchací cesty a způsobuje příznaky jako kašel, nachlazení, horečka a v závažných případech potíže s dýcháním; někdy však může také vyvolat systémový zánět, způsobující sepsi, srdeční selhání a multiorgánovou dysfunkci.
Infekce SARS-CoV-2 je zvláště nebezpečná pro osoby starší 60 let, pro osoby s chronickými chorobami (např .: diabetes, ischemická choroba srdeční) a pro osoby léčené léky tlumícími imunitní systém (např .: chemoterapie, imunosupresiva).
Tento článek si klade za cíl analyzovat strukturu, genom a proteiny SARS-CoV-2 a poskytnout základní informace týkající se patogeneze viru.
Další informace: SARS-CoV-2: Jak rozpoznat první příznaky a co dělat SARS-CoV-2 je pozitivní jednovláknový RNA virus s perikapsidem (nebo obálka).
Perikapsid je druh obálky umístěné kolem kapsidy některých virů; je tvořen fosfolipidy a glykoproteiny.
SARS-CoV-2 má genom 29 881 dusíkatých bází, který kóduje 9 860 aminokyselin.
Tento genom je rozdělen na geny pro strukturální proteiny a geny pro nestrukturní proteiny.
Geny strukturního proteinu kódují špičatý protein (zkráceně S), perikapsidový protein (zkráceně E, z obalu), membránový protein (zkráceně M) a nukleokapsidový protein (zkráceně N).
Jak naznačuje název, strukturní proteiny se spojují a vytvářejí strukturu SARS-CoV-2.
Geny pro nestrukturální proteiny naopak kódují proteiny, jako je proteáza podobná 3-chymotrypsinu, proteáza podobná papainu nebo RNA-dependentní RNA polymeráza, jejichž funkce regulují a řídí procesy replikace. sestava virů.
Níže je uveden popis jednotlivých strukturálních proteinů se zaměřením na protein S a nestrukturálních proteinů.
Věděli jste, že ...
SARS-CoV-2 sdílí přibližně 82% svého genomu s koronaviry SARS-CoV (zodpovědný za SARS) a MERS-CoV (zodpovědný za respirační syndrom na Středním východě).
Další informace: Koronavirus: Co jsou zač? vzhled koruny (odtud termín „koronavirus“).
Špičkový protein váží 180-200 kDa (čti kiloDalton) a je tvořen 1273 aminokyselinami.
Spike se skládá ze dvou hlavních složek aminokyselin, nazývaných podjednotky S1 (14-685) a podjednotky S2 (686-1,273):
- Podjednotka S1 hostí aminokyselinovou sekvenci známou jako RBD (anglická zkratka pro „Vazebná doména receptoru“, tj. doména vázající receptor), která je nezbytná pro vazbu viru na buňky hostitele (tj. člověka).
- Podjednotka S2 je naopak místem aminokyselinových sekvencí (fúzní peptid, HR1, HR2, transmembránová doména a cytoplazmatická doména), jejichž konečnou funkcí je upřednostňovat fúzi a vstup viru do hostitelských buněk.
Ve svém přirozeném stavu (tj. Když virus nikoho neinfikuje) je spike protein ve formě neaktivního prekurzoru. Když virus narazí na potenciální infekční organismus, okamžitě se přepne do aktivní formy: proteázy cílových buněk spustí aktivační proces (aktivuje ho tedy samotný hostitel!), Který „rozbije“ hrotem a vytvořte podjednotky S1 a S2.
Jak protein SARS-CoV-2 Spike funguje
Fungování špičkového proteinu SARS-CoV-2 je složité; předmětný článek má za cíl jej co nejvíce zjednodušit, aby byl čtenářům srozumitelný.
Špičkový protein je nezbytný pro zahájení procesu infekce hostitele; jinými slovy je to zbraň, kterou nový koronavirus používá k vyvolání infekce známé jako COVID-19.
Proces infekce způsobený špičkou lze rozdělit do dvou fází:
- Vazba na hostitelskou buňku. Je to fáze, ve které virus útočí a váže se na buňky organismu, které poté nakazí.
- Fúze virové membrány (v podstatě viru) s membránou hostitelské buňky. Je to fáze, která umožňuje viru vstoupit do buněk napadeného organismu a šířit tam svůj genom.
Vazba na hostitelské buňky
Špičkový protein se váže na hostitelské buňky prostřednictvím sekvence RBD podjednotky Sl.
Vědecké studie zjistily, že sekvence RBD se váže na hostitelské buňky pomocí „interakce s receptorem ACE2 umístěným na povrchu plazmatické membrány samotných buněk.
ACE2 je enzym a je homologní s ACE, proteinem zodpovědným za přeměnu angiotensinu 1-9.
U lidí se ACE2 nachází hlavně na povrchu plazmatické membrány buněk orgánů, jako jsou plíce, střeva, srdce a ledviny.
Jakmile je podjednotka SI navázána na ACE2, protein S začne měnit konformaci; tato událost slouží k podpoře fúzní fáze a vstupu viru do hostitelské buňky.
Vazba na ACE2 a výsledná konformační změna jsou dva základní aspekty pro realizaci vakcíny proti SARS-CoV-2 a pro pochopení mechanismů antigenicity a imunitní odpovědi implementovaných hostitelem.
Je však třeba vzít v úvahu problém: mutace v podjednotce S1 a zejména v sekvenci RBD by mohly změnit způsob, jakým se vyvíjí konformační změna; v důsledku toho by to mohlo ovlivnit antigenní charakteristiky a účinnost vakcín (naučit se více o tématu, doporučujeme přečíst si článek věnovaný variantám SARS-CoV-2).
Hostitelská buněčná fúze
Špičkový protein fúzuje virus s hostitelskou buňkou prostřednictvím aminokyselinových sekvencí podjednotky S2.
Proces fúze viru probíhá na vlně konformační změny proteinu S indukované vazbou mezi RBD a hostitelským receptorem ACE2: změna konformace špiček ve skutečnosti přibližuje virovou membránu k plazmatické membráně hostitelské buňky až po interakci, fúzi mezi membránami a nakonec začlenění infikujícího viru.
Jakmile je virový genom uvnitř hostitelské buňky, virus začne svou replikaci a infekční proces lze považovat za dokončený.
Další informace: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 Variants zralý, s jeho nukleovou kyselinou (DNA nebo RNA) uzavřenou v proteinové kapsli, zvané kapsid.Studie v tomto ohledu ukázaly, že protein E SARS-CoV-2 je viroporin, který, jakmile je v hostitelské buňce, jde lokalizovat na membránu Golgiho aparátu a endoplazmatického retikula, aby se usnadnilo sestavení a uvolnění virionů.
Viroporin je virový protein, který působí jako membránový kanál v buňkách hostitele.
Protein E SARS-CoV-2 je velmi podobný proteinu SARS-CoV, i když má určité odlišnosti od proteinu MERS-CoV.
virové, nazývané proteázy a produkované brzy virem; tyto proteázy se starají o „řezání“ polyproteinů v přesných bodech, aby vznikly jednotlivé nestrukturní proteiny.
Polyproteinová strategie (ze které jsou odvozeny menší proteiny) je mezi viry velmi běžná.
Je zajímavé poukázat na to, že před řezáním jsou proteiny stále zahrnuté v polyproteinech neaktivní, nefunkční; funkční se stanou až po zásahu proteáz a jejich štěpení vzhledem k hlavním řetězcům aminokyselin.
Hlavní funkcí nestrukturálních proteinů SARS-CoV-2 je vypořádat se s transkripcí a replikací virové RNA.
Je však třeba poznamenat, že tyto proteiny se také podílejí na virové patogenezi.
Proteáza SARS-CoV-2
Dva nestrukturní proteiny zásadní pro SARS-CoV-2 jsou nepochybně proteázy, které se zabývají „řezáním“ polyproteinů a tvorbou proteinů užitečných pro transkripci a replikaci virové RNA.
Tyto proteázy jsou známé jako proteázy podobné 3-chymotrypsinu (zkráceně 3CLpro) a proteiny podobné papainu (zkráceně PLpro).
Vzhledem k tomu, že proteiny, z nichž vznikají, pak slouží k šíření infekce v hostiteli, představují dané proteázy zajímavý farmakologický cíl.
RNA RNA-dependentní polymeráza
RNA polymeráza závislá na RNA je nestrukturní protein SARS-CoV-2 nezbytný pro replikaci virového genomu určeného pro nové viriony.
Tento nestrukturní protein by také představoval atraktivní farmakologický cíl.
hostitele a využívá je k překladu vlastního genomu do RNA a vytvoření proteinů nezbytných pro replikaci stejného genetického materiálu a pro sestavení nových virionů.Na základě výše uvedeného patří klíčová role v transkripci a replikaci virové RNA nestrukturálním proteinům.
S transkripcí a replikací virového genomu se SARS-CoV-2 začíná šířit v hostiteli, což iniciuje skutečné infekční onemocnění.
V této fázi virus působí na hostitelský organismus jak s cytocidní aktivitou (tj. Zabíjí buňky), tak s imunitně zprostředkovanými mechanismy.
Pokud jde o cytocidní aktivitu, důkazy naznačují, že SARS-CoV-2 indukuje apoptózu (buněčnou smrt) a buněčnou lýzu; konkrétněji se ukázalo, že virus produkuje syncytia v infikované buňce a způsobuje buněčnou rupturu. " , po replikaci.
Pokud jde o mechanismy zprostředkované imunitou, výzkum ukázal, že SARS-CoV-2 zahrnuje jak vrozený, tak adaptivní imunitní systém (protilátky a T lymfocyty).
Proč je SARS-CoV-2 infekčnější než koronavirus SARS?
SARS-CoV, koronavirus zodpovědný za SARS, také napadá hostitelské buňky využitím interakce mezi RBD a receptorem ACE2 přítomným v buňkách dýchacího traktu.
Mezi tímto typem vazby a vazbou zavedenou SARS-CoV-2 však existuje důležitý rozdíl: sekvence RBD koronaviru odpovědného za COVID-19 má mnohem větší afinitu k ACE2 a váže se na ni mnohem efektivněji. , což má za následek mnohem efektivnější proces invaze hostitelských buněk.
Vědecké studie v tomto ohledu ukázaly, že výše popsaný rozdíl v interakci je způsoben odlišným složením aminokyselin mezi RBD SARS-CoV a RBD SARS-CoV-2; zejména existují dvě oblasti aminokyselin s důležitými rozdíly.
Tento rozdíl v afinitě vysvětluje několik aspektů:
- Důvod, proč má SARS-CoV-2 vyšší R0 než SARS-CoV;
- Důvod, proč léky a vakcíny, které cílily na sekvenci SARS-CoV RBD a zdálo se být účinné, nejsou vhodné proti SARS-CoV-2.
Co je R0?
Také známý jako „základní reprodukční číslo“, R0 představuje průměrný počet sekundárních infekcí produkovaných každým infikovaným jedincem v plně vnímavé populaci (tj. Nikdy v kontaktu s nově se objevujícím patogenem).
Tento parametr měří potenciální přenosnost infekční choroby.
Prozánětlivé cytokiny vznikají aktivitou určitých buněk imunitního systému.
Za normálních podmínek slouží k regulaci imunitní odpovědi, zánětu a krvetvorby.
Klinická data a další výzkum dále ukázaly, že nadprodukce prozánětlivých cytokinů pozorovaná v přítomnosti závažné infekce SARS-CoV-2 se může rozšířit do dalších orgánů (např. Srdce), což způsobuje jejich dysfunkci a ovlivňuje koagulaci procesy, vyvolávající tvorbu trombu.
Když SARS-CoV-2 spustí rozsáhlou nadprodukci prozánětlivých cytokinů, odborníci tento jev označují jako „syndrom cytokinové bouře“.
