Avastin - příbalová informace

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti

Aktivní složky: Bevacizumab

Avastin 25 mg / ml koncentrát pro infuzní roztok

Proč se Avastin používá? K čemu to je?

Avastin obsahuje léčivou látku bevacizumab, humanizovanou monoklonální protilátku (obecně jsou protilátky typem proteinu, který je normálně produkován imunitním systémem, aby pomohl tělu bránit se před infekcí a rakovinou).

Bevacizumab se selektivně váže na protein nazývaný „lidský vaskulární endoteliální růstový faktor“ (VEGF), který je přítomen na výstelce krve a lymfatických cév v těle. Protein VEGF určuje růst krevních cév v nádoru; tyto cévy zásobují nádor živinami a kyslíkem. Jakmile se bevacizumab naváže na VEGF, růstu nádoru se zabrání blokováním vývoje cév, které dodávají nádoru živiny a kyslík. Avastin je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním tlustého střeva, tj. Tlustého střeva nebo konečníku. Avastin bude podáván v kombinaci s chemoterapií obsahující léčivo na bázi fluórpyrimidinu.

Avastin se také používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. U pacientů s tímto typem rakoviny bude Avastin podáván s režimem chemoterapie na bázi paklitaxelu nebo kapecitabinu.

Avastin se také používá k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic. Avastin bude podáván společně s režimem chemoterapie na bázi platiny.

Avastin se také používá k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin. U pacientů s tímto typem rakoviny bude Avastin podáván s jiným typem léku nazývaným interferon.

Avastin se také používá k léčbě dospělých pacientů s epiteliálním karcinomem vaječníků, rakovinou vejcovodu nebo pokročilým primárním peritoneálním karcinomem. U pacientů s tímto typem rakoviny bude Avastin podáván v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.

Avastin bude podáván v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem, pokud je používán u dospělých pacientů s epiteliálním karcinomem vaječníků, karcinomem vejcovodu nebo pokročilým primárním karcinomem pobřišnice, jehož onemocnění se znovu projevilo nejméně 6 měsíců po poslední léčbě chemoterapeutickým režimem obsahujícím agent na bázi platiny.

Avastin bude podáván v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem, pokud je používán u dospělých pacientů s epiteliálním karcinomem vaječníků, karcinomem vejcovodu nebo pokročilým primárním peritoneálním karcinomem, jehož onemocnění se znovu objevilo méně než 6 měsíců po posledním. léčeni režimem chemoterapie obsahujícím látku na bázi platiny.

Avastin se také používá k léčbě dospělých pacientů s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku. Avastin bude podáván v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo paklitaxelem a topotekanem u pacientů, kteří nemohou být léčeni platinou.

Kontraindikace Kdy by Avastin neměl být používán

Nepoužívejte Avastin:

• jestliže jste alergický / á (přecitlivělý / á) na bevacizumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
• jestliže jste alergický (přecitlivělý) na produkty získané z buněk vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na jiné lidské nebo humanizované rekombinantní protilátky.
• pokud jste těhotná.

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Avastinu

Před použitím přípravku Avastin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou

• Je možné, že Avastin může zvýšit riziko vzniku perforací ve střevní stěně. Pokud máte stavy, které způsobují zánět v břiše (např. Divertikulitidu, žaludeční vředy, kolitidu spojenou s chemoterapií), prodiskutujte to se svým lékařem.
• Avastin může zvýšit riziko vzniku abnormálního spojení nebo průchodu mezi dvěma orgány nebo cévami. Přítomnost přetrvávajícího, recidivujícího nebo metastatického rakoviny děložního čípku může vést ke zvýšenému riziku vzniku spojení mezi vagínou a jakoukoli částí gastrointestinálního traktu.
• Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů s hojením ran po operaci. Pokud se chystáte na operaci, pokud jste měli závažný chirurgický zákrok za posledních 28 dní nebo máte chirurgickou ránu, která se ještě nezahojila; tento lék byste neměli užívat.
• Avastin může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlubších vrstev pod kůží, zvláště pokud máte perforaci střevní stěny nebo máte problémy s hojením ran.
• Avastin může zvýšit výskyt vysokého krevního tlaku.Pokud máte vysoký krevní tlak, který není dostatečně kontrolován léky na krevní tlak, poraďte se o tom se svým lékařem.Je důležité se ujistit, že je váš krevní tlak pod kontrolou před zahájením léčby Avastin.
• Tento lék zvyšuje riziko přítomnosti bílkovin v moči, zvláště pokud již máte vysoký krevní tlak.
• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách (typ krevních cév) se může zvýšit, pokud je vám více než 65 let, máte cukrovku a v minulosti se vám v krevních sraženinách objevily krevní sraženiny. Poraďte se svým lékařem, protože krevní sraženiny mohou vést k infarktu a mrtvici.
• Avastin může také zvýšit riziko vzniku krevních sraženin v žilách (typ cévy).
• Tento lék může způsobit krvácení, zejména krvácení související s nádorem. Poraďte se se svým lékařem, pokud máte vy nebo jiní členové rodiny problémy se srážlivostí krve nebo pokud z jakéhokoli důvodu užíváte léky na ředění krve.
• Je možné, že Avastin může způsobit krvácení do mozku a kolem něj. Pokud máte metastatické onemocnění postihující mozek, poraďte se se svým lékařem.
• Je možné, že Avastin může zvýšit riziko krvácení do plic, včetně krve v kašli nebo slinách. Pokud jste si těchto událostí v minulosti všimli, poraďte se se svým lékařem.
• Avastin může zvýšit riziko vzniku „srdečního selhání. Je důležité, aby váš lékař věděl, zda jste dříve dostávali antracykliny (např. Doxorubicin, speciální typ chemoterapie používané k léčbě některých nádorových onemocnění) nebo radiační terapii hrudníku. Nebo zda máte srdeční onemocnění choroba.
• Tento lék může způsobit infekce a snížení počtu neutrofilů (typ krvinek důležitý pro ochranu před bakteriemi).
• Je možné, že Avastin může způsobit přecitlivělost a / nebo reakce na infuzi (reakce související s injekcí léku). Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste již po injekci měli nějaké problémy, jako jsou závratě / mdloby, nedostatek dýchání, otok nebo vyrážka.
• S léčbou Avastinem je spojen vzácný neurologický vedlejší účinek nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie. Pokud máte bolesti hlavy, zhoršené vidění, zmatenost nebo záchvaty se zvýšeným krevním tlakem nebo bez něj, kontaktujte prosím svého lékaře.

Promluvte si se svým lékařem, i když k výše uvedenému došlo pouze v minulosti.

Před zahájením léčby přípravkem Avastin nebo během léčby přípravkem Avastin:

• pokud jste měli nebo máte bolest v ústech, zubech a / nebo čelisti, nebo otok nebo zánět v ústech, necitlivost nebo těžkost v čelisti nebo ztrátu zubu, okamžitě to nahlaste svému lékaři a zubnímu lékaři;
• pokud se chystáte podstoupit invazivní zubní ošetření nebo zubní chirurgii, sdělte prosím svému zubnímu lékaři, že jste léčen přípravkem Avastin, zvláště pokud jste dostali nebo dostáváte „injekci bisfosfonátu“. Váš lékař nebo zubní lékař vám může navrhnout zubní prohlídku -před zahájením léčby Avastinem.

Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Avastinu

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.

Kombinace přípravku Avastin s jiným lékem nazývaným sunitinib malát (předepsaný pro rakovinu ledvin a gastrointestinálního traktu) může způsobit závažné nežádoucí účinky. Poraďte se svým lékařem, abyste se ujistili, že tyto léky nekombinujete.

Informujte svého lékaře, pokud k léčbě metastatického rakoviny plic nebo prsu používáte terapie na bázi platiny nebo taxanu. Tyto terapie v kombinaci s Avastinem mohou zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků.

Informujte svého lékaře, pokud jste v nedávné době podstoupil (a) nebo jste v současné době léčen (a) radiační terapií.

Varování Je důležité vědět, že:

Děti a dospívající

Léčba Avastinem se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože v této populaci pacientů nebyla stanovena bezpečnost ani výhody.

Nepodávejte přípravek Avastin dětem ve věku 3 až 18 let se zhoubnými nádory mozku a míchy, které rychle rostou a vyvíjejí se v mozkové tkáni po selhání léčby (relaps nebo progresivní gliom vysokého stupně), protože omezené dvě studie ukázaly na tyto typy neúčinnosti nádory.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, Avastin byste neměla používat. Avastin může poškodit nenarozené dítě, protože může zastavit tvorbu nových cév. Váš lékař vám doporučí, abyste během léčby Avastinem a nejméně 6 měsíců po užití poslední dávky Avastinu používali adekvátní antikoncepční opatření.

Pokud jste těhotná, pokud máte podezření, že byste mohla být těhotná během užívání tohoto léku nebo plánujete otěhotnět v blízké budoucnosti, ihned to promluvte se svým lékařem.

Během užívání přípravku Avastin a nejméně 6 měsíců po podání poslední dávky přípravku Avastin byste neměla kojit své dítě, protože Avastin může interferovat s růstem a vývojem vašeho dítěte.

Avastin může snížit plodnost žen. Další informace získáte od svého lékaře.

Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebyl prokázán účinek přípravku Avastin na schopnost řídit nebo obsluhovat nástroje nebo stroje. Při používání přípravku Avastin však byla hlášena ospalost a synkopa.Pokud pocítíte příznaky ovlivňující váš zrak nebo koncentraci nebo vaši schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud příznaky nezmizí.

Dávka, způsob a doba podání Jak používat Avastin: Dávkování

Dávkování a frekvence podávání

Potřebná dávka Avastinu závisí na vaší tělesné hmotnosti a typu léčeného rakoviny. Doporučená dávka je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti.Váš lékař vám předepíše Avastin v odpovídající dávce. Léčba přípravkem Avastin vám bude podávána jednou za 2 až 3 týdny. Počet infuzí, které dostanete, bude záviset na vaší reakci na léčbu; musíte však pokračovat v léčbě, dokud Avastin již nemůže zastavit růst vašeho nádoru. Váš lékař s vámi nebude mluvit.

Způsob a cesta podání

Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, která vám byla předepsána, bude část obsahu lahvičky Avastinu nebo celá lahvička před použitím zředěna roztokem chloridu sodného. Váš lékař nebo zdravotní sestra vám podá tento zředěný roztok Avastinu jako intravenózní infuzi (kapání do žíly). První infuze bude podána po dobu 90 minut. Pokud je to dobře tolerováno, druhou infuzi lze podat po dobu 60 minut. Následné infuze vám mohou být podány během 30 minut.

Podávání Avastinu by mělo být dočasně přerušeno

• pokud se u vás vyvinou závažné problémy s vysokým krevním tlakem, které vyžadují léčbu léky ke snížení krevního tlaku,
• pokud máte problémy s hojením ran po operaci,
• pokud se chystáte na „operaci“.

Pokud se objeví některý z následujících problémů, podávání Avastinu musí být trvale ukončeno

• závažný vysoký krevní tlak, který nelze kontrolovat vhodnými léky, nebo náhlé a závažné zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči spojená s edémem (otokem těla),
• perforace střevní stěny,
• abnormální spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, vnitřními orgány a kůží, pochvou a jakoukoli částí gastrointestinálního traktu nebo mezi jinými tkáněmi, které nejsou normálně spojeny (píštěl) a které lékař považuje za závažné,
• závažné infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• krevní sraženiny v tepnách,
• krevní sraženiny v cévách plic,
• těžké krvácení jakéhokoli druhu.

Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho Avastinu

Pokud je podáno příliš mnoho Avastinu

• Můžete pociťovat silnou bolest hlavy. V takovém případě okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl (a) užít dávku Avastinu

• Váš lékař rozhodne, kdy je pro vás nejvhodnější užít si další dávku Avastinu. Promluvte si o tom se svým lékařem.

Jestliže jste přestal užívat Avastin

Ukončení léčby přípravkem Avastin může zastavit činnost omezující růst nádoru. Nepřestávejte užívat Avastin, dokud si nepromluvíte se svým lékařem.

Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Avastin

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Avastin kombinovaným s chemoterapií. To neznamená, že tyto vedlejší účinky byly nutně způsobeny Avastinem.

Alergické reakce

Pokud máte alergickou reakci, sdělte to ihned svému lékaři nebo členovi zdravotnického personálu. Příznaky mohou zahrnovat: potíže s dýcháním nebo bolest na hrudi. Může se také objevit zarudnutí kůže nebo zrudnutí nebo vyrážka, zimnice a třes, pocit nevolnosti (nauzea) nebo zvracení.

Pokud zaznamenáte některý z níže popsaných nežádoucích účinků, okamžitě vyhledejte pomoc.

Mezi závažné nežádoucí účinky, které mohou být velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů), patří:

• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou nebo nohou,
• snížení počtu krevních buněk, včetně bílých krvinek, které působí proti infekcím (může to být doprovázeno horečkou), a v buňkách, které přispívají ke srážení krve,
• pocit slabosti a nedostatku energie,
• únava,
• průjem, nevolnost, zvracení a bolest břicha.

Mezi závažné nežádoucí účinky, které mohou být časté (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100), patří:

• střevní perforace,
• krvácení, včetně krvácení do plic u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic,
• tepny zablokované krevní sraženinou,
• žíly zablokované krevní sraženinou,
• plicní cévy zablokované krevní sraženinou,
• žíly na nohou zablokované krevní sraženinou,
• srdeční selhání,
• problémy s hojením ran po operaci,
• zarudnutí, olupování, bolestivost, bolest nebo puchýře na prstech nebo nohou,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• poruchy žaludku a střev,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech spojené se žízní a / nebo sníženou nebo tmavou močí,
• zánět ústní sliznice, střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• vředy v ústech a jícnu, které mohou způsobovat bolest a potíže s polykáním,
• bolest, včetně bolesti hlavy, zad a kolem pánve a konečníku,
• lokalizované abscesy,
• infekce, a zejména infekce v krvi nebo močovém měchýři,
• snížené prokrvení mozku nebo mrtvice,
• ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšená srdeční frekvence (puls),
• střevní blokáda,
• abnormální testy moči (přítomnost bílkoviny v moči),
• dušnost nebo snížené hladiny kyslíku v krvi,
• infekce kůže nebo hlubších vrstev kůže,
• píštěle: abnormální tubulární spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které nejsou navzájem normálně spojeny, včetně spojení mezi vagínou a gastrointestinálním traktem u pacientů s rakovinou děložního čípku.

Mezi závažné nežádoucí účinky s neznámou frekvencí (četnost nelze z dostupných údajů určit) patří:

• závažné infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží, zvláště pokud jste měli perforaci střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• alergické reakce (příznaky mohou zahrnovat potíže s dýcháním, zarudnutí obličeje, vyrážku, nízký nebo vysoký krevní tlak, nízký obsah kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo nevolnost / zvracení),
• nepříznivý vliv na schopnost žen mít děti (další doporučení viz další odstavce v seznamu vedlejších účinků),
• stav mozku s příznaky, jako jsou záchvaty (záchvaty), bolest hlavy, zmatenost a změny vidění (syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)),
• příznaky, které naznačují změny normální funkce mozku (bolest hlavy, poruchy zraku, zmatenost nebo záchvaty) a vysoký krevní tlak,
• obstrukce malé krevní cévy v ledvinách,
• „abnormálně vysoký krevní tlak v cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce pracuje tvrději než normálně,
• perforace stěny chrupavky, která odděluje nosní dírky,
• perforace žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo perforace výstelky žaludku nebo tenkého střeva (příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, nadýmání, černou dehtovou stolici, krev ve stolici nebo krev ve zvracení),
• krvácení ze spodní části tlustého střeva,
• poranění dásní, s expozicí nehojící se čelistní kosti, která může být spojena s bolestí a zánětem okolní tkáně (další doporučení viz následující odstavce v seznamu nežádoucích účinků),
• perforace žlučníku (příznaky a příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, horečku a nevolnost / zvracení).

Pokud zaznamenáte některý z níže popsaných nežádoucích účinků, vyhledejte pomoc co nejdříve

Mezi velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 pacientů), které nebyly závažné, patří:

• zácpa,
• ztráta chuti k jídlu,
• horečka,
• oční problémy (včetně zvýšeného slzení),
• změny řeči,
• změněný pocit chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupování a záněty kůže, změna barvy kůže,
• ztráta tělesné hmotnosti.

Mezi časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 uživatelů ze 100), které nebyly závažné, patří:

• změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko následujících nežádoucích účinků:

• krevní sraženiny v tepnách, které mohou vést k mrtvici nebo infarktu
• snížení počtu bílých krvinek a buněk, které přispívají ke srážení krve,
• průjem,
• pocit malátnosti,
• bolest hlavy,
• pocit únavy,
• vysoký krevní tlak.

Avastin může také způsobit změny ve výsledcích laboratorních testů předepsaných lékařem. Mezi ně patří: snížení počtu bílých krvinek, zejména neutrofilů (druh bílých krvinek, které pomáhají chránit před infekcí) v krvi, přítomnost bílkovin v moči, pokles draslíku, sodíku nebo fosforu (a minerální) v krvi, zvýšená hladina cukru v krvi, zvýšená hladina alkalické fosfatázy (enzymu) v krvi, snížený hemoglobin (nachází se v červených krvinkách a přenáší kyslík), což může být závažné.

Bolest v ústech, zubech a / nebo čelisti, otok nebo puchýře v ústech, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo uvolnění zubu. Mohou to být známky a příznaky poškození kosti v čelisti (osteonekróza). Okamžitě informujte svého lékaře a zubaře, pokud se u vás objeví některý z nich.

Ženy před menopauzou (ženy s menstruačním cyklem) si mohou všimnout nepravidelných menstruačních cyklů, absence menstruace a mohly by mít negativní důsledky na plodnost. Pokud uvažujete o porodu, měli byste to před zahájením léčby probrat se svým lékařem.

Avastin byl vyvinut a vyroben pro léčbu rakoviny intravenózní injekcí.

Nebyl vyvinut ani vyroben pro podání injekcí do oka.

Proto není použití této cesty podání povoleno.Pokud je Avastin aplikován přímo do oka (použití není schváleno), mohou se objevit následující nežádoucí účinky:

• infekce nebo zánět oční bulvy,
• zarudnutí oka, výskyt částic nebo plovoucích bodů v zorném poli („létající mouchy“), bolest v oku,
• záblesky světla a „létající mouchy“, které postupují ke ztrátě části zorného pole,
• zvýšený tlak v oku,
• krvácení do očí.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Expirace a retence

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnějším obalu a štítku lahvičky za zkratkou EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.

Uchovávejte v chladničce (2 ° C-8 ° C).

Chraňte před mrazem

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky by měly být použity bezprostředně po naředění. Nepoužívejte Avastin, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli částic nebo změn barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Avastin obsahuje

• Léčivou látkou je bevacizumab.

Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, což odpovídá 1,4-16,5 mg / ml, pokud je zředěn podle doporučení.

Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg, což odpovídá 1,4 mg / ml, pokud je zředěn podle doporučení.

Jedna injekční lahvička o objemu 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu, což odpovídá 16,5 mg / ml, pokud je zředěn podle doporučení.

• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda na injekci.

Jak Avastin vypadá a obsah balení

Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá kapalina ve skleněné lahvičce uzavřené gumovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje bevacizumab 100 mg ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Každé balení Avastinu obsahuje jednu lahvičku.

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Další informace o přípravku Avastin najdete na kartě „Souhrn charakteristik“. 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce04.6 Těhotenství a laktace0,48 Nežádoucí účinky0,09 pro skladování 06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08 .0 ČÍSLO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 09.0 DATUM PRVNÍ POVOLENÍ NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 PRO RADIOPharmaceutika, ÚPLNÉ ÚDAJE O DOSIMETRII VNITŘNÍHO ZÁŘENÍ 12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNĚ NÁVOD NA ESPEMA

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

AVASTIN 25 MG / ML KONCENTRÁT PRO INFUZNÍ ROZTOK

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu *.

Jedna injekční lahvička o objemu 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg.

Ředění a další doporučení pro zacházení viz bod 6.6.

* Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka produkovaná technikou rekombinantní DNA v buňkách vaječníků čínského křečka.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirá až mírně opalizující a bezbarvá až světle hnědá kapalina.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace o stavu receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) naleznete v bodě 5.1.

Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u nichž není léčba jinými režimy chemoterapie, včetně taxanů nebo antracyklinů, považována za vhodnou. Pacienti, kteří během předchozích 12 měsíců absolvovali adjuvantní léčbu taxanem nebo antracyklinem, by neměli dostávat léčbu Avastinem v kombinaci s kapecitabinem. Další informace o stavu HER2 naleznete v části 5.1.

Bevacizumab, jako doplněk chemoterapie na bázi platiny, je indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s neresekovatelným, pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic s převážně neskvamózní buněčnou histologií.

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k léčbě první linie dospělých pacientů s pokročilým a / nebo metastatickým karcinomem ledvinových buněk.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě první linie epiteliálního rakoviny vaječníků, rakoviny vejcovodu nebo pokročilého primárního peritoneálního karcinomu (stupeň III B, III C a IV, podle Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) )) u dospělých pacientů.

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem je indikován k léčbě dospělých pacientů s prvním relapsem epiteliálního karcinomu vaječníků, karcinomu vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu citlivého na platinu, kteří dosud nebyli léčeni bevacizumabem nebo jinými inhibitory faktorů. Cévní endoteliální růst faktor (VEGF) nebo jiná činidla cílená na receptor VEGF.

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím epiteliálním karcinomem vaječníků, karcinomem vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem rezistentním na platinu, kteří nedostali více než dva předchozí režimy chemoterapie a kteří nedostali předchozí léčba bevacizumabem nebo jinými inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) nebo jinými prostředky zaměřujícími se na receptory VEGF (viz bod 5.1).

Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně paklitaxelem a topotekanem u žen, které nelze léčit platinou, je indikován k léčbě dospělých pacientů s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (viz bod 5.1).

04.2 Dávkování a způsob podání

Avastin musí být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním antineoplastických léků.

Dávkování

Metastatická rakovina tlustého střeva a konečníku (mCRC)

Doporučená dávka přípravku Avastin podávaná intravenózní infuzí je 5 mg / kg nebo 10 mg / kg tělesné hmotnosti jednou každé 2 týdnynebo 7,5 mg / kg nebo 15 mg / kg tělesné hmotnosti jednou každé 3 týdny.

Doporučuje se pokračovat v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Metastatický karcinom prsu (mBC)

Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg / kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny nebo 15 mg / kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny formou intravenózní infuze.

Doporučuje se pokračovat v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Avastin se podává jako doplněk k chemoterapii na bázi platiny po dobu až 6 léčebných cyklů, následovaný samotným Avastinem až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka přípravku Avastin je 7,5 mg / kg nebo 15 mg / kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 3 týdny intravenózní infuzí.

Klinický přínos byl prokázán u pacientů s NSCLC při dávce 7,5 mg / kg a 15 mg / kg (viz bod 5.1).

Doporučuje se pokračovat v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pokročilý a / nebo metastatický karcinom ledvinových buněk (mRCC)

Doporučená dávka Avastinu je 10 mg / kg tělesné hmotnosti, která se podává jednou za 2 týdny intravenózní infuzí.

Doporučuje se pokračovat v léčbě, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Epiteliální rakovina vaječníků, rakovina vejcovodu a primární peritoneální rakovina

Léčba v první linii: Avastin se podává navíc ke karboplatině a paklitaxelu po dobu až 6 léčebných cyklů, po nichž následuje podávání samotného Avastinu až do progrese onemocnění nebo po dobu až 15 měsíců nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě, podle toho, co nastane.

Doporučená dávka Avastinu je 15 mg / kg tělesné hmotnosti a podává se jednou za 3 týdny intravenózní infuzí.

Léčba recidivy onemocnění citlivých na platinu: Avastin se podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem po dobu 6 cyklů až do maximálně 10 cyklů, po nichž následuje podávání samotného Avastinu až do progrese onemocnění. Doporučená dávka Avastinu je 15 mg / kg tělesné hmotnosti a podává se jednou za 3 týdny intravenózní infuzí.

Léčba relapsu onemocnění rezistentních na platinu : Avastin se podává v kombinaci s jedním z následujících přípravků: paklitaxel, topotekan (podává se každý týden) nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin. Doporučená dávka Avastinu je 10 mg / kg tělesné hmotnosti a podává se jednou za 2 týdny intravenózní infuzí. Pokud je Avastin podáván v kombinaci s topotekanem (podává se ve dnech 1-5, každé 3 týdny), je doporučená dávka Avastinu 15 mg / kg tělesné hmotnosti podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo do vývoje nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1, studie MO22224).

Karcinom děložního čípku

Avastin se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka Avastinu je 15 mg / kg tělesné hmotnosti a podává se jednou za 3 týdny intravenózní infuzí.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo objevení se nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1).

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti: U starších pacientů není nutná úprava dávky Avastinu.

Pacienti s renální insuficiencí: bezpečnost a účinnost u pacientů s renální insuficiencí nebyla studována (viz bod 5.2).

Pacienti s jaterní insuficiencí: bezpečnost a účinnost u pacientů s jaterní insuficiencí nebyla studována (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí a mladistvých nebyla stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu v pediatrické populaci v rámci schválených indikací. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1, 5.2 a 5.3. Žádná doporučení pro dávkování však nejsou k dispozici. být vyroben.

Avastin by neměl být používán u dětí ve věku od 3 do 18 let s relapsem nebo progresí gliomu vysokého stupně kvůli obavám z účinnosti (výsledky studií u pediatrických pacientů viz bod 5.1).

Snížení dávky spojené s nežádoucími účinky se nedoporučuje. Pokud je to indikováno, léčba by měla být trvale ukončena nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4.

Způsob podání

Počáteční dávka by měla být podána jako 90minutová intravenózní infuze. Pokud je první infuze dobře snášena, druhou lze podat po dobu 60 minut. Pokud je 60minutová infuze dobře snášena, lze všechny následující infuze podávat po dobu 30 minut.

Nesmí být podáván rychlou intravenózní infuzí nebo intravenózním bolusem.

Opatření, která je nutno učinit před manipulací nebo podáním léčivého přípravku

Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Infuze Avastinu se nesmí podávat ani mísit s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

04.3 Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Přecitlivělost na buňky vaječníků čínského křečka (CHO) nebo jiné lidské nebo humanizované rekombinantní protilátky.

• Těhotenství (viz bod 4.6).

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, měl by být obchodní název podaného přípravku jasně zaznamenán (nebo uveden) do lékařského záznamu pacienta.

Gastrointestinální (GI) perforace a píštěle (viz bod 4.8)

U pacientů může být během léčby Avastinem zvýšené riziko rozvoje gastrointestinální perforace a perforace žlučníku. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku může být nitrobřišní zánětlivý proces rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, proto je při léčbě těchto pacientů nutná opatrnost. Předchozí radioterapie je rizikovým faktorem gastrointestinální perforace u pacientek léčených Avastinem pro perzistentní, recidivující nebo metastazující karcinom děložního čípku a všechny pacientky s perforací GI již dříve podstoupily ozařování. U pacientů, u nichž se vyvine gastrointestinální perforace, by měla být léčba trvale ukončena.

Vagino-gastrointestinální píštěle ve studii GOG-0240

U pacientů léčených Avastinem pro přetrvávající, recidivující nebo metastazující rakovinu děložního čípku může být zvýšené riziko vzniku píštělí mezi pochvou a jakoukoli částí gastrointestinálního traktu (vaginálně-gastrointestinální píštěle). Předchozí radioterapie je jedním z hlavních rizikových faktorů pro vývoj vaginálně-gastrointestinálních píštělí a všichni pacienti s vaginálně-gastrointestinálními píštělemi již dříve podstoupili ozařování. Opakování karcinomu v dříve ozářených oblastech je důležitým dalším rizikovým faktorem pro vývoj vaginálně-gastrointestinálních píštělí.

Fistule bez GI (viz bod 4.8)

U pacientů může být při léčbě Avastinem zvýšené riziko vzniku píštělí.

U pacientů, u kterých se vyvine tracheoezofageální píštěl (TE) nebo jakákoli píštěl stupně 4 [podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody US National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.3)], by měla být léčba Avastinem definitivně ukončena. O dalším používání přípravku Avastin u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici omezené informace.

Komplikace v procesu hojení (viz bod 4.8)

Avastin může negativně ovlivnit proces hojení. V procesu hojení byly hlášeny závažné komplikace, včetně anastomotických komplikací, které měly fatální následky. Léčba by neměla být zahájena alespoň 28 dní po velkém chirurgickém zákroku nebo dokud není chirurgická rána zcela zhojena. U pacientů, u kterých se během léčby objeví komplikace v procesu hojení, musí být terapie přerušena, dokud se jizva zcela nezhojí. V případě elektivní operace musí být léčba přerušena.

U pacientů léčených Avastinem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, některé fatální. Tento stav je obvykle způsoben komplikacemi hojení ran, gastrointestinální perforací nebo tvorbou píštěle. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, by měla být léčba přípravkem Avastin přerušena a měla by být okamžitě zahájena příslušná terapie.

Hypertenze (viz bod 4.8)

Vyšší výskyt hypertenze byl pozorován u pacientů léčených Avastinem. Údaje z klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze bude pravděpodobně závislý na dávce. Již existující hypertenze by měla být před zahájením léčby Avastinem adekvátně kontrolována. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku Avastinu u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí v době zahájení léčby. Během léčby se obecně doporučuje sledovat krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze adekvátně kontrolována standardní antihypertenzní léčbou přiměřenou individuální situaci postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se u pacientů na chemoterapii na bázi cisplatiny nedoporučuje. Avastin by měl být trvale vysazen, pokud je klinicky klinicky významnou hypertenzi nelze adekvátně kontrolovat antihypertenzní léčbou nebo pokud se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) (viz bod 4.8)

Byly vzácně hlášeny případy pacientů léčených přípravkem Avastin, u nichž se objevily příznaky a symptomy související s PRES, vzácnou neurologickou poruchou, která se může projevit mimo jiné následujícími příznaky a příznaky: záchvaty, bolest hlavy, změněný duševní stav, poruchy vidění nebo kortikální slepota, ať už spojená s hypertenzí či nikoli. Diagnóza PRES vyžaduje potvrzení radiologií mozku, nejlépe magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů s PRES se doporučuje léčba specifických symptomů včetně kontroly hypertenze a vysazení Avastinu. Bezpečnost spojená s obnovením léčby Avastinem u pacientů, kteří již dříve zažili PRES, není známa.

Proteinurie (viz bod 4.8)

U pacientů s hypertenzí v anamnéze může být při léčbě Avastinem zvýšené riziko vzniku proteinurie. Některá data naznačují, že proteinurie všech stupňů (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody US National Cancer Institute [NCI-CTCAE v.3]) může souviset s dávkou. Před zahájením terapie a během ní se doporučuje provést sledování proteinurie pomocí analýzy moči testovacími proužky. U pacientů, u kterých se vyvine proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) (NCI-CTCAE v.3), by měla být léčba trvale ukončena.

Arteriální tromboembolie (viz bod 4.8)

V klinických studiích byla incidence arteriálních tromboembolických reakcí, včetně případů mozkové mrtvice (CVA), přechodných ischemických záchvatů (TIA) a infarktu myokardu (MI), vyšší u pacientů léčených Avastinem plus chemoterapií než u pacientů podstupujících chemoterapii. sama.

Pacienti léčení chemoterapií společně s Avastinem, s anamnézou arteriální tromboembolie, diabetem nebo starší 65 let mají zvýšené riziko rozvoje arteriálních tromboembolických reakcí během terapie. Při léčbě těchto pacientů přípravkem Avastin je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s arteriální tromboembolickou reakcí by měla být léčba trvale ukončena.

Venózní tromboembolie (viz bod 4.8)

U pacientů léčených přípravkem Avastin může být riziko žilních tromboembolických příhod, včetně plicní embolie.

U pacientů léčených Avastinem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou pro přetrvávající, recidivující nebo metastazující rakovinu děložního čípku může být zvýšené riziko žilních tromboembolických příhod.

Léčba Avastinem by měla být ukončena u pacientů s život ohrožujícími (stupeň 4) tromboembolickými reakcemi, včetně plicní embolie (NCI-CTCAE v.3). Pacienti s tromboembolickými reakcemi stupně ≤ 3 by měli být pečlivě sledováni (NCI-CTCAE v.3).

Krvácení

Pacienti léčení přípravkem Avastin mají zvýšené riziko krvácení, zejména v souvislosti s rakovinou. Léčba Avastinem by měla být trvale ukončena u pacientů, u kterých se během léčby Avastinem objeví krvácení 3. nebo 4. stupně (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8).

Pacienti s neléčenými metastázami centrálního nervového systému (CNS) byli rutinně vyloučeni z klinických studií s Avastinem na základě radiologických vyšetření nebo známek a příznaků. V důsledku toho nebylo riziko krvácení do CNS v této kategorii pacientů prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických studiích (viz bod 4.8). U pacientů by měly být sledovány známky a příznaky krvácení do CNS a léčba Avastinem by měla být ukončena v případě intrakraniálního krvácení.

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnostním profilu přípravku Avastin u pacientů s vrozenou hemoragickou diatézou, získanou koagulopatií nebo u pacientů léčených plnou dávkou antikoagulancií pro tromboembolismus před zahájením léčby Avastinem, protože tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. pozorováno před zahájením léčby u těchto pacientů.U pacientů, u nichž se během léčby rozvine žilní trombóza, se však nezdá, že by měli zvýšené riziko krvácení 3. nebo vyššího stupně při souběžné léčbě plnou dávkou warfarinu a Avastinu (NCI-CTCAE v.3).

Plicní krvácení / hemoptýza

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic léčených Avastinem může být riziko závažného a v některých případech smrtelného plicního krvácení / hemoptýzy. Pacienti s nedávno vzniklým plicním krvácením / hemoptýzou (> 2,5 ml jasně červené krve) by neměli být léčeni Avastinem.

Městnavé srdeční selhání (ICC) (viz bod 4.8)

V klinických studiích byly hlášeny reakce odpovídající diagnóze CHF. Vyskytující se příznaky sahají od asymptomatické redukce ejekční frakce levé komory po symptomatický CHF vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s klinicky významnými kardiovaskulárními chorobami, jako je již existující ischemická choroba srdeční nebo CHF, přípravkem Avastin.

Většina pacientek, které prodělaly CHF, měla metastatický karcinom prsu a předtím absolvovala léčbu antracykliny, radiační terapii levé hrudní stěny nebo měla jiné rizikové faktory pro CHF.

U pacientů ze studie AVF3694g, kteří byli léčeni antracyklinem a kteří dříve neužívali antracykliny, nedošlo ke zvýšení incidence CHF všech stupňů ve skupině s bevacizumabem + antracyklinem ve srovnání se samotnými antracykliny. Nástup CHF stupně 3 nebo vyšší byl někdy častější u pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií než u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Toto pozorování je v souladu s výsledky pozorovanými u pacientek z jiných studií metastazujícího karcinomu prsu, které nedostávaly souběžnou léčbu antracyklinem (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8).

Neutropenie a infekce (viz bod 4.8)

U pacientů léčených režimy myelotoxické chemoterapie společně s Avastinem byl ve srovnání se samotnou chemoterapií pozorován vyšší výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce se závažnou neutropenií nebo bez ní (včetně některých s fatálním koncem). To bylo hlavně pozorováno v kombinaci s terapiemi na bázi platiny nebo taxanu při léčbě NSCLC, mBC a v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u perzistentního, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Reakce přecitlivělosti / reakce na infuzi (viz bod 4.8)

U pacientů může být riziko rozvoje reakcí na infuzi / přecitlivělost.Při podávání bevacizumabu a po něm se doporučuje pečlivé sledování pacienta, jak se očekává u jakékoli infuze humanizované monoklonální protilátky. Pokud dojde k reakci, infuzi je třeba zastavit a zahájit vhodnou lékařskou terapii. Systematická premedikace není odůvodněná.

Osteonekróza čelisti (ONM) (viz bod 4.8)

U pacientů s rakovinou léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy ONM, z nichž většina dříve nebo současně dostávala intravenózní léčbu bisfosfonáty, u nichž je ONM známým rizikem.

Při podávání Avastinu a intravenózních bisfosfonátů současně nebo postupně je nutná opatrnost.

Jako rizikový faktor byly identifikovány také invazivní zubní výkony. Před léčbou Avastinem by mělo být zváženo zubní vyšetření a vhodná zubní prevence.Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat invazivních zubních zákroků u pacientů, kteří již dříve dostali nebo jsou na intravenózní léčbě bisfosfonáty.

Intravitreální použití

Avastin není určen k intravitreálnímu použití

Oční poruchy

Po neschváleném intravitreálním použití přípravku Avastin, který se skládá z lahviček schválených pro intravenózní podání u pacientů s rakovinou, byly hlášeny závažné oční nežádoucí účinky u jednotlivých i pacientských skupin. Tyto reakce zahrnují infekční endoftalmitidu, nitrooční zánět, jako je sterilní endoftalmitida, uveitida, vitreitida, sítnice odchlípení, natržení sítnicového pigmentového epitelu, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení, jako intravitreální krvácení nebo krvácení do sítnice a spojivkové krvácení. Některé z těchto reakcí vedly k různým stupňům ztráty zraku, včetně trvalé slepoty.

Systémové efekty po intravitreálním použití

Po intravitreální terapii anti-VEGF bylo prokázáno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po intravitreální injekci inhibitorů VEGF byly hlášeny systémové nežádoucí účinky, jako jsou oční krvácení a arteriální tromboembolické reakce.

Ovariální selhání / plodnost

Avastin může narušit ženskou plodnost (viz body 4.6 a 4.8). Proto by před zahájením léčby Avastinem měly být s pacienty ve fertilním věku projednány terapeutické strategie k zachování plodnosti.

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek cytostatik na farmakokinetiku bevacizumabu

Na základě výsledků získaných z populační farmakokinetické analýzy nebyly na farmakokinetice Avastinu pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce souběžné chemoterapie.Nebyly statisticky významné ani klinicky relevantní rozdíly ve clearance Avastinu u pacientů, kteří dostávali Avastin. Monoterapie oproti pacientům kteří dostávali Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a nebo jinými chemoterapiemi (IFL, 5-FU / LV, karboplatina / paclitaxel, kapecitabin, doxorubicin nebo cisplatina / gemcitabin).

Účinek bevacizumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Výsledky studie lékových interakcí neprokázaly žádný významný účinek bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN38.

Výsledky studie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem neprokázaly žádný významný účinek bevacizumabu na farmakokinetiku kapecitabinu a jeho metabolitů a na farmakokinetiku oxaliplatiny, jak bylo stanoveno testem volné a celkové platiny.

Výsledky studie u pacientů s karcinomem ledvinových buněk neprokázaly žádný významný účinek bevacizumabu na farmakokinetiku interferonu alfa-2a.

Potenciální účinek bevacizumabu na farmakokinetiku cisplatiny a gemcitabinu byl studován u pacientů s non-skvamózním NSCLC. Výsledky studie ukázaly, že bevacizumab nemá významný vliv na farmakokinetiku cisplatiny. Vzhledem k vysoké variabilitě mezi pacienty a vzorky je omezený výsledky této studie neumožňují vyvodit konečné závěry o vlivu bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a nemocného sunitinibu

Ve dvou klinických studiích s metastatickým karcinomem ledvinových buněk byla mikroangiopatická hemolytická anémie (MAHA) hlášena u 7 z 19 pacientů léčených kombinací bevacizumabu (10 mg / kg každé dva týdny) a sunitinib -malátu (50 mg / den).

MAHA je hemolytické onemocnění, které se může projevovat fragmentací červených krvinek, anémií a trombocytopenií. U některých z těchto pacientů byla navíc pozorována hypertenze (včetně hypertenzních krizí), zvýšený kreatinin a neurologické příznaky. Všechny tyto projevy byly reverzibilní po vysazení bevacizumabu a nemocného sunitinibu (viz Hypertenze, proteinurie a PRES v odstavci 4.4).

Spojení s terapiemi na bázi platiny nebo taxanu (viz body 4.4 a 4.8)

Větší výskyt těžké neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez ní (včetně některých s fatálním koncem) byl pozorován hlavně u pacientů léčených terapií na bázi platiny nebo taxanu při léčbě NSCLC a mBC.

Radioterapie

Bezpečnost a účinnost souběžného podávání radioterapie a Avastinu nebyla stanovena.

Monoklonální protilátky EGFR v kombinaci s režimy chemoterapie obsahujícími bevacizumab

Nebyly provedeny žádné interakční studie. Monoklonální protilátky EGFR by neměly být podávány k léčbě mCRC v kombinaci s režimy chemoterapie obsahujícími bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III, PACCE a CAIRO-2, u pacientů s mCRC naznačují, že použití monoklonálních protilátek proti panitumumabu a cetuximabu EGFR v kombinaci s bevacizumabem společně s chemoterapií je spojeno se snížením přežití. bez progrese (PFS) a / nebo celkového přežití (OS) a vyšší toxicita než bevacizumab společně se samotnou chemoterapií.

04.6 Těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby (a ještě 6 měsíců po ní) používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o použití bevacizumabu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Je známo, že IgG prochází placentou, a očekává se, že Avastin bude inhibovat angiogenezi plodu, a proto se předpokládá, že při podávání během těhotenství způsobuje závažné vrozené abnormality. U žen léčených bevacizumabem v monoterapii nebo kombinace se známými embryotoxickými chemoterapeutiky (viz bod 4.8) Avastin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Čas krmení

Není známo, zda se bevacizumab vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že se mateřský IgG vylučuje do mléka a bevacizumab může narušit růst a vývoj dítěte (viz bod 5.3), měly by ženy během léčby přerušit kojení a po dobu nejméně šesti měsíců po něm se kojení vyvarovat. Užít poslední dávku Avastinu.

Plodnost

Studie toxicity po opakovaném podávání na zvířatech ukázaly, že bevacizumab může mít nežádoucí účinek na ženskou plodnost (viz bod 5.3). Ve studii adjuvantní léčby fáze III prováděné u pacientů s rakovinou tlustého střeva „paralelní analýza u premenopauzálních pacientek ukázala“ vyšší výskyt nových případů selhání vaječníků ve skupině s bevacizumabem než v kontrolní skupině. Většina pacientů obnovila funkci vaječníků po přerušení léčby bevacizumabem.Dlouhodobé účinky léčby bevacizumabem na plodnost nejsou známy.

04.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku Avastin je založen na údajích shromážděných v klinických studiích s více než 5200 pacienty s různými druhy rakoviny, léčených převážně Avastinem v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnější nežádoucí účinky byly následující:

• gastrointestinální perforace (viz bod 4.4),

• krvácení, včetně plicního krvácení / hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (viz bod 4.4),

• arteriální tromboembolismus (viz bod 4.4).

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v klinických studiích u pacientů léčených Avastinem byla hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýza údajů o klinické bezpečnosti naznačuje, že nástup hypertenze a proteinurie související s léčbou Avastinem bude pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky

Nežádoucí účinky uvedené v tomto oddíle spadají do následujících kategorií četnosti: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 r

V tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky spojené s použitím přípravku Avastin v kombinaci s různými režimy chemoterapie ve více indikacích.

Tabulka 1 uvádí všechny nežádoucí účinky seřazené podle četnosti, jejichž kauzální vztah k Avastinu byl stanoven na základě:

• srovnávací incidenty zjištěné mezi léčebnými rameny klinických studií (s rozdílem nejméně 10% ve srovnání s kontrolním ramenem pro reakce NCI-CTCAE stupně 1-5 nebo rozdílem alespoň 2% ve srovnání s kontrolou pro stupeň 3-5 reakce podle „NCI-CTCAE),

• postregistrační studie bezpečnosti,

• spontánní hlášení,

• epidemiologické / neintervenční nebo observační studie,

• nebo prostřednictvím posouzení jednotlivých případů.

Tabulka 2 uvádí frekvenci závažných nežádoucích účinků. Závažné reakce jsou definovány jako nežádoucí příhody s rozdílem nejméně 2% od kontrolní skupiny v klinických studiích reakcí stupně 3-5 podle NCI-CTCAE. Tabulka 2 také obsahuje nežádoucí účinky, které jsou podle držitelů MA považovány za klinicky významné nebo závažné.

Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou zahrnuty jak v tabulce 1, tak v tabulce 2, je-li to relevantní. Podrobné informace o těchto reakcích po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou zařazeny do příslušné kategorie četnosti z níže uvedených tabulek na základě nejvyššího výskytu pozorovaného u jakékoli indikace.

V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z nežádoucích účinků jsou reakce běžně pozorované při chemoterapii; při kombinaci s chemoterapeutiky však Avastin může tyto reakce zhoršit. Mezi příklady patří syndrom palmárně-plantární erytrodysestezie s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorická neuropatie s paklitaxelem nebo oxaliplatinou a porucha nehtů nebo alopecie s paklitaxelem

Tabulka 1 Nežádoucí účinky seřazené podle frekvence

Klasifikace systémů a orgánů Velmi časté běžný Méně časté Vzácný Velmi vzácné Frekvence není známa Infekce a infestace Sepsa, absces, d, celulitida, infekce, infekce močových cest Nekrotizující fasciitida Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie, leukopenie, neutropenieb, trombocytopenie Anémie, lymfocytopenie Poruchy imunitního systému Přecitlivělost, Infuzní reakce a, b, d Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Dehydratace Poruchy nervového systému Periferní senzorický neuropathyb, dysartrie, bolest hlavy, dysgeuzie Cévní mozková příhoda, synkopa, somnolence Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie a, b, d Hypertenzní encefalopatie a Oční poruchy Oční poruchy, hyperkrimace Srdeční patologie Kongestivní srdeční selháníb, d, supraventrikulární tachykardie Cévní patologie Hypertenzeb, d, (venózní) tromboembolie b, d Tromboembolie (arteriální) b, d, Krvácení, b, d, Hluboká žilní trombóza Renální trombotická mikroangiopatie, nar Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost, rýma Plicní krvácení / Hemottisib, d, Plicní embolie, Epistaxe, Hypoxie, Dysphoniaa Plicní hypertenze, perforace nosní přepážky Gastrointestinální poruchy Rektální krvácení, stomatitida, zácpa, průjem, nauzea, zvracení, bolest břicha Gastrointestinální perforaceb, d Intestinální perforace, Ileus, střevní obstrukce, rektovaginální píštěle, e, Gastrointestinální porucha, Proctalgia Gastrointestinální vřed Poruchy jater a žlučových cest Perforace žlučníku a, b Poruchy kůže a podkožní tkáně Komplikace při hojení ranb, d, exfoliativní dermatitida, suchá kůže, změna barvy kůže Palmar-plantární erytrodysestézie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Fistolab, d Myalgia, svalová slabost, bolest zad Osteonekróza čelisti, nar Poruchy ledvin a močových cest Proteinuriab, d Poruchy reprodukčního systému a prsu Ovariální insuficience b, c, d Bolest pánve Vrozená, familiární a genetická patologie Fetální anomálie, nar Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie, Únava, Pyrexie, Bolest, Zánět sliznic Letargie Diagnostické testy Ztráta váhy

Když byly v klinických studiích příhody identifikovány jako nežádoucí účinky jakéhokoli stupně nebo stupně 3-5, byla hlášena nejvyšší frekvence pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upraveny pro různé délky léčby.

a Další informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh“.

b Termíny představují soubor událostí, které popisují spíše lékařský koncept než jednu podmínku nebo preferované termíny MedDRA (lékařský slovník pro regulační činnosti). Tato skupina lékařských termínů může znamenat stejnou základní patofyziologii (např. Arteriální tromboembolické reakce zahrnují cerebrovaskulární příhodu, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické reakce).

c Na základě dílčí studie zahrnující 295 pacientů z NSABP C-08.

d Další informace naleznete v následující části „Další informace o konkrétních závažných nežádoucích účincích“.

Rektovaginální píštěle jsou nejčastějšími GI píštělemi.

Tabulka 2 Závažné nežádoucí účinky seřazené podle četnosti

Klasifikace systémů a orgánů Velmi časté běžný Méně časté Vzácný Velmi vzácné Frekvence není známa Infekce a infestace Sepsa, celulitida, absces, b, infekce, infekce močových cest Nekrotizující fasciitida c Poruchy krve a lymfatického systému Febrilní neutropenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie Anémie, lymfocytopenie Poruchy imunitního systému Přecitlivělost, Infuzní reakce a, b, c Poruchy metabolismu a výživy Dehydratace Poruchy nervového systému Periferní senzorická neuropatie Cévní mozková příhoda, synkopa, somnolence, bolest hlavy Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie a, b, c Hypertenzní encefalopatie c Srdeční patologie Kongestivní srdeční selhání a, b, supraventrikulární tachykardie Cévní patologie Hypertenze a, b, Arteriální tromboembolisma, b, Hemorrhagea, b, (venózní) tromboembolie a, b, hluboká žilní trombóza Renální trombotický mikroangiopathyb, c Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Plicní krvácení / Hemoptysie, b, Plicní embolie, Epistaxe, Dušnost, Hypoxie Plicní hypertenze c, perforace nosní přepážky c Gastrointestinální poruchy Průjem, nevolnost, zvracení, bolest břicha Střevní perforace, Ileus, Střevní obstrukce, Rektovaginální píštěle, d, Gastrointestinální poruchy, Stomatitida, Proctalgia Gastrointestinální perforace, b, gastrointestinální vřed, c, rektální krvácení Poruchy jater a žlučových cest Perforace žlučníku b, c Poruchy kůže a podkožní tkáně Komplikace při hojení ran, a, b, palmárně-plantární erytrodysestézie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Fistulaa, b, myalgie, artralgie, svalová slabost, bolest zad Osteonekróza čelisti, c Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie a, b, Poruchy reprodukčního systému a prsu Bolest pánve Selhání vaječníků, nar Vrozená, familiární a genetická patologie Fetální anomálie, c Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie, únava Bolest, Letargie, Zánět sliznic

Tabulka 2 uvádí frekvenci závažných nežádoucích účinků. Závažné reakce jsou definovány jako nežádoucí příhody s rozdílem nejméně 2% od kontrolního ramene v klinických studiích reakcí stupně 3 podle NCI-CTCAE. Tabulka 2 také obsahuje nežádoucí účinky zvažované Má být klinicky významný nebo závažný. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale reakce stupně 3-5 nedosáhly prahu rozdílu nejméně 2% ve srovnání s kontrolním ramenem. Tabulka 2 také obsahuje klinicky významné nežádoucí účinky pozorované pouze po uvedení přípravku na trh, proto frekvence a stupeň podle NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné reakce byly proto zahrnuty do tabulky 2 ve sloupci s názvem „Frekvence není známa“.

a Termíny představují soubor událostí, které popisují lékařský koncept spíše než jednu podmínku nebo preferované termíny MedDRA (lékařský slovník pro regulační činnosti). Tato skupina lékařských termínů může znamenat stejnou základní patofyziologii (např. Arteriální tromboembolické reakce zahrnují cerebrovaskulární příhodu, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické reakce).

b Další informace naleznete v následující části „Další informace o konkrétních závažných nežádoucích účincích“.

c Další informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí reakce hlášené po uvedení na trh“

d Rektovaginální píštěle jsou nejběžnější z GI-vaginálních píštělí.

Popis konkrétních závažných nežádoucích účinků

Gastrointestinální (GI) perforace a píštěle (viz bod 4.4)

Terapie Avastinem byla spojena s těžkými epizodami gastrointestinální perforace.

V klinických studiích byly hlášeny gastrointestinální perforace s „incidencí méně než 1% u pacientek s metastatickým karcinomem prsu nebo s nemalobuněčným a neskvamózním karcinomem plic, až 2,0% u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin nebo u pacientů s pacientky s rakovinou vaječníků podstupující léčbu první linie a až 2,7% (včetně gastrointestinální píštěle a abscesu) u pacientek s metastatickým kolorektálním karcinomem. V klinické studii s pacienty s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly GI perforace (všech stupňů) hlášeny u 3,2% pacientů, z nichž všichni dříve podstoupili ozařování pánve.

Typ a závažnost, s jakou se tyto příhody vyskytly, byly různé: od přítomnosti volného vzduchu detekovaného přímou břišní radiografií, která odezněla bez jakékoli léčby, až po střevní perforaci s abdominálním abscesem a fatální následky. V některých případech došlo k zánětům břicha v důsledku žaludečních vředů, nekrózy nádorů, divertikulitidy nebo kolitidy související s chemoterapií.

Asi jedna třetina závažných případů gastrointestinální perforace byla smrtelná. Tento údaj představuje 0,2% -1% všech pacientů léčených Avastinem.

V klinických studiích s Avastinem byly hlášeny gastrointestinální píštěle (jakéhokoli stupně) s „maximální incidencí 2% u pacientek s rakovinou vaječníků a metastatickým kolorektálním karcinomem. Takové píštěle však byly méně často hlášeny u pacientek s jinými druhy rakoviny.

Vagino-gastrointestinální píštěle ve studii GOG-0240

Ve studii provedené u pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byl výskyt GI píštělí 8,3% u pacientů léčených přípravkem Avastin a 0,9% u pacientů v kontrolním rameni. Všichni dříve podstoupili ozařování pánve Frekvence vaginálně-gastrointestinálního píštěle ve skupině s chemoterapií Avastin + byly vyšší u pacientů s relapsem v dříve ozářených oblastech (16,7%) než u pacientů s relapsem v oblastech nepodstupujících ozařování. k předchozímu ozařování (3,6%). Odpovídající frekvence v kontrolní skupině pouze s chemoterapií byly 1,1% vs. 0,8% U pacientů, u nichž se vyvinou GI-vaginální píštěle, může také dojít k střevní obstrukci a vyžadovat chirurgický zákrok a balení stomie.

Fistule bez GI (viz bod 4.4)

Terapie Avastinem byla spojena s těžkými epizodami píštělí, z nichž některé byly smrtelné.

V klinické studii u pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (GOG-240) byly gastrointestinální píštěle postihující ženskou pochvu, močový měchýř nebo genitální trakt hlášeny u 1,8% pacientů léčených Avastinem a u 1,4% pacientů. v ovládacím rameni.

V různých indikacích byly pozorovány méně časté projevy (≥ 0,1% - biliární). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny také píštěle.

Reakce byly hlášeny v různých časových bodech během léčby, v rozmezí od jednoho týdne do více než 1 roku po zahájení léčby Avastinem, přičemž většina reakcí se objevila během prvních 6 měsíců léčby.

Uzdravovací proces (viz bod 4.4)

Vzhledem k tomu, že léčba Avastinem může nepříznivě ovlivnit proces hojení, byli ze studií fáze III vyloučeni pacienti, kteří během předchozích 28 dnů podstoupili velký chirurgický zákrok.

V klinických studiích metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku nebyly prokázány zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací v procesu hojení u pacientů podstupujících velkou operaci 28 až 60 dní před zahájením léčby Avastinem. „Zvýšený výskyt u pacientů léčených Avastinem v době operace bylo pozorováno pooperační krvácení nebo komplikace v procesu hojení, ke kterým došlo během 60 dnů po velkém chirurgickém zákroku. Incidence se pohybovala mezi 10% (4/40) a 20% (3/15).

Byly hlášeny závažné komplikace hojení ran, včetně anastomotických komplikací, z nichž některé byly smrtelné.

Ve studiích metastazujícího nebo lokálně recidivujícího karcinomu prsu byly hojivé komplikace stupně 3-5 pozorovány až u 1,1% pacientek léčených Avastinem ve srovnání až s 0,9% pacientek kontrolních ramen (NCI-CTCAE v.3).

V klinických studiích rakoviny vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 pozorovány až u 1,2% pacientů v rameni s bevacizumabem vs. 0,1% kontrolního ramene (NCI-CTCAE v.3).

Hypertenze (viz bod 4.4)

U pacientů léčených přípravkem Avastin byl v klinických studiích pozorován vyšší výskyt hypertenze (všech stupňů) až o 42,1% ve srovnání se 14% u pacientů léčených s kontrolou. Hypertenze 3. a 4. stupně (vyžadující perorální antihypertenziva) byla pozorována u 0,4% -17,9% pacientů léčených Avastinem. Hypertenze 4. stupně (hypertenzní krize) se vyskytla u 1,0% pacientů léčených Avastinem a chemoterapií ve srovnání s 0,2% pacientů léčených stejnou chemoterapií samotnou (NCI-CTCAE v.3).

Hypertenze byla obecně adekvátně kontrolována perorálními antihypertenzivy, jako jsou inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, diuretika a blokátory kalciových kanálů.Tato událost jen zřídka vedla k přerušení léčby Avastinem nebo hospitalizaci.

Byly hlášeny velmi vzácné případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé byly smrtelné.

Riziko hypertenze spojené s léčbou Avastinem nesouviselo s výchozími charakteristikami pacientů, základním onemocněním nebo souběžnými terapiemi.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie "." (PRES) (viz bod 4.4)

Ve vzácných případech byly během léčby pacientů s Avastinem hlášeny příznaky a symptomy související s PRES, vzácnou neurologickou poruchou. Projevy mohou zahrnovat záchvaty, bolesti hlavy, změněný duševní stav, poruchy zraku nebo kortikální slepotu, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Klinický obraz PRES je často nespecifický, takže diagnóza PRES vyžaduje potvrzení zobrazením mozku, nejlépe magnetickou rezonancí (MRI).

U pacientů s podezřením na PRES se kromě přerušení léčby bevacizumabem doporučuje včasné rozpoznání specifických symptomů a jejich léčba včetně kontroly hypertenze (pokud je spojena s těžkou nekontrolovanou hypertenzí). Příznaky obvykle odezní nebo se zlepší do několika dnů po ukončení léčby, i když u některých pacientů došlo k určitým neurologickým následkům.Bezpečnost spojená s opětovným zahájením léčby přípravkem Avastin u pacientů, kteří již dříve zažili PRES, není známa.

Ve všech klinických studiích bylo hlášeno osm případů PRES. Dva z osmi případů neměly radiologické potvrzení pomocí MRI.

Proteinurie (viz bod 4.4)

V klinických studiích byla proteinurie zjištěna u 0,7% až 38% pacientů léčených Avastinem.

Proteinurie se projevovala závažností, která sahala od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie až po nefrotický syndrom; ve většině případů to byla proteinurie stupně 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurie stupně 3 byla hlášena až u 8,1% léčených pacientů. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována u 1,4% léčených pacientů. Proteinurie pozorovaná v klinických studiích s Avastinem nebyla spojena se selháním ledvin a zřídka vyžadovala trvalé přerušení léčby. Před zahájením léčby Avastinem se doporučuje zkontrolovat proteinurii. V mnoha klinických studiích vedly hladiny proteinurie ≥ 2 g / 24 h k přerušení léčby Avastin, dokud hladina neklesne pod 2 g / 24 h.

Krvácení (viz bod 4.4)

V klinických studiích pro všechny indikace se celkový výskyt krvácivých reakcí stupně 3-5 NCI-CTCAE v.3 pohyboval od 0,4% do 6,9% u pacientů léčených Avastinem ve srovnání s maximálně 4,5% pacientů v kontrolní skupině s chemoterapií.

V klinické studii u pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly hlášeny hemoragické reakce stupně 3-5 až u 8,3% pacientů léčených Avastinem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem oproti maximu 4,6% pacientů léčených paklitaxelem a topotekanem.

Hemoragické reakce pozorované v klinických studiích byly převážně krvácení související s nádorem (viz níže) a drobné mukokutánní krvácení (např. Epistaxe).

Krvácení související s nádorem (viz bod 4.4)

Masivní nebo závažné plicní krvácení / hemoptýza bylo pozorováno hlavně ve studiích u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Mezi možné rizikové faktory patří: histologie dlaždicových buněk, léčba antirevmatickými / protizánětlivými léky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, terapie Avastinem, anamnéza aterosklerózy, lokalizace centrálního nádoru a kavitace tumoru před nebo během terapie. Jedinými proměnnými, které prokázaly statisticky významné korelace s krvácením, byla léčba Avastinem a histologie skvamózních buněk. Pacienti s NSCLC s potvrzenou histologií skvamózních buněk nebo smíšených skvamózních buněk byli z následných fázových studií vyloučeni. III, zatímco byli zahrnuti pacienti s neznámou histologií tumoru.

U pacientů s NSCLC, s vyloučením pacientů s převážně skvamózní buněčnou histologií, byly detekovány reakce všech stupňů, s frekvencí až 9% při léčbě Avastinem a chemoterapií, ve srovnání s 5% u pacientů léčených samotnou chemoterapií. 3-5 reakcí bylo pozorováno až u 2,3% pacientů léčených Avastinem a chemoterapií ve srovnání s

U pacientů s kolorektálním karcinomem byla hlášena gastrointestinální krvácení, včetně krvácení z konečníku a melény, a byla hodnocena jako krvácení související s nádorem.

Krvácení související s nádorem bylo také vzácně hlášeno u jiných typů a lokalizací nádorů, včetně případů krvácení do centrálního nervového systému (CNS) u pacientů s metastázami do CNS (viz bod 4.4).

Incidence krvácení do CNS u pacientů s předem neléčenými metastázami CNS, kteří dostávali bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaných klinických studiích. Rakovina, 3 z 91 (3,3%) pacientů s mozkovými metastázami mělo při léčbě bevacizumabem krvácení do CNS (všechny stupně 4) , ve srovnání s 1 případem (stupeň 5) 96 pacientů (1%), kteří nebyli vystaveni působení bevacizumabu. Ve dvou následných studiích u pacientů s předléčenými mozkovými metastázami (zahrnujících přibližně 800 pacientů) došlo v době analýzy k jednomu případu krvácení do CNS stupně 2 u 83 pacientů léčených bevacizumabem (1,2%). prozatímní (NCI-CTCAE v.3).

Ve všech klinických studiích s Avastinem „bylo pozorováno mukokutánní krvácení až u 50% pacientů léčených Avastinem. Většinou se jednalo o krvácení z nosu stupně 1 podle NCI-CTCAE v.3. Trvající méně než 5 minut a odeznělo bez lékařského zásahu a bez potřeba změnit plán dávkování Avastinu. Údaje z klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt menšího mukokutánního krvácení (např. Epistaxe) může záviset na dávce.

Menší mukokutánní krvácivé reakce na jiných místech byly také zaznamenány méně často; například gingivální nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie (viz bod 4.4)

Arteriální tromboembolismus: U pacientů léčených Avastinem byl ve všech indikacích pozorován „zvýšený výskyt arteriálních tromboembolických reakcí, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktu myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších arteriálních tromboembolických reakcí.

V klinických studiích byl celkový výskyt arteriálních tromboembolických reakcí až 3,8% v ramenech obsahujících Avastin ve srovnání s až 1,7% v kontrolních ramenech chemoterapie. Smrtelné příhody byly hlášeny u 0,8% pacientů léčených Avastinem ve srovnání s 0,5% pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických záchvatů) byly hlášeny až u 2,3% pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s 0,5% pacientů léčených samotnou chemoterapií. Infarkt myokardu byl zaznamenán u 1,4% pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s 0,7% pacientů léčených samotnou chemoterapií.

Do klinické studie hodnotící Avastin v kombinaci s 5-fluorouracilem / kyselinou folinovou, AVF2192g, byli zařazeni pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nebyli kandidáty na léčbu irinotekanem. V této studii byly arteriální tromboembolické reakce pozorovány u 11% (11/100) pacientů ve srovnání s 5,8% (6/104) v kontrolní skupině s chemoterapií.

Venózní tromboembolie: V klinických studiích byl výskyt žilních tromboembolických reakcí podobný u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčenými pouze kontrolní chemoterapií.Venózní tromboembolické reakce zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích pro všechny indikace se celkový výskyt žilních tromboembolických reakcí pohyboval od 2,8% do 17,3% pacientů léčených Avastinem ve srovnání s 3,2% -15,6% v kontrolních ramenech.

Venózní tromboembolické reakce stupně 3 (NCI-CTCAE v.3) byly hlášeny až u 7,8% pacientů léčených chemoterapií plus bevacizumabem ve srovnání až se 4,9% pacientů léčených pouze chemoterapií (v různých indikacích, s s výjimkou perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího rakoviny děložního čípku).

V klinické studii u pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly hlášeny žilní tromboembolické příhody stupně 3-5 až u 15,6% pacientů léčených Avastinem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou proti maximu 7,0. % pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou.

U pacientů, u kterých se vyskytla žilní tromboembolická reakce, může být vyšší riziko recidivy, pokud dostávají Avastin v kombinaci s chemoterapií než samotná chemoterapie.

Městnavé srdeční selhání (ICC):

V klinických studiích s Avastinem se městnavé srdeční selhání (CHF) objevilo u všech dosud sledovaných indikací rakoviny, ale hlavně u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.Ve čtyřech studiích fáze III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientů s metastazujícím byl hlášen karcinom prsu 3. stupně (NCI-CTCAE v.3) nebo vyšší s „incidencí až 3,5% pacientů léčených Avastinem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s maximem 0,9% v kontrolních ramenech. U pacientů zařazených do studie AVF3694g léčených antracykliny souběžně s bevacizumabem byla incidence CHF stupně 3 nebo vyšší u příslušných bevacizumabů a kontrolních ramen podobná té, která byla pozorována v jiných studiích metastazujícího karcinomu prsu: 2,9% v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 %v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byl ve studii AVF3694g pozorovaný výskyt jakéhokoli stupně CHF podobný u ramene s antracyklinem + Avastinem (6, 2%) a u ramene antracyklin + placebo (6,0%).

Většina pacientů, u kterých se během klinických studií mBC vyvinul CHF, vykázala po vhodné lékařské terapii zlepšení symptomů a / nebo funkce levé komory.

Ve většině klinických studií s Avastinem byli pacienti s již existujícím CHF II-IV stadia NYHA (New York Heart Association) byly vyloučeny, a proto nejsou k dispozici žádné informace o riziku CHF v této populaci.

Předchozí expozice antracyklinům a / nebo předchozí radiační terapie hrudní stěny mohou představovat rizikové faktory pro rozvoj CHF.

Zvýšený výskyt CHF byl pozorován v klinické studii u pacientů s difuzním velkobuněčným lymfomem při léčbě bevacizumabem v kombinaci s kumulativní dávkou doxorubicinu vyšší než 300 mg / m2. Cílem této studie fáze III bylo porovnat rituximab / cyklofosfamid / doxorubicin / vinkristin / prednison (R-CHOP) v kombinaci s bevacizumabem s R-CHOP bez bevacizumabu. Zatímco incidence CHF byla v obou ramenech studie vyšší, než byla dříve pozorována u doxorubinu, procento bylo vyšší v rameni R-CHOP a bevacizumabu. Tyto výsledky naznačují, že je třeba zvážit pečlivé zvážení. Klinické pozorování s vhodným kardiologickým hodnocením u pacientů vystavených kumulativní dávky doxorubicinu vyšší než 300 mg / m2 v kombinaci s bevacizumabem.

Reakce přecitlivělosti / reakce na infuzi (viz bod 4.4 a Postmarketingové zkušenosti pod)

V některých klinických studiích byly u pacientů užívajících Avastin v kombinaci s chemoterapií hlášeny častější reakce anafylaktického nebo anafylaktoidního typu než u pacientů, kteří dostávali chemoterapii samotnou. Incidence těchto reakcí v některých klinických studiích s Avastinem je běžná (až 5% pacientů léčených bevacizumabem).

Infekce

V klinické studii u pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (studie GOG-0240) byly hlášeny infekce stupně 3-5 až u 24% pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem proti maximálně 13% pacientů léčených paklitaxelem a topotekanem.

Ovariální selhání / plodnost (viz body 4.4 a 4.6)

Ve studii fáze III NSABP C-08 s Avastinem v adjuvantní léčbě pacientů s rakovinou tlustého střeva byl výskyt nových případů selhání vaječníků definován jako amenorea trvající 3 měsíce nebo déle, s hladinami FSH v krvi ≥ 30 mIU / ml a negativní pro těhotenský test β-HCG v séru, byl analyzován u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6% pacientek léčených mFOLFOX-6 oproti 39% ve skupině pacientek léčených mFOLFOX-6 + bevacizumabem. na konci léčby bevacizumabem se funkce vaječníků obnovila u 86,2% hodnocených pacientek. Dlouhodobé účinky bevacizumabu na fertilitu nejsou známy.

Změny laboratorních parametrů

Léčba přípravkem Avastin může být spojena se sníženým počtem neutrofilů a bílých krvinek a přítomností bílkovin v moči.

Ve všech klinických studiích došlo u pacientů léčených přípravkem Avastin k následujícím změnám laboratorních parametrů stupně 3 a 4 (NCI-CTCAE v.3) s minimálně 2% rozdílem od odpovídajících kontrolních skupin: hyperglykémie, snížení hemoglobinu, hypokalémie, hyponatrémie , snížený počet bílých krvinek, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Další speciální populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl věk> 65 let spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriálních tromboembolických reakcí, včetně cerebrovaskulárních příhod (ACV), přechodných ischemických záchvatů (TIA) a infarktu myokardu (MI). Další reakce pozorované s vyšší frekvencí pacienti ve věku> 65 let měli leukopenii a trombocytopenii stupně 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenii, průjem, nauzeu, bolest hlavy a únavu jakéhokoli stupně ve srovnání s léčenými pacienty ve věku ≤ 65 let s Avastinem (viz body 4.4 a 4.8 pod nadpisem Tromboembolie). V klinické studii byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvakrát vyšší u pacientů ve věku> 65 let než v mladší věkové skupině (

U starších pacientů (> 65 let) léčených Avastinem nebyl ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let léčenými Avastinem vyšší výskyt dalších reakcí, včetně gastrointestinální perforace, komplikací v procesu hojení, CHF a krvácení.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Avastin u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Postmarketingové zkušenosti

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh

Klasifikace systémů a orgánů Reakce (frekvence *) Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle způsobená komplikacemi hojení ran, gastrointestinální perforací nebo tvorbou píštěle (vzácné) (viz také bod 4.4) Poruchy imunitního systému Reakce přecitlivělosti a reakce na infuzi (není známo); s následujícími možnými průvodními projevy: dušnost / potíže s dýcháním, zrudnutí / zarudnutí / vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, snížená saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nevolnost / zvracení (viz také bod 4.4 e Reakce přecitlivělosti / reakce na infuzi předchozí) Poruchy nervového systému Hypertenzní encefalopatie (velmi vzácné) (viz také bod 4.4 e Hypertenze v odstavci 4.8) Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (vzácné) (viz také bod 4.4) Cévní patologie Renální trombotická mikroangiopatie, která se může klinicky projevit jako proteinurie (není známa) se souběžným užíváním sunitinibu nebo bez něj. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 Proteinurie odstavec 4.8). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Perforace nosní přepážky (není známo) Plicní hypertenze (není známa) Dysfonie (častá) Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální vřed (není znám) Poruchy jater a žlučových cest Perforace žlučníku (není známo) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně U pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONM), z nichž většina se vyskytla u pacientů se známými rizikovými faktory pro osteonekrózu, zejména expozicí intravenóznímu podání bisfosfonátů a / nebo anamnézou zubního onemocnění vyžadujícího invazivní zubní výkony ( viz také bod 4.4) Vrozená, familiární a genetická patologie U žen léčených samotným bevacizumabem nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.6).

* pokud je uvedeno, frekvence byla odvozena z údajů z klinických studií

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Předávkování

Nejvyšší dávka hodnocená u lidí (20 mg / kg tělesné hmotnosti, intravenózně každé 2 týdny) byla u mnoha pacientů spojena s těžkou migrénou.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická a imunomodulační činidla, cytostatika, jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01XC07.

Mechanismus účinku

Bevacizumab vazbou na vaskulární endoteliální buněčný růstový faktor (VEGF), klíčový promotor vaskulogeneze a „angiogeneze, brání jejímu navázání na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2). povrch endotelových buněk. Blokování biologické aktivity VEGF zhoršuje vaskularizaci nádorů, normalizuje zbytkovou vaskularizaci tumoru a inhibuje tvorbu nové vaskularizace, čímž brání růstu tumoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho odpovídající myší protilátky v modelech nádorových xenograftů u nahých myší prokázalo „rozsáhlou protinádorovou aktivitu u lidských rakovin, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, pankreatu a prostaty. Progrese metastatického onemocnění byla blokována a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastatická rakovina tlustého střeva nebo konečníku (mCRC)

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg / kg tělesné hmotnosti každé dva týdny) u metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku byla studována ve třech randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie na bázi fluoropyrimidinu Avastin byl kombinován se dvěma režimy chemoterapie:

• Studie AVF2107g: Týdenní podávání irinotekanu / bolusu 5-fluorouracilu / kyseliny folinové (IFL) celkem 4 týdny každého 6týdenního cyklu (režim Saltz).

• Studie AVF0780g: v kombinaci s bolusem 5-fluorouracil / kyselina folinová (5-FU / FA) po dobu celkem 6 týdnů každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park).

• Studie AVF2192g: v kombinaci s bolusem 5-FU / FA po dobu celkem 6 týdnů každého 8týdenního cyklu (režim Roswell Park) u pacientů, kteří nejsou považováni za optimální kandidáty pro léčbu první linie irinotekanem.

Byly provedeny tři další studie s bevacizumabem u pacientů s mCRC: první linie (NO16966), druhá linie u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni bevacizumabem (E3200), a druhé linie u pacientů dříve léčených bevacizumabem první linie, kteří postupovala (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v kombinaci s FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatina), XELOX (kapecitabin / oxaliplatina) a fluoropyrimidin / irinotekan nebo fluoropyrimidin / oxaliplatina podle následujících dávkovacích režimů:

• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) nebo Avastinem 5 mg / kg každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem a bolusem 5 -fluoruracil, následovaný 5 -fluororacilem jako infuze s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 mg / kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem a bolusovým 5-fluorouracilem, následovanou infuzí 5-fluorouracilu s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni bevacizumabem.

ML18147: Avastin 5,0 mg / kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo Avastin 7,5 mg / kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluoropyrimidinem / irinotekanem nebo fluoropyrimidinem / oxaliplatinou u pacientů s progresí onemocnění po léčbě první linií bevacizumabem. Použití režimu obsahujícího irinotekan nebo oxaliplatinu bylo změněno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila kombinaci Avastinu s IFL v první linii léčby metastatického rakoviny tlustého střeva nebo konečníku. Osm set a třináct pacientů bylo randomizováno k podání IFL. + Placebo (rameno 1) nebo IFL + Avastin (5 mg / kg každé 2 týdny, rameno 2). Třetí skupina 110 pacientů dostávala bolus 5-FU / FA + Avastin (rameno 3). Zápis do ramene 3 byl podle očekávání přerušen , jakmile byla bezpečnost Avastinu v kombinaci s režimem IFL stanovena a považována za přijatelnou. Všechny léčby pokračovaly až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk byl 59,4 let; 56,6% pacientů mělo a stav výkonu ECOG 0, 43% mělo hladinu 1 a 0,4% a úroveň 2. 15,5% dříve podstoupilo radioterapii a 28,4% mělo chemoterapii.

Celkové přežití bylo primárním cílem pro hodnocení účinnosti ve studii. Přidání Avastinu do režimu IFL vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití, přežití bez progrese a celkové míry odpovědi (viz tabulka 4). Klinický přínos měřený celkovým přežitím byl pozorován ve všech podskupinách předem specifikovaných pacientů. , včetně těch definovaných podle věku, pohlaví, stav výkonu, umístění primárního nádoru, počet postižených orgánů a doba trvání metastatického onemocnění.

Výsledky účinnosti přípravku Avastin v kombinaci s IFL chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studie AVF2107g

AVF2107g Rameno 1 IFL + placebo Rameno 2 IFL + Avastina Počet pacientů 411 402 Celkové přežití Medián času (měsíce) 15,6 20,3 95% CI 14,29 '.' 16,99 18,46 '.' 24,18 Poměr rizikb 0,660 (hodnota p = 0,00004) Přežití bez progrese Medián času (měsíce) 6,2 10,6 Úroveň ohrožení 0,54 (hodnota str Celková míra odezvy Jezevec (%) 34,8 44,8 (hodnota p = 0,0036)

na 5 mg / kg každé 2 týdny

b Ve vztahu k ovládacímu ramenu

Mezi 110 pacienty randomizovanými do ramene 3 (5-FU / FA + Avastin) před vysazením tohoto ramene byl medián doby celkového přežití 18,3 měsíců a medián přežití bez progrese byl 8,8 měsíce.

AVF2192g

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze II hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s 5-FU / kyselinou folinovou v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nejsou považováni za optimální kandidáty na terapie první linie irinotekanu. Sto pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s 5-FU / FA + placebem a 104 pacientů do skupiny s 5-FU / FA + Avastinem (5 mg / kg každé 2 týdny). Všechna léčba pokračovala do progrese onemocnění Přidání Avastinu 5 mg / kg každé dva týdny k 5-FU / FA mělo za následek vyšší míru objektivní odpovědi, výrazně delší přežití bez progrese a tendenci k delšímu přežití než samotná chemoterapie 5-FU / FA.

AVF0780g

Tato randomizovaná, aktivní, kontrolovaná, otevřená klinická studie fáze II hodnotila Avastin v kombinaci s 5-FU / FA v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Střední věk byl 64 let. 19% pacientů dříve podstoupilo chemoterapii a 14% radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů byla randomizována k podávání buď 5-FU / FA v bolusu, nebo kombinace 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg každé 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů dostávala bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg každé 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. koncový bod primárními cíli studie byla míra objektivní odpovědi a přežití bez progrese. Přidání Avastinu 5 mg / kg každé dva týdny k 5-FU / FA mělo za následek vyšší míru objektivní odpovědi, delší přežití bez progrese a trend k delšímu přežití ve srovnání se samotnou chemoterapií 5-FU / FA (viz tabulka 5). údaje jsou v souladu se zjištěními ve studii AVF2107g.

Údaje o účinnosti ze studií AVF0780g a AVF2192g, které hodnotily použití Avastinu v kombinaci s chemoterapií 5-FU / FA, jsou shrnuty v tabulce 5.

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Avastin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání přípravku Avastin však byla hlášena somnolence a synkopa (viz tabulka 1, bod 4.8) .Pacientům, u kterých se projeví příznaky ovlivňující jejich vidění nebo koncentraci nebo jejich schopnost reagovat, je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky zmizí.

Tabulka 5 Údaje o účinnosti ze studií AVF0780g a AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU / AF 5-FU / AF + Avastina 5-FU / AF + Avastinb 5-FU / AF + placebo 5-FU / AF + Avastin Počet pacientů 36 35 33 105 104 Celkové přežití Medián času (měsíce) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95% CI 10,35 - 16,95 13,63 '.' 19,32 Poměr nebezpečnosti - 0,52 1,01 0,79 P hodnota 0,073 0,978 0,16 Přežití bez progrese Medián času (měsíce) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Úroveň ohrožení 0,44 0,69 0,5 P hodnota - 0,0049 0,217 0,0002 Celková míra odezvy Sazba (v procentech) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95% CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 '.' 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 P hodnota 0,029 0,43 0,055 Trvání odpovědi Medián času (měsíce) NE 9,3 5,0 6,8 9,2 25. / 75. percentil (měsíce) 5,5 - NR 6.1 - NR 3,8 '.' 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 na 5 mg / kg každé 2 týdny b10 mg / kg každé 2 týdny cVztahuje se na ovládací rameno NR = nedosaženo

Č. 16966

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou (pro bevacizumab) studii fáze III hodnotící Avastin 7,5 mg / kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a i.v. oxaliplatinou. (XELOX), podávaný ve 3týdenních cyklech, nebo Avastin 5 mg / kg v kombinaci s leukovorinem a bolusovým 5-fluorouracilem, následovaný infuzním 5-fluorouracilem, s oxaliplatinou i.v. (FOLFOX-4) podáván ve 2týdenních cyklech. Studie se skládala ze dvou fází: počáteční část se 2 rameny (část I), kde byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4), a následná část se 4 rameny 2 x 2 faktoriálem (část II), kde pacienti byli randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V části II bylo přiřazení léčby dvojitě zaslepeno s ohledem na podávání Avastinu.

Přibližně 350 pacientů bylo randomizováno do každé ze 4 ramen studie v části II studie.

Tabulka 6 Léčebné režimy ve studii NO16966 (mCRC)

Léčba Počáteční dávka Programování FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + Avastin Oxaliplatina 85 mg / m2 i.v. 2 h Oxaliplatina 1. den Leucovorin 200 mg / m2 i.v. 2 h Leucovorin 1. a 2. den 5-fluorouracil i.v. bolus a infuze, 1. a 2. den 5-fluorouracil 400 mg / m2 i.v. bolus, 600 mg / m2 i.v. 22 hod Placebo nebo Avastin 5 mg / kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny XELOX nebo XELOX + Avastin Oxaliplatina 130 mg / m2 i.v. 2 h Oxaliplatina 1. den Capecitabine 1000 mg / m2 orálně dvakrát denně Orální kapecitabin dvakrát denně po dobu 2 týdnů (následuje 1 týden bez léčby) Placebo nebo Avastin 7,5 mg / kg i.v. 30-90 min Den 1, před XELOX, každé 3 týdny 5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem pro hodnocení účinnosti studie bylo trvání přežití bez progrese.V této studii byly dva různé primární cíle: prokázat, že XELOX nebyl horší než FOLFOX-4 a ukázat, že Avastin v kombinaci s FOLFOX- chemoterapie. 4 nebo XELOX byl lepší než samotná chemoterapie. Bylo dosaženo obou primárních cílů:

• Non-inferiorita ramen obsahujících XELOX ve srovnání s rameny obsahujícími FOLFOX-4 v celkovém srovnání byla prokázána z hlediska přežití bez progrese a celkového přežití ve způsobilé populaci léčené podle protokolu.

• Nadřazenost ramen obsahujících Avastin nad rameny pouze s chemoterapií v celkovém srovnání byla prokázána z hlediska přežití bez progrese v populaci ITT (tabulka 7).

Sekundární analýzy PFS, založené na hodnocení reakcí pacientů během léčby, potvrdily významně lepší klinický přínos pro pacienty léčené Avastinem (analýzy uvedené v tabulce 7), což je v souladu se statisticky významným přínosem pozorovaným v souhrnné analýze.

Tabulka 7 Klíčové výsledky účinnosti pro „analýzu nadřazenosti (populace ITT“. „Studie NO16966)

Koncový bod (měsíce) FOLFOX-4 nebo XELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 nebo XELOX + bevacizumab (n = 699) P hodnota Primární koncový bod Medián PFS ** 8,0 9,4 0,0023 Poměr rizik (97,5% CI) a 0,83 (0,72'.'0,95) Sekundární koncové body Medián PFS (při léčbě) ** 7,9 10,4 Poměr rizik (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75) Celková míra odezvy (hodnocení zkoušejícím) ** 49,2% 46,5% Celkový medián přežití * 19,9 21,2 0,0769 Poměr rizik (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

* Analýza celkového přežití s ​​klinickým limitem k 31. lednu 2007

** Primární analýza s klinickým limitem k 31. lednu 2006

a Ve vztahu k ovládacímu rameni

V podskupině léčené FOLFOX byl medián PFS 8,6 měsíce u pacientů léčených placebem a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-hodnota = 0,1871, zatímco odpovídající výsledky v podskupině ošetřené XELOXem byly 7,4 vs. 9,3 měsíce, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.

V podskupině FOLFOX byl medián celkového přežití 20,3 měsíce u pacientů léčených placebem a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zatímco odpovídající výsledky v podskupině ošetřené XELOXem byly 19,2 vs. 21,4 měsíce, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-hodnota = 0,0698.

ECOG E3200

Jednalo se o randomizovanou, otevřenou, kontrolovanou studii fáze III hodnotící Avastin 10 mg / kg v kombinaci s leukovorinem a bolusovým 5-fluorouracilem následovaný infuzním 5-fluorouracilem s i.v. oxaliplatinou. (FOLFOX-4), podávaný ve 2týdenních cyklech u dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým kolorektálním karcinomem. V chemoterapeutických ramenech byl režim FOLFOX-4 použit ve stejných dávkách a ve schématu uvedeném v tabulce 6 pro studii NO16966.

Primárním parametrem účinnosti studie bylo celkové přežití definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. Bylo randomizováno osm set dvacet devět pacientů (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin) samostatně. .) Přidání Avastinu do režimu FOLFOX-4 statisticky významně prodloužilo přežití. Bylo také pozorováno statisticky významné zlepšení přežití bez progrese a míry objektivní odpovědi (viz tabulka 8).

Tabulka 8 Výsledky účinnosti pro studii E3200

E3200 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastina Počet pacientů 292 293 Celkové přežití Medián (měsíce) 10,8 13,0 95% CI 10,12 '.' 11,86 12,09 '.' 14,03 Poměr rizikb 0,751 (p-hodnota = 0,0012) Přežití bez progrese Medián (měsíce) 4,5 7,5 Úroveň ohrožení 0,518 (hodnota str Míra objektivní odpovědi Jezevec 8,6% 22,2% (hodnota str na 10 mg / kg každé 2 týdny b Ve vztahu k ovládacímu ramenu

Mezi pacienty, kteří dostávali monoterapii Avastinem, a pacienty léčenými FOLFOX-4 nebyl žádný významný rozdíl v celkové délce přežití. Přežití bez progrese a míra objektivní odpovědi byly v rameni s monoterapií Avastinem nižší než v rameni FOLFOX-4.

ML18147

Tato randomizovaná, kontrolovaná, otevřená klinická studie fáze III hodnotila použití Avastinu 5,0 mg / kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg / kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu oproti chemoterapii. S monoterapií fluoropyrimidinem u pacientů s mCRC, kteří došlo k progresi po léčbě první linie obsahující bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným mCRC a progresí onemocnění byli randomizováni 1: 1 do 3 měsíců po ukončení léčby první linie bevacizumabem na chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu / oxaliplatiny nebo fluoropyrimidinu / irinotekanu (chemoterapie změněna na základě přijaté chemoterapie první linie) s nebo bez bevacizumab. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo do vývoje nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.

Randomizováno bylo 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu mělo za následek statisticky významné prodloužení přežití pacientů s mCRC, kteří progredovali po léčbě první linie obsahující bevacizumab (ITT = 819) (viz tabulka 9).

Tabulka 9 Výsledky účinnosti pro studii ML18147 (populace ITT)

ML18147 Chemoterapie fluoropyrimidin / irinotekan nebo fluoropyrimidin / oxaliplatina Chemoterapie fluoropyrimidinem / irinotekanem nebo fluoropyrimidinem / oxaliplatinou + avastinem Počet pacientů 410 409 Celkové přežití (OS) Medián (měsíce) 9,8 11,2 Poměr rizik (HR) (95% interval spolehlivosti) 0,81 (hodnota p = 0,0062) Přežití bez progrese (PFS) Medián (měsíce) 4,1 5,7 Poměr rizik (HR) (95% interval spolehlivosti) 0,68 (0,59, 0,78) (p-hodnota Míra objektivní odpovědi (ORR) Pacienti zahrnutí do analýzy 406 404 Jezevec 3,9% 5,4% (hodnota p = 0,3113)

5,0 mg / kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg / kg každé 3 týdny

Statisticky významná zlepšení byla také pozorována v přežití bez progrese. Míra objektivní odpovědi byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl významný.

Studie E3200 použila dávku bevacizumabu 5 mg / kg / týden u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni bevacizumabem, zatímco studie ML18147 použila dávku bevacizumabu 2,5 mg / kg / týden u pacientů léčených bevacizumabem. Srovnání mezi studiemi z hlediska účinnosti a bezpečnosti je omezeno rozdíly mezi studiemi samotnými, zejména pokud jde o populaci pacientů, kteří byli dříve léčeni bevacizumabem a režimy chemoterapie. Jak dávky bevacizumabu 5 mg / kg / týden, tak 2,5 mg / kg / týden poskytly statisticky významný přínos pro OS (HR 0,751 ve studii E3200; HR 0,81 ve studii ML18147) a PFS (HR 0,518 ve studii E3200; HR 0,68 ve studii ML18147) . Pokud jde o bezpečnost, ve studii E3200 byl vyšší celkový výskyt nežádoucích účinků stupně 3-5 ve srovnání se studií ML18147.

Metastatický karcinom prsu (mBC)

Byly provedeny dvě velké studie fáze III s cílem vyhodnotit účinek léčby přípravkem Avastin v kombinaci se dvěma různými režimy chemoterapie, pokud jde o primární cílový parametr PFS. V obou studiích byl pozorován významný nárůst PFS. Obě z klinického a statistického hlediska.

Výsledky PFS pro jednotlivá chemoterapeutická činidla zahrnutá v indikaci jsou shrnuty níže:

• Studie E2100 (paclitaxel)

• 5,6měsíční nárůst mediánu PFS, HR 0,421 (str

• Studie AVF3694g (kapecitabin)

• 2,9měsíční nárůst mediánu PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)

Další podrobnosti týkající se každé studie jsou uvedeny níže.

ECOG E2100

Studie E2100 je multicentrická, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná klinická studie hodnotící přípravek Avastin v kombinaci s paklitaxelem pro metastazující nebo lokálně recidivující rakovinu prsu u pacientek, které dosud nepodstoupily chemoterapii pro metastatické onemocnění a lokálně se opakující. Pacienti byli randomizováni k samotnému paklitaxelu (90 mg / m2 jako 1hodinová i.v. infuze jednou týdně po dobu tří týdnů ze čtyř) nebo v kombinaci s Avastinem (10 mg / kg jako IV infuze každé dva týdny). Předchozí hormonální terapie byla povolena pro léčbu metastatického onemocnění. Adjuvantní terapie taxanem byla povolena pouze tehdy, pokud byla dokončena nejméně 12 měsíců před zařazením do studie. Mezi 722 pacienty ve studii měla většina pacientů HER2-negativní onemocnění (90%), přičemž malý počet pacientů uváděl neznámé ( 8%) nebo potvrzený pozitivní (2%) stav HER2 dříve léčený trastuzumabem nebo považovaný za nezpůsobilý pro terapii trastuzumabem.Navíc 65% pacientů dostalo předchozí adjuvantní chemoterapii na bázi taxanu v 19% případů a antracykliny ve 49% případů Byli vyloučeni pacienti s metastázami centrálního nervového systému, včetně dříve léčených nebo resekovaných mozkových lézí.

Ve studii E2100 byli pacienti léčeni až do progrese onemocnění. V případech vyžadujících časné ukončení chemoterapie pokračovala monoterapie Avastinem až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientů byly podobné mezi oběma rameny studie. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS) na základě hodnocení progrese onemocnění zkoušejícími studie a navíc bylo provedeno nezávislé hodnocení primárního cílového parametru. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti ze studie E2100

Přežití bez progrese Hodnocení vyšetřovatele * Hodnocení IRF Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Medián PFS (měsíce) 5,8 11,4 5,8 11,3 Poměr rizik (95% CI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) p hodnota Míra odpovědi (u pacientů s měřitelným onemocněním) Hodnocení vyšetřovatele Hodnocení IRF Paclitaxel (n = 273) Paclitaxel / Avastin (n = 252) Paclitaxel (n = 243) Paclitaxel / Avastin (n = 229) % pacientů s objektivní odpovědí 23,4 48,0 22,2 49,8 p hodnota

* primární analýza

Celkové přežití Paclitaxel (n = 354) Paclitaxel / Avastin (n = 368) Median OS (měsíce) 24,8 26,5 Poměr rizik (95% CI) 0,869 (0,722; 1,046) p hodnota 0,1374

Klinický přínos Avastinu hodnocený z hlediska PFS byl pozorován ve všech předem definovaných analyzovaných podskupinách (včetně intervalu bez onemocnění, počtu metastatických míst, předchozího příjmu adjuvantní chemoterapie a stavu estrogenových receptorů (RE)).

AVF3694g

AVF3694g je multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III navržená k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií versus chemoterapie plus placebo v první linii léčby pacientek s metastazujícím nebo HER2 negativním karcinomem prsu. Lokálně se opakující.

Režim chemoterapie byl zvolen podle uvážení zkoušejícího před randomizací v poměru 2: 1 pro příjem chemoterapie plus Avastin nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxany (vázané na bílkoviny paclitaxel, docetaxel) a režimy obsahující antracyklin (doxorubicin / cyklofosfamid, epirubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / cyklofosfamid) podávané každé 3 týdny. Avastin nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg / kg každé tři týdny.

Tato studie zahrnovala zaslepenou léčebnou fázi, volitelnou otevřenou fázi po progresi onemocnění a a následovatvyhodnotit přežití. Ve fázi zaslepené léčby dostávali pacienti chemoterapii a léky (Avastin nebo placebo) každé 3 týdny až do progrese onemocnění, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po dokumentované progresi onemocnění mohli pacienti zařazeni do volitelné otevřené fáze dostávat otevřený Avastin v kombinaci s celou řadou schválených agens druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro dvě kohorty pacientů: 1) pacienti užívající kapecitabin v kombinaci s Avastinem nebo placebem; 2) pacienti podstupující režimy založené na taxanu nebo antracyklinu v kombinaci s Avastinem nebo placebem. L "koncový bod primární studie byla PFS, jak hodnotil zkoušející. Kromě toho "koncový bod primární byl také hodnocen nezávislou revizní komisí (IRC).

Výsledky této studie ze závěrečné analýzy definované v protokolu a provedené ve statisticky nezávislé kohortě potence pacientů léčených kapecitabinem ze studie AVF3694g pro přežití bez progrese a míru odezvy jsou uvedeny v tabulce 11. Výsledky z „celkového průzkumného přežití“ analýza, která zahrnuje dalších 7 měsíců následovat (přibližně 46% pacientů zemřelo) je také indikováno. Procento pacientů, kteří dostávali Avastin v otevřené fázi, bylo 62,1% v rameni kapecitabin + placebo a 49,9% v rameni kapecitabin + Avastin.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti pro studii AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)

Přežití bez progrese (PFS) b Hodnocení vyšetřovatele Hodnocení IRC Čepice + Pl (n = 206) Čepice + Avastin (n = 409) Čepice + Pl (n = 206) Čepice + Avastin (n = 409) Medián PFS (měsíce) 5,7 8,6 6,2 9,8 Poměr rizik (HR) vs. rameno s placebem (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) P hodnota 0,0002 0,0011 Míra odpovědi (u pacientů s měřitelným onemocněním) b Čepice + Pl (n = 161) Čepice + Avastin (n = 325) % pacientů s objektivní odpovědí 23,6 35,4 p hodnota 0,0097 Celkové přežití b HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13) p-hodnota (průzkumná) 0,33

1000 mg / m2 orálně dvakrát denně po dobu 14 dnů podávaných každé 3 týdny

b Stratifikovaná analýza zahrnující všechny progresi a úmrtí s výjimkou těch, u nichž byla před zdokumentovanou progresí zahájena léčba bez protokolu (NPT); údaje od těchto pacientů byly cenzurovány při posledním hodnocení nádoru před zahájením NPT.

Byla provedena „nestratifikovaná analýza PFS (hodnoceno zkoušejícím) bez cenzury pacientů, u nichž byla před progresí onemocnění zahájena ne protokolární léčba (NPT). Výsledky těchto analýz byly velmi podobné výsledkům primární analýzy. PFS.

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)

Ve studiích E4599 a BO17704 byla zkoumána bezpečnost a účinnost Avastinu jako doplňku k chemoterapii na bázi platiny v první linii léčby pacientů s neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Studie E4599 prokázala celkový přínos pro přežití s dávkou bevacizumabu 15 mg / kg jednou za 3 týdny Studie BO17704 prokázala, že obě dávky bevacizumabu 7,5 mg / kg a 15 mg / kg jednou za 3 týdny zvyšují přežití bez progrese a míru odpovědi.

E4599

Studie E4599 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, aktivní léčbou kontrolovaná klinická studie hodnotící Avastin jako léčbu první linie u pacientů s lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIb s maligním pleurálním výpotkem) metastazujícím nebo rekurentním s nehistologií. buňka.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapií na bázi platiny (paklitaxel 200 mg / m2 a karboplatina AUC = 6,0, oba IV infuzí (PC) 1. den každého cyklu od 3 týdnů do 6 cyklů nebo PC v kombinaci s Avastinem dávka 15 mg / kg i.v. infuze v infuzní den 1 každého 3týdenního cyklu.Po dokončení 6 cyklů chemoterapie karboplatina-paklitaxel nebo předčasné ukončení chemoterapie pacienti v rameni Avastin + karboplatina-paklitaxel nadále dostávali Avastin jako monoterapii každé 3 týdny do progrese onemocnění bylo randomizováno 878 pacientů do obou ramen.

Během studie dostalo 32,2% (136/422) pacientů 7,2 podávání Avastinu a 21,1% (89/422) 13 nebo více podání Avastinu.

Primárním cílovým parametrem byla doba přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Výsledky účinnosti ze studie E4599

Rameno 1 Karboplatina / paklitaxel Rameno 2 Karboplatina / paklitaxel + Avastin 15 mg / kg každé 3 týdny Počet pacientů 444 434 Celkové přežití Medián (měsíce) 10,3 12,3 Úroveň ohrožení 0,80 (p = 0,003) 95% CI (0,69, 0,93) Přežití bez progrese Medián (měsíce) 4,8 6,4 Úroveň ohrožení 0,65 (str Celková míra odezvy Sazba (v procentech) 12,9 29,0 (str

V průzkumné analýze byl celkový přínos Avastinu pro přežití méně relevantní v podskupině pacientů, kteří neměli histologii adenokarcinomu.

BO17704

Studie BO17704 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III s Avastinem kromě cisplatiny a gemcitabinu oproti placebu, cisplatině a gemcitabinu u pacientů s lokálně pokročilým neskvamózním NSCLC (stupeň III b s metastázami supraklavikulárních lymfatických uzlin nebo maligním výpotkem pleurální nebo perikardiální), metastazující nebo rekurentní, kteří nedostali předchozí chemoterapii. L "koncový bod primární bylo přežití bez progrese; mezi koncový bod Sekundární studie zahrnovaly celkovou dobu přežití.

Pacienti byli randomizováni k chemoterapii na bázi platiny, intravenózní infuzi cisplatiny 80 mg / m2 1. den a intravenózní infuzi gemcitabinu 1 250 mg / m2 1. a 8. den každého 3týdenního cyklu až do 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG s Avastin v dávce 7,5 nebo 15 mg / kg IV infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu. V ramenech Avastinu mohli pacienti dostávat Avastin v monoterapii každé 3 týdny až do progrese onemocnění nebo nesnesitelné toxicity. Výsledky studie ukázaly, že 94% (277/296) způsobilých pacientů nadále dostávalo bevacizumab jako monoterapii cyklu 7. Vysoký podíl pacientů (přibližně 62%) podstoupil řadu protinádorových terapií, které nejsou specifikovány protokolem, které mohly mít dopad na celkovou analýzu přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13 Výsledky účinnosti ze studie BO17704

Cisplatina / gemcitabin + placebo Cisplatina / gemcitabin + Avastin 7,5 mg / kg každé 3 týdny Cisplatina / gemcitabin + Avastin 15 mg / kg každé 3 týdny Počet pacientů 347 345 351 Přežití bez progrese 6,1 Medián (měsíce) 6,7 (p = 0,0026) 6,5 (p = 0,0301) Úroveň ohrožení 0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] Celková nejlepší míra odezvy a 20,1% 34,1% (str 30,4% (p = 0,0023)

pacienti s měřitelným onemocněním na počátku

Celkové přežití Medián (měsíce) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613) Úroveň ohrožení 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]

Pokročilý a / nebo metastatický karcinom ledvinových buněk (mRCC)

Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a pro léčbu první linie pokročilého a / nebo metastatického karcinomu ledvinových buněk (BO17705)

Jednalo se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s interferonem (IFN) alfa-2a versus interferonem (IFN) alfa-2a samotným v léčbě první linie. 649 randomizovaných pacientů (641 léčeni) měli Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, bez metastáz do CNS a „adekvátní orgánovou funkci.“ Pacienti byli nefrektomizováni na primární karcinom z renálních buněk. Avastin byl podáván v dávce 10 mg / kg každé 2 týdny až do onemocnění progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese onemocnění v doporučené počáteční dávce 9 MIU třikrát týdně, což umožnilo snížení dávky až na 3 MIU třikrát týdně ve 2 fázích. Pacienti byli stratifikováni podle zemí a podle Motzerových kritérií byla léčebná ramena dobře vyvážená pro prognostické faktory .

Koncový bod primární ve studii bylo celkové přežití, s koncový bod sekundární včetně přežití bez progrese. Přidání Avastinu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo PFS a míru objektivní odpovědi.Tyto výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přehledem.koncový bod primární celkové přežití nebylo významné (HR = 0,91). Velká část pacientů (přibližně 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) podstoupila po ukončení studie řadu blíže neurčených protinádorových terapií, včetně antineoplastických látek, které mohly ovlivnit celkové hodnocení přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti ze studie BO17705

BO17705 Placebo + IFNa Bvb + IFNa Počet pacientů 322 327 Přežití bez progrese Medián (měsíce) 5,4 10,2 Úroveň ohrožení 0,63 95% CI 0,52; 0,75 (hodnota str Míra objektivní odpovědi (%) u pacientů s měřitelným onemocněním č 289 306 Míra odezvy 12,8% 31,4% (hodnota str a Interferon alfa-2a 9 MIU 3krát týdně bBevacizumab 10 mg / kg každé 2 týdny Celkové přežití Medián (měsíce) 21,3 23,3 Úroveň ohrožení 0,91 95% CI 0,76, 1,10 (hodnota p 0,3360)

Průzkumná analýza s více proměnnými podle Coxova regresního modelu s použitím předdefinovaných parametrů ukázala, že následující prognostické faktory hodnocené na počátku souvisely s přežitím bez ohledu na léčbu: pohlaví, počet bílých krvinek a krevních destiček, pokles tělesné hmotnosti v 6. měsíce před zařazením, počet metastatických míst, součet hlavních průměrů cílových lézí, Motzerova kritéria. Úprava těchto faktorů vedla k poměru rizik 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), což ukazuje na 22% snížení rizika úmrtí u pacientů v rameni Avastin + IFN alfa-2a ve srovnání s těmi v rameni IFN alfa-2a.

Devadesát sedm pacientů v rameni IFN alfa-2a a 131 pacientů v rameni Avastinu snížilo dávku IFN alfa 2a z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak je uvedeno v protokolu. Snížení dávky IFN alfa-2a zřejmě neovlivnilo účinnost kombinace Avastinu a IFN alfa-2a z hlediska PFS, jak dokazuje analýza podskupiny. 131 pacientů v léčebné větvi Avastin + IFN alfa- 2a, který během studie snížil a udržoval dávku IFN alfa-2a na 6 nebo 3 MIU, měl 6, 12 a 18měsíční míru přežití bez onemocnění 73, 52, respektive 21%, ve srovnání s 61, 43 a 17% v globální populaci pacientů léčených Avastinem a IFN alfa-2a.

AVF2938

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze II ke studiu Avastinu 10 mg / kg ve 2týdenním schématu proti Avastinu ve stejné dávce v kombinaci s erlotinibem 150 mg denně u pacientů s karcinomem ledvinových buněk. . V této studii bylo randomizováno k léčbě celkem 104 pacientů, 53 s Avastinem 10 mg / kg každé 2 týdny plus placebo a 51 s Avastinem 10 mg / kg každé 2 týdny plus erlotinib 150 mg denně. "Analýza"koncový bod primární se nelišil mezi ramenem Avastin + placebo a ramenem Avastin + erlotinib (medián PFS 8,5 versus 9,9 měsíce). Sedm pacientů v každé paži mělo objektivní odpověď. Přidání erlotinibu k bevacizumabu nevedlo ke zlepšení OS (HR 1,764; p = 0,1779), trvání objektivní odpovědi (6,7 versus 9,1 měsíců) nebo doby do progrese symptomů (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Jednalo se o randomizovanou studii fáze II s cílem porovnat účinnost a bezpečnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem bylo randomizováno 116 pacientů, kteří dostávali bevacizumab v dávce 3 mg / kg každé 2 týdny (n = 39), 10 mg / kg každé 2 týdny ( n = 37) nebo placebo (n = 40) prozatímní ukázal, že došlo k významnému prodloužení doby do progrese onemocnění ve skupině s 10 mg / kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55; p

Epiteliální ovariální, vejcovod a primární peritoneální rakovina

Léčba první linie rakoviny vaječníků

Bezpečnost a účinnost Avastinu v první linii léčby pacientů s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem byla hodnocena ve dvou klinických studiích fáze III (GOG-0218 a BO17707), které hodnotily účinky „Přidání Avastinu do režim karboplatiny a paklitaxelu oproti samotné chemoterapii.

GOG-0218

Studie GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, tříramenná studie fáze III, která hodnotila účinek přidání Avastinu do schváleného režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodem tubulární rakovina nebo pokročilý primární peritoneální karcinom (FIGO stupeň IIIB, IIIC a IV).

Ze studie byly vyloučeny pacientky dříve léčené na rakovinu vaječníků bevacizumabem nebo antineoplastickou terapií (např. Chemoterapie, terapie monoklonálními protilátkami, terapií inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální terapií) nebo pacientky, které dříve absolvovaly radioterapii břicha nebo břicha.

Celkem 1873 pacientů bylo randomizováno ve stejných poměrech do následujících tří ramen:

• Rameno CPP: Pět cyklů placeba (zahájeno od 2. cyklu) v kombinaci s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg / m2) po dobu 6 cyklů s následným podáním placeba pouze po dobu až 15 měsíců léčby

• Rameno CPB15: Pět cyklů Avastinu (15 mg / kg q3w zahájeno od 2. cyklu) v kombinaci s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg / m2) po 6 cyklů s následným podáváním placeba pouze po dobu až 15 měsíců terapie

• Rameno CPB15 +: Pět cyklů Avastinu (15 mg / kg q3w zahájeno od 2. cyklu) v kombinaci s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg / m2) po 6 cyklů s následným kontinuálním podáním monoterapie Avastinem (15 mg / kg) kg q3w) až 15 měsíců terapie.

Většina pacientů zahrnutých do studie byli běloši (87% napříč třemi rameny); medián věku byl 60 let v rameni CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15 +; 29% pacientů v rameni CPP a CPB15 a 26% v rameni CPB15 + bylo starších 65 let. Přibližně 50% všech pacientů mělo na začátku GOG PS 0, přibližně 43% GOG PS 1 a přibližně 7% GOG PS 2. Většina pacientů měla diagnózu EOC (82% v CPP a CPB15, 85 % v CPB15 +), PPC (16% v CPP, 15% v CPB15, 13% v CPB15 +) a FTC (1% v CPP, 3% v CPB15, 2% v CPB15 +). Většina pacientů měla adenokarcinom serózního typu (85% v CPP a CPB15, 86% v CPB15 +). Přibližně 34% všech zařazených pacientů bylo ve stadiu FIGO III optimálně resekováno s hodnotitelným reziduálním onemocněním, 40% ve stadiu FIGO III se suboptimální radikalizací a 26% bylo ve stadiu FIGO IV.

Primárním cílovým parametrem byl vyšetřovatelem hodnocený PFS s ohledem na progresi onemocnění na základě radiologického zobrazování, hladiny CA 125 nebo zhoršení symptomů definovaných protokolem. Kromě toho byla provedena předem specifikovaná analýza dat cenzurou pro události progrese definované na základě CA 125 hodnot, jakož i nezávislé hodnocení PFS jako funkce pouze radiologických hodnocení.

Studie splnila primární cíl zlepšení PFS. Ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií (karboplatinou a paklitaxelem) v první linii léčby, pacienty, kteří dostávali bevacizumab v dávce 15 mg / kg q3w v kombinaci s chemoterapií a kteří pokračovali k monoterapii bevacizumabem (CPB15 +), prokázal klinicky a statisticky významné zlepšení PFS.

U pacientů léčených samotným bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií, kteří nepokračovali v monoterapii bevacizumabem (CPB15), nebylo pozorováno žádné klinicky významné zlepšení PFS.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 15.

Tabulka 15 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0218

Přežití bez progrese (PFS) 1 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Medián PFS (měsíce) 10,6 11,6 14,7 Poměr rizik (95% CI) 2 0,89 0,70 p-hodnota 3, 4 0,0437 Míra objektivní odpovědi 5 CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15 + (n = 403) % pacientů s objektivní odpovědí 63,4 66,2 66,0 p hodnota 0,2341 0,2041 Celkové přežití (OS) 6 CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15 + (n = 623) Median OS (měsíce) 40,6 38,8 43,8 Poměr rizik (95% CI) 2 1,07 0.88 hodnota p3 0,2197 0,0641

1 Analýza PFS hodnocená zkoušejícím na základě protokolem specifikovaných parametrů GOG (pacienti necenzurovaní pro progresi definovanou CA 125 nebo NPT před progresí onemocnění) s datovým limitem k 25. únoru 2010.

2 Ve srovnání s ovládacím ramenem; stratifikovaný poměr rizik.

3 Jednostranný log-rank test, p-hodnota

4 Hodnota p hranice rovná 0,0116.

5 Pacienti s hodnotitelným onemocněním na počátku.

6 Konečná analýza celkového přežití byla provedena, když zemřelo 46,9% pacientů.

Byly provedeny předem specifikované analýzy PFS, všechny s datem uzávěrky 29. září 2009. Výsledky těchto analýz jsou následující:

• Vyšetřovatelem hodnocená analýza PFS specifikovaná v protokolu (bez cenzury pro progresi definovanou hodnotami nádorového markeru CA 125 a NPT) ukázala stratifikovaný poměr rizik 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; jednostranný log rank test , p-hodnota

• Primární analýza PFS hodnocená zkoušejícími (cenzura na sekundu progrese definovaná hodnotami CA-125 a pro NPT) ukázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, jednostranný log hodnostní test, p-hodnota

• Analýza PFS stanovená nezávislou revizní komisí (cenzurování pro NPT) prokázala stratifikovaný poměr rizik 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, jednostranný log rank test, hodnota p

Analýzy PFS podskupinami souvisejícími se stádiem onemocnění a primární operací jsou uvedeny v tabulce 16. Tyto výsledky potvrzují spolehlivost analýzy PFS, jak ukazuje tabulka 15.

Tabulka 16 - Výsledky PFS1 podle stádia onemocnění a chirurgického zákroku vyplývající ze studie GOG -0218

Randomizovaní pacienti ve stadiu III s optimální resekcí onemocnění2,3 CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15 + (n = 216) Medián PFS (měsíce) 12,4 14,3 17,5 Poměr rizik (95% CI) 4 0,81 0,66 Randomizovaní pacienti ve stadiu III se suboptimální resekcí onemocnění 3 CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15 + (n = 242) Medián PFS (měsíce) 10,1 10,9 13,9 Poměr rizik (95% CI) 4 0,93 0,78 Randomizovaní pacienti s onemocněním stadia IV CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15 + (n = 165) Medián PFS (měsíce) 9,5 10,4 12,8 Poměr rizik (95% CI) 4 0,90 0,64

1 Analýza PFS hodnocená zkoušejícím na základě protokolem specifikovaných parametrů GOG (pacienti necenzurovaní pro progresi definovanou pro CA 125 nebo NPT před progresí onemocnění) s omezením dat k 25. únoru 2010.

2 S hrubou reziduální nemocí

3 3,7% všech randomizovaných pacientů bylo ve stadiu IIIB onemocnění

4 Ve vztahu k ovládacímu ramenu

BO17707 (ICON7)

BO17707 je dvouramenná, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III zaměřená na zhodnocení účinku přidání Avastinu na karboplatinu a paklitaxel po chirurgickém zákroku u pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků. IIA podle klasifikace FIGO (stupeň 3 nebo histologický podtyp čirých buněk; n = 142) nebo stupeň IIB - IV podle klasifikace FIGO (všechny histologické stupně a všechny typy, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .

Ze studie byly vyloučeny pacientky, které byly dříve léčeny bevacizumabem nebo antineoplastickou léčbou rakoviny vaječníků (např. Chemoterapie, terapie monoklonálními protilátkami, léčba inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální terapie) nebo pacientky, které již dříve podstoupily léčbu radiační terapií. Břicho nebo pánev.

Celkem bylo randomizováno 1528 pacientů ve stejných poměrech do následujících dvou ramen:

• CP rameno: karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg / m2) po dobu 6 cyklů trvajících 3 týdny

• Rameno CPB7,5 +: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg / m2) po dobu 6 cyklů každé 3 týdny v kombinaci s Avastinem (7,5 mg / kg q3w) po dobu až 12 měsíců (podávání Avastinu začíná od 2. cyklus chemoterapie, pokud byla léčba zahájena do 4 týdnů po operaci nebo od 1. cyklu, pokud byla léčba zahájena více než 4 týdny po operaci).

Většina pacientů zahrnutých do studie byli běloši běloši (96%), medián věku byl 57 let v obou léčebných ramenech, 25% pacientů bylo 65 let nebo starších a přibližně 50% pacientů mělo PS 1 na Stupnice ECOG a 7%pacientů v každé léčebné větvi mělo ECOG PS 2. Většina pacientů měla diagnózu EOC (87,7%) následovanou PPC (6,9%) a FTC (3,7%) nebo „smíšenou histologií (1,7%) Většina pacientů byla ve stadiu FIGO III (68% u obou), po němž následoval stupeň IV podle klasifikace FIGO (13% a 14%), stupeň II podle klasifikace FIGO (10% a 11%) a stupeň I podle klasifikace FIGO (9% a 7%). většina pacientů v každém léčebném rameni (74% a 71%) měla počáteční diagnózu špatně diferencovaného novotvaru (stupeň 3). Incidence histolových podtypů Příznaky EOC byly podobné napříč léčebnými rameny; 69% pacientů v každém rameni mělo adenokarcinom serózního typu.

L "koncový bod primární byl PFS, hodnocený zkoušejícím pomocí RECIST.

Studie splnila svůj primární cíl, pokud jde o zlepšení PFS. Ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií první linie (karboplatina a paklitaxel), pacienty, kteří dostávali bevacizumab v dávce 7,5 mg / kg q3w v kombinaci s chemoterapií a kteří pokračovali v užívání bevacizumabu po dobu až 18 cyklů vykazovalo statisticky významné zlepšení PFS.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 17.

Tabulka 17 Výsledky účinnosti ze studie BO17707 (ICON7)

Přežití bez progrese CP (n = 764) CPB7,5 + (n = 764) Medián PFS (měsíce) 2 16,9 19,3 Poměr rizik [95% CI] 2 0,86 [0,75; 0,98] (hodnota p = 0,0185) Míra objektivní odpovědi 1 CP (n = 277) CPB7,5 + (n = 272) Míra odezvy 54,9% 64,7% (hodnota p = 0,0188) Celkové přežití 3 CP (n = 764) CPB7,5 + (n = 764) Medián (měsíce) 58,0 57,4 Poměr rizik [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15] (hodnota p = 0,8910)

1 U pacientů s měřitelným onemocněním na počátku.

2 Analýza PFS hodnocená zkoušejícím s mezní hodnotou dat k 30. listopadu 2010.

3 Konečná analýza celkového přežití byla provedena s mezí dat k 31. březnu 2013, kdy zemřelo 46,7% pacientů.

Analýza PFS vyhodnocená primárním vyšetřovatelem s hranicí dat datovanou do 28. února 2010 ukázala nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, log-rank test na 2stranné, hodnota p 0,0010) s medián PFS 16,0 měsíců v rameni CP a 18,3 měsíců v rameni CPB7,5 +.

Analýza PFS podskupinami podle stadia onemocnění a primární chirurgie je uvedena v tabulce 18. Tyto výsledky potvrzují spolehlivost analýzy PFS, jak uvádí tabulka 17.

Tabulka 18 - Výsledky PFS1 podle stadia onemocnění a chirurgického zákroku ze studie BO17707 (ICON7)

Randomizovaní pacienti ve stadiu III s optimální resekcí onemocnění2,3 CP (n = 368) CPB7,5 + (n = 383) Medián PFS (měsíce) 17,7 19,3 Poměr rizik (95% CI) 4 0,89 Randomizovaní pacienti ve stadiu III se suboptimální resekcí onemocnění 3 CP (n = 154) CPB7,5 + (n = 140) Medián PFS (měsíce) 10,1 16,9 Poměr rizik (95% CI) 4 0,67 Randomizovaní pacienti s onemocněním stadia IV CP (n = 97) CPB7,5 + (n = 104) Medián PFS (měsíce) 10,1 13,5 Poměr rizik (95% CI) 4 0,74

1 Analýza PFS hodnocená zkoušejícím s mezní hodnotou dat k 30. listopadu 2010.

2 S nebo bez hrubé reziduální choroby

3 5,8% všech pacientů bylo ve stadiu IIIB onemocnění

4 Ve vztahu k ovládacímu ramenu

Opakující se rakovina vaječníků

Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin při léčbě rekurentního epiteliálního rakoviny vaječníků, rakoviny vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu byla studována ve dvou studiích fáze III (AVF4095g a MO22224) s různými režimy chemoterapie a populací pacientů.

• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem u pacientů s recidivujícím epitelem ovaria, vaječníků, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem citlivým na platinu.

• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným lipozomálním doxorubicinem u pacientů s relabujícím epiteliálním ovariálním, vejcovodem nebo platinově rezistentním primárním peritoneálním karcinomem.

AVF4095g

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (AVF4095g) hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Avastin při léčbě pacientů s recidivou onemocnění citlivého na platinu s epiteliálním karcinomem vaječníků, rakovinou vejcovodu nebo s rakovinou. kteří nedostali předchozí chemoterapii pro relaps nebo předchozí léčbu bevacizumabem.Studie porovnávala účinek přidání Avastinu k chemoterapii karboplatinou a gemcitabinem s následným pokračujícím užíváním samotného Avastinu až do progrese onemocnění, ve srovnání s chemoterapií s karboplatinou a samotným gemcitabinem.

Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s rakovinou vaječníků, primárním peritoneálním karcinomem nebo histologicky dokumentovaným karcinomem vejcovodu, u nichž došlo k relapsu nejméně 6 měsíců po ukončení chemoterapie na bázi platiny a kteří nedostali ani relapsovanou chemoterapii, ani předchozí terapii. S bevacizumabem nebo jiným VEGF inhibitory nebo jiná činidla zaměřující se na receptor VEGF.

Celkem 484 pacientů s měřitelným onemocněním bylo randomizováno 1: 1 na:

• karboplatina (AUC4, den 1) a gemcitabin (1 000 mg / m2 ve dnech 1 a 8) a souběžné podávání placeba každé 3 týdny po 6 cyklů a až 10 cyklů s následným samotným placebem (každé 3 týdny) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity .

• karboplatina (AUC4, den 1) a gemcitabin (1 000 mg / m2 ve dnech 1 a 8) a souběžný Avastin (15 mg / kg v den 1) každé 3 týdny po 6 cyklů a až 10 cyklů následovaných Avastinem (15 mg / kg každé 3 týdny) samostatně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

L "koncový bod primární bylo přežití bez progrese na základě hodnocení zkoušejícím s upraveným RECIST 1.0. Vícekoncový bod zahrnovaly objektivní odpověď, dobu trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Nezávislá kontrola „ koncový bod hlavní.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 19.

Tabulka 19 Výsledky účinnosti ze studie AVF4095

Přežití bez progrese Hodnocení vyšetřovatele Hodnocení IRC Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Necenzurováno pro NPT Medián PFS (měsíce) 8.4 12.4 8,6 12,3 Poměr rizik (95% CI) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613] p hodnota Necenzurováno pro NPT Medián PFS (měsíce) 8.4 12.4 8.6 12.3 Poměr rizik (95% CI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580] P hodnota Míra objektivní odpovědi Hodnocení vyšetřovatele Hodnocení IRC Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) % pacientů s objektivní odpovědí 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% P hodnota Celkové přežití Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) Median OS (měsíce) 32,9 33,6 Poměr rizik (95% CI) 0,952 [0,771; 1,176] P hodnota 0,6479

Analýzy PFS pro podskupiny definované časem do relapsu od poslední terapie platinou jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20 Přežití bez progrese od poslední terapie platinou do relapsu

Hodnocení vyšetřovatele Interval mezi poslední terapií platinou a relapsem Placebo + C / G (n = 242) Avastin + C / G (n = 242) 6-12 měsíců (n = 202) Medián 8,0 11,9 Poměr rizik (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58) > 12 měsíců (n = 282) Medián 9,7 12,4 Poměr rizik (95% CI) 0,55 (0,41 '.' 0,73)

MO22224

Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií při léčbě rekurentního epiteliálního rakoviny vaječníků, rakoviny vejcovodu nebo primárního peritoneálního karcinomu rezistentního na platinu. Návrh studie zahrnoval studii fáze III. Dvouramenná, randomizovaná, otevřená štítek pro hodnocení léčby bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií (CT + BV) oproti samotné chemoterapii (CT).

Do studie bylo zařazeno celkem 361 pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii [paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný lipozomální doxorubicin (PLD)] nebo chemoterapii v kombinaci s bevacizumabem:

• CT rameno (pouze chemoterapie):

• paklitaxel 80 mg / m2 jako i.v. infuze 1 hodinu v 1., 8., 15. a 22. den každé 4 týdny.

• topotekan 4 mg / m2 jako i.v. 30 minut v 1., 8. a 15. den každé 4 týdny. Alternativně lze dávku 1, 25 mg / m2 podávat po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny.

• PLD 40 mg / m2 jako i.v. infuze 1 mg / min v 1. den pouze každé 4 týdny. Po 1. cyklu lze lék podávat jako 1hodinovou infuzi.

• CT + BV rameno (chemoterapie + bevacizumab):

• Vybraná chemoterapie byla podána v kombinaci s bevacizumabem 10 mg / kg i.v. každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg / kg každé 3 týdny v kombinaci s topotekanem 1,25 mg / m2 v 1. den “.„ 5 každé 3 týdny).

Způsobilí pacienti měli méně než 6 měsíců po předchozí terapii na bázi platiny sestávající z minimálně 4 léčebných cyklů epiteliální rakovinu vaječníků, rakovinu vejcovodu nebo progresivní primární peritoneální rakovinu.

Pacienti museli mít průměrnou délku života ≥ 12 týdnů a nemuseli absolvovat žádnou předchozí radioterapii pánve nebo břicha. Většina pacientů měla onemocnění fáze IIIC nebo IV FIGO. Většina pacientů v obou ramenech měla ECOG Performance Status (PS) 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Procento pacientů s ECOG PS 1 nebo ≥ 2 bylo 38,7% a 5,0% v rameni CT a 29,8% a 9,0% v rameni CT + BV. Informace o rase jsou k dispozici pro 29,3% pacientů a téměř všichni pacienti byli běloši. Průměrný věk pacientů byl 61,0 (rozmezí: 25–84) let. Celkem 16 pacientů (4,4%) bylo ve věku> 75 let. Celková míra ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům byla 8,8% v rameni CT a 43,6% v rameni CT + BV (hlavně kvůli nežádoucím příhodám stupně 2-3) a střední doba do ukončení v rameni CT + BV byla 5,2 měsíce oproti 2,4 měsícům v rameni CT. Míra vysazení kvůli nežádoucím účinkům v podskupina pacientů> 65 let byla 8,8% v rameni CT a 50,0% v rameni CT + BV.HR pro PFS byla 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) a 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67) pro věkové podskupiny.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese, zatímco sekundární cílové parametry zahrnovaly míru objektivní odpovědi a celkové přežití.Výsledky jsou uvedeny v tabulce 21.

Tabulka 21 Výsledky účinnosti ze studie MO22224

Primární koncový bod Přežití bez progrese * CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Medián (měsíce) 3,4 6,7 Poměr rizik (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485] P hodnota Sekundární koncové body Míra objektivní odpovědi ** CT (n = 144) CT + BV (n = 142) % pacientů s objektivní odpovědí 18 (12,5%) 40 (28,2%) P hodnota 0,0007 Celkové přežití (konečná analýza) *** CT (n = 182) CT + BV (n = 179) Median OS (měsíce) 13,3 16,6 Poměr rizik (95% CI) 0,870 [0,678; 1,1116] P hodnota 0,2711

Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.

* Datum ukončení dat, se kterým byla provedena primární analýza, je 14. listopadu 2011.

** Randomizovaní pacienti s měřitelným onemocněním na počátku.

*** Konečná analýza celkového přežití byla provedena, jakmile bylo pozorováno 266 úmrtí, což se rovná 73,7% zařazených pacientů.

Studie dosáhla svého primárního cíle zlepšit PFS. Ve srovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií (paklitaxel, topotekan nebo PLD) na pozadí relapsu rezistentního na platinu, pacienti, kteří dostávali bevacizumab v dávce 10 mg / kg každé 2 týdny (nebo 15 mg / kg každé 3 týdny, pokud se používají v kombinace s topotekanem 1,25 mg / m2 v 1. den "." 5 každé 3 týdny) v kombinaci s chemoterapií a kteří pokračovali v podávání bevacizumabu, dokud progrese onemocnění nebo rozvoj nepřijatelné toxicity nevykazují statisticky významné zlepšení PFS. Průzkumné analýzy PFS a OS v kohortě chemoterapie (paklitaxel, topotekan a PLD) jsou shrnuty v tabulce 22.

Tabulka 22: Průzkumná analýza PFS a OS kohortami chemoterapie.

CT CT + BV Paclitaxel n = 115 Medián PFS (měsíce) 3,9 9,2 Poměr rizik (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72] Median OS (měsíce) 13,2 22,4 Poměr rizik (95% CI) 0,64[0,41; 0,99] Topotekan n = 120 Medián PFS (měsíce) 2,1 6,2 Poměr rizik (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44] Median OS (měsíce) 13,3 13,8 Poměr rizik (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63] PLD n = 126 Medián PFS (měsíce) 3,5 5,1 Poměr rizik (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77] Median OS (měsíce) 14.1 13,7 Poměr rizik (95% CI) 0,91 [0.61; 1,35]

Karcinom děložního čípku

GOG-0240

Účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientů s perzistentním, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byla zkoumána ve studii GOG-0240, studii fáze III. Randomizovaná, čtyři paže, otevřená a multicentrická.

Celkem 452 pacientů bylo randomizováno k léčbě:

• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. více než 24 hodin 1. den a cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. den, každé 3 týdny (každé 3 týdny); nebo

Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny v den 1 a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v den 2 (q3w); nebo

Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny v den 1 a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v den 1 (q3w)

• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. více než 24 hodin 1. den a cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. den + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 2. den (q3w); nebo

Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny 1. den a cisplatina 50 mg / m2 i.v. 2. den + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 2. den (q3w); nebo

Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny 1. den a cisplatina 50 mg / m2 i.v. 1. den + bevacizumab 15 mg / kg i.v. 1. den (q3w)

• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny v den 1 a topotekan 0,75 mg / m2 i.v. po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (q3w)

• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. více než 3 hodiny v den 1 a topotekan 0,75 mg / m2 i.v. po dobu 30 minut ve dnech 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. v den 1 (q3w).

Způsobilí pacienti měli perzistentní, rekurentní nebo metastazující skvamocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, který nebyl chirurgicky a / nebo radioterapií způsoben léčebným záměrem a nebyl předem ošetřen bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo agens zaměřujícími receptory VEGF .

Střední věk byl 46,0 let (rozmezí: 20-83) ve skupině pouze s chemoterapií a 48,0 let (rozmezí: 22-85) ve skupině s chemoterapií + Avastin, s věkem nad 65 let o 9,3% ve skupině léčené samotnou chemoterapií a 7,5% ve skupině léčené chemoterapií + Avastin.

Většina ze 452 randomizovaných pacientů na počátku byla bělocha (80,0% ve skupině pouze s chemoterapií a 75,3% ve skupině s chemoterapií + Avastin), měla spinocelulární karcinom (67,1% ve skupině pouze s chemoterapií). A 69,6% ve skupině chemoterapie + skupina Avastin), perzistence / relaps onemocnění (83,6% ve skupině pouze s chemoterapií a 82,8% ve skupině s chemoterapií + Avastin), 1-2 metastatická místa (72,0% ve skupině pouze s chemoterapií a 76,2% v chemoterapie + skupina Avastin), postižení lymfatických uzlin (50,2% ve skupině pouze s chemoterapií a 56,4% ve skupině s chemoterapií + Avastin) a interval bez platiny ≥ 6 měsíců (72,5% ve skupině pouze s chemoterapií a 64,4% v chemoterapie + skupina Avastin).

Primárním koncovým bodem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese a míru objektivní odpovědi. Výsledky primární analýzy a následné analýzy jsou uvedeny jako funkce léčby přípravkem Avastin. A experimentální léčby v tabulce 23 a 24, resp.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 s léčbou na bázi Avastinu

Chemoterapie (n = 225) Chemoterapie + Avastin (n = 227) Primární koncový bod Celkové přežití - primární analýza 6 Medián (měsíce) 1 12,9 16,8 Poměr rizik [95% CI] 0,74 [0,58; 0,94] (hodnota p = 0,0132) Celkové přežití - následná analýza 7 Medián (měsíce) 1 13,3 16,8 Poměr rizik [95% CI] 0,76 [0,62; 0,94] (p-hodnota 5,8 = 0,0126) Sekundární koncové body Přežití bez progrese - primární analýza 6 Medián PFS (měsíce) 1 6,0 8,3 Poměr rizik [95% CI] 0,66 [0,54; 0,81] (hodnota p5 Nejlepší celková odpověď - primární analýza 6 Citlivý (míra odezvy2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 95% CI pro míru odezvy 3 [27,6%; 40,4% [38,8%; 52,1%] Rozdíl v míře odezvy 11,60% 95% CI pro rozdíl v míře odpovědí 4 [2,4%; 20,8%] P-hodnota (Chi-square test) 0,0117

1 Odhady podle Kaplana-Meiera

2 Pacienti a procento pacientů s částečnou odpovědí (PR) nebo úplnou odpovědí (CR) potvrzeno jako nejlepší celková odpověď; procento vypočtené na pacientech s měřitelným onemocněním na počátku.

3 95% CI pro binomický vzorek podle Pearson-Clopperovy metody

4IC na 95% přibližně pro rozdíl mezi těmito dvěma sazbami podle Hauck-Andersonovy metody

5 Log-rank test (stratifikovaný)

Primární analýza 6L "byla provedena s datem uzávěrky 12. prosince 2012 a je považována za konečnou analýzu.

7 Následná analýza byla provedena s mezním datem 7. března 2014.

Hodnota 8P je zobrazena pouze pro popisné účely

Tabulka 24 Celkové výsledky přežití ze studie GOG-0240 s vyšetřovanou léčbou

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití - primární analýza 1 Poměr rizik (95% CI) Celkové přežití - následná analýza2 Poměr rizik (95% CI) Avastin versus léčba bez Avastinu Cisplatina + paklitaxel 0,72 (0,51; 1,02) (17,5 oproti 14,3 měsícům; p = 0,0609) 0,75 (0,55, 1,01) (17,5 vs. 15,0 měsíců: p = 0,0584) Topotekan + paklitaxel 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 oproti 11,9 měsíce; p = 0,1061) 0,79 (0,59, 1,07) (16,2 proti 12,0 měsícům: p = 0,1342) Topotekan + paklitaxel versus cisplatina + paklitaxel Avastin 1,15 (0,82, 1,61) (14,9 oproti 17,5 měsíce; p = 0,4146) 1,15 (0,85, 1,56) (16,2 vs. 17,5 měsíce; p = 0,3769) Léčba bez Avastinu 1,13 (0,81, 1,57) (11,9 oproti 14,3 měsíce; p = 0,4825) 1,08 (0,80, 1,45) (12,0 proti 15,0 měsícům; p = 0,6267)

1 Primární analýza byla provedena s datem uzávěrky 12. prosince 2012 a je považována za konečnou analýzu.

2 Následná analýza byla provedena s mezním datem 7. března 2014. Všechny hodnoty p jsou uvedeny pouze pro popisné účely

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bevacizumabem u všech podskupin pediatrické populace, u rakoviny prsu, adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, u rakoviny plic (mikrocytom a nemalobuněčný), ledvin a pánve karcinom (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu čirých buněk, meroblastického nefromu, renálního medulárního karcinomu a rhabdoidního tumoru ledvin), rakoviny vaječníků (kromě rabdomyosarkomu a nádorů zárodečných buněk), karcinomu vejcovodu (kromě rabdomyosarkomu a nádorů zárodečných buněk) (kromě blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a těla dělohy.

Ve dvou studiích zahrnujících celkem 30 dětí ve věku> 3 roky s relabujícím nebo progresivním gliomem vysokého stupně při léčbě bevacizumabem a irinotekanem nebyla pozorována žádná protirakovinná aktivita. K určení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u nově diagnostikovaných dětí s gliomem vysokého stupně neexistuje dostatek informací.

Ve studii s jedním ramenem (PBTC-022) bylo 18 dětí s relabujícím nebo progresivním non-pontinským gliomem vysokého stupně (včetně 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým [stupeň III] astrocytomem a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [ Stupeň III]) byli léčeni bevacizumabem (10 mg / kg) s odstupem dvou týdnů a poté bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg / m2) jednou za dva týdny až do progrese. Neexistovaly žádné objektivní (částečné nebo úplné) radiologické reakce (kritéria MacDonald). Toxicita a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivní sérii provedené v jedné instituci bylo 12 dětí s relabujícím nebo progresivním gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupně IV, 9 se stupněm III) postupně léčeno (2005 až 2008) bevacizumabem (10 mg / kg) a irinotekanem (125 mg / m2) každé 2 týdny. Byly 2 dílčí odpovědi a žádné úplné odpovědi (kritéria MacDonald).

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data pro bevacizumab shromážděná v deseti klinických studiích provedených u pacientů se solidními malignitami jsou k dispozici. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván jako intravenózní infuze. Rychlost infuze závisela na snášenlivosti s počáteční dobou infuze 90 minut. Farmakokinetický profil bevacizumabu byl lineární v dávkách v rozmezí od 1 do 10 mg / kg.

Rozdělení

Typická hodnota centrálního kompartmentového objemu (Vc) byla 2,73 la 3,28 l pro pacientky a pacienty, hodnoty v rozsahu, který byl popsán pro IgG a jiné monoklonální protilátky.Když byl bevacizumab podáván s antineoplastickými přípravky, typická hodnota objemu periferního kompartmentu (Vp) byla 1,69 l a 2,35 l u žen a u mužů, v uvedeném pořadí. Po korekci na tělesnou hmotnost měli pacienti mužského pohlaví větší Vc (+ 20%) než pacientky.

Biotransformace

Analýza metabolismu bevacizumabu u králíků léčených jednou iv dávkou 125I-bevacizumabu odhalila metabolický profil podobný profilu očekávanému pro nativní molekulu IgG, která se neváže na VEGF. Metabolismus a eliminace bevacizumabu je podobná endogenního IgG, tedy primárně prostřednictvím proteolytického katabolismu v každé části těla, včetně endotelových buněk, a není primárně založen na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na receptor FcRn určuje ochranu před buněčným metabolismem a dlouhou koncovou polovinou -život.

Odstranění

Hodnota clearance byla u žen a mužů v průměru 0,188 a 0,220 l / den. Po korekci na tělesnou hmotnost měli pacienti mužského pohlaví vyšší clearance bevacizumabu (+ 17%) než pacientky. Ve vztahu k bikompartmentovému modelu je eliminační poločas 18 dní pro typickou pacientku a 20 dní pro typického muže.

Nízké hodnoty albuminu a velká nádorová zátěž jsou obecně indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30% rychlejší u pacientů s nízkým sérovým albuminem a o 7% rychlejší u subjektů s velkou nádorovou zátěží ve srovnání s typickým pacientem s hodnotami albuminu a průměrnou nádorovou zátěží.

Farmakokinetika v konkrétních populacích pacientů

Farmakokinetika populace byla analyzována za účelem vyhodnocení účinků demografických charakteristik. Výsledky této analýzy neodhalily významný rozdíl ve farmakokinetice bevacizumabu na základě věku.

Selhání ledvin

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s renální insuficiencí, protože ledviny nejsou kritickým orgánem pro metabolismus nebo vylučování bevacizumabu.

Jaterní nedostatečnost

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku bevacizumabu u pacientů s jaterní insuficiencí, protože játra nejsou rozhodujícím orgánem pro metabolismus nebo vylučování bevacizumabu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla studována u omezeného počtu pediatrických pacientů. Získané farmakokinetické údaje naznačují, že distribuční objem a clearance bevacizumabu jsou srovnatelné s objemem u dospělých se solidními tumory.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů u opic cynomolgus byla u mladistvých zvířat s otevřenými růstovými plotnami pozorována epifyzární dysplazie při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu pod průměrnými terapeutickými sérovými koncentracemi očekávanými u lidí. U králíků má bevacizumab inhibovaný proces hojení ran v dávkách pod navrhovanou klinickou dávkou, ale účinky na proces hojení ran byly plně reverzibilní.

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící mutagenní a karcinogenní potenciál bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech k hodnocení účinku na plodnost. Je však rozumné očekávat nepříznivý účinek na plodnost ženy, protože studie provedené na zvířatech o toxicitě spojené s podáním více dávek prokázaly „inhibici dozrávání ovariálních folikulů a redukci / absenci corpora lutea, s následným snížením hmotnosti vaječníků a dělohy, jakož i počtu menstruačních cyklů.

Bevacizumab byl u králíků embryotoxický a teratogenní. Pozorované účinky zahrnovaly sníženou hmotnost matky a plodu, zvýšený počet resorpcí plodu a zvýšený výskyt specifických závažných malformací a malformací kostry plodu. Při všech testovaných dávkách byly pozorovány fatální následky ovlivňující plod; nejnižší podaná dávka vedla k průměrným sérovým koncentracím přibližně 3krát vyšším, než jaké byly u lidí po podání 5 mg / kg každé 2 týdny Informace o malformacích plodu pozorované po uvedení na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a 4.8 Nežádoucí účinky efekty.

06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE

06.1 Pomocné látky

Dihydrát trehalózy

Fosfát sodný

Polysorbát 20

Voda na injekci

06.2 Neslučitelnost

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Když je bevacizumab zředěn roztoky glukózy (5%), je pozorován degradační profil závislý na koncentraci.

06.3 Doba platnosti

Lahvička (zavřená)

2 roky.

Zředěný lék

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 48 hodin při 2 ° C až 30 ° C v injekčním roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Mikrobiologický, přípravek musí být použit okamžitě. Pokud použití není za dobu a podmínky skladování, které by za normálních okolností neměly překročit 24 hodin při teplotě mezi 2 ° C a 8 ° C, je uživatel odpovědný, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

06.4 Zvláštní opatření pro skladování

Uchovávejte v chladničce (2 ° C-8 ° C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení

4 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (butylová guma) obsahující 100 mg bevacizumabu.

16 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo typu I) se zátkou (butylová guma) obsahující 400 mg bevacizumabu.

Balení 1 lahvičky.

06.6 Návod k použití a zacházení

Avastin musí být připraven zdravotnickým pracovníkem aseptickou technikou, aby byla zajištěna sterilita připraveného konečného roztoku.

Potřebné množství bevacizumabu by mělo být nataženo a naředěno na příslušný objem podání injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Koncentrace konečného roztoku bevacizumabu by měla být udržována v rozmezí 1,4 mg / ml až 16,5 mg / ml. Ve většině případů lze požadované množství Avastinu naředit 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného na celkový objem 100 ml.

Léčivé přípravky určené k parenterálnímu podání by měly být před podáním podrobeny vizuálnímu vyšetření, aby se vyloučila přítomnost částic a známky změny barvy.

Mezi přípravkem Avastin a polyvinylchloridovými nebo polyolefinovými infuzními vaky nebo soupravami nebyly pozorovány žádné inkompatibility.

Avastin je určen pouze k jednorázovému použití, protože výrobek neobsahuje žádné konzervační látky. Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration Limited

6 Sokolí cesta

Shire Park

Zahradní město Welwyn

AL7 1TW

Spojené království

08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml injekční lahvička

036680015

EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml injekční lahvička

036680027

09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. ledna 2005

Datum posledního obnovení: 14. ledna 2015

10.0 DATUM REVIZE TEXTU

Březen 2015

11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ

12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY