Účinné látky: Ivabradin
Corlentor 5 mg potahované tablety
Corlentor 7,5 mg potahované tablety
Indikace Proč se používá Corlentor? K čemu to je?
Corlentor (ivabradin) je srdeční lék používaný k léčbě:
- symptomatická pro stabilní anginu pectoris (onemocnění způsobující bolest na hrudi) u dospělých pacientů, jejichž srdeční frekvence je 70 tepů za minutu nebo vyšší. Používá se u dospělých pacientů, kteří nesnášejí nebo nemohou užívat léky na srdce nazývané beta. Používá se také kombinace s beta-blokátory u dospělých pacientů, jejichž stav není plně kontrolován beta-blokátorem.
- chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, jejichž srdeční frekvence je vyšší nebo rovna 75 tepům za minutu. Používá se v kombinaci s konvenční terapií, která zahrnuje léčbu beta-blokátorem nebo pokud jsou betablokátory kontraindikovány nebo nejsou tolerovány.
O „stabilní angině pectoris“ (běžně nazývané „angina“):
Stabilní angina pectoris je srdeční onemocnění, ke kterému dochází, když srdce nedostává dostatek kyslíku. Obvykle se objevuje ve věku 40 až 50 let. Nejčastějším příznakem anginy je bolest na hrudi nebo nepohodlí. Angina je pravděpodobnější, když srdce rychle bije v situacích, jako je „fyzická aktivita“, emoce, vystavení chladu nebo po jídle. Tato zvýšená srdeční frekvence může způsobit bolest na hrudi u lidí trpících angínou.
Informace o chronickém srdečním selhání:
Chronické srdeční selhání je srdeční onemocnění, ke kterému dochází, když srdce nemůže pumpovat dostatek krve do zbytku těla.Nejčastějšími příznaky srdečního selhání jsou dušnost, únava, únava a otoky těla. Kotníky.
Jak přípravek Corlentor funguje?
Corlentor funguje především snížením srdeční frekvence o několik úderů za minutu. To snižuje potřebu srdce kyslíkem, zvláště v situacích, kdy je pravděpodobnější záchvat anginy pectoris.
Tímto způsobem Corlentor pomáhá kontrolovat a snižovat počet záchvatů anginy pectoris. Kromě toho, protože zvýšená srdeční frekvence nepříznivě ovlivňuje srdeční funkce a délku života pacientů s chronickým srdečním selháním, specifický účinek ivabradinu na snížení srdeční frekvence pomáhá zlepšit srdeční funkci a délku života u těchto pacientů.
Kontraindikace Kdy by Corlentor neměl být používán
Neužívejte Corlentor
- jestliže jste alergický (á) na ivabradin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku;
- pokud je vaše klidová srdeční frekvence před léčbou příliš nízká (méně než 70 tepů za minutu);
- jestliže trpíte kardiogenním šokem (srdeční onemocnění léčené v nemocnici);
- jestliže trpíte poruchou srdečního rytmu;
- pokud máte srdeční záchvat;
- jestliže máte velmi nízký krevní tlak;
- jestliže trpíte nestabilní anginou pectoris (závažná forma, kdy se bolest na hrudi vyskytuje velmi často a bez námahy);
- jestliže máte srdeční selhání, které se v poslední době zhoršilo;
- pokud je srdeční tep uložen výhradně kardiostimulátorem;
- jestliže máte závažné problémy s játry;
- pokud již užíváte léky k léčbě plísňových infekcí (jako je ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (jako je iosamycin, klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin podávaná ústy) nebo léky k léčbě infekcí HIV (jako je nelfinavir, ritonavir) nebo nefazodon ( léky k léčbě deprese) nebo diltiazem, verapamil (používá se k léčbě vysokého krevního tlaku nebo anginy pectoris);
- pokud jste žena, která je schopna mít děti a nepoužívá „vhodnou antikoncepci“;
- pokud jste těhotná nebo se snažíte mít dítě;
- pokud kojíte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Corlentor
Před užitím přípravku Corlentor se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- jestliže trpíte poruchami srdečního rytmu (jako je nepravidelný srdeční tep, bušení srdce, zvýšená bolest na hrudi) nebo závažnou fibrilací síní (forma arytmie, která způsobuje nepravidelný srdeční tep) nebo poruchou „elektrokardiogramu (EKG) zvanou“ syndrom dlouhého QT ",
- pokud se snadno unavíte, máte závratě nebo dušnost (může to znamenat, že vám srdce bije příliš pomalu),
- pokud trpíte příznaky fibrilace síní (neobvykle vysoké (více než 110 tepů za minutu) nebo nepravidelnou srdeční frekvencí v klidu bez zjevného důvodu, který ztěžuje měření),
- jestliže jste nedávno prodělal mozkovou mrtvici (mozkový záchvat),
- pokud máte mírný až středně nízký krevní tlak,
- jestliže trpíte nekontrolovaným krevním tlakem, zejména po změně antihypertenzní léčby,
- jestliže trpíte závažným srdečním selháním nebo srdečním selháním s abnormalitou na elektrokardiogramu (EKG) nazývanou „blokáda větve“,
- pokud trpíte chronickým onemocněním sítnice,
- pokud máte středně závažné problémy s játry,
- jestliže máte závažné problémy s ledvinami.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři ihned před nebo během užívání přípravku Corlentor.
Děti
Přípravek Corlentor by neměly používat děti a mladiství do 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Corlentor
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Určitě informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků, protože může být nutné dávku Corlentoru sledovat nebo upravit:
- flukonazol (antimykotikum)
- rifampicin (antibiotikum)
- barbituráty (při nespavosti nebo epilepsii)
- fenytoin (k léčbě epilepsie)
- Hypericum perforatum nebo třezalka tečkovaná (bylinný přípravek používaný k léčbě deprese)
- léky, které prodlužují QT interval k léčbě poruch rytmu nebo jiných stavů, jako jsou:
- chinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (k léčbě poruch srdečního rytmu)
- bepridil (k léčbě anginy pectoris)
- některé druhy léků k léčbě úzkosti, schizofrenie nebo jiných psychóz (jako pimozid, ziprasidon, sertindol)
- léky na malárii (jako je meflochin nebo halofantrin)
- intravenózní erythromycin (antibiotikum) - pentamidin (antiparazitikum)
- cisaprid (používá se k gastroezofageálnímu refluxu)
- Některé typy diuretik, které mohou způsobit nízkou hladinu draslíku v krvi, jako je furosemid, hydrochlorothiazid, indapamid (používané k léčbě otoků, vysokého krevního tlaku)
Corlentor s jídlem a pitím
Během užívání přípravku Corlentor se vyhněte grapefruitové šťávě
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte Corlentor, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět (viz „Neužívejte Corlentor“). Pokud jste těhotná a užívala jste přípravek Corlentor, poraďte se se svým lékařem.
Neužívejte Corlentor, pokud můžete mít děti, pokud nepoužíváte vhodnou antikoncepci (viz „Neužívejte Corlentor“).
Neužívejte Corlentor, pokud kojíte (viz „Neužívejte Corlentor“). Poraďte se svým lékařem, pokud kojíte nebo hodláte kojit, protože kojení byste měla přestat, pokud užíváte Corlentor.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Corlentor může způsobit dočasné světelné vizuální jevy (dočasný jas v zorném poli, viz „Možné nežádoucí účinky“). Pokud se vám to stane, buďte velmi opatrní při řízení nebo obsluze strojů, zvláště když může dojít k náhlým změnám intenzity světla, zejména při řízení v noci.
Corlentor obsahuje laktózu
Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Corlentor: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Corlentor by měl být užíván s jídlem.
Pokud se léčíte se stabilní anginou pectoris
Počáteční dávka by neměla překročit jednu tabletu Corlentor 5 mg dvakrát denně. Pokud máte stále příznaky anginy pectoris a dobře snášíte denní dávku 5 mg dvakrát denně, lze dávku zvýšit. Udržovací dávka by neměla překročit 7,5 mg dvakrát denně. Dávku vám předepíše lékař. Obvyklá dávka je jedna tabletu ráno a jednu tabletu večer. V některých případech (např. pokud jste starší) vám lékař může předepsat poloviční dávku, např. polovinu 5mg tablety přípravku Corlentor 5 mg (což odpovídá 2,5 mg ivabradinu) v ráno a půl 5mg tablety večer
Pokud se léčíte s chronickým srdečním selháním
Obvyklá doporučená počáteční dávka je jedna 5mg tableta přípravku Corlentor dvakrát denně, která se v případě potřeby zvýší na jednu tabletu Corlentor 7,5 mg dvakrát denně. Váš lékař rozhodne o nejvhodnější dávce. Obvyklá dávka je jedna tableta ráno a jedna tableta večer. V některých případech (například pokud jste starší) vám lékař může předepsat snížení dávky na polovinu, tj. Půl 5mg tablety Corlentor 5 mg (což odpovídá 2,5 mg ivabradinu) ráno a půl 5mg tablety . večer.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Corlentor
Jestliže jste užil (a) více přípravku Corlentor, než jste měl (a)
Vysoká dávka přípravku Corlentor vám může způsobit dech nebo únavu, protože vaše srdeční frekvence byla příliš zpomalena. Pokud k tomu dojde, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Corlentor
Pokud zapomenete užít dávku přípravku Corlentor, vezměte si další dávku v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Kalendář vytištěný na blistru obsahujícím tablety vám pomůže zapamatovat si, kdy jste si vzali poslední tabletu Corlentor.
Jestliže jste přestal (a) užívat Corlentor
Vzhledem k tomu, že léčba anginy pectoris nebo chronického srdečního selhání je obvykle celoživotní, měli byste si před ukončením užívání tohoto léku promluvit se svým lékařem.
Pokud máte dojem, že účinek přípravku Corlentor je příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Corlentor
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže je popsána pomocí následující konvence:
velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů
časté: mohou postihnout až 1 z 10 lidí
méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů
velmi vzácné: mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů
není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit.
Nejčastější nežádoucí účinky vyskytující se u tohoto léku jsou závislé na dávce a souvisejí s jeho mechanismem účinku:
Velmi časté
Jasné vizuální jevy (krátké okamžiky zvýšeného jasu, nejčastěji způsobené náhlými změnami intenzity světla). Mohou být také popsány jako svatozář, barevné záblesky, rozpad obrazu nebo více snímků. Tyto jevy se obvykle vyvíjejí v prvních dvou měsících léčby, poté se mohou opakovat a odezní během léčby nebo po ní.
běžný
Změna srdeční funkce (příznaky jsou zpomalení srdeční frekvence). Tyto jevy se objevují zejména během prvních 2–3 měsíců od zahájení léčby.
Byly také hlášeny další nežádoucí účinky:
běžný
Rychlé a nepravidelné stahování srdce, abnormální vnímání srdečního tepu, nekontrolovaný krevní tlak, bolest hlavy, závratě a rozmazané vidění (rozmazané vidění).
Méně časté
Palpitace a nepravidelný srdeční tep, pocit nevolnosti (nauzea), zácpa, průjem, bolest břicha, závratě (závratě), potíže s dýcháním (dyspnoe), svalové křeče, změny laboratorních parametrů: vysoké hladiny kyseliny močové v krvi, nadbytek eozinofilů (typ bílých krvinek) a zvýšeného kreatininu (produkt rozkladu svalů) v krvi, vyrážka, angioedém (jako otok obličeje, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním nebo polykáním), nízký krevní tlak, mdloby, pocit únavy, pocit slabosti , abnormální srdeční stopa na EKG, dvojité vidění, zhoršené vidění.
Vzácný
Kopřivka, svědění, zarudnutí kůže, malátnost.
Velmi vzácné
Nepravidelný srdeční tep.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co přípravek Corlentor obsahuje
- Léčivou látkou je ivabradin (ve formě hydrochloridu). Corlentor 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 5 mg (odpovídá 5,390 mg ivabradini hydrochloridum). Corlentor 7,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 7,5 mg ivabradinu (odpovídá 8,085 mg ivabradini hydrochloridum).
- Dalšími složkami jádra tablety jsou: monohydrát laktózy, stearát hořečnatý (E470B), kukuřičný škrob, maltodextrin, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) a v potahu tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, glycerol (E422), stearát hořečnatý (E470B), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).
Jak Corlentor vypadá a obsah balení
Corlentor 5 mg tablety jsou lososové barvy, podlouhlé, potahované filmem, na obou stranách s půlicí rýhou, s vyraženým „5“ na jedné straně a na druhé straně.
Tablety Corlentor 7,5 mg jsou lososově zbarvené, trojúhelníkové, potahované tablety s vyraženým „7,5“ na jedné straně a na druhé straně.
Tablety jsou k dispozici v kalendářových baleních (blistry z hliníku / PVC) obsahujících 14, 28, 56, 84, 98, 100 nebo 112 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY CORLENTOR 5 MG potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg ivabradinu (odpovídá 5,390 mg ivabradinu ve formě hydrochloridu).
Pomocná látka se známým účinkem: 63,91 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Lososově podlouhlé, podlouhlé, potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým „5“ na jedné straně.
Tableta může být rozdělena na stejné poloviny.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris.
Ivabradin je indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u dospělých s onemocněním koronárních tepen a normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů za minutu. Ivabradin je indikován:
• u dospělých, kteří nejsou schopni tolerovat nebo kteří mají kontraindikaci k použití beta-blokátorů
• nebo v kombinaci s beta-blokátory u pacientů nedostatečně kontrolovaných optimální dávkou beta-blokátoru.
Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání NYHA třídy II až IV se systolickou dysfunkcí, u pacientů se sinusovým rytmem a jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů za minutu, v kombinaci s konvenční terapií zahrnující léčbu beta-blokátorem nebo pokud je léčba beta-blokátorem je kontraindikován nebo není tolerován (viz bod 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Pro různé síly jsou k dispozici potahované tablety obsahující 5 mg a 7,5 mg ivabradinu.
Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno po opakovaném měření srdeční frekvence, EKG nebo 24hodinovém ambulantním monitorování.
Počáteční dávka ivabradinu by neměla překročit 5 mg dvakrát denně u pacientů mladších 75 let. Po 3-4 týdnech léčby, pokud je pacient stále symptomatický, pokud je počáteční dávka dobře snášena a pokud klidová srdeční frekvence zůstává nad 60 tepů za minutu, lze dávku zvýšit na další vyšší dávku u pacientů, kteří dostávají 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Udržovací dávka by neměla překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud nedojde ke zlepšení symptomů anginy pectoris do 3 měsíců od zahájení terapie, léčba ivabradinem by měla být ukončena.
Kromě toho, pokud existuje pouze omezená symptomatická odpověď a pokud během tří měsíců nedojde ke klinicky významnému snížení klidové srdeční frekvence, mělo by být zváženo přerušení léčby.
Pokud se během léčby srdeční frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu (tepů / min) nebo pokud pacient zaznamená příznaky související s bradykardií, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze, je třeba dávku titrovat, a to i s ohledem na nejnižší dávku 2,5 mg dvakrát denně (půl 5mg tablety dvakrát denně). Po snížení dávky by měla být monitorována srdeční frekvence (viz bod 4.4). Pokud srdeční frekvence zůstává pod 50 tepů za minutu nebo pokud příznaky bradykardie přetrvávají navzdory snížení dávky, léčba by měla být přerušena.
Léčba chronického srdečního selhání
Léčba by měla být zahájena pouze u pacientů se stabilním srdečním selháním. Doporučuje se, aby ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.
Obvyklá doporučená počáteční dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby lze dávku zvýšit na 7,5 mg dvakrát denně, pokud je klidová srdeční frekvence nepřetržitě nad 60 tepů za minutu, nebo snížit na 2,5 mg dvakrát denně (polovina tablety). 5 mg dvakrát denně), pokud klidový srdeční tep nepřetržitě zůstává pod 50 tepů za minutu nebo pokud máte příznaky související s bradykardií, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze. Pokud je srdeční frekvence mezi 50 a 60 tepů za minutu, měla by být zachována dávka 5 mg dvakrát denně.
Pokud klidová srdeční frekvence během léčby trvale klesá pod 50 tepů za minutu (tepů za minutu) nebo pokud pacient vykazuje příznaky související s bradykardií, mělo by být dávkování sníženo na nejbližší nižší dávku u pacientů užívajících 7, 5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně . Pokud se srdeční frekvence nepřetržitě zvyšuje nad 60 tepů za minutu v klidu, lze dávku titrovat na další vyšší dávku u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba by měla být přerušena, pokud srdeční frekvence zůstává pod 50 tepů za minutu nebo pokud příznaky bradykardie přetrvávají (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku 75 let nebo starších je třeba před zvýšením dávky v případě potřeby zvážit nižší počáteční dávku (2,5 mg dvakrát denně, tj. Polovinu 5mg tablety dvakrát denně).
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí a clearance kreatininu vyšší než 15 ml / min není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
U pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml / min nejsou k dispozici žádné údaje. Ivabradin by proto měl být u této skupiny pacientů používán s opatrností.
Pacienti s jaterní insuficiencí
U pacientů s mírnou jaterní insuficiencí není nutná úprava dávky. Při předepisování ivabradinu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost.Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, protože u této skupiny pacientů nebyl studován a očekává se velké zvýšení systémové koncentrace (viz body 4.3 a 4.5).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ivabradinu při léčbě chronického srdečního selhání u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.
Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Tablety se užívají perorálně dvakrát denně, tj. Jednou ráno a jednou večer, během jídla (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Klidový srdeční tep pod 70 tepů za minutu, před ošetřením
- Kardiogenní šok
- Akutní infarkt myokardu
- Těžká hypotenze (
- Těžká jaterní insuficience
- Syndrom sinusového uzlu
- Sino-síňový blok
- Akutní nebo nestabilní srdeční selhání
- Lidé s kardiostimulátorem (srdeční frekvence nastavena výhradně kardiostimulátorem)
- Nestabilní angina
- AV blok třetího stupně
- V kombinaci se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per osiosamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteázy (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body 4.5 a 5.2)
- V kombinaci s verapamilem nebo diltiazemem, které jsou středně silnými inhibitory CYP3A4 s vlastnostmi snižujícími srdeční frekvenci (viz bod 4.5)
- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6)
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Zvláštní upozornění
Nedostatek prospěchu z klinických výsledků u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou pectoris
Ivabradin je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože ivabradin neprokázal žádný přínos pro kardiovaskulární výsledky (např. Infarkt myokardu nebo kardiovaskulární smrt) (viz bod 5.1).
Měření srdeční frekvence
Protože srdeční frekvence může v průběhu času značně kolísat, při určování srdeční frekvence před zahájením léčby ivabradinem a při zvažování titrace dávky u pacientů užívajících ivabradin by měla být zvážena opakovaná měření srdeční frekvence. EKG nebo 24hodinové ambulantní monitorování.Výše uvedené platí také pro pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zvláště když srdeční frekvence klesá pod 50 tepů za minutu nebo po snížení dávky (viz bod 4.2).
Srdeční arytmie
Ivabradin není účinný při léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztratí účinnost, pokud dojde k tachyarytmii (tj. Komorové nebo supraventrikulární tachykardii). Ivabradin se proto nedoporučuje u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které interferují s funkcí sinoatriálního uzlu.
U pacientů léčených ivabradinem je zvýšené riziko vzniku fibrilace síní (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla častěji hlášena u pacientů, kteří současně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika třídy I. Doporučuje se provádět pravidelné klinické kontroly u pacientů léčených ivabradinem za účelem kontroly výskytu fibrilace síní (prodloužené nebo paroxysmální). Monitorování EKG, pokud je to klinicky indikováno (např. V případě zhoršené anginy pectoris, bušení srdce, nepravidelný puls).
Pacienti by měli být informováni o známkách a příznacích fibrilace síní a mělo by jim být doporučeno, aby kontaktovali svého lékaře, pokud se tyto příznaky a symptomy vyskytnou.
Pokud se během léčby rozvine fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik pokračování léčby ivabradinem.
Pacienti s chronickým srdečním selháním s defekty intraventrikulárního vedení (blok svazku levého svazku, blok svazku pravého svazku) a ventrikulární dyssynchronie by měli být pečlivě sledováni.
Použití u pacientů s AV blokádou druhého stupně
Ivabradin se nedoporučuje u pacientů s AV blokádou druhého stupně.
Použití u pacientů se sníženou srdeční frekvencí
Ivabradin by neměl být podáván pacientům s klidovou srdeční frekvencí před léčbou nižší než 70 tepů za minutu (viz bod 4.3).
Pokud během léčby klidová srdeční frekvence trvale klesá pod 50 tepů za minutu nebo pokud pacient hlásí příznaky související s bradykardií, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze, je třeba dávku snížit nebo léčbu ukončit. Pokud srdeční frekvence zůstává pod 50 tepů za minutu nebo pokud příznaky v důsledku bradykardie přetrvávají (viz bod 4.2).
Kombinace s blokátory kalciových kanálů
Kombinované použití ivabradinu s blokátory kalciových kanálů, které snižují srdeční frekvenci, jako je verapamil nebo diltiazem, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty a blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu, jako je amlodipin, neexistovaly žádné bezpečnostní obavy. „Další účinnost“ ivabradinu v kombinaci s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).
Chronické srdeční selhání
Před zvažováním léčby ivabradinem musí být srdeční selhání stabilní.Ivabradin by měl být používán s opatrností u pacientů se srdečním selháním funkční třídy IV podle NYHA, protože v této populaci jsou k dispozici omezené údaje.
Mrtvice
Použití ivabradinu se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou k dispozici žádné údaje.
Vizuální funkce
Ivabradin ovlivňuje funkci sítnice (viz bod 5.1). Doposud neexistují žádné důkazy o toxickém účinku ivabradinu na sítnici, avšak účinky na funkci sítnice při dlouhodobější léčbě nejsou v současné době známy do jednoho roku. V případě neočekávaného zhoršení zrakové funkce je třeba zvážit přerušení léčby.U pacientů s retinitis pigmentosa je nutná opatrnost.
Opatření pro použití
Pacienti s hypotenzí
U pacientů s mírnou až středně závažnou hypotenzí jsou k dispozici omezené údaje, a proto by měl být ivabradin u těchto pacientů používán s opatrností.Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou hypotenzí (krevní tlak
Fibrilace síní - srdeční arytmie
Při farmakologické kardioverzi u pacientů užívajících ivabradin neexistuje důkaz rizika (nadměrné) bradykardie po návratu do sinusového rytmu. Při absenci komplexních údajů by však měla být zvážena neurgentní elektrická kardioverze (DC) 24 hodin po posledním příjmu ivabradinu.
Použití u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených léčivými přípravky prodlužujícími QT
Je třeba se vyhnout použití ivabradinu u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených léčivými přípravky prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se ukáže, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě sledovat srdeční činnost.
Snížená srdeční frekvence, jako je ta způsobená ivabradinem, může zhoršit prodloužení QT intervalu, což může mít za následek závažné arytmie, a zejména Kroutí špičkou.
Hypertenzní pacienti vyžadující změny v antihypertenzní léčbě
Ve studii SHIFT hlásilo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku při užívání ivabradinu (7,1%) než pacientů s placebem (6,1%). Tyto epizody se vyskytovaly častěji krátce po změně antihypertenzní léčby, byly přechodné a neměly vliv na účinek léčby ivabradinem.
Pokud jsou u pacientů s chronickým srdečním selháním, kteří dostávají ivabradin, prováděny úpravy léčby, je třeba po vhodném časovém intervalu monitorovat krevní tlak (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Protože tablety obsahují laktózu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Kombinace se nedoporučují
Léky, které prodlužují QT
- kardiovaskulární léky prodlužující QT (např. chinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- nekardiovaskulární léky prodlužující QT (např. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erytromycin)
Je třeba se vyvarovat souběžného užívání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících QT interval s ivabradinem, protože prodloužení QT intervalu může být zhoršeno snížením srdeční frekvence. Pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, je třeba věnovat pečlivou pozornost. Monitorování srdce (viz bod 4.4) .
Souběžné použití s opatrností
Diuretika, která způsobují ztrátu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika): Hypokalémie může zvýšit riziko arytmií. Protože ivabradin může způsobovat bradykardii, je výsledek kombinace hypokalémie a bradykardie predisponujícím faktorem pro závažné arytmie, zejména u pacientů s vrozeným i léky indukovaným syndromem dlouhého QT.
Farmakokinetické interakce
Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto cytochromu.Ukázalo se, že ivabradin neovlivňuje metabolismus a plazmatické koncentrace jiných substrátů CYP3A4 (slabé, středně silné a silné inhibitory). Inhibitory a induktory CYP3A4 mohou interagovat s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku na klinicky významné úrovni. Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plazmatické koncentrace ivabradinu, zatímco induktory léků klesají. Zvýšení plazmatické koncentrace ivabradinu může být spojeno s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).
Kontraindikace pro použití v kombinaci
Souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per osiosamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteázy (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Silné inhibitory CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a iosamycin (1 g jednou denně) zvyšují průměrnou plazmatickou koncentraci ivabradinu 7-8krát.
Mírné inhibitory CYP3A4: Specifické interakční studie u zdravých dobrovolníků a pacientů ukázaly, že kombinace ivabradinu s léčivými přípravky snižujícími srdeční frekvenci, jako je diltiazem nebo verapamil, vede ke zvýšení koncentrace ivabradinu (zvětšení plochy pod křivkou) (AUC) 2–3krát) a další snížení srdeční frekvence o 5 tepů za minutu. Souběžné užívání ivabradinu s těmito léčivými přípravky je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Kombinované použití se nedoporučuje
Grapefruitová šťáva: koncentrace ivabradinu se po současném podání s grapefruitovou šťávou zdvojnásobí. Proto je třeba se vyvarovat příjmu grapefruitové šťávy.
Opatření pro použití v kombinaci
- Mírné inhibitory CYP3A4: Použití ivabradinu v kombinaci s jinými středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. Flukonazolem) lze zvážit při počáteční dávce 2,5 mg dvakrát denně a pokud je klidová srdeční frekvence vyšší při 70 tepů za minutu, kontrola srdeční frekvence.
- Induktory CYP3A4: Induktory CYP3A4 (např. Rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum perforatum [Třezalka tečkovaná]) může snížit koncentraci a aktivitu ivabradinu. Souběžné užívání léčivých přípravků indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávky ivabradinu. Bylo prokázáno, že kombinované užívání ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou vede k 50% snížení AUC ivabradinu. Příjem třezalky by měl být během léčby omezen.
Další použití ve spojení
Specifické studie lékových interakcí neprokázaly klinicky významné účinky na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu u následujících léčivých přípravků: inhibitory protonové pumpy (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG CoA reduktázy (simvastatin), dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů (amlopidin, lacipidin ), digoxin a warfarin Kromě toho nebyly klinicky významné účinky ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu, lacidipinu, na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu a na farmakodynamiku aspirinu.
Během klinických zkoušek stěžejní Fáze III s ivabradinem byly rutinně kombinovány následující léčivé přípravky bez jakéhokoli důkazu bezpečnosti: inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, antagonisté angiotensinu II, beta-blokátory, diuretika, anti-aldosteronová činidla, krátkodobě a dlouhodobě působící nitráty, inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorální antidiabetika, aspirin a další protidestičková léčiva.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).
Těhotenství
Údaje o použití ivabradinu u těhotných žen neexistují nebo jsou omezené počtem. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka. Pro člověka není proto známo ivabradin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Čas krmení
Studie na zvířatech naznačují, že se ivabradin vylučuje do mléka, proto je ivabradin během laktace kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy vyžadující léčbu ivabradinem by měly přestat kojit a zvolit alternativní způsob krmení pro dítě.
Plodnost
Studie na potkanech neprokázaly žádný vliv na fertilitu samců a samic (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Byla provedena specifická studie na zdravých dobrovolnících za účelem vyhodnocení možného vlivu ivabradinu na jízdní vlastnosti a nebyla zjištěna žádná změna řidičských výkonů.Po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny případy zhoršené schopnosti řízení kvůli vizuálním symptomům. Ivabradin může způsobit přechodné světelné jevy sestávající převážně z fosfenu (viz bod 4.8). Možný výskyt těchto světelných jevů je třeba vzít v úvahu při řízení nebo obsluze strojů v situacích, kdy může dojít k náhlým změnám intenzity světla, zejména při řízení v noci.
Ivabradin neovlivňuje schopnost obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Ivabradin byl studován v klinických studiích zahrnujících téměř 45 000 pacientů.
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u ivabradinu, světelné jevy (fosfeny) a bradykardie, jsou závislé na dávce a korelují s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.
Tabulka nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií a jsou uvedeny s následující frekvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
* Četnost vypočtená z klinických studií nežádoucích účinků hlášených ze spontánních hlášení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Světelné jevy (fosfeny) hlásilo 14,5% pacientů, popsaných jako „přechodný zvýšený jas v“ omezené oblasti zorného pole. Obvykle jsou vyvolány náhlými změnami intenzity světla.Fosfeny lze také popsat jako halo, rozklad obrazu (stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty), intenzivní barevná světla nebo více obrazů (retinální perzistence). Fosfény se obvykle objevují během prvních dvou měsíců léčby, poté se mohou objevit opakovaně.
Fosfeny jsou obecně uváděny jako látky s mírnou nebo střední intenzitou. Všechny fosfeny vymizely během léčby nebo po léčbě a většina (77,5%) se během léčby vyřešila. Méně než 1% pacientů změnilo své každodenní návyky nebo muselo léčbu ukončit kvůli fosfenům.
Bradykardii hlásilo 3,3% pacientů, většinou během prvních 2–3 měsíců po zahájení léčby. 0,5% pacientů mělo těžkou bradykardii se srdeční frekvencí nižší nebo rovnou 40 tepům za minutu.
Ve studii SIGNIFY byla fibrilace síní pozorována u 5,3% pacientů užívajících ivabradin ve srovnání s 3,8% pacientů ve skupině s placebem. V souhrnná analýza ze všech dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studií fáze II / III trvajících nejméně tři měsíce, které zahrnovaly více než 40 000 pacientů, byl výskyt fibrilace síní 4,86% u pacientů léčených ivabradinem ve srovnání se 4,08% v kontrolní skupině, která odpovídá poměru rizik 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné monitorování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webových stránek: www. agenziafarmaco .gov.it / it / manažeři Italské agentury pro léčivé přípravky.
04.9 Předávkování
Příznaky
Předávkování může vést k těžké a prodloužené bradykardii (viz bod 4.8).
Řízení
Těžká bradykardie by měla být léčena symptomaticky ve specializovaném prostředí. V případě bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí lze zvážit symptomatickou léčbu zahrnující intravenózní podání beta-agonistů, jako je isoprenalin. V případě potřeby je možné zavést dočasnou srdeční stimulaci.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: srdeční terapie.
ATC kód: C01EB17.
Mechanismus účinku
Ivabradin je léčivo, které selektivně snižuje srdeční frekvenci působením prostřednictvím selektivní a specifické inhibice proudu kardiostimulátoru THE f, který řídí spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Srdeční účinky jsou specifické pro sinusový uzel bez vlivu na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární dobu vedení, ani na kontraktilitu myokardu nebo repolarizaci komor.
Ivabradin může také interagovat s proudem THE h přítomný v sítnici a který má vlastnosti velmi podobné vlastnostem srdečního proudu THE F. Tento proud zasahuje do procesu dočasného rozlišení vizuálního systému, čímž se snižuje reakce sítnice na intenzivní světelné podněty. Za určitých spouštěcích okolností (např. Rychlé změny jasu) částečná inhibice THE h ze strany ivabradinu je základem světelných jevů, které mohou být příležitostně hlášeny pacienty. Světelné jevy (fosfeny) jsou popsány jako „přechodný zvýšený jas v omezené oblasti zorného pole (viz bod 4.8).
Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u lidí je specifické snížení srdeční frekvence závislé na dávce. Analýza snížení srdeční frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně naznačuje, že existuje tendence dosáhnout plató, což je v souladu se sníženým rizikem závažných bradykardií s frekvencí nižší než 40 tepů za minutu (viz bod 4.8).
Při normálně doporučených dávkách je snížení srdeční frekvence přibližně 10 tepů za minutu v klidu a během cvičení. To vede ke snížení srdeční zátěže a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (absence negativního inotropního účinku) ani ventrikulární repolarizaci:
- v elektrofyziologických klinických studiích neměl ivabradin žádný účinek na doby atrioventrikulárního nebo intraventrikulárního vedení nebo na korigovaný QT interval;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 a 45%) neměl ivabradin žádný nežádoucí účinek na ejekční frakci.
Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginální a antiischemická účinnost ivabradinu byla hodnocena v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (tři versus placebo a ostatní versus atenolol a amlodipin). Tyto studie zahrnovaly celkem 4 111 pacientů s angínou pectoris. Chronický stabilní , z toho 2 617 léčeno ivabradinem.
Bylo zjištěno, že Ivabradin 5 mg dvakrát denně je účinný na parametry cvičebního testu během 3–4 týdnů léčby.Účinnost byla potvrzena 7,5 mg dvakrát denně. Zejména byl další přínos oproti dávce 5 mg dvakrát denně stanoven v kontrolované studii srovnávající s atenololem: celková doba cvičení hodnocená na minimální hodnotě účinnosti byla zvýšena přibližně o 1 minutu po jednom měsíci léčby 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšil téměř o 25 sekund po následném 3měsíčním období nucené titrace na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byly antianginální a antiischemické přínosy ivabradinu potvrzeny u pacientů ve věku ≥ 65 let. Účinnost 5 a 7,5 mg dvakrát denně na parametry ergometrických testů byla shledána konzistentní ve všech studiích (celková doba cvičení, doba do ukončení zátěžového testu anginální bolesti, doba do nástupu anginální bolesti a doba do nástupu 1 mm posunutí segmentu ST) a byla spojena s přibližně 70% poklesem četnosti anginózních záchvatů. Režim dvakrát denně dával „rovnoměrnou účinnost v“ rozpětí 24 hodin.
V randomizované placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin podávaný navíc k atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost na všechny parametry zátěžových testů (ETT) při minimální aktivitě léčiva (12 hodin po perorálním podání).
V randomizované placebem kontrolované studii u 725 pacientů ivabradin nevykazoval aditivní účinnost k amlodipinu 10 mg jednou denně při minimální aktivitě léčiva (12 hodin po perorálním podání). Zatímco aditivní účinnost byla prokázána na vrcholu (3- 4 hodiny po perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii s 1 277 pacienty prokázal ivabradin statisticky významnou aditivní účinnost na léčebnou odpověď (definovanou jako snížení nejméně 3 záchvatů anginy pectoris týdně a / nebo prodloužení alespoň o 60 sekund v čase na podúroveň). mm segmentu ST při zátěžovém testu al běžecký pás) navíc k amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně, s minimem aktivity léčiva (12 hodin po perorálním příjmu ivabradinu) po dobu léčby 6 týdnů (OR = 1, 3, 95% CI [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ivabradin nevykazoval aditivní účinnost na jiné parametry zátěžových testů (sekundární cílové parametry) při minimální aktivitě léčiva, zatímco byla ukázána aditivní účinnost při maximální aktivitě (3-4 hodiny po perorálním podání ivabradinu).
Ve studiích klinické účinnosti byla účinnost ivabradinu plně zachována po dobu léčby 3 nebo 4 měsíce. Během léčby nebyl prokázán vývoj tolerance léčiva (ztráta účinnosti) ani žádné jevy odskočit po náhlém přerušení léčby. Antianginální a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením srdeční frekvence závislým na dávce a s významným snížením produktu rychlostního tlaku (srdeční frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během cvičení. Účinky na krevní tlak a periferní vaskulární rezistenci byly malé a klinicky nevýznamné.
U pacientů léčených ivabradinem po dobu nejméně jednoho roku (n = 713) bylo prokázáno trvalé snížení srdeční frekvence. Nebyl pozorován žádný vliv na metabolismus lipidů nebo uhlohydrátů.
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu je také zachována u diabetických pacientů (n = 457) s bezpečnostním profilem podobným profilu pozorovanému v běžné populaci.
Byla provedena rozsáhlá studie BEAUTIFUL u 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a dysfunkcí levé komory (akutní infarkt myokardu LVEF nebo hospitalizace kvůli novému nástupu nebo zhoršení srdečního selhání. Studie neprokázala žádný rozdíl ve složeném primárním výsledku v ivabradinu. skupina versus skupina s placebem (relativní riziko ivabradinu: placebo 1,00, p = 0,945).
V post hoc analýze podskupiny pacientů se symptomatickou angínou při randomizaci (n = 1507) nebyly žádné zprávy o bezpečnosti kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu nebo srdeční selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %, p = 0,05 ).
Rozsáhlá klinická výsledná studie SIGNIFY byla kromě optimální základní terapie provedena u 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez klinicky evidentního srdečního selhání (LVEF> 40%). Byl použit vyšší režim než schválené dávkování (počáteční dávka 7,5 mg dvakrát denně (5 mg dvakrát denně, pokud je věk ≥ 75 let) a titrována až na 10 mg dvakrát denně.). Hlavním kritériem účinnosti byla kombinace kardiovaskulární smrti nebo nefatálního infarktu myokardu. Studie neprokázala žádný rozdíl ve frekvenci složeného primárního cílového parametru (PCE) ve skupině s ivabradinem oproti skupině s placebem (relativní riziko ivabradin / placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie byla hlášena u 17,9% pacientů ve skupině s ivabradinem ( 2,1% ve skupině s placebem). 7,1% pacientů dostalo během studie verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP3A4.
Statisticky významný malý nárůst PCE byl pozorován v předem určené podskupině pacientů s angínou na počátku, CCS třídy II nebo vyšší (n = 12049) (roční sazby 3,4% vs. 2,9%, relativní riziko ivabradin / placebo 1,18, p = 0,018) , ale ne v podskupině celkové populace anginálních pacientů ve třídě CCS ≥ I (n = 14 286) (relativní riziko ivabradin / placebo 1,11, p = 0,110).
Dávka použitá ve studii, vyšší než schválená, zcela nevysvětlila získané výsledky.
Studie SHIFT je velká, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s placebem u 6 505 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním (≥ 4 týdny), NYHA třídy II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidový srdeční tep ≥ 70 tepů za minutu.
Pacienti dostávali konvenční terapii, která zahrnovala beta-blokátory (89%), ACE inhibitory a / nebo antagonisty angiotensinu II (91%), diuretika (83%) a antialdosteronová léčiva (60%). Ve skupině léčené ivabradinem, 67 % pacientů bylo léčeno 7,5 mg dvakrát denně. Medián sledování byl 22,9 měsíce. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů za minutu ve srovnání s výchozími hodnotami o 80 tepů za minutu Rozdíl srdeční frekvence mezi ramenem s ivabradinem a placebo bylo 10,8 tepů za minutu ve 28 dnech, 9,1 tepů za minutu ve 12 měsících a 8,3 tepů za minutu ve 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky významné snížení relativního rizika o 18% ve frekvenci primárního složeného cílového parametru kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání (poměr rizik: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p
Účinek léčby na primární složený koncový bod, jeho složky a sekundární koncové body
Pozorované snížení primárního cílového parametru bylo zachováno bez ohledu na pohlaví, klasifikaci NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a předchozí anamnézu diabetu nebo hypertenze.
V podskupině pacientů s HR ≥ 75 tepů za minutu (n = 4150) bylo pozorováno větší snížení primárního složeného koncového bodu o 24% (poměr rizik: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] - p
V této podskupině pacientů je bezpečnostní profil ivabradinu konzistentní s profilem celkové populace.
V celkové skupině pacientů léčených beta-blokátory byl pozorován významný vliv na primární složený cílový parametr (poměr rizik: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]).
V podskupině pacientů s HR ≥ 75 tepů za minutu a při optimální doporučené dávce beta-blokátoru nebyl pozorován statisticky významný přínos v primárním složeném cílovém parametru (poměr rizik: 0,97, 95% CI [0,74; 1, 28]) a další sekundární cílové parametry, včetně hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání (poměr rizik: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizik: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).
V posledním průzkumu bylo zaznamenáno významné zlepšení ve třídě NYHA: zlepšilo se u 887 pacientů (28%) léčených ivabradinem ve srovnání se 776 pacienty (24%) léčených placebem (p = 0,001).
Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických pacientů (17 ve věku 6 až 12 měsíců, 36 ve věku 1 až 3 roky a 63 ve věku 3 až 18 let) s chronickým srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií (DCM) navíc k optimální základní léčbě. 74 pacientů dostalo ivabradin (v poměru 2: 1). Počáteční dávka byla 0,02 mg / kg dvakrát denně ve věkové skupině 6 až 12 měsíců, 0,05 mg / kg dvakrát denně ve věkové skupině 1 až 3 roky a ve věkové skupině 1 až 3 roky. 3 a 18 let s tělesnou hmotností tělesná hmotnost ≥ 40 kg. Dávka byla upravena na základě terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg / kg dvakrát denně, 0,3 mg / kg dvakrát denně a 15 mg / kg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako orální tekutý přípravek nebo jako tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetických rozdílů mezi oběma formulacemi byla prokázána v otevřené randomizované dvoudobé zkřížené studii provedené na 24 zdravých dospělých dobrovolnících.
20% snížení srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9% pacientů ve skupině s ivabradinem oproti 12,2% ve skupině s placebem během 2 až 8týdenního titračního období (poměr pravděpodobnosti: E = 17,24, 95% CI [ 5,91; 50,30]).
Průměrná dávka ivabradinu, která vedla ke 20% snížení srdeční frekvence, byla 0,13 ± 0,04 mg / kg dvakrát denně, 0,10 ± 0,04 mg / kg dvakrát denně, den, respektive 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových podskupinách 1 až 3 roky , 3 až 18 let a tělesná hmotnost
Po 12 měsících léčby se průměrná ejekční frakce levé komory zvýšila z 31,8% na 45,3% ve skupině s ivabradinem ve srovnání s nárůstem z 35,4% na 42,3% ve skupině s placebem. C "bylo zlepšení ve třídě NYHA u 37,7% pacientů léčených ivabradinem ve srovnání s 25,0% pacientů ve skupině s placebem. Tato zlepšení nebyla statisticky významná.
Bezpečnostní profil po dobu jednoho roku byl podobný jako u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.
Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj, jakož i dlouhodobá účinnost léčby ivabradinem v dětství na snížení kardiovaskulárních chorob / úmrtnosti nebyly studovány.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Corlentor u všech podskupin pediatrické populace v léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Corlentor u dětí mladších 6 měsíců v léčbě chronického srdečního selhání.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je vysoce rozpustný ve vodě (> 10 mg / ml). Ivabradin je S-enantiomer a nebyla prokázána žádná biokonverze in vivo. N-demethylovaný derivát ivabradinu byl identifikován jako hlavní aktivní metabolit u lidí.
Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbován, přičemž plazmatického maxima je dosaženo přibližně za jednu hodinu nalačno.Absolutní biologická dostupnost potahovaných tablet je přibližně 40%, vzhledem k efektu prvního průchodu ve střevě a játrech.
Jídlo zpomaluje absorpci asi o jednu hodinu a zvyšuje její přítomnost v plazmě o 20 až 30%. Doporučuje se užívat tabletu s jídlem, aby se snížila intraindividuální variabilita koncentrace (viz bod 4.2).
Rozdělení
Ivabradin se přibližně ze 70% váže na plazmatické bílkoviny a u pacientů je distribuční objem v ustáleném stavu blízký 100 l. Maximální plazmatická koncentrace po chronickém podávání při doporučené dávce 5 mg dvakrát denně je 22 ng / ml (CV = Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je 10 ng / ml (CV = 38%).
Biotransformace
Ivabradin je ve velké míře metabolizován v játrech a střevech oxidací katalyzovanou pouze cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-desmethylový derivát (S18982) s koncentrací přibližně 40% koncentrace mateřské molekuly. Metabolismus tohoto aktivního metabolitu také zahrnuje CYP3A4. Ivabradin má nízkou afinitu k CYP3A4, nevykazuje žádnou klinicky relevantní indukci ani inhibici CYP3A4, a proto je nepravděpodobné, že by změnil metabolismus nebo plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4. Naopak silné inhibitory a induktory mohou podstatně změnit plazmatické koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).
Odstranění
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70-75% AUC) v plazmě a efektivním poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml / min a renální clearance je přibližně 70 ml / min. Vylučování metabolitů probíhá ve stejných částech stolicí a močí. Přibližně 4% perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě močí.
Linearita / nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí orální dávky 0,5-24 mg.
Zvláštní populace
- Starší pacienti: Mezi staršími (≥ 65 let) nebo velmi starými (≥ 75 let) pacienty a běžnou populací nebyly pozorovány žádné farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) (viz bod 4.2).
- Renální insuficience: dopad poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 60 ml / min) na farmakokinetiku ivabradinu je minimální, v souladu s mírným příspěvkem renální clearance (přibližně 20%) k celkovému vylučování. Ivabradin a jeho hlavní metabolit S18982 ( viz bod 4.2).
- Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre až 7) je AUC volného ivabradinu a jeho hlavního aktivního metabolitu přibližně o 20% vyšší než u subjektů s normální funkcí jater. Údaje nejsou dostatečné k vyvození závěrů u pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.3).
- Pediatrická populace: Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až 18 let je podobný farmakokinetickému profilu popsanému u dospělých při použití schématu titrace založené na věku a hmotnosti.
Farmakokinetický / farmakodynamický (PK / PD) vztah
Analýza vztahu PK / PD ukázala, že srdeční frekvence klesá prakticky lineárně se zvyšujícími se plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S18982 pro dávky až 15-20 mg dvakrát denně. Při vyšších dávkách již pokles srdeční frekvence není úměrný plazmatickým koncentracím ivabradinu a má tendenci dosáhnout plošina. Vysoké koncentrace ivabradinu, ke kterým může dojít při současném podávání ivabradinu se silnými inhibitory CYP3A4, mohou vést k nadměrnému snížení srdeční frekvence, i když toto riziko je sníženo u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Vztah PK / PD ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až 18 let je podobný vztahu popsanému u dospělých.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka bezpečnost farmakologietoxicita po opakovaných dávkách, genotoxicita, karcinogenní potenciál. Studie reprodukční toxicity ukázaly, že ivabradin nemá žádný vliv na plodnost samců a samic potkanů. Když byla březí zvířata během organogeneze léčena dávkami blízkými terapeutickým dávkám, byl pozorován vyšší výskyt plodů s vadami. U potkanů a malého počtu plody s ektrodaktylií u králíků.
U psů léčených ivabradinem (dávky 2, 7 nebo 24 mg / kg / den) po dobu jednoho roku byly pozorovány reverzibilní změny funkce sítnice, ale nebylo zjištěno, že by byly spojeny s poškozením očních struktur. Tyto údaje jsou v souladu s farmakologickými účinky ivabradinu a lze je přičíst jeho interakci s proudem THE h aktivován v hyperpolarizaci, přítomný v sítnici, a který sdílí širokou homologii s proudem kardiostimulátoru THE F.
Jiné dlouhodobé studie opakovaných dávek a studie karcinogenity neodhalily žádné změny klinického významu.
Posouzení rizik pro životní prostředí (Posouzení rizik pro životní prostředí, BYL)
Hodnocení ivabradinu pro životní prostředí bylo provedeno v souladu s evropskými směrnicemi ERA.
Výsledky těchto hodnocení podporují neexistenci environmentálního rizika ivabradinu a ivabradin nepředstavuje environmentální nebezpečí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý (E470B)
Kukuřičný škrob
Maltodextrin
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)
Potahovací film
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Macrogol 6000
Glycerol (E422)
Stearát hořečnatý (E470B)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / PVC blistr obsažený v lepenkových krabičkách.
Balíčky
Balení kalendáře obsahující 14, 28, 56, 84, 98, 100 nebo 112 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/05/317 / 001-007
037060011
037060023
037060047
037060050
037060062
037060074
A.I.C. Č. 037060035 / E: Corlentor 5 mg potahované tablety - balení po 56 tabletách
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25/10/2005
Datum posledního obnovení: 25/10/2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
03/2015
.jpg)
