Účinné látky: letrozol
Femara 2,5 mg potahované tablety
Proč se Femara používá? K čemu to je?
Co je Femara a jak funguje
Femara obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo „endokrinní“) léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často stimulován estrogenem, což je ženský pohlavní hormon. Femara snižuje množství estrogenu blokováním enzymu („aromatázy“), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst nádorů prsu, které ke svému růstu potřebují estrogen. V důsledku toho je růst rakovinných buněk a / nebo jejich šíření do jiných částí těla zpomaleno nebo zastaveno.
K čemu se Femara používá
Femara se používá k léčbě rakoviny prsu u postmenopauzálních žen, které již nemají menstruaci.
Používá se k prevenci návratu rakoviny prsu. Může být použit jako první léčba před operací prsu, pokud okamžitá operace není možná, nebo jako první léčba po operaci prsu nebo po pěti letech léčby tamixofenem. Femara se také používá k prevenci šíření rakoviny prsu do jiných částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.
Máte -li jakékoli dotazy týkající se účinku přípravku Femara nebo proč vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.
Kontraindikace Kdy by Femara neměla být použita
Pečlivě dodržujte pokyny svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.
Neužívejte Femaru
- jestliže jste alergický (á) na letrozol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- pokud stále menstruujete, tj. pokud ještě nejste v menopauze,
- pokud jste těhotná,
- pokud kojíte.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, neužívejte tento přípravek a informujte svého lékaře.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Femaru užívat
Před užitím přípravku Femara se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
- pokud máte závažné onemocnění ledvin,
- pokud máte závažné onemocnění jater,
- pokud máte v anamnéze osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také „Sledování léčby přípravkem Femara“ v části).
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká, řekněte to svému lékaři. Váš lékař to vezme v úvahu během léčby přípravkem Femara.
Děti a mladiství (do 18 let)
Děti a mladiství by tento přípravek neměli používat.
Starší lidé (65 let nebo starší)
Ženy ve věku 65 let a starší mohou tento lék používat ve stejné dávce jako u dospělých žen.
Interakce Jaké léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Femara
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to io lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
- Femaru by měla užívat pouze tehdy, když vstoupila do menopauzy. Váš lékař s vámi však prodiskutuje nutnost používat účinný antikoncepční systém, protože během léčby přípravkem Femara můžete potenciálně otěhotnět.
- Pokud jste těhotná nebo kojíte, Femaru byste neměla užívat, protože by mohla poškodit dítě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud pociťujete závratě, únavu, ospalost nebo se obecně necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud se znovu nebudete cítit normálně.
Femara obsahuje laktózu
Femara obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Pro ty, kteří provozují sportovní aktivity: užívání drogy bez terapeutické nutnosti představuje doping a může v každém případě stanovit pozitivní antidopingové testy.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Femaru: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka je jedna tableta Femary užívaná jednou denně. Užívání Femary každý den ve stejnou dobu vám pomůže zapamatovat si, kdy si tabletu vzít.
Tableta se užívá s jídlem nebo bez jídla a polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiného nápoje.
Jak dlouho užívat Femaru
Pokračujte v užívání Femary každý den tak dlouho, jak vám řekl lékař. Možná to bude muset brát měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké dotazy, jak dlouho Femaru užívat, promluvte si se svým lékařem.
Monitorování během léčby přípravkem Femara
Tento lék musíte užívat pod přísným dohledem svého lékaře. Váš lékař bude pravidelně kontrolovat váš zdravotní stav, aby se ujistil, že léčba má správný účinek.
Femara může způsobit křehkost nebo ztrátu kostní hmoty (osteoporóza) v důsledku poklesu estrogenu v těle. Váš lékař se může rozhodnout nechat si změřit hustotu kostí (způsob kontroly osteoporózy) před, během a po léčbě.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Femara
Jestliže jste užil (a) více přípravku Femara, než jste měl (a)
Pokud jste užil (a) příliš mnoho přípravku Femara nebo pokud někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nemocnici o radu. Ukažte jim balení tablet. Možná budete potřebovat lékařské ošetření.
Pokud zapomenete užít Femaru
- Pokud se blíží čas na další dávku (například do 2 nebo 3 hodin), vynechejte zapomenutou dávku a vezměte si další dávku, když to máte.
- Jinak užijte vynechanou dávku, jakmile si vzpomenete, a pak užijte další tabletu jako obvykle.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat Femaru
Nepřestávejte užívat Femaru, pokud vám to neřekne lékař. Viz také výše v části „Jak dlouho užívat Femaru“.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Femara
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Většina nežádoucích účinků je mírných až středně závažných a obvykle odezní po léčebném období mezi několika dny a několika týdny.
Některé z těchto vedlejších účinků, jako jsou návaly horka, vypadávání vlasů nebo vaginální krvácení, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenu v těle.
S tímto seznamem možných vedlejších účinků si nedělejte starosti. Možná tomu nepodléhá.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné:
Vzácné nebo méně časté účinky (tj. Mohou postihnout 1 až 100 pacientů z 10 000):
- Slabost, paralýza nebo ztráta citlivosti v jakékoli jiné části těla (zejména paže nebo nohy), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, jako je mrtvice).
- Náhlé zesílení bolesti na hrudi (příznak srdečních chorob).
- Obtížné dýchání, bolest na hrudi, mdloby, zrychlený srdeční tep, modré zbarvení kůže nebo náhlá bolest v paži, noze nebo chodidle (příznaky možné tvorby krevních sraženin).
- Otok a zarudnutí v korespondenci žíly, která je extrémně citlivá a také bolestivá na dotek.
- Vysoká horečka, zimnice nebo vředy v ústech způsobené infekcemi (nedostatek bílých krvinek).
- Těžké a trvalé rozmazané vidění.
Pokud se něco z toho objeví, ihned to sdělte svému lékaři.
Pokud během léčby přípravkem Femara zaznamenáte některý z následujících příznaků, měli byste to okamžitě sdělit svému lékaři:
- Otok hlavně obličeje a hrdla (příznaky alergické reakce).
- Žlutá kůže a oči, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavá moč (příznaky hepatitidy).
- Vyrážka, červená kůže, puchýře na rtech, očích nebo rtech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění).
Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout více než 10 ze 100 pacientů.
- Návaly horka
- Zvýšené hladiny cholesterolu (hypercholesterolémie)
- Únava
- Zvýšené pocení
- Bolest kostí a kloubů (artralgie)
Pokud vás některý z těchto stavů závažně postihne, sdělte to svému lékaři.
Některé nežádoucí účinky jsou běžné. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 100 pacientů.
- Vyrážka
- Bolest hlavy
- Závrať
- Malátnost (obvykle pocit nevolnosti)
- Gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem
- Zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu
- Bolest svalů
- Křehkost nebo ztráta kostní hmoty (osteoporóza), která v některých případech vede ke zlomeninám kostí (viz také „Monitorování během léčby přípravkem Femara v části)
- Otok paží, rukou, nohou, kotníků (edém)
- Deprese
- Přibývání na váze
- Ztráta vlasů
- Zvýšený krevní tlak (hypertenze)
- Bolest břicha
- Suchost kůže
- Vaginální krvácení
- Pokud vás některý z těchto stavů závažně postihne, sdělte to svému lékaři.
Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 1 000 pacientů.
- Poruchy nervového systému, jako je úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, problémy s pamětí, ospalost, nespavost
- Bolest nebo pocit pálení v rukou nebo zápěstí (syndrom karpálního tunelu)
- Snížená citlivost, zejména na dotek
- Oční poruchy, jako je rozmazané vidění, podráždění očí
- Bušení srdce, zrychlený tep
- Kožní poruchy, jako je svědění (kopřivka)
- Vaginální výtok nebo suchost
- Ztuhlost kloubů (artritida)
- Bolest prsou
- Horečka
- Žízeň, poruchy chuti, sucho v ústech
- Suchost sliznic
- Ztráta váhy
- Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení
- Kašel
- Zvýšené hladiny enzymů v játrech
Nežádoucí účinky s frekvencí neznámé
Snap finger, stav, při kterém se jeden z prstů ruky zasekne v ohnuté poloze.
Pokud vás některý z těchto stavů závažně postihne, sdělte to svému lékaři.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
- Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.
- Nepoužívejte Femaru po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
- Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
- Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
- Nepoužívejte poškozené obaly nebo známky poškození.
Co Femara obsahuje
- Léčivou látkou je letrozol. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.
- Dalšími složkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, stearát hořečnatý a koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potah se skládá z hypromelózy, mastku, makrogolu 8000, oxidu titaničitého (E 171) a žlutého oxidu železa (E 172).
Jak Femara vypadá a obsah balení
- Femara se dodává ve formě potahovaných tablet. Potahované tablety mají tmavě žlutou barvu a kulatý tvar. Na jedné straně jsou označeny „FV“ a na druhé straně „CG“.
- Každý blistr obsahuje 10, 14, 28, 30 nebo 100 tablet. Ve vaší zemi nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY FEMARA 2,5 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Účinná látka: letrozol.
Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.
Jedna tableta obsahuje 61,5 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Tmavě žluté, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami. Jedna část nese nápis „FV“, druhá „CG“.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivním statusem hormonálních receptorů.
Adjuvantní léčba invazivního hormonálně senzitivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem trvající 5 let.
Léčba první linie pokročilého hormonálně senzitivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.
Léčba pokročilého karcinomu prsu u přirozeně nebo uměle vyvolaných postmenopauzálních žen po recidivě nebo progresi onemocnění, které byly dříve léčeny antiestrogeny.
Neoadjuvantní léčba u postmenopauzálních žen s hormonálním receptorem pozitivním, HER-2 negativním karcinomem prsu, kde není možná chemoterapie a není indikován okamžitý chirurgický zákrok.
Účinnost nebyla prokázána u pacientů s negativním stavem hormonálních receptorů.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí a starší pacienti
Doporučená dávka Femary je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientů není nutná úprava dávky.
U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu by měla léčba přípravkem Femara pokračovat, dokud nebude patrná progrese tumoru.
V adjuvantní léčbě a adjuvantní léčbě po standardní léčbě tamoxifenem by léčba přípravkem Femara měla pokračovat 5 let nebo dokud nedojde k recidivě tumoru, podle toho, co nastane dříve.
Při adjuvantní léčbě lze také zvážit sekvenční léčebný režim (letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let) (viz body 4.4 a 5.1).
Při neoadjuvantní léčbě by léčba Femara měla pokračovat po dobu 4 až 8 měsíců, aby se dosáhlo optimálního zmenšení nádoru. Pokud je odpověď nedostatečná, léčba přípravkem Femara by měla být ukončena
a měla by být naplánována operace a / nebo by měly být s pacientem prodiskutovány další terapeutické alternativy.
Pediatrická populace
Femara se nedoporučuje používat u dětí a mladistvých. Bezpečnost a účinnost přípravku Femara u dětí a mladistvých starších 17 let nebyla dosud stanovena. K dispozici jsou omezené údaje a nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 10 ml / min není nutná žádná úprava dávky. V případech renální insuficience s clearance kreatininu pod 10 ml / min není k dispozici dostatek údajů (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Femara musí být užívána perorálně a může být užívána s jídlem nebo bez jídla.
Vynechanou dávku je třeba užít, jakmile si pacient vzpomene. Pokud je však téměř čas na další dávku (do 2 až 3 hodin), vynechaná dávka by neměla být užita a pacient by se měl vrátit ke svému pravidelnému schématu příjmu. Dávky by neměly být zdvojnásobovány, protože při denních dávkách vyšších než je doporučená dávka 2,5 mg byla pozorována nadproporcionální systémová expozice (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
Předmenopauzální hormonální stav
Těhotenství (viz bod 4.6)
Kojení (viz bod 4.6)
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Menopauzální stav
U pacientů, u nichž je menopauzální stav nejasný, je třeba před zahájením léčby přípravkem Femara změřit luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH) a / nebo estradiol.
Porucha funkce ledvin
Femara nebyla studována u dostatečného počtu pacientů s clearance kreatininu nižší než 10 ml / min. U takových pacientů je třeba před podáním Femary pečlivě zvážit poměr potenciálního přínosu a rizika.
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) je systémová expozice a terminální poločas přibližně dvojnásobné než u zdravých dobrovolníků. Tito pacienti by proto měli být pečlivě sledováni (viz bod 5.2).
Účinky na kost
Femara je silné činidlo snižující estrogen. Pacienti s anamnézou osteoporózy a / nebo zlomenin nebo se zvýšeným rizikem osteoporózy by měli před zahájením adjuvantní a adjuvantní léčby po standardní léčbě tamoxifenem podstoupit posouzení minerální hustoty kostí a měli by být sledováni během léčby letrozolem a po ní.
osteoporóza by měla být vhodně zahájena a pečlivě sledována. Sekvenční léčebný režim (letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let) by také mohl být zvažován v adjuvantní léčbě na základě bezpečnostního profilu pacienta (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).
Další varování
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Femara s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo terapiemi obsahujícími estrogen, protože tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).
Jelikož tablety obsahují laktózu, Femara se nedoporučuje u pacientů se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, závažným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivnil plazmatické koncentrace letrozolu. Účinek silných inhibitorů CYP450 není znám.
K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s používáním přípravku Femara v kombinaci s estrogenem nebo jinými antineoplastickými přípravky, jinými než tamoxifen. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo terapie obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Kromě toho bylo prokázáno, že současné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje plazmatické koncentrace letrozolu. Je třeba se vyvarovat současného podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogenními přípravky nebo estrogeny.
In vitro, letrozol inhibuje izoenzymy cytochromu P450 2A6 a mírně 2C19, ale klinický význam není znám. Proto je třeba opatrnosti, pokud je nutné podávat letrozol souběžně s léčivými přípravky, jejichž eliminace závisí především na těchto izoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. Fenytoin, klopidrogel).
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v perimenopauzálním stavu nebo v plodném věku
Femara by měla být použita pouze u žen s jasně definovaným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4). Protože existují zprávy o ženách, které během léčby přípravkem Femara obnovily funkci vaječníků, navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, měl by lékař v případě potřeby prodiskutovat vhodnou antikoncepci.
Těhotenství
Na základě údajů od lidí, ve kterých byly ojedinělé případy vrozených vad (fúze rtů, nejednoznačné genitálie), může Femara při podávání během těhotenství způsobit vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Femara je během těhotenství kontraindikována (viz body 4.3 a 5.3).
Čas krmení
Není známo, zda se letrozol / metabolity vylučují do lidského mléka. Nelze vyloučit riziko pro novorozence / kojence.
Femara je během laktace kontraindikována (viz bod 4.3).
Plodnost
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení produkce estrogenu prostřednictvím inhibice aromatázy.U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH zase stimulují růst folikulů a mohou vyvolat ovulaci.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Femara má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je nutná opatrnost, protože při používání přípravku Femara byla hlášena únava a závratě a méně často ospalost.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Frekvence nežádoucích účinků přípravku Femara jsou založeny především na údajích shromážděných z klinických studií.
Nežádoucí účinky se vyskytly až u přibližně jedné třetiny pacientů léčených přípravkem Femara v metastatické fázi a přibližně 80% pacientů v adjuvantní léčbě, jakož i v adjuvantní léčbě po standardní léčbě tamoxifenem. Většina nežádoucích účinků se projevila během prvních týdnů léčba.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly zrudnutí, hypercholesterolémie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nevolnost.
Další důležité nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u přípravku Femara, jsou: kosterní příhody, jako je osteoporóza a / nebo zlomeniny kostí a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četnosti těchto nežádoucích účinků je popsána v tabulce 1.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků přípravku Femara jsou založeny především na údajích shromážděných z klinických studií.
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku Femara na trh:
stůl 1
Nežádoucí účinky jsou seřazeny v každé frekvenční třídě v pořadí klesající frekvence pomocí následující konvence: velmi časté 10%, časté 1%až 10%, méně časté 0,1%až 1%, vzácné 0,01%až 0,1%, velmi vzácné 0,01% , není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
Infekce a infestace
Méně časté: infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Méně časté: Nádorová bolest 1
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolémie
Časté: Anorexie, zvýšená chuť k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy, závratě
Méně časté: somnolence, nespavost, zhoršení paměti, dysestézie
(včetně parestézie, hypoestézie), perverze chuti, nehoda
cerebrovaskulární, syndrom karpálního tunelu
Oční poruchy
Méně časté Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění
Srdeční patologie
Méně časté: Palpitace1, tachykardie, srdeční ischemické příhody (včetně
nově vzniklá angina pectoris nebo zhoršení anginy pectoris, angina che
vyžaduje operaci, infarkt myokardu a ischémii
myokardiální)
Cévní patologie
Velmi časté: zrudnutí
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně tromboflebitidy povrchových žil a
hluboký)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, cerebrovaskulární infarkt
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dušnost, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolest břicha, průjem,
Zvracel
Méně časté: sucho v ústech, stomatitida 1
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšení jaterních enzymů
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: zvýšené pocení
Časté: alopecie, vyrážka (včetně erytematózní vyrážky,
makulopapulární, podobný lupénce a vezikulárnímu erytému),
suchost kůže
Méně časté: pruritus, kopřivka
Není známo: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: artralgie
Běžný:
Méně časté:
Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí
Artritida
Není známo: lusknutím prstu
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Zvýšená frekvence močení
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, vaginální suchost, bolest prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (včetně astenie, malátnosti)
Časté: Periferní edém
Méně časté: Celkový edém, suché sliznice, žízeň, pyrexie
Diagnostické testy
Časté: přibývání na váze
Méně časté: Hubnutí
1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastatické fáze
Byly hlášeny některé nežádoucí účinky se značnými frekvenčními rozdíly v adjuvantní léčbě. Následující tabulky poskytují informace o významných rozdílech mezi přípravkem Femara a samotným tamoxifenem a mezi přípravkem Femara-tamoxifen při sekvenční léčbě:
Tabulka 2 Monoterapie adjuvantní Femara versus monoterapie tamoxifenem - nežádoucí příhody s
Významné rozdíly
Tabulka 3 Sekvenční léčba versus monoterapie Femara - nežádoucí účinky s rozdíly
Významný
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční nežádoucí účinky
Při adjuvantní léčbě byly kromě údajů uvedených v tabulce 2 hlášeny u Femary a tamoxifenu následující nežádoucí účinky (s mediánem trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní): angina vyžadující chirurgický zákrok (1,0 % vs. 1,0 %); srdeční selhání (1,1% vs. 0,6%); hypertenze (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulární příhoda / přechodný ischemický záchvat (2,1% vs. 1,9%).
Při adjuvantní léčbě po standardní terapii tamoxifenem byla angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8% vs. 0, v uvedeném pořadí) hlášena u přípravku Femara (střední doba léčby 5 let) a placeba (střední doba léčby 3 roky), v uvedeném pořadí, 6%); nově vzniklá angina pectoris nebo zhoršení anginy pectoris (1,4% vs. 1,0%); infarkt myokardu (1,0% vs. 0,7%); tromboembolické příhody * (0,9% vs. 0,3%); mrtvice / přechodný ischemický záchvat * (1,5% vs.0,8%).
Události označené * měly statisticky významné rozdíly ve dvou léčebných skupinách.
Nežádoucí účinky na kostru
Bezpečnostní údaje o kostních příhodách při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.
Při adjuvantní léčbě po standardní léčbě tamoxifenem vykazovalo významně více pacientů léčených přípravkem Femara zlomeniny kostí nebo osteoporózu (zlomeniny kostí, 10,4% a osteoporóza 12,2%) než pacienty ve skupině (5,8%, respektive 6%, 4%). Střední doba léčby byla 5 let u přípravku Femara, ve srovnání se 3 roky u placeba.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Předávkování
Byly hlášeny ojedinělé zprávy o předávkování přípravkem Femara.
Není známa žádná specifická léčba předávkování; léčba by měla být symptomatická a podpůrná.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní terapie. Antagonista hormonů a související látky: inhibitor aromatázy, ATC kód: L02BG04.
Farmakodynamické účinky
"Inhibice estrogenem zprostředkované stimulace buněčného růstu je předpokladem reakce nádoru v případech, kdy je růst nádoru závislý na přítomnosti estrogenu a používá se endokrinní terapie. U postmenopauzálních žen je estrogen primárně odvozen od" působení enzymu aromatázy, který přeměňuje adrenální estrogeny - hlavně androstendion a testosteron - na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenu v periferních tkáních a v samotné neoplastické tkáni lze tedy dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.
Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázy úplnou vazbou na hem cytochromu P450, což vede ke snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, kde je přítomna.
U zdravých žen po menopauze podávání jednorázových dávek 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu potlačuje sérové hladiny estronu a estradiolu o 75% -78%, respektive 78% ve srovnání s výchozími hodnotami. Maximálního potlačení je dosaženo během 48-78 hodin.
U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu denní dávky 0,1–5 mg potlačují plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estronsulfátu o 75–95% výchozí hodnoty u všech léčených pacientek. Při dávkách 0,5 mg a vyšších je mnoho hodnot estronu a estron sulfátu pod prahem citlivosti testu; což znamená, že při těchto dávkách je dosaženo většího potlačení produkce estrogenu. Tato suprese byla udržována po celou dobu léčby u všech pacientů.
Inhibice aktivity aromatázy letrozolem je vysoce specifická. Nebylo zjištěno žádné poškození adrenální steroidogeneze. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní změny plazmatických koncentrací kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxy. Progesteronu a ACTH, stejně jako plazmatického reninu aktivita u postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou 0,1-5 mg letrozolu. ACTH stimulační test, prováděný po 6 a 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg, neprokázal žádné snížení produkce aldosteronu nebo kortizolu. V důsledku toho nebylo nutné spravovat
doplňky na bázi glukokortikoidů a mineralokortikoidů.
U zdravých postmenopauzálních žen nebyly pozorovány žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu) po jednorázových dávkách 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu nebo v plazmatických koncentracích androstenedionu u pacientek v postmenopauzálním věku léčených denními dávkami od
0,1 mg až 5 mg, což naznačuje, že blokování biosyntézy estrogenu nevede k akumulaci androgenních prekurzorů. Letrozol neovlivňuje plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, hodnocené testem vychytávání TSH a T3 a T4.
Adjuvantní léčba
Studie VELKÁ 1-98
BIG 1-98 je multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo více než 8 000 postmenopauzálních žen s časným stádiem rakoviny prsu pozitivních na hormonální receptory randomizováno k jednomu z následujících způsobů léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. Femara po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let a poté Femara po dobu
3 roky; D. Femara po dobu 2 let a poté tamoxifen po dobu 3 let.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez onemocnění (DFS); sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byl čas do vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdáleného onemocnění (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových onemocnění (SDFS), rychlost invazivní kontralaterální rakovina prsu a čas do recidivy rakoviny prsu.
Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Data v tabulce 4 odrážejí výsledky analýzy primárního jádra (PCA) na základě údajů ze skupin s monoterapií
(A a B) a na datech dvou skupin, ve kterých se očekával přechod (C a D) na léčbu s mediánem trvání 24 měsíců a mediánem sledování 26 měsíců a na léčbu s mediánem trvání 32 měsíců a medián sledování 60 měsíců.
Sazby 5letého DFS byly 84% u přípravku Femara a 81,4% u tamoxifenu.
Tabulka 4 Primární základní analýza: Přežití bez onemocnění a celkové přežití při mediánu sledování 26 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců (populace ITT)
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
1 Log rank test, stratifikovaný randomizací a použitím chemoterapie (ano / ne)
2 události DFS: lokoregionální recidiva, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, druhá primární malignita (bez prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozí nádorové události.
Výsledky při mediánu sledování 96 měsíců (pouze skupiny s monoterapií)
Analýza skupin monoterapie (MAA) s dlouhodobou aktualizací účinnosti monoterapie Femara ve srovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedena v tabulce 5.
Tabulka 5 Analýza skupin monoterapie: Přežití bez onemocnění a celkové přežití
při mediánu sledování 96 měsíců (populace ITT)
1 Log rank test, stratifikovaný randomizací a použitím chemoterapie (ano / ne)
2 události DFS: lokoregionální recidiva, vzdálené metastázy, invazivní rakovina prsu
kontralaterální, druhá primární malignita (bez prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozí příhody rakoviny.
3 Pozorování ve skupině léčené tamoxifenem v době selektivního přechodu na letrozol
Sekvenční analýza zpracování (STA)
Sekvenční léčebná analýza (STA) řeší druhou primární otázku studie BIG 1-98 zaměřenou na určení, zda je sekvence letrozolu a tamoxifenu lepší než monoterapie letrozolem. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS mezi přepnutím a monoterapie (tabulka 6).
Tabulka 6 Analýza sekvenčních ošetření pro přežití bez nemocí s letrozolem jako počátečním endogenním činidlem (STA pro změněnou populaci)
1 Definice protokolu, včetně druhých primárních malignit jiných než prsu po přechodu / více než dva roky
2 Upraveno pro použití chemoterapie
V žádném ze STA nebyly z randomizovaných párových srovnání žádné významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS (tabulka 7).
Tabulka 7 Analýza sekvenčních ošetření z randomizace (STA-R) přežití bez onemocnění (populace ITT STA-R)
1 Upraveno pro použití chemoterapie (ano / ne)
2 626 (40%) pacientů selektivně přešlo na letrozol po otevření skupiny léčené tamoxifenem v roce 2005
Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická poregistrační studie bezpečnosti navržená ke srovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostní minerální hustoty (BMD) a sérový lipid. Celkem 262 pacientů bylo zařazeno do léčba letrozolem po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let a poté letrozol po dobu 3 let.
Po 24 měsících došlo ke statisticky významnému rozdílu v primárním cílovém parametru; kostní minerální denzita (BMD) v bederní páteři (L2-L4) vykázala medián poklesu o 4,1% ve skupině léčené letrozolem ve srovnání se středním nárůstem o 0,3% v léčebná skupina tamoxifen.
Žádný pacient s normální výchozí hodnotou BMD se během 2 let léčby nestal osteoporotickým a pouze u 1 pacienta s výchozí osteopenií (T skóre -1,9) se během období léčby vyvinula osteoporóza (centralizované hodnocení).
Výsledky pro celkové BMD kyčle byly podobné jako u bederní páteře, ale méně výrazné. Nebyly žádné významné rozdíly v rychlosti zlomenin - 15% ve skupině léčené letrozolem, 17% ve skupině léčené tamoxifenem.
Medián hladin celkového cholesterolu ve skupině léčené tamoxifenem se snížil o 16% po 6 měsících od výchozí hodnoty a tento pokles byl udržován při následných návštěvách až 24 měsíců. Ve skupině léčené letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu času relativně stabilní a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu v každém časovém bodě.
Adjuvantní léčba po standardní terapii tamoxifenem (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované (MA-17) studii zahrnující více než 5 100 postmenopauzálních žen s receptorově pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které absolvovaly adjuvantní léčbu tamoxifenem (od 4,5 do 6 let), byly randomizovány do buď Femara, nebo placebo po dobu 5 let.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a první událostí lokoregionální recidivy, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.
První prozatímní analýza naplánovaná na medián doby sledování přibližně 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno po dobu alespoň 38 měsíců) ukázala, že Femara významně snížila riziko recidivy rakoviny prsu o 42% ve srovnání s placebem. (HR 0,58 ; 95% CI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav lymfatických uzlin. V celkovém přežití nebyly žádné významné rozdíly: Femara 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).
V důsledku toho po první průběžné analýze studie pokračovala v otevřené studii a pacientům ve skupině léčené placebem bylo umožněno přejít na Femaru na 5 let. Více než 60% způsobilých pacientek (bez onemocnění při zahájení studie) se rozhodlo přejít na přípravek Femara. Závěrečná analýza zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na přípravek Femara v mediánu 31 měsíců (rozmezí 12 měsíců) po 106 měsících) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Střední doba léčby přípravkem Femara byla 40 měsíců.
Závěrečné analýzy prováděné při mediánu sledování 62 měsíců potvrdily významné snížení rizika recidivy rakoviny prsu u přípravku Femara.
Tabulka 8 Období bez onemocnění a celkové přežití (upravená populace ITT)
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
1 Když byla studie zahájena v roce 2003, 1 551 pacientů v randomizované skupině léčené placebem (60% z nich bylo vhodných pro přechod, tj. Byli bez onemocnění) přešlo na léčbu letrozolem v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy ignorují selektivní crossover.
2 Stratifikováno podle stavu receptoru, stavu lymfatických uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
3 Protokol o definici událostí přežití bez onemocnění: lokoregionální recidiva,
vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu.
4 Průzkumné analýzy doby sledování ke dni přechodu (pokud existují) ve skupině léčené placebem.
5 Medián sledování 62 měsíců.
6 Medián sledování do přechodu (pokud existuje) 37 měsíců.
V kostní podstudii MA-17, kde byl souběžně podáván vápník a vitamín D, došlo k většímu snížení kostní denzity (BMD) oproti výchozím hodnotám u přípravku Femara ve srovnání s placebem. Jediný statistický rozdíl, ke kterému došlo po 2 letech, byl celkový BMD kyčle (medián poklesu s letrozolem 3,8% oproti mediánu poklesu u placeba z
2,0%).
V lipidové substudii MA-17 nebyly statisticky významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v celkovém cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakci.
V aktualizované studii kvality života nebyly žádné významné rozdíly mezi léčbami, pokud jde o souhrnné skóre fyzické nebo duševní složky, nebo v jakékoli bodovací doméně na stupnici SF-36. Na stupnici MENQOL byla významná většina žen ve skupině léčené přípravkem Femara ve srovnání s těmi, které dostaly placebo, více narušena (obvykle v prvním roce léčby) těmito příznaky vyplývajícími z nedostatku estrogenu - zrudnutí a vaginální suchost. Nejrušivějším symptomem u většiny pacientů v obou léčebných skupinách byla svalová bolest se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.
Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 postmenopauzálních pacientek s rakovinou prsu randomizovaných pro každou z nich, která užívala Femaru 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo Tamoxifen po dobu 4 měsíců. Na počátku měli všichni pacienti rakovinu stádia T2-T4c, N0-2, M0, ER a / nebo PgR a žádný z pacientů nemohl být způsobilý pro chirurgický zákrok zachovávající prsa. Na základě klinického hodnocení byly objektivní reakce zaznamenány u 55% léčené skupiny Femara oproti 36% ve skupině léčené tamoxifenem (P.Femara ultrazvuk 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) a z mamografie Femara 34% versus tamoxifen 16%, P.P = 0,02) podstoupil chirurgický zákrok zachovávající prsa. Během 4měsíčního předoperačního léčebného období došlo při klinickém hodnocení k progresi onemocnění u 12% pacientů léčených přípravkem Femara a 17% pacientů léčených tamoxifenem.
Léčba první linie
Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie s cílem porovnat Femaru (letrozol) 2,5 mg a tamoxifen 20 mg jako léčbu první volby u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen z hlediska doby do progrese (primární cílový parametr) a míry objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.
Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 9:
Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců
Čas do progrese byl významně delší a míra odezvy na letrozol byla podstatně vyšší bez ohledu na to, zda byla či nebyla podávána adjuvantní antiestrogenová terapie. Doba do progrese byla u letrozolu významně delší bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce u Femary a 6,4 měsíce u tamoxifenu u pacientek s lokalizací onemocnění pouze v měkkých tkáních a medián 8,3 měsíce u Femary a 4,6 měsíce u tamoxifenu. U pacientek s viscerálními metastázami.
Design studie umožnil pacientům přejít na alternativní terapii nebo studii přerušit po progresi onemocnění. Přibližně 50% pacientů přešlo do opačné léčebné skupiny a přechod byl ve skutečnosti dokončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců ( Femara na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na Femara).
Léčba pokročilé rakoviny prsu první linie vedla k mediánu celkového přežití u přípravku Femara 34 měsíců oproti 30 měsícům u tamoxifenu (log rank test P = 0,53, nevýznamný). Nedostatek výhody pro Femaru v celkovém přežití lze vysvětlit crossover designem studie.
Léčba druhé linie
U postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) a megestrolu, v uvedeném pořadí, acetátu a aminoglutethimidu.
Doba do progrese se významně nelišila mezi 2,5 mg letrozolu a megestrol -acetátu (P.= 0,07). Byly statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu 2,5 mg oproti megestrol -acetátu, pokud jde o celkovou objektivní míru odpovědi na nádor (24% oproti 16%, P.= 0,04) a doba do selhání léčby (P.= 0,04). Celkové přežití se mezi těmito dvěma skupinami významně nelišilo (P.=0,2).
Ve druhé studii se míra odpovědi mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem významně nelišila (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v době do progrese (P.= 0,008), doba do selhání léčby (P.= 0,003) a celkové přežití (P.=0,002).
Rakovina prsu u mužů
Použití přípravku Femara u mužů s rakovinou prsu nebylo studováno.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Letrozol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9%). Jídlo mírně snižuje rychlost absorpce (medián Tmax 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jídle; a průměrná Cmax 129 ± 20,3 nmol / litr nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol / litr po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) ano neliší se. Tento mírný účinek na rychlost absorpce nemá žádný klinický význam, a proto lze letrozol užívat s jídlem nebo bez jídla.
Rozdělení
Vazba letrozolu na plazmatické bílkoviny je přibližně 60%, z čehož většina (55%) je vázána na albumin. Koncentrace letrozolu v erytrocytech je přibližně 80%plazmatické hladiny. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C je přibližně 82% plazmatické radioaktivity původní sloučeninou. Systémová expozice metabolitům je nízká. Letrozol je rychle a široce distribuován v tkáních. Jeho zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformace
Hlavní cestu eliminace letrozolu představuje metabolická clearance s tvorbou farmakologicky neaktivního metabolitu, karbinolu CLm = 2,1 l / h, ale je relativně pomalá ve srovnání s průtokem krve játry (asi 90 l / h). Izoenzymy cytochromu P450 3A4 a 2A6 jsou schopné přeměnit letrozol na tento metabolit. Tvorba těchto neidentifikovaných minoritních metabolitů a přímé vylučování ledvinami a stolicí hrají v celkové eliminaci letrozolu menší roli. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým dobrovolníkům v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity získáno v moč a 3,8 ± 0,9% ve stolici do 2 týdnů. Nejméně 75% radioaktivity získané v moči do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo přičítáno glukuronidu metabolitu karbinolu, přibližně 9% dvěma neidentifikovaným metabolitům a 6% nezměněnému letrozolu.
Odstranění
Zjevný terminální poločas eliminace je přibližně 2 až 4 dny. Po denním podání 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2–6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7krát vyšší. Než koncentrace detekované po jednorázová dávka 2,5 mg, zatímco jsou 1,5 až 2krát vyšší než očekávané hodnoty v ustáleném stavu na základě koncentrací zjištěných po jednorázové dávce, to naznačuje, že po denní dávce mírně chybí linearita farmakokinetiky letrozolu podání 2,5 mg Jelikož se ustálené hladiny v průběhu času udržují, lze usoudit, že nedochází ke kontinuální akumulaci letrozolu.
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná dávce po jednorázových perorálních dávkách až do 10 mg (rozmezí dávek: 0,01-30 mg) a po denních dávkách do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 - 5 mg). Po jednorázové perorální dávce 30 mg došlo k malému dávce úměrnému zvýšení hodnoty AUC. Nadměrná proporcionalita je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických procesů eliminace. Ustálených hladin bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných dávkovacích režimech (0,1 až 5,0 mg denně).
Zvláštní populace
Starší pacienti
Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu.
Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm funkce ledvin (24hodinová clearance kreatininu 9-116 ml / min) nebyl po jednorázové dávce 2,5 mg zjištěn žádný účinek na farmakokinetiku letrozolu. Kromě této studie hodnotící vliv poškození ledvin na letrozol byla provedena kovariantní analýza údajů ze dvou klíčových studií (studie AR / BC2 a studie AR / BC3).
Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [Studie AR / BC2: rozmezí: 19 - 187 ml / min; Studie AR / BC3: rozsah: 10 -180 ml / min] neprokázala statisticky významnou souvislost mezi minimálními plazmatickými hladinami letrozolu v ustáleném stavu (Cmin). Kromě toho údaje ze studií AR / BC2 a studie AR / BC3 u metastazujícího karcinomu prsu druhé linie neprokázaly žádný negativní účinek letrozolu na CLcr nebo zhoršenou funkci ledvin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥ 10 ml / min) proto není nutná úprava dávkování. O pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr
Porucha funkce jater
V podobné studii u subjektů s různým stupněm jaterních funkcí byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) o 37% vyšší než u normálních subjektů. Ale stále v mezích pozorovaných u subjektů bez zhoršená funkce jater. Farmakokinetika letrozolu byla hodnocena ve srovnávací studii, ve které po podání jedné perorální dávky osmi mužským subjektům s jaterní cirhózou a těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pugh třída C) a zdravým dobrovolníkům (N = 8) byla oblast pod křivkou AUC a poločas t½ se zvýšil o 95, respektive 187%. Femara by proto měla být těmto pacientům podávána s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního poměru rizika a přínosu.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V řadě preklinických toxikologických studií prováděných se standardními druhy zvířat nebyly prokázány žádné systémové nebo orgánové toxicity.
Akutní toxicita letrozolu byla u hlodavců vystavených dávkám až 2 000 mg / kg nízká. U psů letrozol způsoboval známky mírné toxicity v dávkách až 100 mg / kg.
V souvislosti s toxikologickými studiemi pro opakované podávání u potkanů a psů, trvající až 12 měsíců, lze hlavní pozorované výsledky přičíst farmakologické aktivitě sloučeniny. Dávka bez nežádoucích účinků byla u obou druhů 0,3 mg / kg.
Orální podání letrozolu samicím potkanů mělo za následek snížení poměru páření a březosti a zvýšení ztrát před implantací.
Studie mutagenního potenciálu letrozolu provedly obojí in vitro že in vivo neprokázal žádný důkaz genotoxicity.
Ve 104týdenní studii karcinogenity u samců potkanů nebyly zjištěny žádné nádory související s léčbou. U samic potkanů bylo u všech použitých dávek letrozolu zjištěno snížení výskytu benigních i maligních nádorů prsu.
Ve 104 týdenní studii karcinogenity myší nebyly u samců myší zjištěny žádné nádory související s léčbou. U myších samic bylo u všech testovaných dávek letrozolu pozorováno obecně na dávce závislé zvýšení výskytu benigních nádorů ovariálních buněk caca granulosa. Tyto tumory byly považovány za související s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a mohou být způsobeny zvýšení LH v důsledku snížení cirkulujícího estrogenu.
U březích potkanů a králíků byl letrozol po perorálním podání v klinicky relevantních dávkách embryotoxický a fetotoxický. U potkanů, které porodily živé plody, byl zvýšený výskyt malformací plodu včetně klenuté hlavy a krční / centrální vertebrální fúze. U králíků nebyl pozorován žádný nárůst malformací plodu. Není známo, zda tyto malformace byly nepřímým důsledkem farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímým účinkem léčiva (viz body 4.3 a 4.6).
Pozorování vyplývající z předklinických studií jsou omezena na pozorování spojená se známou farmakologickou aktivitou, která představuje jedinou oblast zájmu z hlediska bezpečnosti pro použití u lidí, odvozenou z extrapolace ze studií prováděných na zvířatech.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Obsah tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium -stearát a bezvodý koloidní oxid křemičitý.
Potah: hypromelóza, mastek, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a žlutý oxid železitý (E172).
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní
06.3 Doba platnosti
5 let
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
PVC / PE / PVDC / hliníkové blistry.
Balení 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Velká Británie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
30 tablet: 033242013
100 tablet: 033242025
10 tablet 033242037
14 tablet 033242049
28 tablet 033242052
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21.03.1997
Datum obnovení: 24.07.2006
