Účinné látky: Clomiphene (Clomiphene citrate)
CLOMID 50 mg tablety
Proč se používá Clomid? K čemu to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE
Clomiphene citrate, aktivní složka přípravku CLOMID, je syntetický, nesteroidní estrogen, účinný při indukci ovulace u žen s anovulačními cykly a s nedostatečnými cykly luteální fáze.
TERAPEUTICKÉ INDIKACE
CLOMID je indikován k léčbě stavů nedostatku ovulace u pacientek, které chtějí otěhotnět, pokud byla zjištěna dostatečná funkce vaječníků. Dobrá hladina endogenních genů estru (detekovatelná vaginálními nátěry, biopsie endomového tria, dávkování estrogenu v moči nebo krvácení v reakci na progesteron) tvoří příznivé prognostické prvky. Snížená hladina estrogenu ne vždy vylučuje úspěšnou léčbu
Kontraindikace Kdy by Clomid neměl být používán
CLOMID by neměl být podáván během těhotenství, protože byly pozorovány malformace u potkanů a králíků, kterým byl lék podáván během těhotenství. Aby se zabránilo neúmyslnému podání přípravku CLOMID během časného těhotenství, měla by být během léčebných cyklů měřena bazální teplota.
CLOMID je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo se známou anamnézou jaterní dysfunkce.
CLOMID je také kontraindikován u pacientů s menometrorrhagií a u nosičů hormonálně závislých neoformací.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Clomid
Diagnostika před terapií CLOMID
Před léčbou je povinné provést důkladné vyšetření pánve a musí být opakováno před každým dalším terapeutickým cyklem. CLOMID by neměl být podáván za přítomnosti ovariální cysty (nebo endometriózy postihující vaječníky) z důvodu nebezpečí dalšího zvětšení. Ze stejného důvodu je třeba opatrnosti při používání klomifenu v přítomnosti děložních myomů.
Poruchy zraku
Pokud během léčby přípravkem CLOMID dojde k přechodným poruchám zraku, jako jsou rozmazání, skvrny, blikání (viz „Zvláštní upozornění“), je třeba léčbu přípravkem CLOMID okamžitě ukončit.
Ovariální hyperstimulace během terapie CLOMID
Pacienti by měli být poučeni, aby informovali svého lékaře v případě bolesti břicha nebo pánve, zvýšení tělesné hmotnosti, známek nebo pocitu distenze břicha.
K maximálnímu zvětšení vaječníků vyvolanému CLOMID, ať už fyziologickému nebo abnormálnímu, dochází až několik dní po přerušení doporučené dávky přípravku CLOMID. Z důvodu opatrnosti při pečlivém vyšetření břicha a pánve. Pokud dojde ke zvětšení vaječníků, CLOMID by měl být pozastaven, dokud se vaječníky nevrátí na velikost před léčbou a dávkování nebo trvání dalšího cyklu by měly být sníženy. Zkušenosti ukazují, že zvětšení vaječníků a tvorba cyst ve spojení s léčbou přípravkem CLOMID spontánně odezní několik dní nebo týdnů po ukončení léčby.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek Clomidu
Nejsou známy žádné klinicky relevantní interakce s jinými léky.
Varování Je důležité vědět, že:
Klinické zkušenosti ukázaly, že výskyt vícečetných těhotenství se zvyšuje, pokud došlo k početí v průběhu léčby přípravkem CLOMID. Ve skupině 2369 studovaných těhotenství bylo 2183 (92,1%) nezadaných, 165 (6,9%dvojčat), 11 (0,5%) trojklaného nervu, 7 (0,3%) čtyřčat a 3 (0, 13%) s pěti porody. Proto bylo 186 těhotenství (což je 7,9%) vícenásobné.
Pacientka i partner musí být před zahájením léčby poučeni o těchto možnostech a potenciálních komplikacích vícečetného těhotenství. Ze 165 dvojčetných těhotenství byl poměr homozygotních a dizygotních dvojčat 1 ku 5.
Celkový výskyt těhotenských malformací spojených s používáním přípravku CLOMID byl v mezích těch, které jsou uvedeny v obecné populaci v literatuře. Bylo navrženo možné zvýšení rizika trizomií a Downova syndromu, ale nedostatek pozorování neumožňuje do dneška potvrdit nebo nepotvrdit tuto hypotézu, a tedy odůvodnit systematickou amniocentézu, pokud neexistují další faktory, jako je věk. Pokročilý nebo rodinná historie. Četnost potratů nebo úmrtí plodu byla 21,4% (spontánní potrat u 19%), u mimoděložního těhotenství 1,18%, zatímco 0,17, 0,04 a 1,01% odpovídalo hydatiformnímu krtku, plodu papyru a mrtvě narozenému dítěti.
Používejte během těhotenství a během laktace.
CLOMID by neměl být podáván během předpokládaného těhotenství a podezření na něj. V některých případech bylo pozorováno snížení dodávek mléka a laktace.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Občasný výskyt přechodných poruch zraku, jako je zamlžování, skvrny, blikání, může ovlivnit řízení motorového vozidla nebo obsluhu strojů, zejména za proměnlivých světelných podmínek (viz „Bezpečnostní opatření při používání“).
Pro ty, kteří provozují sportovní aktivity: užívání drogy bez terapeutické nutnosti představuje doping a může v každém případě stanovit pozitivní antidopingové testy.Lék není kontraindikován u subjektů trpících celiakií.
Dávkování a způsob použití Jak používat Clomid: Dávkování
U pacientů, kteří neměli poslední období, lze léčbu zahájit kdykoli.
Pokud je záměrem vyvolat tok podáním progestogenů nebo pokud k němu dojde spontánně bezprostředně před plánovanou terapií, léčba 50 mg denně po dobu 5 dnů by měla začít přibližně od 5. dne cyklu.
Pokud při této dávce dojde k ovulaci, není výhodné zvyšovat dávky v následujících léčebných cyklech.
Pro účely možného těhotenství je třeba zdůraznit „důležitost“ vhodné časové volby pro soulož.
Pokud se ovulace neobjeví po prvním cyklu léčby, lze zahájit druhý 5denní terapeutický kurz dávkou 100 mg / den (2 tablety po 50 mg v jedné denní dávce).
Tento terapeutický kurz může začít 30 dní po předchozím.
Léčba dávkami nebo délkou přesahující 100 mg / den po dobu 5 dnů by nikdy neměla být prováděna. Stejným způsobem lze zahájit případný 3 cyklus terapie. Pokud po 3 cyklech není dosaženo ovulační menstruace, mělo by být provedeno opětovné vyšetření diagnózy.
U pacientů bez známek ovulace však není vhodné prodlužovat terapii nad výše uvedené limity.
Většina pacientů vykazuje ovulační odpověď během 3 léčebných cyklů. CLOMID by neměl být podáván jako měsíční udržovací terapie u pacientů, kteří po přerušení léčby opakují anovulační cykly.
Dlouhodobé používání klomifenu může zvýšit riziko invazivních ovariálních metaplazií nebo malignit.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Clomid
Nebyly hlášeny žádné případy akutní intoxikace. Možné příznaky a příznaky chronické intoxikace jsou: nevolnost a / nebo zvracení, vazomotorické zrudnutí, rozmazané vidění a skotomy, bolesti břicha a / nebo pánve, přibývání na váze a ascites.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Clomidu
V doporučených dávkách nejsou vedlejší účinky nápadné a zřídka ovlivňují léčbu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: návaly horka, nepříjemné pocity v břiše (pocit otoku nebo bolesti nebo bolesti), vzácněji nevolnost, zvracení, zácpa a průjem, zvětšení vaječníků, zakalení zraku (viz „„ Použití “a„ Zvláštní upozornění “ preventivní opatření) a skotomy.
Byly hlášeny vzácné případy katarakty a optické neuritidy.
Další méně často hlášené stížnosti během léčby jsou: nevolnost nebo zvracení, zvýšené nervové napětí, únava, závratě nebo mírné točení hlavy, nespavost, bolest prsou, hojnější menstruace, kopřivka nebo alergická dermatitida, multiformní erytém, ekchymóza a angioneurotika edém, přírůstek hmotnosti, polyurie nebo pollakiurie. Mírná, reverzibilní ztráta vlasů byla také zjištěna u velmi malého počtu pacientů, téměř vždy během prodloužených léčebných cyklů.
Během léčby klomifenem se vyskytly případy endometriózy a exacerbace již existující endometriózy.
Existují ojedinělé zprávy o vzniku nebo zhoršení endokrinně závislých novotvarů. Epileptické záchvaty byly hlášeny jen zřídka.
Doporučuje se sdělit ošetřujícímu lékaři jakékoli nežádoucí účinky, které nejsou zahrnuty v této příbalové informaci, které se mohou během léčby objevit.
Laboratorní testy
Retence bromosulfonftaleinu (BSF) vyšší než 5% byla hlášena u 32 ze 141 pacientů, u kterých byla měřena. Ostatní testy jaterních funkcí byly obvykle normální.
V následné studii, ve které byli pacienti podrobeni 6 po sobě jdoucím měsíčním cyklům přípravku CLOMID (50 a 100 mg denně po dobu 3 dnů) a placeba, byly testy BSF provedeny u 94 pacientů. Retenční hodnoty vyšší než 5% byly zjištěny u 11 pacientů, z nichž 6 bylo léčeno přípravkem CLOMID a 5 placebem. U jednoho pacienta se vyvinula žloutenka 19. den léčby (50 mg denně); biopsie jater odhalila biliární stagnaci bez zjevných známek hepatitidy.
Expirace a retence
UPOZORNĚNÍ: přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnějším obalu. Pamatujte, že doba použitelnosti se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
Skladování: Žádná zvláštní opatření pro skladování.
UCHOVÁVEJTE LÉČIVÝ MIMO DOSAH DĚTÍ
Složení a léková forma
SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje:
Účinná látka: Clomiphene citrate 50 mg. Pomocné látky: sacharóza; Laktóza; Rozpustný kukuřičný škrob; Stearát hořečnatý; Kukuřičný škrob; Žlutý oxid železitý.
LÉKOVÁ FORMA A BALENÍ
- Krabička s 10 tabletami po 50 mg v blistru.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
CLOMID
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta 320 mg obsahuje:
Účinná látka: klomifen citrát 50 mg
Pomocné látky: sacharóza 67,50 mg, laktóza 67,50 mg, rozpustný kukuřičný škrob 25 mg, stearát hořečnatý 3 mg, kukuřičný škrob 106,752 mg, žlutý oxid železitý 0,248 mg
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tablety
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
CLOMID je indikován k léčbě stavů nedostatku ovulace u pacientek, které chtějí otěhotnět, pokud byla zjištěna uspokojivá funkce vaječníků. Dobré hladiny endogenních estrogenů (detekovatelné vaginálními nátěry, biopsií endometria, dávkováním estrogenu v moči nebo krvácením v reakci na progesteron) jsou příznivými prognostickými prvky; snížená hladina estrogenu ne vždy vylučuje úspěch léčby.
04.2 Dávkování a způsob podání
U pacientů, kteří neměli poslední období, lze léčbu zahájit kdykoli. Pokud je záměrem vyvolat tok podáním progestogenů nebo pokud k tomu samému dojde spontánně bezprostředně před plánovanou terapií, léčba 50 mg denně po dobu 5 dnů by měla začít přibližně od 5. dne cyklu.
Pokud při této dávce dojde k ovulaci, není výhodné zvyšovat dávky v následujících léčebných cyklech. Pro účely možného těhotenství je třeba zdůraznit „důležitost“ vhodné časové volby pro soulož. Pokud se ovulace neobjeví po prvním cyklu léčby, lze zahájit druhý 5denní terapeutický kurz dávkou 100 mg / den (2 tablety po 50 mg v jedné denní dávce).
Tento terapeutický kurz může začít 30 dní po předchozím. Léčba dávkami nebo délkou přesahující 100 mg / den po dobu 5 dnů by nikdy neměla být prováděna. Stejným způsobem lze zavést případný 3. cyklus terapie. Pokud po 3 cyklech není dosaženo ovulační menstruace, mělo by být provedeno opětovné vyšetření diagnózy.
U pacientů bez známek ovulace však není vhodné prodlužovat terapii nad výše uvedené limity. Většina pacientů vykazuje ovulační odpověď během 3 léčebných cyklů. CLOMID by neměl být podáván jako měsíční udržovací terapie u pacientů, kteří po přerušení léčby opakují anovulační cykly.
04.3 Kontraindikace
Těhotenství: u potkanů a králíků, kterým byl během těhotenství podán přípravek CLOMID, byly pozorovány malformace; proto by lék neměl být podáván během těhotenství.
Aby se zabránilo neúmyslnému podání Clomidu během časného těhotenství, měla by být během všech léčebných cyklů měřena bazální teplota.
Hepatopatie: Léčba přípravkem CLOMID je kontraindikována u pacientů s probíhajícím onemocněním jater nebo se zjištěnou jaterní dysfunkcí v anamnéze.
Menometroragie: CLOMID je kontraindikován u pacientů s menometroragií.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Diagnostika před terapií CLOMID:
Před léčbou je povinné provést důkladné vyšetření pánve a musí být opakováno před každým dalším terapeutickým cyklem.
CLOMID by neměl být podáván za přítomnosti ovariální cysty (nebo endometriózy postihující vaječníky) z důvodu nebezpečí dalšího zvětšení vaječníků.
Poruchy zraku:
Během léčby přípravkem CLOMID se mohou příležitostně objevit přechodné poruchy zraku, jako je opar, skvrny, záblesky. Mohou ovlivnit běžný výkon určitých činností (jako je řízení vozidla nebo obsluha strojů), zejména za proměnlivých světelných podmínek.
Pokud se objeví, léčba přípravkem CLOMID musí být trvale ukončena.
Ovariální hyperstimulace během terapie CLOMID:
Pacienti by měli být poučeni, aby informovali svého lékaře v případě bolesti břicha nebo pánve, zvýšení tělesné hmotnosti, známek nebo pocitu distenze břicha. K maximálnímu zvětšení vaječníků vyvolanému CLOMIDEM, ať už fyziologickému nebo abnormálnímu, dochází až několik dní po vysazení doporučené dávky přípravku CLOMID. Pacientka, která si po podání přípravku CLOMID stěžuje na pánevní bolest, by měla podstoupit pečlivé vyšetření. Ke zvětšení vaječníků dochází, suspendovány, dokud se vaječníky nevrátí na svou velikost před léčbou a nesníží se dávkování nebo trvání dalšího cyklu. Zkušenosti ukazují, že zvětšení vaječníků a tvorba cyst ve spojení s léčbou přípravkem CLOMID spontánně odezní několik dní nebo týdnů po ukončení léčby.
Vícenásobná těhotenství:
Klinické zkušenosti ukázaly, že výskyt vícečetných těhotenství se zvyšuje, pokud došlo k početí v průběhu léčby přípravkem CLOMID. Ve skupině 2 369 studovaných těhotenství bylo 2 183 (92,1%) nezadaných, 165 (6,9%dvojčat), 11 (0,5%) trojčat, 7 (0,3%) čtyřčat a 3 (0,13)%) s pěti porody. Proto bylo 186 těhotenství (což je 7,9%) vícenásobné. Před zahájením léčby by pacientka i partner měly být informovány o těchto možnostech a potenciálních komplikacích vícečetného těhotenství. Ze 165 dvojčetných těhotenství byl poměr homozygotních a dizygotních dvojčat 1 ku 5.
Celkový výskyt těhotenských malformací spojených s používáním přípravku CLOMID byl v mezích těch, které jsou uvedeny v obecné populaci v literatuře. Bylo navrženo možné zvýšení rizika trizomií a Downova syndromu, ale nedostatek pozorování neumožňuje do dneška potvrdit nebo nepotvrdit tuto hypotézu, a tedy odůvodnit systematickou amniocentézu, pokud neexistují další faktory, jako je věk. Pokročilý nebo rodinná historie.
Četnost potratů nebo úmrtí plodu byla 21,4% (spontánní potrat u 19%), u mimoděložního těhotenství 1,18%, zatímco 0,17, 0,04 a 1,01% odpovídalo hydatiformnímu krtku, plodu papyru a mrtvě narozenému dítěti.
Čas krmení:
V některých případech bylo pozorováno snížení dodávek mléka a laktace.
Před léčbou musí být provedeno důkladné vyšetření pánve a opakováno před každým dalším průběhem terapie. CLOMID by neměl být podáván za přítomnosti ovariální cysty kvůli nebezpečí dalšího zvětšení vaječníků. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům v pokročilém stádiu reprodukčního života kvůli vyššímu výskytu anovulačních poruch nebo zvýšené tendenci ke vzniku endometriálních karcinomů. Podobnou pozornost je třeba věnovat pacientkám s abnormálním krvácením před léčbou; zejména je nutné zajistit, aby přítomnost neoplastických lézí neunikla pozorování. U obou kategorií pacientů je nutné provést biopsii endometria Terapii přípravkem CLOMID musí vždy předcházet klinické zhodnocení funkce jater. Aby se minimalizovalo riziko abnormálního zvětšení vaječníků, měla by být použita nejnižší dávka přípravku CLOMID vhodná k poskytnutí pozitivního výsledku. Někteří pacienti se syndromem polycystických vaječníků mohou mít přehnanou odpověď na normální dávky přípravku CLOMID. V tomto případě se doporučují snížené dávky a délky cyklu. Nakonec je třeba mít na paměti, že k maximálnímu zvětšení vaječníku, ať už fyziologickému nebo abnormálnímu, dojde až několik dní po pozastavení doporučených dávek přípravku CLOMID.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nejsou známy žádné klinicky relevantní interakce s jinými léky.
04.6 Těhotenství a kojení
Lék by neměl být používán během těhotenství a kojení
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro“ použití ”
04.8 Nežádoucí účinky
Při doporučených dávkách nejsou vedlejší účinky nápadné a jen zřídka ovlivňují léčbu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: návaly horka, bolest břicha (otok nebo bolest nebo bolest), vzácněji nevolnost, zvracení, zácpa a průjem, zvětšení vaječníků, rozmazané vidění (viz „Upozornění a opatření“) a skotomy.
Byly hlášeny vzácné případy katarakty.
Další méně často hlášené poruchy během léčby jsou:
nevolnost nebo zvracení, zvýšené nervové napětí, únava, závratě nebo mírné závratě v hlavě, nespavost, bolest prsou, silná menstruace, kopřivka nebo alergická dermatitida, multiformní erytém, ekchymóza a angioneurotický edém, přibývání na váze, polyurie nebo pollakiurie. Skromná, reverzibilní ztráta vlasů byla také zjištěna u velmi malého počtu pacientů, téměř vždy při dlouhodobých léčebných cyklech.
Laboratorní testy:
Retence bromsulfonftaleinu vyšší než 5% byla hlášena u 32 ze 141 pacientů, u kterých byla měřena. Ostatní testy jaterních funkcí byly obvykle normální.
V následné studii, ve které bylo pacientům podáno 6 po sobě jdoucích měsíčních cyklů přípravku CLOMID (50 a 100 mg denně po dobu 3 dnů) a placebo, byly studie BSF provedeny u 94 pacientů.Retenční hodnoty vyšší než 5% byly zjištěny u 11 pacientů, z nichž 6 bylo léčeno přípravkem CLOMID a 5 placebem. U jednoho pacienta se vyvinula žloutenka 19. den léčby (50 mg denně); biopsie jater odhalila biliární stagnaci bez zjevných známek hepatitidy.
04.9 Předávkování
Nebyly hlášeny žádné případy akutní intoxikace.
Možné příznaky a příznaky chronické intoxikace jsou: nevolnost a / nebo zvracení, vazomotorické zrudnutí, rozmazané vidění a skotomy, bolesti břicha a / nebo pánve, přibývání na váze a ascites.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Účinnou látkou přípravku CLOMID je klomifen citrát, syntetický estrogen pro orální použití, nesteroidní, účinný při vyvolávání ovulace u žen s anovulačními cykly as nedostatečnými cykly luteální fáze. Klomifen je tvořen racemickou směsí dvou izomerů, v daném pořadí nazývaných cisclomifen a transklomifen, a byl izolován v průběhu výzkumu analogů a derivátů chlorotrianisenu, jehož použití bylo zdůrazněno při léčbě patologických situací závislých na estrogenu a schopnost vyvolat ovulaci. Četné farmakobiologické studie prováděné na zvířatech ukázaly, že klomifen působí jako slabý estrogen a antiestrogen. Bylo zjištěno, že lék je schopen u normálních potkanů blokovat cyklus říje, zabránit uterotropnímu účinku estrogenů u normálních nebo kastrovaných potkanů, bránit antiovulačnímu působení přírodních estrogenů a zabránit fixaci skutečných přírodních estrogenů na úrovni specifické děložní, mléčné a případně hypotalamické receptory. Zdá se, že antiestrogenní aktivita klomifenu je spojena s centrálním působením na hypotalamus a hypofýzu. Sloučenina díky blokovacímu účinku hypotalamových estrogenových receptorů a následnému zvýšení sekrece hypofyzárních gonadotropinů (zejména FSH, který působí specificky na mechanismy zrání folikulů na úrovni vaječníků), napodobuje fyziologické premenstruační zvýšení folikul gonadotropin - stimulující, aby to zase mohlo zahájit zrání řady folikulů, jak se normálně vyskytuje na začátku každého cyklu. Clomifen proto vytváří podmínky pro následnou ovulaci vyvolanou krmivem. pozitivní zpět že vysoké dosažené rychlosti estrogenu budou produkovat na úrovni hypofýzy.Klomifen postrádá jak androgenní, tak antiandrogenní účinek; nezpůsobuje účinky na osu hypofýza-nadledviny a osu hypofýza-štítná žláza; nemění, dokonce i při dávkách výrazně vyšších, než jsou dávky doporučené na klinice, sledování bazálního ultrazvuku, ani neovlivňuje normální hodnoty týkající se krevního tlaku a dýchání. Droga určuje zvýšení bazální teploty, přičemž nemění, nebo v některých případech zvýrazňuje, normální vzhled vaginálních cytologických modifikací typických pro aktivitu progestinu.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Klomifen se po perorálním podání rychle vstřebává a vylučuje se převážně stolicí. Plazmatický poločas ve studiích prováděných s označeným přípravkem byl odhadnut na 24 hodin pro intravenózní podání u potkanů a 48 hodin pro intravenózní podání u opic.
Existence entero-jaterního oběhu byla prokázána jak u potkanů, tak u opic. U posledně uvedených druhů zvířat, po šesti dnech od orálního ošetření, kdy již bylo 90% podané dávky vyloučeno ve stolici a v menší míře v moči byla maximální reziduální koncentrace 14C nalezena v játrech a žluči; zatímco minimální množství bylo nalezeno v nadledvinách, oční tkáni, slinivce břišní, hypofýze a vaječnících. Intravenózně byly v oční tkáni nalezeny vysoké hladiny 14C u potkanů i králíků a opic. Vzorec distribuce těchto dvou izomerů v různých tkáních a orgánech byl velmi podobný klomifenu obsahujícímu směs cis a trans forem klomifenu, protože nejvyšší koncentrace byly získány v játrech, nadledvinách, oku, vaječnících a hypofýze. větší afinita transklomifenu k tukové tkáni by vedla vysvětlit pomalé a dvoufázové vylučování tohoto izomeru.
Studie prováděné na lidech s léčivem značeným 14C rovněž ukázaly, že absorpce po orálním podání je rychlá a že k eliminaci dochází hlavně stolicí, a to z 51% během prvních 5 dnů, zatímco zbytek sloučeniny a její metabolity se pomalu eliminují v průběhu následujících 5 týdnů, pravděpodobně prostřednictvím enterohepatální recirkulační soustavy. U pacientů léčených 100 mg klomifenu byly koncentrace obou izomerů rovné 14,6 ng / ml, respektive 30,4 ng / ml pro cisclomifen a transklomifen; v dávce 150 mg tyto hodnoty byly 42,3 respektive 80,9 mg / ml.
Klomifen je metabolizován mikrozomálními enzymy experimentálního zvířete za vzniku desetylklomifenu, 4-hydroxyklomifenu a klomifenu-N-oxidu.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita klomifenu je velmi nízká jak pro orální, tak pro parenterální podávání. U myší byl LD50 získaný v různých laboratořích 1700-1919 mg / kg orálně, 350-390 mg / kg intravenózně a 86 mg / kg intravenózně. U potkanů je akutní toxicita ještě nižší, což má za následek orální LD50 5504-5750 mg / kg a endoperitoneální cestu 449-530 mg / kg. Tato data naznačují, že hodnoty LD50 vypočtené u myší a potkanů orálně jsou přibližně 1919 respektive 5750krát vyšší než dávky léku doporučené na klinice. Výsledky srovnávacích testů provedených endoperitoneálním a orálním způsobem také ukázaly, že neexistují žádné podstatné rozdíly mezi hodnotami LD50 zjištěnými pro klomifen a pro jeho dva exomery cisclomifen a transklomifen.
Výsledky testů chronické toxicity po dobu 53 týdnů opakované orální léčby u potkanů a psů (dávky 5, 15 a 40 mg / kg / den) a 180 dnů u minipigu (5,40 mg / kg / den) zjistily, že podávání klomifen může způsobit, pouze při dávkách vyšších, než jsou dávky používané v terapii, některé nežádoucí účinky, které musí být přičítány zvláštní farmakodynamické aktivitě sloučeniny. Variace zjištěné v tělesné hmotnosti a vzhled alopecie mohou ve skutečnosti souviset s estrogenní aktivitou prováděnou léčivem, protože je známo, že estrogeny potlačují tělesnou hmotnost a způsobují změny v růstu vlasů. Vzhled katarakty u potkanů může mohou být důsledkem účinku klomifenu na metabolismus cholesterolu, který vede ke zvýšení desmosterolu. Toxické účinky na reprodukční systém u mužů i žen mohou představovat výsledek farmakologické aktivity klomifenu se zvláštním zřetelem na jeho zvláštní mechanismus účinku na centrální úrovni. Klomifen podávaný myším, potkanům a králíkům během reprodukčních studií vedl k nežádoucím účinkům na plodnost, těhotenství a vývoj plodu a novorozenců v dávkách obecně vyšších, než jsou dávky doporučené na klinice. Tyto modifikace, které je nutno přičíst estrogennímu účinku léčiva, se zdají být podmíněny živočišnými druhy použitými v experimentech, vzhledem k tomu, že u opice nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky ani při dávkách výrazně vyšších, než jsou dávky používané u žen.
Testy mutagenity prováděné in vitro pomocí Amesových a opravných testů DNA a testy prováděné in vivo hodnocením chromozomálních aberací v mikronukleovém testu poskytly negativní výsledky v tom smyslu, že nevykazovaly mutagenní účinky klomifenu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Sacharóza, laktóza, rozpustný kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, kukuřičný škrob, žlutý oxid železitý
06.2 Neslučitelnost
Nebyly zdůrazněny žádné konkrétní případy nekompatibility.
06.3 Doba platnosti
5 let.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Žádný.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Karton obsahující 10 tablet po 50 mg
06.6 Návod k použití a zacházení
-----
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via Delle Ande, 15 - 00144 ŘÍM
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Kód č. 020773026
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Června 2000
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Června 2000