Aktivní složky: Capecitabine
Xeloda 150 mg potahované tablety
Příbalové informace Xeloda jsou k dispozici pro velikosti balení:- Xeloda 150 mg potahované tablety
- Xeloda 500 mg potahované tablety
Proč se používá Xeloda? K čemu to je?
Xeloda patří do skupiny léků nazývaných „cytostatické léky“, které zastavují růst rakovinotvorných buněk. Xeloda obsahuje 150 mg kapecitabinu, který sám o sobě není cytostatickým lékem. Pouze jednou absorbován tělem je přeměněn na aktivní protirakovinový lék (ve větší míře v nádorových tkáních než v normálních tkáních).
Xeloda je předepisována lékaři k léčbě rakoviny tlustého střeva, konečníku, žaludku nebo prsu. Přípravek Xeloda je také předepsán k prevenci vzniku nového karcinomu tlustého střeva po úplném chirurgickém odstranění nádoru.
Xeloda může být použita samostatně nebo v kombinaci s jinými léky.
Kontraindikace Kdy Xeloda nemá být použita
Neužívejte přípravek Xeloda:
- jestliže jste alergický (á) na kapecitabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Měli byste informovat svého lékaře, pokud víte, že jste alergický nebo přehnaně reagujete na tento lék,
- pokud jste v minulosti měli závažnou reakci na léčbu fluoropyrimidinem (skupina protirakovinných léků, jako je fluorouracil),
- pokud jste těhotná nebo kojíte,
- jestliže máte nadměrně nízké hladiny bílých krvinek a krevních destiček v krvi (leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie),
- pokud máte závažné problémy s játry nebo ledvinami,
- jestliže máte známý nedostatek enzymu dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) zapojeného do metabolismu uracilu a thyminu nebo
- jestliže jste v současné době léčeni nebo jste byli v posledních 4 týdnech léčeni brivudinem, sorivudinem nebo látkami podobných tříd v rámci léčby herpes zoster (plané neštovice nebo svatého Antonína).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Xeloda
Před užitím přípravku Xeloda se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud máte onemocnění ledvin nebo jater,
- pokud máte nebo máte problémy se srdcem (například nepravidelný srdeční tep nebo bolesti vyzařující z hrudníku do čelisti a naopak způsobené fyzickou námahou a v důsledku problémů s průtokem krve do srdce),
- pokud máte onemocnění mozku (například nádor, který se rozšířil do mozku) nebo poškození nervů (neuropatie),
- pokud máte nerovnováhu hladin vápníku (zjistitelné v krevních testech),
- pokud máte cukrovku,
- pokud nemůžete udržet jídlo nebo vodu v těle kvůli silné nevolnosti a zvracení,
- pokud trpíte průjmem,
- pokud jste nebo se můžete dehydratovat,
- pokud máte v krvi nerovnováhu iontů (nerovnováhu elektrolytů, kterou lze zjistit z krevních testů),
- jestliže jste trpěl problémy s očima, protože možná budete potřebovat další sledování očí.
- jestliže máte závažnou kožní reakci.
Nedostatek dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD): Nedostatek DPD je vzácné onemocnění přítomné při narození, které není obecně spojeno se zdravotními problémy, pokud nejsou užívány určité léky. Pokud trpíte neznámým nedostatkem DPD a užíváte přípravek Xeloda, mohou se v závažné formě objevit nežádoucí účinky uvedené v bodě 4 „Možné nežádoucí účinky“. Sdělte svému lékaři, pokud vás některý z nežádoucích účinků znepokojuje nebo si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
Děti a dospívající
Xeloda není indikována k léčbě dětí a dospívajících. Nepodávejte přípravek Xeloda dětem a mladistvým.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Xeloda
Další léčivé přípravky a přípravek Xeloda
Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. To má zásadní význam, protože souběžný příjem několika léků může posílit nebo snížit jejich účinek. Zvláštní pozornost by měla být věnována souběžnému příjmu:
- léky na dnu (alopurinol),
- léky ředící krev (kumarin, warfarin),
- některá antivirotika (sorivudin a brivudin),
- léky k léčbě záchvatů nebo třesu (fenytoin),
- interferon alfa,
- radioterapie a některé léky používané k léčbě rakoviny (kyselina folinová, oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotekan),
- léky používané k léčbě nedostatku kyseliny listové.
Xeloda s jídlem a pitím
Xelodu musíte užít do 30 minut po jídle.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Před zahájením léčby informujte svého lékaře, pokud jste těhotná, máte podezření nebo plánujete otěhotnět. Neužívejte přípravek Xeloda, pokud jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná. Během užívání přípravku Xeloda nesmíte kojit. Před užitím tohoto léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Xeloda vám může způsobit závratě, nevolnost nebo únavu. Je proto možné, že přípravek Xeloda může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Xeloda obsahuje bezvodou laktózu
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak se přípravek Xeloda používá: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Xelodu by měl předepisovat pouze lékař, který se specializuje na používání antineoplastických léků.
Tablety přípravku Xeloda je třeba spolknout celé a zapít vodou do 30 minut po jídle.
Váš lékař předepíše dávkování a léčebný režim, který je pro vás vhodný. Dávka přípravku Xeloda je založena na povrchu těla. Vypočítává se z výšky a hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg / m2 tělesného povrchu dvakrát denně (ráno a večer). Navrhují se dva příklady: osoba s hmotností 64 kg as výškou 1,64 m má plocha povrchu těla 1,7 m2 a musí užívat 4 tablety 500 mg a 1 tabletu 150 mg dvakrát denně. Osoba s hmotností 80 kg a výškou 1,80 m má povrch těla 2,00 m2 a musí vezměte 5 tablet po 500 mg dvakrát denně.
Tablety přípravku Xeloda se obvykle užívají po dobu 14 dnů, po nichž následuje 7denní přestávka (během níž se žádné tablety neužívají). Těchto 21 dní odpovídá cyklu terapie.
V kombinaci s jinými léky může být obvyklá dávka pro dospělé menší než 1 250 mg / m2 tělesného povrchu a tablety bude třeba užívat po jinou dobu (např. Každý den, bez přestávky).
Váš lékař vám řekne, jakou dávku musíte užít, kdy ji užít a jak dlouho ji musíte užívat.
Lékař vám může předepsat kombinaci 150 mg a 500 mg tablet pro každou sílu.
- Tablety užívejte ráno a večer podle pokynů svého lékaře.
- Tablety užijte do 30 minut po jídle (snídaně a večeře).
- Je důležité užívat všechny léky podle pokynů lékaře.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Xeloda
Jestliže jste užil (a) více přípravku Xeloda, než jste měl (a)
Jestliže jste užil (a) více přípravku Xeloda, než jste měl (a), kontaktujte svého lékaře co nejdříve, než užijete další dávku.
Pokud užijete více přípravku Xeloda, než byste měli, mohou se u vás objevit následující nežádoucí účinky: nevolnost nebo zvracení, průjem, zánět nebo ulcerace střeva nebo úst, bolest nebo krvácení ze střeva nebo žaludku nebo deprese kostní dřeně (snížení určité typ krvinek). Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Xelodu:
Neužívejte vynechanou dávku a nezdvojnásobujte následující. Místo toho pokračujte v normálním dávkování a kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Xeloda:
Ukončení léčby kapecitabinem nezpůsobuje vedlejší účinky.Ukončení kapecitabinu, pokud užíváte kumarinová antikoagulancia (obsahující např. Fenprokumon), může vyžadovat, aby lékař změnil dávku antikoagulancia.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Xeloda
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
PŘESTAŇTE okamžitě užívat Xelodu a kontaktujte svého lékaře, pokud se objeví některý z následujících příznaků:
- Průjem: pokud máte nárůst o 4 nebo více pohybů střev za den ve srovnání s normálním vyprazdňováním nebo nočním průjmem.
- Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.
- Nevolnost: pokud ztratíte chuť k jídlu a množství jídla přijatého za den je mnohem menší než obvykle.
- Stomatitida: pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vředy v ústech nebo v krku.
- Reakce kůže ruka-noha: pokud máte bolesti, otoky a zarudnutí nebo brnění v rukou a / nebo nohou.
- Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 ° C nebo vyšší.
- Infekce: pokud máte jakékoli příznaky infekce bakteriemi nebo viry nebo jinými organismy.
- Bolest na hrudi: pokud pocítíte bolest lokalizovanou ve středu hrudníku, zvláště pokud se objeví během cvičení.
- Steven-Johnsonův syndrom: pokud se u vás objeví bolestivá červená nebo purpurová vyrážka, která se šíří a puchýře a / nebo jiné léze, které se začínají objevovat na sliznici (např. Ústa a rty), zvláště pokud jste dříve měli citlivost na světlo, infekce dýchací systém (např. bronchitida) a / nebo horečka.
Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny brzy, obvykle se zlepší do 2–3 dnů po vysazení léku. Pokud příznaky přetrvávají, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Váš lékař vám může doporučit pokračovat v užívání léku v nižší dávce.
Kromě výše uvedených jsou dalšími velmi častými nežádoucími účinky hlášenými při užívání samotného přípravku Xeloda, které mohou postihnout více než 1 z 10 lidí, tyto:
- bolest břicha
- vyrážka, suchá nebo svědivá kůže
- únava
- ztráta chuti k jídlu (anorexie).
Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné. Proto vždy okamžitě kontaktujte svého lékaře, když si všimnete vedlejšího účinku. Váš lékař vám řekne, abyste snížili dávku a / nebo dočasně ukončili léčbu přípravkem Xeloda. To pomůže snížit pravděpodobnost přetrvávání vedlejšího účinku nebo jeho přeměnu na závažný vedlejší účinek.
Dalšími vedlejšími účinky jsou:
Mezi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) patří:
- pokles počtu bílých nebo červených krvinek v krvi (pozorováno při testech),
- dehydratace, hubnutí,
- nedostatek spánku (nespavost), deprese,
- bolest hlavy, ospalost, závratě, neobvyklé pocity na kůži (necitlivost nebo brnění), změna chuti,
- podráždění očí, zvýšené slzení, červené oči (zánět spojivek),
- zánět žil (tromboflebitida),
- dušnost, krvácení z nosu, kašel, rýma,
- opary nebo jiné herpetické infekce,
- infekce plic nebo dýchacího systému (např. pneumonie nebo bronchitida),
- krvácení ze střeva, zácpa, bolest v horní části břicha, poruchy trávení, přebytečný vzduch, sucho v ústech,
- kožní vyrážka, ztráta vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchá kůže, svědění, změna barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů,
- bolest kloubů nebo končetin (končetin), hrudníku nebo zad,
- horečka, otoky končetin, pocit nevolnosti,
- problémy s funkcí jater (pozorované v krevních testech) a zvýšený bilirubin v krvi (vylučován játry).
Mezi méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout méně než 1 ze 100 lidí) patří:
- infekce krve, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a krku, houbové infekce (včetně ústní), chřipka, gastroenteritida, absces,
- měkké otoky pod kůží (lipom),
- pokles krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve (pozorováno v testech),
- alergie,
- cukrovka, snížená hladina draslíku v krvi, podvýživa, zvýšené hladiny triglyceridů v krvi,
- stav zmatenosti, záchvaty paniky, deprese nálady, snížené libido,
- potíže s mluvením, zhoršení paměti, ztráta koordinace pohybu, poruchy rovnováhy, mdloby, poškození nervů (neuropatie) a problémy se smysly,
- rozmazané nebo dvojité vidění,
- závratě, bolest ucha,
- nepravidelný srdeční tep a bušení srdce (arytmie), bolest na hrudi a srdeční záchvat (srdeční záchvat),
- krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, zrudnutí, chlad v končetinách (končetinách), purpurové skvrny na kůži,
- krevní sraženiny v žilách plic (plicní embolie), kolaps plic, ztráta krve při kašli, astma, dušnost při námaze,
- neprůchodnost střev, hromadění tekutiny v břiše, zánět tenkého nebo tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v podbřišku, břišní potíže, pálení žáhy (reflux jídla ze žaludku), krev ve stolici,
- žloutenka (zežloutnutí kůže a očí),
- kožní vřed a puchýře, kožní reakce na sluneční světlo, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest obličeje,
- otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, svalová slabost nebo ztuhlost,
- sběr tekutin v ledvinách, zvýšená frekvence močení v noci, inkontinence, krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (známka dysfunkce ledvin),
- neobvyklé krvácení z pochvy,
- otok (otok), zimnice a ztuhlost.
Některé z těchto nežádoucích účinků jsou běžné, pokud je kapecitabin používán s jinými léky k léčbě rakoviny. Další nežádoucí účinky pozorované v této souvislosti jsou:
Mezi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) patří:
- snížení hladiny sodíku, hořčíku a vápníku v krvi, zvýšení hladiny cukru v krvi,
- nervová bolest,
- zvonění v uších (tinnitus), ztráta sluchu,
- zánět žil,
- škytavka, změněný hlas,
- bolest nebo změněné / abnormální pocity v ústech, bolest v čelisti,
- pocení, noční pocení,
- svalové křeče,
- potíže s močením, krev nebo bílkoviny v moči,
- podlitiny nebo reakce v místě vpichu (způsobené léky podávanými současně injekcí).
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí) zahrnují:
- zúžení nebo zablokování slzného kanálu (stenóza slzného kanálu),
- selhání jater,
- zánět vedoucí k dysfunkci nebo zablokování sekrece žluči (cholestatická hepatitida),
- specifické změny na elektrokardiogramu (prodloužení QT),
- určité typy arytmií (včetně ventrikulární fibrilace, torsades de pointes a bradykardie),
- zánět očí způsobující bolest a potenciální problémy se zrakem,
- zánět kůže vedoucí k červeným skvrnám a odlupování v důsledku onemocnění imunitního systému.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí) zahrnují:
- závažné kožní reakce, jako je vyrážka, ulcerace a tvorba puchýřů, které mohou zahrnovat vředy v ústech, nosu, genitáliích, rukou, nohou a očí (červené a oteklé oči).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Neskladujte při teplotách nad 30 ° C.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za „EXP“. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak zlikvidovat léky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co Xeloda obsahuje
Léčivou látkou je kapecitabin (150 mg na jednu potahovanou tabletu).
Dalšími pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: bezvodá laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelosa, mikrokrystalická celulóza, magnesium -stearát.
- Potah tablety: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), žlutý a červený oxid železitý (E172), mastek.
Jak Xeloda vypadá a obsah balení
Světle broskvová, bikonvexní, podlouhlá potahovaná tableta, s vyraženým „150“ na jedné straně a „Xeloda“ na druhé straně.
Balení potahované tablety Xeloda 150 mg obsahuje 60 potahovaných tablet (6 blistrů po 10 tabletách).
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY XELODA 150 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje kapecitabinum 150 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
jedna potahovaná tableta obsahuje 15,6 mg bezvodé laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Xeloda 150 mg potahované tablety jsou světlé broskvové, bikonvexní, podlouhlé tablety s vyraženým „150“ na jedné straně a „Xeloda“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Xeloda je indikována k adjuvantní terapii u pacientů podstupujících chirurgický zákrok pro rakovinu tlustého střeva ve stadiu III (Dukes C) (viz bod 5.1).
Xeloda je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).
Xeloda je indikována k léčbě první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem na bázi platiny (viz bod 5.1).
Xeloda v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) je indikována k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie musela zahrnovat „antracyklin. Kromě toho je přípravek Xeloda indikován jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání taxanu a režimu chemoterapie obsahující antracyklin nebo u nichž antracyklin není indikován“. další antracyklinová terapie.
04.2 Dávkování a způsob podání
Xeloda by měl být předepisován pouze lékařem, který se specializuje na používání antineoplastických léků.U všech pacientů během prvního cyklu léčby se doporučuje pečlivé sledování.
Léčba by měla být přerušena, pokud dojde k závažné toxicitě nebo progresi onemocnění. Výpočty standardní a snížené dávky na základě tělesného povrchu pro počáteční dávky Xelody 1250 mg / m2 a 1000 mg / m2 jsou podrobně uvedeny v tabulkách 1, respektive 2.
Dávkování
Doporučené dávkování (viz bod 5.1):
Monoterapie
Rakovina tlustého střeva, tlustého střeva a konečníku a prsu
Při léčbě monoterapií je doporučená počáteční dávka kapecitabinu při adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva, metastatického kolorektálního nebo lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu 1250 mg / m2 podávaná dvakrát denně (ráno a večer; celkem denně 2500 mg / m2) pro 14 dní, po nichž následuje 7denní odpočinek. Adjuvantní terapie u pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje celkem 6 měsíců.
Asociační terapie
Rakovina tlustého střeva, tlustého střeva a konečníku a žaludku
Při kombinované léčbě by měla být doporučená počáteční dávka kapecitabinu snížena na 800 - 1 000 mg / m2 při podávání dvakrát denně po dobu 14 dnů s následnou 7denní přestávkou nebo na 625 mg / m2 dvakrát denně. Při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená počáteční dávka 800 mg / m2 při podávání dvakrát denně po dobu 14 dnů, po níž následuje 7denní přestávka v kombinaci s irinotekanem 200 mg / m2 v den 1. Zavedení bevacizumabu do kombinovaného režimu nemá žádný vliv na počáteční dávku kapecitabinu.U pacientů léčených kombinací kapecitabin + cisplatina by měla být před podáním cisplatiny zahájena premedikace k udržení adekvátní hydratace a antiemetická léčba, podle Souhrnu údajů o přípravku cisplatiny. premedikace antiemetiky se doporučuje u pacientů léčených kombinací kapecitabin plus oxaliplatina, podle Souhrnu údajů o přípravku oxaliplatiny. U pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu III se doporučuje 6měsíční trvání adjuvantní léčby.
Rakovina prsu
V kombinaci s docetaxelem je doporučená počáteční dávka kapecitabinu při léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů, po níž následuje 7denní přestávka, v kombinaci s docetaxelem 75 mg / m2 během 1 hodiny intravenózně infuze každé 3 týdny. U pacientů užívajících kombinaci kapecitabin a docetaxel by měla být před podáním docetaxelu zahájena premedikace perorálním kortikosteroidem, jako je dexamethason, podle souhrnu údajů o přípravku docetaxel.
Výpočet dávky přípravku Xeloda
Tabulka 1 Výpočty standardní a snížené dávky kapecitabinu na základě tělesného povrchu, počáteční dávka 1250 mg / m2
Tabulka 2 Výpočty standardní a snížené dávky kapecitabinu na základě tělesného povrchu, počáteční dávka 1 000 mg / m2
Úpravy dávkování během léčby:
Všeobecné
Toxicitu způsobenou podáním kapecitabinu lze zvládnout symptomatickou léčbou a / nebo úpravou dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky). Jakmile byla dávka snížena, neměla by být poté zvyšována. V případě toxicit, které podle názoru ošetřujícího lékaře pravděpodobně nebudou závažné nebo smrtelné, jako je alopecie, změněná chuť, změny nehtů, lze v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienti užívající kapecitabin by měli být upozorněni na nutnost okamžitě přerušit léčbu, pokud dojde ke středně závažné nebo závažné toxicitě. Dávky kapecitabinu vyloučené z důvodu toxicity nelze nahradit. V případě toxicity jsou doporučeny následující úpravy dávky:
Tabulka 3 Plán snižování dávky kapecitabinu (3týdenní cyklus nebo kontinuální léčba)
* Podle společných kritérií toxicity (verze 1) National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) nebo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, verze 4.0 . Pokud jde o syndrom ruka-noha a hyperbilirubinémie, viz bod 4.4.
Hematologie
Pacienti s výchozím počtem neutrofilů
Úpravy dávky z důvodu toxicity, pokud je kapecitabin používán v 3týdenním cyklu v kombinaci s jinými léčivými přípravky
Pokud se kapecitabin používá ve 3týdenních cyklech v kombinaci s jinými léčivými přípravky, měly by být úpravy dávky z důvodu toxicity provedeny podle výše uvedené tabulky 3 pro kapecitabin a podle příslušného Souhrnu údajů o přípravku pro ostatní léčivé přípravky. .
Pokud je na začátku léčby indikován odklad léčby kapecitabinem nebo jinými léčivými přípravky, podávání všech léčivých přípravků by mělo být odloženo, dokud nebudou obnoveny požadavky na obnovení podávání všech léků.
V průběhu léčby by v případě toxicit, které ošetřující lékař považuje za nesouvisející s kapecitabinem, měla léčba kapecitabinem pokračovat a dávka dalšího léčivého přípravku by měla být upravena podle příslušných informací o předepisování.
Pokud mají být ostatní léčivé přípravky trvale ukončeny, lze léčbu kapecitabinem obnovit, jakmile jsou splněny požadavky na opětovné zavedení kapecitabinu.
Tento přístup platí pro všechny indikace a všechny speciální populace pacientů.
Úpravy dávky z důvodu toxicity, pokud je kapecitabin používán jako kontinuální léčba v kombinaci s jinými léčivými přípravky
Úpravy dávky z důvodu toxicity, pokud se kapecitabin používá jako kontinuální léčba v kombinaci s jinými léčivými přípravky, by měly být provedeny podle výše uvedené tabulky 3 pro kapecitabin a v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku pro ostatní léčivé přípravky.
Úpravy dávkování v konkrétních populacích pacientů:
Zhoršená funkce jater
Neexistují dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by poskytly návod na úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce jater. Nejsou k dispozici žádné údaje o selhání jater v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.
Porucha funkce ledvin
Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu nižší než 30 ml / min [Cockcroft a Gault] na počátku). Incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–50 ml / min na počátku) je vyšší než u celkové populace.Počáteční dávka 1250 mg / m2 se doporučuje snížit o 75% u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin na počátku.Na úvodní dávce 1 000 mg / m2 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutné snižovat dávku. počáteční dávka u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 51-80 ml / min při Pokud se u pacienta během léčby objeví nežádoucí účinek stupně 2, 3 nebo 4, pečlivé sledování a „Okamžité přerušení léčby a další dávka by měla být upravena, jak je uvedeno v tabulce 3 výše. Pokud vypočítaná clearance kreatininu během léčby klesne Pokud je pod 30 ml / min, podávání přípravku Xeloda by mělo být přerušeno. Tato doporučení pro úpravu dávky při poškození ledvin platí jak pro monoterapii, tak pro kombinované použití (viz také níže bod „Starší osoby“).
Senioři
Při použití samotného kapecitabinu není nutná žádná úprava počáteční dávky.U pacientů ≥ 60 let ve srovnání s mladšími subjekty však byly častěji hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou stupně 3 nebo 4.
Když byl kapecitabin používán v kombinaci s jinými látkami, u starších pacientů (≥ 65 let) se vyskytlo více nežádoucích účinků léku stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k přerušení léčby, než u mladších pacientů. Doporučuje se pečlivé sledování pacientů ve věku ≥ 60 let.
- V kombinaci s docetaxelem: U pacientů ve věku 60 let a starších byl pozorován zvýšený výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3 nebo 4 a závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (viz bod 5.1). Počáteční dávka kapecitabinu se snížila na 75% (950 mg / m2 dvakrát denně) u pacientů ve věku 60 let a starších Pokud nedojde k žádné toxicitě u pacientů ve věku ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem, lze dávku kapecitabinu opatrně zvýšit na 1250 mg / m2 dvakrát denně.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití kapecitabinu u pediatrické populace v indikacích rakoviny tlustého střeva, kolorektálního karcinomu, žaludku a prsu.
Způsob podání
Tablety přípravku Xeloda se polykají s vodou do 30 minut po jídle.
04.3 Kontraindikace
• Historie závažných nebo neočekávaných reakcí na léčbu fluoropyrimidinem v anamnéze.
• Přecitlivělost na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na fluorouracil.
• U pacientů se známou úplnou absencí aktivity dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• Během těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkými formami leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml / min).
• Během léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.5).
• Pokud existují kontraindikace pro některý z léků v kombinovaném režimu, tento lék by neměl být používán.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
The toxicitu omezující dávku patří průjem, bolest břicha, nevolnost, stomatitida a syndrom ruka-noha (kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilních a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, i když může být nutné přerušení nebo snížení dávky.
Průjem. Pacienti s těžkým průjmem by měli být pečlivě sledováni a v případě dehydratace by jim měly být podány tekutiny a elektrolyty. Mohou být podávány standardní léky proti průjmu (např. Loperamid). Průjem stupně 2 podle společných kritérií toxicity NCIC znamená zvýšení ze 4 na 6 výbojů za den nebo noční výboje, u průjmu stupně 3 zvýšení o 7 až 9 výbojů denně nebo inkontinenci a malabsorpci a u průjmu stupně 4 an zvýšení o ≥ 10 výbojů denně nebo silně krvácející průjem nebo potřeba parenterální podpory. Pokud je to nutné, je třeba snížit dávku (viz bod 4.2).
Dehydratace. Dehydrataci je třeba zabránit nebo ji opravit, když k ní dojde. Pacienti s anorexií, astenií, nevolností, zvracením nebo průjmem se mohou rychle dehydratovat. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zejména u pacientů s již existujícím poškozením ledvin nebo pokud je kapecitabin podáván v kombinaci se známými nefrotoxickými léky. Akutní renální selhání sekundární dehydratace může být potenciálně smrtelné. Pokud dojde k dehydrataci stupně 2 (nebo vyšší), léčba kapecitabinem by měla být okamžitě ukončena a dehydratace upravena. Léčba by neměla být obnovena, dokud nebude pacient rehydratován a jakákoli vyvolávající příčina napravena nebo kontrolována. Podle potřeby by měly být pro vyvolávající nežádoucí příhody upraveny dávky (viz bod 4.2).
Syndrom ruka-noha (také známá jako kožní reakce ruka-noha nebo palmárně-plantární erytrodysestézie nebo erytém končetin vyvolaný chemoterapií). Syndrom ruky a nohy stupně 1 je definován jako necitlivost, dysestézie / parestézie, brnění, bezbolestný edém nebo erytém rukou a / nebo nohou a / nebo nepohodlí, které nebrání pacientovým běžným aktivitám.
Syndrom ruky a nohy stupně 2 je definován jako bolestivý erytém a otok rukou a / nebo nohou a / nebo nepohodlí, které ovlivňuje každodenní činnosti pacienta.
Syndrom ruky a nohy stupně 3 je definován jako mokré škálování, ulcerace, puchýře a silná bolest v rukou a / nebo nohou a / nebo silné nepohodlí, které pacientovi znemožňuje pracovat nebo provádět každodenní činnosti. Pokud ruka 2. nebo 3. stupně -objeví se syndrom nohy, přerušte podávání kapecitabinu, dokud se intenzita symptomů nevyřeší nebo nesníží na stupeň 1. Po nástupu syndromu ruka-noha stupně 3 by měly být následující dávky kapecitabinu sníženy. Pokud se kapecitabin a cisplatina používají v kombinaci, použití vitaminu B6 (pyridoxinu) k symptomatické nebo sekundární profylaxi léčby syndromu ruka-noha se nedoporučuje, protože publikované případy ukázaly, že může snížit účinnost cisplatiny. Existují určité důkazy, že dexpanthenol je účinný při profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Xeloda.
Kardiotoxicita. Léčba fluórpyrimidinem je spojována s kardiotoxicitou, včetně infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmie, kardiogenního šoku, náhlé smrti a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů prodloužení intervalu QT). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytovat častěji u pacientů s předchozí anamnézou koronární arterie U pacientů užívajících kapecitabin byla hlášena srdeční arytmie (včetně ventrikulární fibrilace, torsades de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Zvláštní opatrnosti je třeba při významné angině pectoris (viz bod 4.8).
Hypo- nebo hyperkalcémie. Během léčby kapecitabinem byly hlášeny případy hypo- nebo hyperkalcémie. Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou hypo- nebo hyperkalcemie (viz bod 4.8).
Nemoci centrálního nebo periferního nervového systému. Na pacienty s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. Mozkovými metastázami nebo neuropatií, je třeba pohlížet s opatrností (viz bod 4.8).
Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytů. Pacienti s diabetem mellitem nebo poruchou elektrolytů, s ohledem na možnost zhoršení během léčby kapecitabinem, by měli být zvažováni s opatrností.
Antikoagulancia odvozená z kumarinu. V interakční studii s podáním jedné dávky warfarinu došlo k významnému zvýšení průměrné AUC (+ 57%) S-warfarinu. Tato data naznačují „interakci, pravděpodobně v důsledku“ inhibice izoenzymu 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. Pacienti užívající perorální antikoagulancia odvozená od kumarinu spolu s kapecitabinem by měli být pravidelně sledováni z hlediska možného výskytu změn parametrů koagulace (INR nebo protrombin čas) a dávka antikoagulancií by měla být odpovídajícím způsobem upravena (viz bod 4.5).
Zhoršená funkce jater. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s poruchou funkce jater by mělo být použití kapecitabinu pečlivě sledováno u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost jaterních metastáz.Podávání kapecitabinu by mělo být přerušeno, pokud nastává zvýšení bilirubinu související s léčbou větší než 3,0 x ULN nebo zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) související s léčbou větší než 2,5 x ULN. monoterapii lze obnovit, když bilirubin klesne na ≤3,0 x ULN nebo se jaterní aminotransferázy sníží na ≤2,5 x ULN.
Zhoršená funkce ledvin. Incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–50 ml / min) je vyšší než v celkové populaci (viz body 4.2 a 4.3).
Nedostatek dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD): Vzácná, neočekávaná a závažná toxicita (např. Stomatitida, průjem, mukozitida, neutropenie a neurotoxicita) spojená s 5-FU souvisí s deficitem aktivity DPD.
Pacienti s nízkou nebo žádnou aktivitou DPD, enzymu podílejícího se na rozpadu fluorouracilu, mají zvýšené riziko závažných, život ohrožujících nebo smrtelných nežádoucích účinků způsobených fluorouracilem. Ačkoli nedostatek DPD nelze přesně identifikovat, je známo, že pacienti s určitými homozygotními nebo složenými heterozygotními mutacemi genového lokusu DPYD, které způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD (jak bylo stanoveno laboratorní analýzou), mají největší riziko život ohrožující nebo smrtelné toxicity a neměly by být léčeny přípravkem Xeloda (viz bod 4.3). Nebyla shledána žádná dávka bezpečná pro pacienty s úplnou absencí aktivity DPD.
Pacienti s částečným nedostatkem DPD (jako jsou pacienti s heterozygotními mutacemi v DPYD) a u nichž se má za to, že přínos přípravku Xeloda převažuje nad jejími riziky (s přihlédnutím k vhodnosti alternativního režimu chemoterapie bez fluopyrimidinu) by měl být léčen s extrémní opatrností a často sledován s úpravou dávky podle toxicity. doporučit konkrétní dávku u pacientů s částečnou aktivitou DPD měřenou specifickým testem.
U pacientů s neidentifikovaným nedostatkem DPD, kteří jsou léčeni kapecitabinem, se může objevit život ohrožující toxicita, jako jsou epizody akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 by měla být léčba okamžitě ukončena. Trvalé přerušení léčby by mělo být zváženo na základě klinického hodnocení nástupu, trvání a závažnosti pozorovaných toxicit.
Oční komplikace: Pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli očním komplikacím, jako je keratitida a poruchy rohovky, zvláště pokud mají v anamnéze oční poruchy. Léčba očních poruch by měla být zahájena klinicky vhodným způsobem.
Závažné kožní reakce: Xeloda může vyvolat závažné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Xeloda objeví závažná kožní reakce, by měl být tento lék trvale vysazen.
Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje jako pomocnou látku bezvodou laktózu, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými formami intolerance galaktózy, nedostatkem enzymu Lapp laktázy a malabsorpcí glukózy a galaktózy tento lék užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Interakce s jinými léky:
Substráty cytochromu P-450 2C9: Kromě studií warfarinu nebyly mezi kapecitabinem a jinými substráty CYP2C9 provedeny žádné formální studie lékových interakcí. Při podávání kapecitabinu společně se substráty 2C9 (např. Fenytoinem) je nutná opatrnost. Viz také interakce s jinými kumarinovými antikoagulancii a bod 4.4.
Antikoagulancia odvozená z kumarinuU pacientů léčených souběžně kapecitabinem a antikoagulancii odvozenými od kumarinu, jako je warfarin a fenprokumon, byly hlášeny změny v koagulačních parametrech a / nebo krvácení. Tyto reakce se vyskytovaly po dobu několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v některých případech do jednoho měsíce po ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii po podání jedné dávky 20 mg warfarinu léčba kapecitabinem zvýšila AUC S-warfarinu o 57% s 91% zvýšením INR. Protože metabolismus R-warfarinu nebyl změněn, tato data naznačují, že kapecitabin snižuje izoenzym 2C9, ale nemá žádný vliv na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající antikoagulancia odvozená od kumarinu současně s kapecitabinem by měli být pravidelně sledováni z hlediska možného výskytu změn v odpovídajícím způsobem upravit koagulační parametry (PT nebo INR) a dávkování antikoagulancií.
Fenytoin: Při současném užívání kapecitabinu a fenytoinu bylo zaznamenáno zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu, což v jednotlivých případech vedlo k symptomům intoxikace fenytoinem.Pacienty užívající fenytoin souběžně s kapecitabinem je třeba pravidelně sledovat kvůli jakémukoli výskytu zvýšených plazmatických koncentrací fenytoinu.
Kyselina folinová / kyselina listová: Studie zahrnující kombinaci kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný významný vliv na farmakokinetiku kapecitabinu a jeho metabolitů. Kyselina folinová však má účinky na farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicitu může kyselina folinová zvyšovat: maximální tolerovaná dávka (MTD) monoterapie kapecitabinem v intermitentních režimech je 3000 mg / m2 denně, zatímco když byl kapecitabin spojen s kyselinou folinovou ( 30 mg po dvakrát denně) maximální tolerovaná dávka klesla na pouhých 2000 mg / m2 za den. Zvýšení toxicity může být relevantní při přechodu z režimu 5-FU / LV na režim založený na kapecitabinu. Vzhledem k podobnosti mezi kyselinou folinovou a kyselinou listovou může být zvýšená toxicita relevantní také při doplňování kyseliny listové při léčbě nedostatku folátu .
Sorivudin a analogy: Mezi sorivudinem a 5-FU byla hlášena klinicky významná interakce léčivo-lék v důsledku sorivudinové inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy. Tato interakce, která vede ke zvýšené toxicitě fluórpyrimidinu, je potenciálně smrtelná. Z tohoto důvodu by kapecitabin neměl být podáván současně se sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem by měla být dodržena doba odpočinku nejméně 4 týdny.
Antacida: Byl zkoumán účinek antacidu obsahujícího hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý na farmakokinetiku kapecitabinu, došlo k mírnému zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a metabolitu (5 "-DFCR); na 3 hlavní metabolity (5 "-DFUR, 5-FU a FBAL) nebyl žádný účinek.
Allopurinol: Byly pozorovány interakce 5-FU s alopurinolem s možným snížením účinnosti 5-FU. Je třeba se vyvarovat souběžného užívání alopurinolu a kapecitabinu.
Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 2 000 mg / m2 za den, pokud byla užívána v kombinaci s interferonem alfa-2a (3 MIU / m2 za den), ve srovnání s 3 000 mg / m2 za den, když byl kapecitabin podáván samostatně.
Radioterapie: Maximální tolerovaná dávka (MTD) monoterapie kapecitabinem využívající přerušovaný režim je 3000 mg / m2 denně, zatímco v kombinaci s radioterapií pro rakovinu konečníku je maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu 2 000 mg / m2 denně s použitím buď kontinuální dávkování, nebo denní dávkování od pondělí do pátku ve spojení se 6týdenním léčebným cyklem radioterapie.
Oxaliplatina: Nebyl klinicky významný rozdíl v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitům, volné platině nebo celkové platině, když byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem.
Bevacizumab: Nebyl zaznamenán žádný klinicky významný účinek bevacizumabu na farmakokinetické parametry kapecitabinu nebo jeho metabolitů v přítomnosti oxaliplatiny.
Interakce s jídlem
Ve všech klinických studiích bylo pacientům doporučeno užít kapecitabin do 30 minut po jídle. Protože současné údaje o bezpečnosti a účinnosti jsou založeny na podávání léčivého přípravku s jídlem, doporučuje se kapecitabin podávat s jídlem.Podávání s jídlem snižuje rychlost absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se během léčby kapecitabinem vyhnuly riziku otěhotnění. Pokud během léčby kapecitabinem dojde k otěhotnění, pacientka by měla být informována o potenciálním riziku pro plod. Během léčby by měla být používána účinná metoda antikoncepce.
Těhotenství
Nebyly provedeny žádné studie s kapecitabinem u těhotných žen; lze však předpokládat, že kapecitabin, pokud je podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech vedlo podávání kapecitabinu k embryonální letalitě a teratogenitě. Tyto výsledky jsou očekávanými účinky derivátů fluoropyrimidinu. Capecitabine je v těhotenství kontraindikován.
Čas krmení
Není známo, zda se kapecitabin vylučuje do lidského mléka. Významné množství kapecitabinu a jeho metabolitů bylo nalezeno v mléce kojícího mléka. Kojení by mělo být během období léčby kapecitabinem přerušeno.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o přípravku Xeloda a jeho dopadu na plodnost. Pivotní studie přípravku Xeloda zahrnovaly ženy ve fertilním věku a muže pouze tehdy, pokud byli ochotni používat adekvátní antikoncepci, aby se vyhnuli otěhotnění po celou dobu studie a po přiměřenou dobu po ní.
Účinky na fertilitu byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Capecitabine má mírný nebo střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Capecitabine může vyvolat závratě, únavu a nevolnost.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založen na údajích od více než 3 000 pacientů léčených samotným kapecitabinem nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie ve více indikacích. Bezpečnostní profily monoterapie kapecitabinem v populacích pacientů s metastatickým karcinomem prsu, metastatickým kolorektálním karcinomem a adjuvantním karcinomem tlustého střeva jsou podobné. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně návrhů studií a klíčových výsledků účinnosti, viz bod 5.1.
Nejčastěji hlášenými a / nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiv souvisejícími s léčbou (ADR) byly gastrointestinální poruchy (zejména průjem, nevolnost, zvracení, bolest břicha, stomatitida), syndrom ruka-noha (palmoplantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení funkce ledvin, kde byla funkce již dříve narušena, a trombóza / embolie.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky, které zkoušející považoval za pravděpodobně, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu, jsou uvedeny v tabulce 4 pro užívání samotného kapecitabinu a v tabulce 5 pro užívání kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie ve více indikacích. K klasifikaci nežádoucích účinků podle jejich četnosti se používají následující termíny: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Monoterapie kapecitabinem:
Tabulka 4 uvádí ADR související s použitím kapecitabinu v monoterapii na základě souhrnné analýzy údajů o bezpečnosti ze tří hlavních studií zahrnujících více než 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky byly zařazeny do specifické skupiny frekvencí podle „celkového výskytu odvozeného z agregované analýzy“.
Tabulka 4 Souhrn souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii.
Kapecitabin v kombinované terapii:
Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky související s použitím kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie ve více indikacích na základě údajů o bezpečnosti od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky byly zařazeny do specifické skupiny frekvencí (velmi časté nebo časté) na základě nejvyššího výskytu pozorované v klíčových klinických studiích a pouze v případě, že jsou doplňkové k těm pozorovaným při monoterapii kapecitabinem nebo pokud patří do skupiny s vyšší frekvencí než monoterapie kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky hlášené u kapecitabinu v kombinované terapii jsou v souladu s nežádoucími účinky hlášenými u kapecitabinu v monoterapii nebo monoterapii kombinovanými léčivými přípravky (v literatuře a / nebo v jejich souhrnu údajů o přípravku).
Některé z nežádoucích účinků jsou reakce často pozorované u kombinovaného léčivého přípravku (např. Periferní senzorická neuropatie s docetaxelem nebo oxaliplatinou, hypertenze s bevacizumabem); zhoršení vyvolané léčbou kapecitabinem však nelze vyloučit.
Tabulka 5 Souhrn nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinované terapii kromě těch pozorovaných u samotného kapecitabinu nebo pozorovaných ve skupině s vyšší frekvencí než samotný kapecitabin.
+ Pro každý termín byla frekvence vypočtena na základě ADR všech stupňů. U výrazů označených „+“ byla frekvence vypočtena na základě ADR stupně 3-4. Nežádoucí účinky byly zahrnuty na základě nejvyššího výskytu pozorovaného v pivotních klinických studiích kombinované terapie.
Popis výběru nežádoucích účinků
Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4):
Ve studiích monoterapie kapecitabinem (včetně studií adjuvantní terapie rakoviny tlustého střeva, léčby metastatického kolorektálního karcinomu a léčby rakoviny prsu) s kapecitabinem 1250 mg / m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 každé tři týdny, syndrom ruka-noha jakéhokoli stupně byl pozorován s frekvencí v rozmezí od 53% do 60%; v rameni kapecitabin / docetaxel k léčbě metastatického karcinomu prsu byla frekvence 63%. V kombinované terapii s kapecitabinem s kapecitabinem 1 000 mg / m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 každé tři týdny byl pozorován jakýkoli stupeň syndromu ruka-noha s frekvencí v rozmezí od 22% do 30%.
Jako součást metaanalýzy 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnoha indikacích (rakovina tlustého střeva, kolorektálního karcinomu, žaludku a prsu), syndrom ruka-noha jakýkoli stupeň se vyskytl u 2066 pacientů (43%) po mediánu 239 dnů (95% CI: 201, 288) od zahájení léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích existovala „statisticky významná souvislost mezi následujícími kovariantami a zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1 x kg), zvýšení relativní intenzita dávky v prvních 6 týdnech, prodloužená doba trvání studie (týdny), postupující věk (přírůstky po 10 letech), ženské pohlaví a dobrý výchozí výkonnostní stav podle ECOG (0 vs ≥ 1).
Průjem (viz bod 4.4):
Kapecitabin může vyvolat nástup průjmu, který byl pozorován až u 50% pacientů.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích existovala „statisticky významná souvislost mezi následujícími kovariáty a zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšená počáteční dávka kapecitabin (gram), prodloužení trvání studijní léčby (týdny), postupující věk (přírůstky po 10 letech) a ženské pohlaví. Byla pozorována statisticky významná souvislost mezi následujícími kovariantami a snížením rizika rozvoje průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1 x kg) a zvýšení relativní intenzity dávky v prvních 6 týdnech.
Kardiotoxicita (viz bod 4.4):
Kromě nežádoucích účinků popsaných v tabulkách 4 a 5, založených na „souhrnné analýze údajů o klinické bezpečnosti ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 studie fáze III a 5 fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu) a u metastatického karcinomu prsu), v souvislosti s použitím samotného kapecitabinu byly pozorovány následující nežádoucí účinky s incidencí nižší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a komorové extrasystoly.
Encefalopatie:
Kromě nežádoucích účinků popsaných v tabulkách 4 a 5 bylo na základě výše uvedené souhrnné analýzy údajů o klinické bezpečnosti ze 7 klinických studií spojeno s encefalopatií také použití samotného kapecitabinu s incidencí nižší než 0,1%.
Zvláštní populace
Starší pacienti (viz bod 4.2):
„Analýza údajů o bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 60 let léčených kapecitabinem v monoterapii a“ analýza pacientů léčených terapeutickou kombinací kapecitabinu a docetaxelu ukázala zvýšený výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4 související s léčbou a s léčbou závažné nežádoucí účinky ve srovnání s pacienty mladšími 60 let. Kromě toho pacienti ve věku ≥ 60 let léčeni kapecitabinem a docetaxelem předčasně přerušili léčbu kvůli častějším nežádoucím účinkům než pacienti mladší 60 let.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích existovala „statisticky významná souvislost mezi“ věkovým pokrokem (10leté přírůstky). A zvýšeným rizikem rozvoje syndromu ruka-noha a průjmu a sníženého rizika vzniku neutropenie.
Sex
Výsledky metaanalýzy 14 klinických studií s údaji od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích existovala „statisticky významná souvislost mezi ženským pohlavím a zvýšeným rizikem vzniku syndromu. průjem a snížené riziko vzniku neutropenie.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2):
Analýza údajů o bezpečnosti u pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s poruchou funkce ledvin na počátku ukázala zvýšený výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3 a 4 ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (36% u pacientů bez poruchy funkce ledvin n = 268 vs. 41% u mírného poškození n = 257 a 54% u středně těžkého n = 59, v uvedeném pořadí) (viz bod 5.2). Zvýšení míry snížení dávky (44%) bylo pozorováno u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin oproti 33% a 32% u pacientů s mírnou nebo žádnou poruchou funkce ledvin a nárůst předčasného ukončení léčby (21% přerušení během prvních dvou cykly) oproti 5% a 8% u pacientů s malým nebo žádným poškozením ledvin.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení www .agenziafarmaco.gov .it / it / zodpovědný.
04.9 Předávkování
Mezi projevy akutního předávkování patří nevolnost, zvracení, průjem, mukozitida, gastrointestinální podráždění a krvácení, stejně jako deprese kostní dřeně. Klinické zvládání předávkování by mělo probíhat prostřednictvím konvenční terapie a podpůrné lékařské intervence za účelem nápravy přítomných klinických projevů a prevence jakýchkoli možných komplikací.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit).
ATC kód: L01BC06.
Capecitabine je necytotoxický fluoropyrimidin karbamát, který působí jako orálně podávatelný prekurzor cytotoxické formy 5-fluoruracilu (5-FU). Capecitabin se aktivuje několika enzymatickými kroky (viz bod 5.2). Enzym zapojený do konečné přeměny na 5-FU, thymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v normálních tkáních, i když obecně v nižší koncentraci. V modelech lidských nádorových xenoštěpů byl kapecitabin prokázán synergický účinek v kombinaci s docetaxelem, který může souviset s hyperegulací thymidin fosforylázy docetaxelem.
Bylo pozorováno, že metabolismus 5-FU v anabolické dráze blokuje methylační reakci kyseliny deoxyuridylové na kyselinu thymidylovou, čímž interferuje se syntézou kyseliny deoxyribonukleové (DNA). Začlenění 5-FU také vede k inhibici syntézy RNA a proteinů. Protože DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, může 5-FU vést k nedostatku thymidinu, který způsobuje nevyvážený růst a smrt buněk. Účinky deprivace DNA a RNA jsou zvláště výrazné v buňkách, které rostou rychleji a rychleji metabolizují 5-FU.
Rakovina tlustého střeva a tlustého střeva a konečníku:
Monoterapie kapecitabinem v adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu k adjuvantní terapii u pacientů s rakovinou tlustého střeva (studie X-ACT, M66001).V této studii bylo randomizováno 1987 pacientů k léčbě kapecitabinem (1250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následovaný 1 týdnem klidu, jako 3týdenní cykly po dobu 24 týdnů) nebo 5-FU a leukovorinem (plán Mayo Clinic: Leukovorin 20 mg / m2 iv následovaný 425 mg / m2 5-FU IV bolus, 1. až 5. den, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Capecitabine byl přinejmenším ekvivalentní 5-FU / LV i.v. v přežití bez onemocnění v populaci podle protokolu (HR 0,92; 95% CI: 0,80-1,06). V celé randomizované populaci testy rozdílu mezi kapecitabinem a 5-FU / LV na přežití bez onemocnění a celkové přežití ukázaly HR 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p = 0,068) a 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060). Střední doba sledování v době analýzy byla 6,9 roku. V dříve plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána nadřazenost kapecitabinu nad bolusem 5-FU / LV. Pro zahrnutí do modelu byly ve statistické analýze předdefinovány následující faktory: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, výchozí hladiny CEA, výchozí lymfatické uzliny a země. V celé randomizované populaci byl kapecitabin prokázán jako lepší než 5-FU / LV jak z hlediska přežití bez onemocnění (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,976; p = 0,0212), tak z hlediska celkového přežití (HR : 0,828; 95% CI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Kombinovaná terapie v adjuvantní léčbě rakoviny tlustého střeva
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s rakovinou tlustého střeva ve stadiu III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě u pacientů s rakovinou tlustého střeva (studie NO16968). v této studii bylo randomizováno 944 pacientů k léčbě kapecitabinem (1 000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, po nichž následoval 1 týden volna, jako 3týdenní kúry po dobu 24 týdnů) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg / m2 jako intravenózní infuze po dobu 2 hodin 1. den každé 3 týdny); 942 pacientů bylo randomizováno k léčbě bolusovým 5-FU a leukovorinem. V primární analýze DFS v populaci ITT bylo prokázáno, že XELOX je významně lepší než 5-FU / LV ( HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Tříletá míra DFS byla 71% v rameni XELOX ve srovnání se 67% v rameni 5-FU / LV. Analýza provedená pro sekundární koncový bod RFS podporuje tyto výsledky s HR 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) v rameni XELOX ve srovnání s léčeným 5-FU / LV. XELOX prokázal trend nadřazenosti z hlediska OS s HR 0,87 (95% CI = [0,72, 1,05]; p = 0,1486), což se promítá do 13% snížení rizika úmrtí. Míra 5letého OS byla 78% u XELOX oproti 74% u 5-FU / LV. Údaje o účinnosti vycházejí z mediánu doby pozorování 59 měsíců u OS a 57 měsíců u DFS. Míra stažení nežádoucích účinků ze studie byla vyšší v rameni XELOX (21%) ve srovnání s ramenem s monoterapií 5-FU / LV (9%) v populaci ITT.
Monoterapie kapecitabinem u metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou podobně navržených, multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III (SO14695: SO14796) podporují použití kapecitabinu k léčbě první linie metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, po nichž následoval 1 týden odpočinek a byl podáván ve 3týdenních cyklech). 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg / m2 iv leucovorin následovaný 425 intravenózní bolus 5-FU v mg / m2, ve dnech 1 až 5, každých 28 dní). vyšetřovatel) byl: 25,7% (kapecitabin) oproti 16,7% (režim Mayo); p
Kombinovaná terapie v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu. Studie zahrnovala dvě části: úvodní dvě -část ramene, ve které bylo 634 pacientů randomizováno do dvou různých léčebných režimů, tj. XELOX nebo FOLFOX-4, a následná faktoriální část 2x2, ve které bylo 1401 pacientů randomizováno do čtyř různých léčebných režimů. léčba, tj. XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab Režimy léčby viz tabulka 6.
Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (mCRC)
V celkovém srovnání byla prokázána noninferiorita ramen obsahujících XELOX ve srovnání s rameny obsahujícími FOLFOX-4, pokud jde o přežití bez progrese ve vhodné populaci pacientů a populaci Intent-to-Treat (viz tabulka 7). Výsledky ukazují, že XELOX je z hlediska celkového přežití ekvivalentní FOLFOX-4 (viz tabulka 7). Srovnání přípravku XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab sestávalo z „předem naplánované průzkumné analýzy. Při porovnávání těchto léčebných podskupin byl přípravek XELOX plus bevacizumab z hlediska přežití bez progrese podobný přípravku FOLFOX-4 plus bevacizumab (poměr rizik 1,01; 97,5% CI: 0,84-1,22). Medián sledování v době primárních analýz v populaci pacientů léčených záměrem léčit byl 1,5 roku; údaje odvozené z výsledků provedených po dalším roce sledování jsou rovněž zahrnuty v tabulce 7 Analýza PFS během léčby však nepotvrdila výsledky analýzy obecných PFS a OS: poměr rizik XELOX versus FOLFOX -4 byl 1,24 s 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Ačkoli analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly při plánování režimu a době hodnocení tumoru ovlivňují probíhající analýzu léčby PFS, nebylo pro to nalezeno žádné konečné vysvětlení výsledek.
Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti pro analýzu non-inferiority ze studie NO16966
* PPE = populace způsobilých pacientů; ** ITT = populace léčená záměrem.
V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl zkoumán účinek použití kapecitabinu v počáteční dávce 1 000 mg / m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem pro léčbu první linie. Pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem rakovina. 820 pacientů bylo randomizováno k sekvenční (n = 410) nebo kombinované (n = 410) léčbě. Sekvenční léčba sestávala z léčby první linie kapecitabinem (1250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie irinotekanem (350 mg / m2 1. den) a třetí linie s kombinací kapecitabinu. (1000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) a oxaliplatinou (130 mg / m2 1. den). Kombinovaná léčba sestávala z léčby první linie kapecitabinem (1000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg / m2 1. den) ) (XELIRI) a druhá linie s kapecitabinem (1 000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) plus oxaliplatina (130 mg / m2 1. den). Byly podávány ve 3týdenních intervalech. Při léčbě první linie byl medián progrese -volné přežití v populaci určené k léčbě bylo 5,8 měsíce (95% CI; 5,1 -6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% CI: 7,0 -8,3 měsíce; p = 0,0002) u přípravku XELIRI. toto bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie během léčby první linie přípravkem XELIRI (26% respektive 11% u přípravku XELIRI a kapecitabinu první linie).
Ve třech randomizovaných studiích u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byl režim XELIRI porovnáván s 5-FU + irinotekanem (FOLFIRI). Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1 000 mg / m2 dvakrát denně 1. až 14. den třítýdenního cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg / m2 1. den. Ve větší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni do otevřené léčba FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) nebo XELIRI (n = 141) a dále randomizována na dvojitě zaslepený celecoxib nebo placebo. Medián PFS byl 7,6 měsíce pro FOLFIRI, 5,9 měsíce pro mIFL (p = 0,004 pro srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce pro XELIRI (p = 0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u přípravku FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p = 0,09) a 18,9 měsíce u přípravku XELIRI (p = 0,27). U pacientů léčených přípravkem XELIRI se ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem FOLFIRI projevila nadměrná gastrointestinální toxicita (48% a 14% průjem u XELIRI, respektive FOLFIRI).
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni do otevřené léčby přípravkem FOLFIRI (n = 41) nebo XELIRI (n = 44) a dále randomizováni do dvojitě zaslepeného celecoxibu nebo placeba. Medián PFS a celkové přežití (OS) byly u přípravku XELIRI nižší ve srovnání s přípravkem FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 měsíce a OS 14,8 oproti 19,9 měsíce); kromě toho byly u pacientů užívajících režim XELIRI hlášeny nadměrné průjmy (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
Ve studii publikované nakladatelstvím Skof a kol., pacienti byli randomizováni, aby dostali buď FOLFIRI nebo XELIRI. Celková míra odpovědi byla 49% v rameni XELIRI a 48% v rameni FOLFIRI (p = 0,76). Na konci léčby nemělo 37% pacientů v rameni XELIRI a 26% pacientů v rameni FOLFIRI žádný důkaz onemocnění (p = 0,56). Toxicita byla mezi léčbami podobná, s výjimkou neutropenie, která byla nejčastěji hlášena u pacientů léčených přípravkem FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky ze tří výše uvedených studií k poskytnutí „globální analýzy randomizovaných studií porovnávajících terapeutické režimy FOLFIRI a XELIRI při léčbě mCRC“. Významné snížení rizika progrese onemocnění bylo spojeno s léčbou přípravkem FOLFIRI (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p
Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) srovnání mezi FOLFIRI + bevacizumabem a XELIRI + bevacizumabem neprokázalo žádné významné rozdíly z hlediska PFS a OS mezi léčbami. Pacienti byli randomizováni k léčbě přípravkem FOLFIRI plus bevacizumabem (rameno A, n = 167) nebo XELIRI plus bevacizumabem (rameno B, n = 166). Pro rameno B režim XELIRI používal kapecitabin 1 000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg / m2 v den 1. Pro léčbu přípravkem FOLFIRI-Bev a léčbu přípravkem XELIRI-Bev respektive medián přežití bez progrese ( PFS), celkové přežití a četnost odpovědí byly následující: 10,0 měsíců a 8,9 měsíců (p = 0,64); 25,7 měsíce a 27,5 měsíce (p = 0,55); 45,5% a 39,8% (p = 0,32). Pacienti léčení přípravkem XELIRI + bevacizumab hlásili významně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem FOLFIRI + bevacizumab s významně zvýšeným zpožděním léčby, snížením dávky a přerušením léčby.
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg / m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem k léčbě. pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem.
120 pacientů bylo randomizováno do modifikovaného režimu XELIRI s kapecitabinem 800 mg / m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů, po nichž následovalo 7 dní odpočinku), irinotekan (200 mg / m2 jako 30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg / kg infuzí po dobu 30 až 90 minut 1. den každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1 000 mg / m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg / m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg / kg infuze po dobu 30 až 90 minut 1. den každé 3 týdny). Po průměrné době sledování 26,2 měsíce ve studované populaci byly reakce na léčbu následující:
Tabulka 8 Výsledky účinnosti pro studii AIO KRK
Kombinovaná terapie v druhé linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou pro léčbu druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu.V této studii bylo 627 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří absolvovali předchozí léčbu. s irinotekanem v kombinaci s režimem na bázi fluórpyrimidinu jako léčbou první linie byli randomizováni k léčbě XELOX nebo FOLFOX-4. Režim dávkování XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) viz tabulka 6. Bylo prokázáno, že XELOX není horší než FOLFOX-4, pokud jde o přežití bez progrese v protokolu a populaci zamýšlené k léčbě (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že XELOX je z hlediska celkového přežití ekvivalentní FOLFOX -4 (viz tabulka 9) Medián sledování v době primárních analýz u populace určené k léčbě byl na 2,1 roku; údaje z analýz provedených po dalších 6 měsících sledování jsou rovněž zahrnuty v tabulce 9.
Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti pro analýzu non-inferiority ve studii NO16967
* PPP = počet obyvatel na protokol; ** ITT = populace léčená záměrem.
Pokročilý karcinom žaludku:
Údaje z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu v první linii léčby pokročilého karcinomu žaludku (ML17032). V této studii bylo randomizováno 160 pacientů. Léčba kapecitabinem ( 1000 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg / m2 jako 2hodinová infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU (800 mg / m2 denně, jako kontinuální infuze od 1. dne do 5. dne každé 3 týdny) a cisplatinou (80 mg / m2 jako 2hodinovou infuzi 1. den každé 3 týdny) .Capecitabin v kombinaci s cisplatinou prokázal non-inferioritu na 5-FU v kombinaci s cisplatinou z hlediska přežití bez progrese v analýze podle protokolu (HR 0,81; 95% CI: 0,63-1,04). Střední doba přežití bez progrese byla 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) ve srovnání s 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik pro dobu přežití (celkové přežití) byl podobný poměru rizik pro přežití bez progrese (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Střední doba přežití byla 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) ve srovnání s 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).
Údaje z multicentrické, randomizované, klinické studie fáze III porovnávající kapecitabin s 5-FU a oxaliplatinou a cisplatinou u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu v první linii léčby pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). studie bylo 1002 pacientů randomizováno s faktoriálním designem 2x2 do jedné z následujících 4 ramen:
-ECF: epirubicin (50 mg / m2 jako bolus 1. den každé 3 týdny), cisplatina (60 mg / m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg / m2 podávaných denně jak infuze pokračuje centrálním katetrem).
- ECX: epirubicin (50 mg / m2 jako bolus 1. den každé 3 týdny), cisplatina (60 mg / m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg / m2 dvakrát denně jako léčba kontinuální).
-EOF: epirubicin (50 mg / m2 jako bolus 1. den každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg / m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg / m2 podávaných denně jako infuze pokračuje centrálním katetrem).
- EOX: epirubicin (50 mg / m2 jako bolus 1. den každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg / m2 jako 2hodinová infuze 1. den každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg / m2 dvakrát denně jako léčba kontinuální).
Primární analýzy účinnosti v populaci podle protokolu prokázaly noninferioritu v celkovém přežití u režimů obsahujících kapecitabin ve srovnání s režimy na bázi 5-FU (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) a u režimů obsahujících oxaliplatinu ve srovnání na režimy založené na cisplatině (HR 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Medián celkového přežití byl 10,9 měsíce v režimech založených na kapecitabinu a 9,6 měsíce v režimech obsahujících 5-FU. Medián celkového přežití byl 10,0 měsíce v režimech na bázi cisplatiny a 10,4 měsíce v režimech na bázi oxaliplatiny.
Kapecitabin byl také použit v kombinaci s oxaliplatinou k léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie s monoterapií kapecitabinem naznačují, že kapecitabin vykazuje aktivitu u pokročilého karcinomu žaludku.
Pokročilý karcinom žaludku, tlustého střeva a tlustého střeva a konečníku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použití kapecitabinu jako náhražky samotného 5-FU a při kombinované léčbě rakoviny trávicího traktu. Souhrnná analýza zahrnuje 3097 pacientů léčených režimy obsahujícími kapecitabin a 3074 pacientů léčených režimy obsahujícími 5-FU. Medián celkového přežití byl 703 dní (95% CI: 671; 745) u pacientů léčených režimy obsahujícími kapecitabin a 683 dní (95% CI: 646; 715) u pacientů léčených režimy obsahujícími 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití byl 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), což naznačuje, že režimy obsahující kapecitabin nejsou horší než režimy obsahující 5- FU.
Rakovina prsu
Kombinovaná léčba kapecitabinem a docetaxelem u lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují použití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů s progresivně lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, která zahrnovala „antracyklin. V této studii bylo 255 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, po nichž následovala týdenní přestávka a docetaxel 75 mg / m2 jako 1hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny). 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg / m2 jako 1hodinová intravenózní infuze každé 3 týdny). Přežití bylo lepší v kombinovaném rameni kapecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Střední doba přežití byla 442 dní (kapecitabin + docetaxel) ve srovnání s 352 dny (docetaxel samotný). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (hodnocení zkoušejícího) byla: 41,6% (kapecitabin + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progrese onemocnění byl lepší v rameni kombinace kapecitabin + docetaxel ( p
Monoterapie kapecitabinem po selhání taxanu a chemoterapie obsahující antracyklin a kde antracyklinová terapie není indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií fáze II podporují použití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů, kteří postupují po selhání chemoterapie zahrnující taxany a antracyklin nebo u nichž není indikována žádná další léčba. Antracykliny. V těchto studiích celkem z 236 pacientů bylo léčeno kapecitabinem (1250 mg / m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 1 týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (hodnocení zkoušejícím) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie) Střední doba do progrese byla 93 a 98 dní Medián přežití byl 384 a 373 dní.
Všechny indikace:
Metaanalýza 14 klinických studií s údaji o více než 4700 pacientech léčených kapecitabinem samotným nebo v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnoha indikacích (rakovina tlustého střeva, kolorektálního karcinomu, žaludku a prsu) ukázala prodloužení celkového přežití u pacientů léčených kapecitabinem, kteří vyvinul syndrom ruka-noha než u pacientů, kteří ne: medián celkového přežití 1100 dní (95% CI: 1007, 1200) vs 691 dní (95% CI: 638; 754) s poměrem rizika 0,61 (95% CI: 0,56 0,66).
Pediatrická populace:
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti provádět studie s přípravkem Xeloda ve všech podtřídách pediatrické populace s adenokarcinomem tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomem žaludku a rakovinou prsu (informace o „použití u dětí“ viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg / m2 / den. Parametry kapecitabinu, 5 "-deoxy-5-fluorocytidinu (5" -DFCR) a 5 "-deoxy-5-fluoruridinu (5" DFUR) měřené v 1. a 14. dni byly podobné. AUC 5-FU 14. dne byla o 30–35% vyšší. Snížení dávky kapecitabinu snižuje systémovou expozici 5-FU způsobem více závislým na dávce v důsledku nelineární farmakokinetiky aktivního metabolitu.
Vstřebávání
Po perorálním podání je kapecitabin zcela a rychle absorbován; následně je zcela přeměněn na 5 "-DFCR a 5" -DFUR metabolity. Podávání s jídlem snižuje rychlost absorpce kapecitabinu, ale způsobuje pouze malý účinek na AUC 5 "-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. V dávce 1250 mg / m2 14. den podávané po jídle, maximální plazmatické koncentrace (Cmax v mcg / ml) kapecitabinu, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU a FBAL byly v tomto pořadí 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 a 5,46. Čas do dosažení maximálních plazmatických koncentrací (Tmax v hodinách) byla 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 a 3,34. Hodnoty AUC0- in v mcg • h / ml byly 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 a 36,3.
Rozdělení
Provedeny studie lidské plazmy in vitro ukázal, že kapecitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR a 5 -FU jsou vázány na proteiny, zejména albumin, v procentech 54%, 10%, 62% a 10%.
Biotransformace
Capecitabin je nejprve metabolizován jaterní karboxylesterázou na 5 "-DFCR, který je následně konvertován na 5" -DFUR pomocí cytidindeaminázy, lokalizované zejména v játrech a nádorových tkáních. Poté dochází k "další katalytické aktivaci 5" -DFUR thymidin fosforylázou (ThyPase). Enzymy zapojené do katalytické aktivace jsou přítomny v nádorových tkáních, ale také ve zdravých tkáních, i když obecně v nižších množstvích. Sekvenční enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v neoplastických tkáních. U kolorektálních karcinomů se zdá, že generace 5-FU je z velké části lokalizována v nádorových stromálních buňkách. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU u kolorektálních karcinomů k sousedním tkáním 3,2 (v rozmezí od 0,9 do 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru k plazmě byl 21,4 (v rozmezí od 3,9 do 59,9, n = 8), zatímco poměr ve zdravé tkáni k plazmě byl 8,9 (s variací od 3,0 do 25,8, n = 8). Byla změřena aktivita thymidin -fosforylázy a bylo zjištěno, že je 4krát vyšší u primárního kolorektálního karcinomu než udávané hodnoty v sousední normální tkáni. Na základě imunohistochemických studií se zdá, že thymidin -fosforyláza je do značné míry lokalizována v nádorových stromálních buňkách.
5-FU je následně katabolizován enzymem dihydropyrimidin dehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidáza působí na pyrimidinový kruh za získání kyseliny 5-fluor-ureidopropionové (FUPA) Nakonec b -ureido-propionasa transformuje FUPA na a-fluoro-b-alanin (FBAL), který je eliminován močí.Kritickým limitujícím faktorem je aktivita dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD). Nedostatek DPD může vyvolat „zvýšenou toxicitu kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.4).
Odstranění
Eliminační poločas (t½ v hodinách) kapecitabinu, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85 -1,11 -0,66 -0,76, respektive 3, 23. Capecitabine a jeho metabolity jsou eliminovány primárně v moči; 95,5% podané dávky kapecitabinu bylo získáno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6%). Hlavním metabolitem vylučovaným močí je FBLA, který tvoří 57% podané dávky. Přibližně 3% podané dávky se vyloučí močí jako nezměněné léčivo.
Asociační terapie
Studie fáze I hodnotící účinky kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak ukázaly, že kapecitabin nemá žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu (Cmax a AUC) a že neexistuje žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetika 5 "-DFUR.
Farmakokinetika v konkrétních populacích pacientů
Populační farmakokinetická analýza byla provedena po léčbě kapecitabinem podávaným v dávce 1250 mg / m2 dvakrát denně u 505 pacientů s kolorektálním karcinomem.Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz na počátku, stav výkonu Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, ASAT a ALAT statisticky významně neovlivnily farmakokinetiku 5 "-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poruchou funkce jater v důsledku jaterních metastáz: Farmakokinetická studie ukázala, že biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU může být zvýšena u pacientů s rakovinou s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater v důsledku jaterních metastáz ve srovnání s pacienty bez poruchy funkce jater. Dostupnost farmakokinetických údajů u pacientů s těžkou poruchou funkce jater .
Pacienti s poruchou funkce ledvinNa základě výsledků farmakokinetické studie provedené u pacientů s rakovinou s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin neexistuje důkaz, že by clearance kreatininu ovlivňovala farmakokinetiku původního léčiva a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje "systémovou expozici 5" -DFUR (35%zvýšení AUC, když se clearance kreatininu sníží o 50%) a FBAL (114%zvýšení AUC, když se clearance kreatininu sníží o 50%). 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.
Senioři: Na základě populačních farmakokinetických analýz provedených u pacientů různého věku (27 až 86 let), z nichž 234 (46%) pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších, věk neovlivňuje farmakokinetiku 5 "-DFUR a 5 -FU . AUC FBAL se zvyšovala s věkem (20% nárůst věku vede k 15% zvýšení AUC FBAL). Toto zvýšení je pravděpodobně způsobeno změnou funkce ledvin.
Etnické faktory: Po perorálním podání kapecitabinu 825 mg / m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů měli japonští pacienti (n = 18) přibližně o 36% nižší Cmax a o 24% nižší AUC kapecitabinu ve srovnání s bělošskými pacienty (n = 22). Japonští pacienti měli také přibližně o 25% nižší Cmax a o 34% nižší AUC pro FBAL než bělošští pacienti. Klinický význam těchto rozdílů není znám. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v expozici jiným metabolitům (5 "DFCR, 5" DFUR a 5-FU).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách způsobovalo každodenní perorální podávání kapecitabinu opicím a myším cynomolgus gastrointestinální, hematopoetické a lymfatické toxické účinky typické pro fluoropyrimidiny. Tyto toxicity byly reverzibilní. Byla pozorována kožní toxicita, charakterizovaná degenerativními / regresivními změnami v důsledku kapecitabinu. Kapecitabin nevykazoval žádné známky jaterní a CNS toxicity. Kardiovaskulární toxicita (např. Prodloužení PR intervalu a QT intervalu) byla zjištěna u opice cynomolgus po intravenózním podání (100 mg / kg), ale ne po opakovaném podávání (1379 mg / m2 / den).) Orálně.
Dvouletá studie karcinogenity u myší nepřinesla žádný důkaz kancerogenity v důsledku kapecitabinu.
Ve standardních studiích fertility vykazovaly samice myší užívajících kapecitabin poruchy plodnosti; tento účinek byl však po určité době suspenze léčiva reverzibilní. Během 13týdenní studie byly navíc nalezeny atrofické a degenerativní změny v reprodukčních orgánech samců myší; tyto účinky však byly reverzibilní po období vysazení léku (viz bod 4.6).
Studie embryotoxicity a teratogenity u myší ukázaly na dávce závislé zvýšení fetální resorpce a teratogenity. U opice byly při vysokých dávkách pozorovány potraty a embryonální letalita, ale nebyl prokázán teratogenicita.
Kapecitabin nebyl mutagenní in vitro na bakterie (Amesův test) nebo na savčí buňky (test genové mutace čínského křečka V79 / HPRT). Nicméně, stejně jako jiné nukleosidové analogy (tj. 5-FU), kapecitabin byl klastogenní v lidských lymfocytech (in vitro) a ukázal pozitivní trend v testu (in vivo) mikrojáder v myší kostní dřeni.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu:
bezvodá laktóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
hypromelóza,
mikrokrystalická celulóza,
stearát hořečnatý.
Potah tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý (E171),
žlutý a červený oxid železitý (E172),
mastek.
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Povaha: PVC / PVDC blistr.
Obsah: 60 potahovaných tablet (6 blistrů po 10 tabletách).
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/00/163/001
035219017
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. února 2001
Datum posledního prodloužení: 2. února 2006
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Září 2015