Účinné látky: Ezetimibe, Simvastatin
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tablety
Proč se přípravek Vytorin používá? K čemu to je?
VYTORIN obsahuje účinné látky ezetimib a simvastatin. VYTORIN je lék, který se používá ke snížení hladin celkového cholesterolu, „špatného“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látek zvaných triglyceridy v krvi. VYTORIN navíc zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
VYTORIN působí dvěma způsoby na snížení hladiny cholesterolu. Účinná látka ezetimib snižuje cholesterol absorbovaný v zažívacím traktu. Účinná látka simvastatin, která patří do třídy „statinů“, inhibuje produkci cholesterolu syntetizovaného tělem. Cholesterol je jednou z několika tukových látek nacházejících se v krevním oběhu.
Celkový cholesterol se skládá hlavně z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen a vytvářet plaky. Časem může toto nahromadění plaku vést ke zúžení tepen. Toto zúžení může zpomalit nebo zablokovat průtok krve do životně důležitých orgánů, jako je srdce a mozek. Toto zablokování průtoku krve může způsobit infarkt nebo mrtvici.
HDL cholesterol je často nazýván „dobrým“ cholesterolem, protože pomáhá předcházet hromadění špatného cholesterolu v tepnách a chrání před srdečními chorobami.
Triglyceridy jsou další formou tuku v krvi, která může zvýšit riziko srdečních chorob.
VYTORIN se používá u pacientů, kteří nemohou kontrolovat hladinu cholesterolu pouze dietou. Při užívání tohoto léku byste měli stále držet dietu snižující hladinu cholesterolu.
VYTORIN se používá jako doplněk stravy ke snížení hladiny cholesterolu, pokud máte:
- zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolémie) [familiární a nefamiliární heterozygotní] nebo zvýšené hladiny tuků v krvi (smíšená hyperlipidemie):
- kteří nejsou dobře ovládáni samotným statinem;
- u kterých jste užívali léčbu statiny a ezetimibem jako samostatné tablety;
- dědičné onemocnění (homozygotní familiární hypercholesterolemie), které zvyšuje hladinu vašeho cholesterolu v krvi. Je možné, že jste léčeni i jinými léčbami.
VYTORIN vám nepomůže zhubnout.
Kontraindikace Kdy by neměl být přípravek Vytorin používán
Neužívejte VYTORIN, pokud:
- jste alergický (přecitlivělý) na ezetimib, simvastatin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6. Obsah balení a další informace);
- máte v současné době problémy s játry;
- jste těhotná nebo kojíte;
- užíváte lék (léky) s jednou nebo více z následujících účinných látek :? itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol (používané k léčbě houbových infekcí); ? erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin (používané k léčbě infekcí); ? Inhibitory HIV proteázy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (inhibitory HIV proteázy se používají k léčbě infekcí HIV); ? boceprevir nebo telaprevir (používá se k léčbě infekcí virem hepatitidy C) ;? nefazodon (používá se k léčbě deprese); nebo kobicistat; nebo gemfibrozil (používá se ke snížení hladiny cholesterolu) ;? cyklosporin (často se používá u pacientů po transplantaci d "orgánu); ? danazol (lidský hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, kdy výstelka dělohy roste mimo dělohu).
- užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užívali nebo jste dostali lék zvaný kyselina fusidová (používá se k léčbě bakteriální infekce).
Neužívejte více než 10 mg / 40 mg VYTORINU, pokud užíváte lomitapid (používá se k léčbě závažných a vzácných genetických stavů cholesterolu)
Pokud si nejste jisti, zda léčivý přípravek, který používáte, patří k těm výše uvedeným, požádejte o radu svého lékaře.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Vytorinu
Řekněte to svému lékaři
- všechny vaše zdravotní potíže, včetně alergií;
- jestliže konzumujete velké množství alkoholu nebo jste někdy měl (a) onemocnění jater. V takovém případě pro vás VYTORIN nemusí být vhodný;
- pokud máte podstoupit operaci. Možná budete muset na krátkou dobu přestat užívat VYTORIN;
- pokud jste Asiat, může pro vás být vhodná jiná dávka.
Před podáním VYTORINU a pokud máte při užívání VYTORINU příznaky jaterních potíží, vám musí lékař provést krevní test. Tato analýza se provádí za účelem zjištění, zda játra fungují správně.
- Váš lékař může také nařídit krevní testy ke kontrole funkce jater po zahájení léčby přípravkem VYTORIN.
Během léčby tímto lékem vám lékař pečlivě zkontroluje, zda nemáte cukrovku nebo zda vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.
Informujte svého lékaře, pokud máte závažné plicní onemocnění.
Je třeba se vyvarovat podávání VYTORINU s fibráty (některé typy léků snižujících hladinu cholesterolu), protože použití VYTORINU s fibráty nebylo studováno.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud máte bolesti svalů, svalovou citlivost a svalovou slabost z neurčených příčin, protože svalové problémy mohou být zřídka závažné a vést k poranění svalové tkáně způsobující poškození ledvin a velmi zřídka došlo k úmrtí. Riziko svalového poranění je vyšší při vyšších dávkách VYTORINU, zejména při dávce 10 mg / 80 mg.
U některých pacientů je také vyšší riziko poranění svalů. Informujte svého lékaře, pokud se vás týká některý z následujících bodů:
- mít problémy s ledvinami
- mít problémy se štítnou žlázou
- je 65 nebo starší
- je žena
- jste někdy měli svalové problémy při užívání léků snižujících hladinu cholesterolu nazývaných „statiny“ (jako je simvastatin, atorvastatin a rosuvastatin) nebo fibrátů (jako je gemfibrozil a bezafibrát)
- vy nebo vaše nejbližší rodina máte dědičné svalové onemocnění.
Také informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte neustálou svalovou slabost. K diagnostice a léčbě tohoto stavu mohou být zapotřebí další testy a léky.
Děti a dospívající
Použití VYTORINU se nedoporučuje u dětí mladších 10 let
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Vytorinu
Další léčivé přípravky a VYTORIN
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Užívání VYTORINU s kterýmkoli z těchto léků může zvýšit riziko svalových problémů (některé již byly zmíněny výše v části „Neužívejte VYTORIN“, pokud):
- cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánu);
- danazol (umělý hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, při kterém sliznice dělohy roste mimo dělohu);
- léky s účinnou látkou, jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol nebo vorikonazol (používané k léčbě plísňových infekcí);
- fibráty s účinnými látkami, jako je gemfibrozil a bezafibrát (používané ke snížení hladiny cholesterolu);
- erythromycin, klarithromycin, telithromycin nebo kyselina fusidová (léky na bakteriální infekce). Neužívejte kyselinu fusidovou, pokud používáte tento lék. Viz také odstavec 4 této příbalové informace.
- Inhibitory HIV proteázy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (používané k léčbě AIDS);
- boceprevir nebo telaprevir (používané k léčbě infekcí virem hepatitidy C);
- nefazodon (používaný k léčbě deprese);
- léky s účinnou látkou kobicistat;
- amiodaron (používá se k léčbě nepravidelného srdečního tepu);
- verapamil, diltiazem nebo amlodipin (používané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi spojené se srdečním onemocněním nebo jiným srdečním onemocněním);
- lomitapid (používá se k léčbě závažných a vzácných genetických stavů cholesterolu;
- vysoké dávky (1 g nebo více denně) niacinu nebo kyseliny nikotinové (používá se také ke snížení hladiny cholesterolu);
- kolchicin (používá se k léčbě dny).
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka kromě výše uvedených léků o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- léky s účinnou látkou k prevenci krevních sraženin, jako je warfarin, fluindion, fenprokumon nebo acenokumarol (antikoagulancia);
- cholestyramin (také používaný ke snížení cholesterolu), protože ovlivňuje způsob, jakým přípravek VYTORIN působí;
- fenofibrát (také používaný ke snížení cholesterolu);
- rifampicin (používá se k léčbě tuberkulózy).
Měli byste také sdělit kterémukoli lékaři, který předepisuje nový lék, že užíváte VYTORIN.
VYTORIN s jídlem a pitím
Grapefruitová šťáva obsahuje jednu nebo více látek, které mění metabolismus některých léků, včetně VYTORINU. Je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy, protože to může zvýšit riziko svalových problémů.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Nepoužívejte VYTORIN, pokud jste těhotná, pokud plánujete otěhotnět nebo pokud máte podezření na těhotenství. Pokud otěhotníte během užívání přípravku VYTORIN, okamžitě jej přestaňte užívat a kontaktujte svého lékaře. VYTORIN by neměl být používán během kojení, protože není známo, zda lék přechází do lidského mléka.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Použití u dětí
Použití VYTORINU se nedoporučuje u dětí mladších 10 let.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by VYTORIN narušoval vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba mít na paměti, že někteří lidé po užití VYTORINU zaznamenali závratě.
VYTORIN obsahuje laktózu
Tablety VYTORIN obsahují cukr, laktózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávkování a způsob použití Jak používat Vytorin: Dávkování
Váš lékař určí, jaká síla tablet je pro vás vhodná, na základě vaší současné léčby a vašeho rizikového profilu.
Tablety nejsou rozlomeny a neměly by se dělit.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Než začnete užívat přípravek VYTORIN, musíte již dodržovat dietu ke snížení hladiny cholesterolu.
- Během léčby přípravkem VYTORIN byste měli i nadále dodržovat tuto dietu, abyste snížili hladinu cholesterolu.
Dospělí: dávka je 1 tableta VYTORINU perorálně jednou denně.
Použití u dospívajících (10 až 17 let): Dávka je 1 tableta VYTORINU perorálně jednou denně (maximální dávka 10 mg / 40 mg jednou denně by neměla být překročena).
Dávka VYTORIN 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze u dospělých pacientů s velmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikem srdečních chorob, kteří nedosáhli ideální hladiny cholesterolu s nejnižšími dávkami.
Vezměte si VYTORIN večer. Můžete jej užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud vám lékař předepsal VYTORIN s jiným přípravkem snižujícím hladinu cholesterolu obsahujícím účinnou látku cholestyramin nebo jiné sekvestrační činidlo žlučových kyselin, měli byste přípravek VYTORIN užívat nejméně 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití sekvestračního činidla žlučových kyselin.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho Vytorinu
Jestliže jste užil více VYTORINU, než jste měl:
- kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud zapomenete užít VYTORIN:
- neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu, ale užijte normální dávku VYTORINU další den v obvyklou dobu.
Jestliže jste přestal užívat VYTORIN:
- poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, protože váš cholesterol se může znovu zvýšit.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Vytorinu
Podobně jako všechny léky, může mít i VYTORIN nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého (viz bod 2 Co potřebujete vědět, než začnete VYTORIN užívat).
Byly hlášeny následující časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- Bolest svalů
- zvýšení hodnot laboratorních testů krve na funkci jater (transaminázy) a / nebo svalů (CK)
Byly hlášeny následující méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- zvýšení hodnot krevních testů souvisejících s funkcí jater; zvýšení hodnot kyseliny močové v krvi; prodloužení doby srážení krve; přítomnost bílkovin v moči; snížení tělesné hmotnosti
- závrať bolest hlavy; pocit mravenčení
- bolest břicha; špatné trávení; nadýmání; nevolnost; Zvracel; nadýmání břicha; průjem; suchá ústa; bolení břicha
- vyrážka; svědění; kopřivka
- bolest kloubů; svalová bolest; citlivost; slabost nebo křeče; bolest krku; bolest v pažích nebo nohou; bolesti zad
- neobvyklá únava nebo slabost; cítit se unaveně; bolest na hrudi; otoky, zejména rukou a nohou
- porucha spánku; potíže s usínáním
Kromě toho byly u osob užívajících VYTORIN nebo léky obsahující účinné látky ezetimib nebo simvastatin hlášeny následující nežádoucí účinky:
- nízký počet červených krvinek (anémie); snížený počet krvinek, což může způsobit tvorbu modřin / krvácení (trombocytopenie)
- ztráta citlivosti nebo slabosti paží a nohou; špatná paměť; ztráta paměti; zmatek
- problémy s dýcháním včetně přetrvávajícího kašle a / nebo dušnosti nebo horečky
- zácpa
- zánět slinivky břišní často se silnou bolestí břicha
- zánět jater s následujícími příznaky: zežloutnutí kůže a očí; svědění; tmavá moč nebo světlá stolice; pocit únavy nebo slabosti; ztráta chuti k jídlu; selhání jater; žlučníkové kameny nebo zánět žlučníku (což může způsobit bolest břicha, nevolnost a zvracení)
- ztráta vlasů; vyvýšená červená vyrážka, někdy s cílovými lézemi (multiformní erytém)
- reakce přecitlivělosti, která zahrnuje některé z následujících charakteristik: přecitlivělost (alergické reakce včetně otoku obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla, které mohou způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním a vyžadují okamžitou léčbu, bolest nebo zánět kloubů, zánět krve cévy, abnormální podlitiny, vyrážka a otok, kopřivka, citlivost kůže na slunce, horečka, návaly horka, dušnost a nevolnost, lupus podobné příznaky (včetně kožní vyrážky, kožních problémů) klouby a účinky na bílé krvinky)
- svalová bolest; citlivost; svalová slabost nebo křeče; svalová poranění; problémy se šlachami, někdy komplikované prasknutím šlachy
- snížená chuť k jídlu
- návaly horka; vysoký krevní tlak
- bolest
- erektilní dysfunkce
- Deprese
- změny některých hodnot krevních testů týkajících se funkce jater
Další možné vedlejší účinky hlášené u některých statinů:
- poruchy spánku, včetně nočních můr
- sexuální potíže
- cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte vysokou hladinu krevního cukru a tuků, nadváhu a vysoký krevní tlak. Váš lékař vás bude během léčby tímto lékem sledovat.
- bolest svalů, citlivost nebo slabost, které jsou konstantní a které nemusí po vysazení VYTORINU odeznít (frekvence není známa).
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud máte bolesti svalů, svalovou citlivost a svalovou slabost z neurčených příčin, protože svalové problémy mohou být zřídka závažné a vést k poranění svalové tkáně způsobující poškození ledvin a velmi zřídka došlo k úmrtí.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „EXP“.
- Neskladujte tablety VYTORIN při teplotách nad 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahve: Uchovávejte lahvičky těsně uzavřené, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co VYTORIN obsahuje
Účinnými látkami přípravku VYTORIN jsou ezetimib a simvastatin. Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg simvastatinu.
Dalšími složkami jsou: butylovaný hydroxyanisol, monohydrát kyseliny citronové, sodná sůl kroskarmelosy, hypromelóza, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, propylgalát.
Jak VYTORIN vypadá a obsah balení
VYTORIN je k dispozici v bílých až téměř bílých tabletách ve tvaru tobolek s kódem '311 "," 312 "," 313 "nebo" 315 "na jedné straně. Tablety nejsou rozlomeny a neměly by se dělit.
VYTORIN je k dispozici v balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, vícečetném balení obsahujícím 98 (2 balení po 49), 100 nebo 300 tabletách.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VYTORINSKÉ TABLETY
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 nebo 80 mg simvastatinu.
Pomocné látky:
Jedna tableta 10 mg / 10 mg obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 20 mg obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 40 mg obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 80 mg obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s kódem „311“, „312“, „313“ nebo „315“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
VYTORIN je indikován jako doplněk stravy u pacientů s primární hypercholesterolémií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo se smíšenou hyperlipidemií, kde je indikováno použití kombinovaného přípravku:
• pacienti nedostatečně kontrolovaní pouze statinem;
• pacienti již léčeni statiny a ezetimibem.
VYTORIN obsahuje ezetimib a simvastatin. Bylo prokázáno, že simvastatin (20-40 mg) snižuje frekvenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1). Příznivý účinek ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
VYTORIN je indikován jako doplněk stravy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Pacienti mohou také podstoupit další terapeutická opatření (například aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou [LDL]).
04.2 Dávkování a způsob podání
Hypercholesterolémie
Pacient by měl dodržovat přiměřený nízkotučný dietní režim a během léčby VYTORINEM by měl v dietě pokračovat.
Lék by měl být podáván orálně. Rozsah dávek přípravku VYTORIN je 10 mg / 10 mg / den až 10 mg / 80 mg / den večer. Dávky nemusí být dostupné ve všech členských státech. Obvyklá dávka je 10 mg / 20 mg / den. O 10 mg / 40 mg / den podávaných večer jako jednorázová dávka. Dávka 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli terapeutických cílů nižšími dávkami a kdy očekává se, že převáží potenciální rizika (viz body 4.4 a 5.1).
Na začátku léčby nebo při změně dávky je třeba vzít v úvahu hladinu lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a reakci pacienta na současnou terapii snižující hladinu cholesterolu.
Dávka VYTORINU by měla být individualizována na základě uznávané účinnosti různých sil přípravku VYTORIN (viz bod 5.1, tabulka 1) a podle odpovědi na probíhající terapii snižující hladinu cholesterolu. Dávku lze v případě potřeby upravovat v intervalech. méně než 4 týdny VYTORIN lze podávat s jídlem nebo bez jídla Tabletu nelze dělit.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je VYTORIN 10 mg / 40 mg / den večer. Dávka 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze tehdy, když se očekává, že přínosy převáží potenciální rizika (viz výše; body 4.3 a 4.4). VYTORIN lze u těchto pacientů použít jako adjuvans k jiným léčbám snižujícím lipidy (např. Aferéza LDL) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Podávání VYTORINU by mělo probíhat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestračního činidla žlučových kyselin.
U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem současně s VYTORINEM by dávka VYTORINU neměla překročit 10 mg / 20 mg / den (viz body 4.4 a 4.5).
U pacientů, kteří současně s VYTORINEM dostávají dávky niacinu (≥ 1 g / den) snižující lipidy, by dávka VYTORIN neměla překročit 10 mg / 20 mg / den (viz body 4.4 a 4.5).
Použití u starších osob
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Použití u dětí a dospívajících
Zahájení léčby musí být provedeno pod dohledem odborníka.
Dospívající ve věku ≥ 10 let (pubertální stav: chlapci ve stadiu Tanner II a vyšším a dívky, které jsou po menarché po dobu nejméně jednoho roku): Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (10 až 17 let) jsou omezené. dávka je 10 mg / 10 mg jednou denně večer Doporučené rozmezí dávek je 10 mg / 10 mg až do maximální dávky 10 mg / 40 mg / den (viz body 4.4 a 5.2).
Děti
Použití v případě poškození jater
U mírné (Child-Pugh skóre 5 až 6) poruchy funkce jater není nutná úprava dávky.Léčba VYTORINem se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebo těžkou poruchou funkce jater. (Child-Pugh skóre> 9 ), (viz body 4.4 a 5.2).
Použití v případě poškození ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace 2 je doporučená dávka VYTORINU 10/20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky by měly být podávány s opatrností.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na ezetimib, simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Aktivní onemocnění jater nebo zvýšené, trvalé a neurčité hodnoty sérových transamináz.
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) (např. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteázy HIV (např. Nelfinavir) boceprevir, telaprevir a nefazodon) body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4. A 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Myopatie / rhabdomyolýza
V postmarketingových zkušenostech s ezetimibem byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž se vyvinula rhabdomyolýza, byla na souběžné léčbě ezetimibem a statinem. Rabdomyolýza však byla velmi vzácně hlášena u ezetimibu a monoterapie. Velmi vzácně s přidáním ezetimib k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy.
VYTORIN obsahuje simvastatin. Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, příležitostně způsobuje myopatii, projevující se bolestí svalů, citlivostí nebo slabostí spojenou se zvýšením hladin kreatinkinázy (CK) nad 10násobek horní hranice normálu. Myopatie se někdy projevuje jako rhabdomyolýza s nebo bez akutní renální selhání sekundární k myoglobinurii a velmi vzácně došlo k fatálním následkům Riziko myopatie je zvýšeno vysokými hladinami inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je riziko myopatie / rhabdomyolýzy závislé na dávce simvastatinu.V databázi klinických studií, kde bylo simvastatinem léčeno 41 413 pacientů, z nichž 24 747 (přibližně 60%) bylo zařazeno do studií s mediánem sledování po dobu nejméně 4 let, byla incidence myopatie přibližně 0,03%, 0,08% a 0,61% při 20, 40 a 80 mg / den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léky byly vyloučeny.
V klinické studii, ve které byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem 80 mg / den (průměrné sledování 6,7 roku), byl výskyt myopatie přibližně 1,0% ve srovnání s výskytem 0,02% pozorovaným u pacientů léčeno 20 mg / den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1% (viz body 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie je vyšší u pacientů léčených přípravkem VYTORIN 10/80 mg než u jiných terapií na bázi statinů s podobnou účinností při snižování LDL-C. Dávka VYTORIN 10/80 mg by proto měla být použita pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli cílů léčby nižšími dávkami a kdy se očekává, že přínosy převýší potenciální rizika. U pacientů léčených VYTORINEM 10/80 mg, kteří vyžadují interagující látku, by měla být použita nižší dávka VYTORINU nebo alternativní režim statinů s nižším potenciálem lékových interakcí (viz níže. Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené lékovými interakcemi a odstavce 4.2, 4.3 a 4.5).
V klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, aby dostávali VYTORIN 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) (medián doby sledování 4,9 roku), l "výskyt myopatie byla 0,2% u VYTORINU a 0,1% u placeba (viz bod 4.8).
V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění léčeni simvastatinem 40 mg / den (medián sledování 3,9 roku), byl výskyt myopatie u pacientů přibližně 0,05%. oproti 0,24% u čínských pacientů (n = 5 468). Ačkoli jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla Číňanka, při předepisování VYTORINU asijským pacientům je nutná opatrnost a nutně musí být použita nejnižší dávka.
Snížená funkčnost transportních proteinů
Snížená funkce jaterních transportních proteinů OATP může zvýšit systémovou expozici kyselině simvastatinové a zvýšit riziko myopatie a rhabdomyolýzy.Porucha funkce se může objevit jak v důsledku inhibice interagujícími léky (např. Cyklosporinem), tak u pacientů s nosiči genotypu SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacienti nesoucí alelu genu SLCO1B1 (c.521T> C) kódující méně aktivní protein OATP1B1 mají zvýšenou systémovou expozici kyselině simvastatinové a vyšší riziko myopatie. Riziko myopatie související s vysokou dávkou (80 mg) simvastatinu je obecně přibližně 1%, bez genetického testování. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nositelé C (také nazývaní CC) léčeni 80 mg 15% riziko vzniku myopatie do jednoho roku, zatímco riziko u heterozygotních nosičů alely C (CT) je 1,5%. Relativní riziko je 0,3% u pacientů s nejběžnějším genotypem (TT) (viz bod 5.2). genotypizace na přítomnost alely C by měla být považována za součást hodnocení přínosu a rizika před předepisováním simvastatinu 80 mg jednotlivým pacientům a je třeba se vyvarovat vysokých dávek u pacientů, u nichž se nachází genotyp CC. Absence tohoto genu v genotypizaci nevylučuje možnost vzniku myopatie.
Měření hladin kreatinkinázy
Hladiny CK by neměly být měřeny po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jakékoli jiné příčiny zvýšení CK, protože to může ztěžovat interpretaci údajů. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšené (vyšší než 5násobek horní hranice normálu), měly by být tyto výsledky znovu změřeny do 5-7 dnů, aby se potvrdily výsledky.
Před ošetřením
Všichni pacienti, kteří začínají s léčbou VYTORINEM nebo zvyšují dávku VYTORINU, by měli být informováni o riziku myopatie a měli by být poučeni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost a slabost svalů.
Opatrnosti je třeba u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena základní referenční hodnota, měla by být hladina CK změřena před zahájením léčby v následujících případech:
• starší (věk ≥ 65 let)
• ženské pohlaví
• poškození ledvin
• nekontrolovaná hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
• historie předchozích epizod svalové toxicity se statiny nebo fibráty
• zneužití alkoholu.
Ve výše uvedených případech musí být zváženo riziko, které léčba zahrnuje, proti možnému prospěchu, a v případě léčby se doporučuje pečlivější sledování pacienta. Pokud měl pacient předchozí zkušenost se svalovými poruchami během léčby fibrátem nebo statinem, léčba jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je VYTORIN) by měla být zahájena pouze opatrně. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšené (více než 5násobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena.
Během léčby
Pokud pacient během léčby VYTORINEM hlásí bolest svalů, slabost nebo křeče, je třeba změřit hladiny CK. V případě výrazně zvýšených hladin CK (více než 5násobek horní hranice normálu) by při absenci namáhavého cvičení měla být léčba přerušena. O přerušení léčby lze uvažovat v případě závažných svalových symptomů způsobujících každodenní nepohodlí, i když hodnoty CK zůstávají pod 5násobkem horní hranice normálu. Léčba by měla být přerušena, pokud existuje podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu.
Během léčby některými statiny nebo po ní byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována trvalou slabostí proximálních svalů a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz bod 4.8).
Pokud příznaky odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné zavedení VYTORINU nebo jiného přípravku obsahujícího jiný statin v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.
Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů titrovaných na simvastatin 80 mg (viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelně měřit hladiny CK, protože mohou být užitečné při identifikaci subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná jistota, že takové sledování zabrání myopatii.
Terapie VYTORIN by měla být dočasně přerušena několik dní před velkou plánovanou operací a pokud se vyvine nějaký závažný zdravotní nebo chirurgický stav.
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené lékovými interakcemi (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je významně zvýšeno souběžným užíváním VYTORINU se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfrevinavir), bocepirvir) telaprevir, nef cyklosporin, danazol a gemfibrozil. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Vzhledem k přítomnosti simvastatinu ve VYTORINU je riziko myopatie a rhabdomyolýzy také zvýšeno souběžným používáním jiných fibrátů, niacinu v dávkách snižujících lipidy (≥ 1 g / den) nebo souběžným užíváním amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazem s některými dávkami VYTORINU (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se může zvýšit, pokud je přípravek VYTORIN podáván současně s kyselinou fusidovou (viz bod 4.5).
V důsledku toho, pokud jde o inhibitory CYP3A4, současné užívání VYTORINU s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, contra-klarithromycin a telphromycate je nefromycin. 4.5). Pokud se nelze vyhnout terapii silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více), léčba přípravkem VYTORIN by měla být ukončena (a mělo by být zváženo použití jiného statinu) v průběhu Kromě toho je při kombinování přípravku VYTORIN s některé další méně účinné inhibitory CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5) Je třeba se vyvarovat současného příjmu grapefruitové šťávy a VYTORINU.
Simvastatin by neměl být podáván současně s kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících tuto kombinaci byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) (viz bod 4.5). U pacientů, u nichž je použití systémové kyseliny fusidové považováno za zásadní, by měla být léčba statiny po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušena.Pacientům by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví příznaky. Svalová slabost, bolest nebo citlivost.
Statinovou terapii lze znovu zavést sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.Ve výjimečných případech, kdy je vyžadováno dlouhodobé systémové užívání kyseliny fusidové, například k léčbě závažných infekcí, by měla být posouzena potřeba souběžného podávání VYTORINU a kyseliny fusidové pouze případ od případu pod přísným lékařským dohledem.
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání VYTORINU v dávkách vyšších než 10 mg / 20 mg denně a niacinu v dávkách snižujících lipidy (≥ 1 g / den), pokud klinický přínos pravděpodobně nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2). a 4.5).
Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a dávek niacinu (kyseliny nikotinové) modifikujících lipidy (≥ 1 g / den), přičemž oba mohou při samotném podání způsobit myopatii.
V klinické studii (medián sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL-C při simvastatinu 40 mg / den s ezetimibem 10 mg nebo bez něj nebyl žádný další přínos kardiovaskulární výsledky s přidáním dávek niacinu (kyseliny nikotinové) schopného modifikovat lipidový profil (≥ 1 g / den).
Lékaři zvažující kombinovanou terapii se simvastatinem a dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) (≥ 1 g / den) nebo přípravků obsahujících niacin modifikující lipidy by proto měli pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a pečlivě sledovat pacienty, zda nevykazují známky nebo příznaky svalová bolest, citlivost nebo slabost, zejména během počátečních měsíců léčby a při zvyšování dávek obou léčiv.
V této studii byl navíc výskyt myopatie přibližně 0,24% u čínských pacientů léčených simvastatinem 40 mg nebo ezetimibem / simvastatinem 10/40 mg ve srovnání s 1,24% u čínských pacientů léčených simvastatinem. 40 mg nebo ezetimib / simvastatin 10/40 mg podávaných současně s kyselinou nikotinovou / laropiprantem 2 000 mg / 40 mg s modifikovaným uvolňováním. Ačkoli jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla čínská populace, protože výskyt myopatie je u čínských pacientů vyšší než u nečínských pacientů, současné podávání přípravku VITORYN s dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) může změnit lipidový profil (≥ 1 g / den) se u asijských pacientů nedoporučuje.
Acipimox je strukturálně příbuzný niacinu. Ačkoli acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání VYTORINU v dávkách nad 10 mg / 20 mg denně a amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu (viz body 4.2 a 4.5).
U pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4 v terapeutických dávkách, jsou -li užívány současně s VYTORINEM, zejména s vyššími dávkami VYTORINU, může být zvýšené riziko myopatie.
V případě současného podávání VYTORINU se středně silným inhibitorem CYP3A4 (látky zvyšující AUC přibližně 2-5krát) může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. Diltiazemu, se doporučuje maximální dávka 10/20 mg VYTORINU (viz bod 4.2).
Bezpečnost a účinnost přípravku VYTORIN podávaného s fibráty nebyla studována. Při současném podávání simvastatinu a fibrátů (zejména gemfibrozilu) je zvýšené riziko myopatie. Proto je současné užívání přípravku VYTORIN a gemfibrozilu kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Jaterní enzymy
Ve studiích s kontrolovaným kombinovaným dávkováním, ve kterých byli pacienti léčeni ezetimibem a simvastatinem, bylo pozorováno následné zvýšení transamináz (≥ 3násobek horní hranice normálu [ULN]) (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, aby dostávali VYTORIN 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) (medián doby sledování 4,9 roku) následné zvýšení transamináz (> 3krát ULN) bylo 0,7% pro VYTORIN a 0,6% pro placebo (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést jaterní testy před zahájením léčby přípravkem VYTORIN a poté, pokud je to klinicky indikováno. Pacienti titrovaní na dávku 10 mg / 80 mg by měli podstoupit další test před titrací, 3 měsíce po titraci na dávku 10 mg / 80 mg a poté pravidelně (např. Každých šest měsíců) v prvním roce léčby. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých se vyvine zvýšení sérových transamináz, a u těchto pacientů by měly být krevní testy okamžitě opakovány a poté prováděny častěji. Pokud hladiny transamináz vykazují známky progrese, zvláště pokud se zvýší na 3násobek ULN a jsou trvalé, medikamentózní léčba by měla být ukončena. Všimněte si, že ALT může pocházet ze svalu, proto zvýšení ALT a CK může naznačovat myopatii (viz výše Myopatie / rhabdomyolýza).
Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud se během léčby VYTORINEM objeví závažné poškození jater s klinickými příznaky a / nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie, nerestartujte léčbu přípravkem VYTORIN.
VYTORIN by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se VYTORIN nedoporučuje (viz bod 5.2).
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny jako třídní účinek zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat takovou hyperglykémii, že je vhodná antidiabetická léčba.
Toto riziko je však vyváženo snížením vaskulárního rizika při užívání statinů, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny.
Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze) by měli být klinicky i biochemicky sledováni v souladu s národními směrnicemi.
Dětští pacienti (ve věku 10 až 17 let)
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (stupeň Tanner II nebo vyšší) au dívek. V období po menarché nejméně rok.
V této omezené kontrolované studii nebyl obecně žádný vliv na sexuální růst nebo zrání u dospívajících chlapců nebo dívek, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu po dobu léčby> 33 týdnů na sexuální růst a zrání nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována.
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších 10 let nebo u dívek před menarché (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let na snížení morbidity a mortality dospělých nebyla studována.
Svazky
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena (viz výše a body 4.3 a 4.5).
Antikoagulancia
Pokud je VYTORIN přidán k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, měl by být adekvátně monitorován mezinárodní normalizovaný poměr (viz bod 4.5).
Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, hubnutí a horečka). Pokud existuje podezření, že se u pacienta rozvinulo intersticiální plicní onemocnění, léčba přípravkem VYTORIN by měla být ukončena.
Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Interakce s léčivými přípravky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávány samostatně
Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty. „Farmakokinetická interakce simvastatinu s gemfibrozilem navíc způsobuje zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz níže, Farmakokinetické interakce a oddíly 4.3 a 4.4). Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním simvastatinu a dávek niacinu modifikujících lipidy (≥ 1 g / den) (viz bod 4.4).
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu žlučí, což vede k cholelitiáze.V předklinické studii u psů ezetimib zvýšil cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když je význam těchto preklinických údajů pro člověka neznámý, současné podávání přípravku VYTORIN s fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v následující tabulce (další podrobnosti jsou zahrnuty v textu; viz také oddíly 4.2, 4.3 a 4.4).
Účinky jiných léčivých přípravků na VYTORIN
VYTORIN
Niacin: Ve studii s 15 zdravými dospělými vedlo současné užívání VYTORINU (10 mg / 20 mg denně po dobu 7 dnů) k mírnému zvýšení průměrných hodnot AUC niacinu (22 %) a kyseliny nikotinurové (19 %) jako tablety NIASPAN s prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dnů a 2 000 mg po dobu 5 dnů užívaných po snídani s nízkým obsahem tuku). Ve stejné studii vedlo současné užívání přípravku NIASPAN k mírnému zvýšení průměrných hodnot AUC ezetimibu (9%), celkového ezetimibu (26%), simvastatinu (20%) a kyseliny simvastatinové (35%) (viz body 4.2 a 4.4).
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu.
Ezetimibe
Antacida: Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Toto snížení rychlosti absorpce není považováno za klinicky významné.
Cholestyramin: souběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou plochu pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55%. Další snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v důsledku přidání VYTORINU k cholestyraminu může být touto interakcí sníženo (viz bod 4.2).
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu> 50 ml / min při stabilních dávkách cyklosporinu vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému zvýšení (rozmezí 2,3-7,9násobku) průměrná AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravou kontrolní populací z jiné studie léčené samotným ezetimibem (n = 17). V jiné studii vykazoval transplantační pacient s těžkou renální insuficiencí léčený cyklosporinem a několika dalšími léčivými přípravky 12násobek vyšší „celková expozice“ ezetimibu ve srovnání s příbuznými kontrolami léčenými samotným ezetimibem. Ve dvou dobové zkřížené studii z dvanácti zdravých subjektů vedlo každodenní podávání 20 mg ezetimibu po dobu 8 dnů se 100 mg jednorázové dávky cyklosporinu 7. den k průměrný 15% nárůst AUC cyklosporinu (rozmezí mezi jedním 10% pokles a 51% nárůst) ve srovnání s jednorázovou dávkou 100 mg samotného cyklosporinu. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie o vlivu souběžného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin Souběžné podávání VYTORINU a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Svazky: Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně 1,5krát a 1,7krát. Ačkoli tato zvýšení nejsou považována za klinicky významná, souběžné podávání VYTORINU s gemfibrozilem je kontraindikováno a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšením koncentrace inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodon. Doba expozice kyselině simvastatinové (aktivní metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin způsobil 11násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové.
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem je kontraindikována stejně jako s gemfibrozilem a cyklosporem 4.3).Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) nevyhnutelná, je třeba v průběhu léčby léčbu přípravkem VYTORIN přerušit (a zvážit použití jiného statinu). s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).
FlukonazolByly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy související se souběžným podáváním simvastatinu a flukonazolu (viz bod 4.4).
Cyklosporin: riziko myopatie / rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu s VYTORINEM; proto je použití s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4) .Ačkoliv mechanismus není zcela znám, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Kyselina simvastatinová je pravděpodobně částečně způsobena inhibicí CYP3A4 a / nebo OATP1B1.
Danazol: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s VYTORINEM; proto je použití s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil zvyšuje AUC kyselého metabolitu simvastatinu 1,9krát, pravděpodobně v důsledku inhibice glukuronidace a / nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním systémové kyseliny fusidové se statiny. Současné podávání této kombinace může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace obou látek. Mechanismus této interakce (ať už farmakodynamický nebo farmakokinetický nebo obojí) je stále neznámý. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) u pacientů užívajících tuto kombinaci. Pokud je nutná léčba kyselinou fusidovou, léčba přípravkem VYTORIN by měla být po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušena (viz bod 4.4).
Amiodaron: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6% pacientů léčených simvastatinem 80 mg a amiodaronem. Proto by dávka VYTORINU neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů současně léčených amiodaronem.
Blokátory kalciových kanálů
• Verapamil: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4).
Ve farmakokinetické studii mělo souběžné podávání simvastatinu s verapamilem za následek 2,3násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Dávka VYTORINU by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů léčených souběžnou léčbou verapamilem.
• Diltiazem: Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání diltiazemu se simvastatinem 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii souběžné podávání diltiazemu a simvastatinu způsobilo 2,7násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka VYTORINU by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů léčených souběžnou léčbou diltiazemem.
• Amlodipin: u pacientů souběžně léčených amlodipinem a simvastatinem je zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii souběžné podávání amlodipinu způsobilo 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové.Dávka VYTORINU by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů současně dostávajících amlodipin.
Mírné inhibitory CYP3A4
U pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4, jsou -li užívány současně s VYTORINEM, zejména s vyššími dávkami VYTORINU, může být zvýšené riziko myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1
Kyselina simvastatinová je substrátem transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).
Grepový džus: grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem simvastatinu a velkého množství (více než jeden litr denně) grapefruitové šťávy vedl k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Příjem grapefruitové šťávy během léčby přípravkem VYTORIN je proto třeba se vyvarovat.
Kolchicin: Byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu u pacientů s renální insuficiencí. U těchto pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin: Protože je rifampicin silným induktorem CYP3A4, u pacientů provádějících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. Léčba tuberkulózy) může dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové snížena o 93% při současném podávání rifampicinu.
Niacin: Případy myopatie / rhabdomyolýzy byly pozorovány u simvastatinu podávaného současně s dávkami niacinu modifikujícími lipidy (≥ 1 g / den) (viz bod 4.4).
Účinky VYTORINU na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimibe
V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 zapojené do metabolismu léčiv. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léčivy podléhajícími metabolismu cytochromů P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N- acetyltransferázy.
Antikoagulancia: Ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů nemělo souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny případy zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru u pacientů, kteří přidali ezetimib k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je VYTORIN přidán k warfarinu nebo jinému kumarinovému antikoagulantu nebo k fluindionu, mělo by být adekvátně monitorováno INR ( viz bod 4.4).
Simvastatin
Simvastatin nemá žádný inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává účinek simvastatinu na plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: ve dvou klinických studiích, jedna u normálních dobrovolníků a druhá u hypercholesterolemických pacientů, simvastatin 20-40 mg / den středně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií; protrombinový čas hlášený jako International Normalized Ratio (INR) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a ze základní hodnoty 2,6 až 3,4 u dobrovolníků a studovaných pacientů. Byly hlášeny velmi vzácné případy vysokého INR. U pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii by měl být protrombinový čas stanoven před zahájením léčby VYTORINEM a dostatečně často v počátečních fázích terapie, aby se zajistilo, že nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech běžně doporučovaných pacientům užívajícím kumarinová antikoagulancia. Pokud se změní dávka VYTORINU nebo se podávání přeruší, musí se stejný postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulační léčbu.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Ateroskleróza je chronický proces a rutinní vysazování léků snižujících hladinu lipidů během těhotenství musí mít zanedbatelný dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
VYTORIN
VYTORIN je během těhotenství kontraindikován. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání přípravku VYTORIN během těhotenství Studie na zvířatech v kombinované terapii prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem u těhotných žen. Po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny vrozené abnormality. V prospektivní analýze přibližně 200 těhotenství vystavených v prvním trimestru simvastatinu nebo jinému úzce souvisejícímu inhibitoru HMG-CoA reduktázy byl však výskyt vrozených anomálií srovnatelný s výskytem pozorovaným v obecné populaci. Tento počet těhotenství byl statisticky dostačující k vyloučení zvýšení vrozených anomálií 2,5krát nebo více, než je výchozí výskyt.
Ačkoli neexistují důkazy o tom, že výskyt vrozených abnormalit u potomků pacientů léčených simvastatinem nebo jinými úzce souvisejícími inhibitory HMG-CoA reduktázy se liší od běžné populace, léčba matek simvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, předchůdce biosyntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu by přípravek VYTORIN neměl být používán u těhotných žen, které si přejí otěhotnět nebo mají podezření, že jsou těhotné. Léčba přípravkem VYTORIN by měla být přerušena po dobu těhotenství nebo dokud nebyla stanovena že žena není těhotná (viz bod 4.3).
Ezetimibe
Nejsou k dispozici žádné údaje o používání ezetimibu během těhotenství.
Čas krmení
VYTORIN je kontraindikován během laktace Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do mléka. Není známo, zda jsou aktivní složky VYTORINU vylučovány do lidského mléka (viz bod 4.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, avšak při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že byly hlášeny závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnost VYTORINU (nebo souběžného podávání ezetimibu a simvastatinu ekvivalentního VYTORINU) byla hodnocena u přibližně 12 000 pacientů v klinických studiích.
Frekvence nežádoucích účinků jsou klasifikovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100,
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených VYTORINEM (N = 2 404) a s vyšší incidencí než u placeba (N = 1 340).
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených VYTORINEM (N = 9595) a s vyšší incidencí než statiny po podání (N = 8883).
Dětští pacienti (ve věku 10 až 17 let)
Ve studii provedené u dospívajících pacientů (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 248) bylo pozorováno zvýšení ALT a / nebo AST (≥ 3násobek ULN, po sobě jdoucí) u 3% (4 pacientů) pacienti ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 2% (2 pacienti) pacientů ve skupině s monoterapií simvastatinem; procenta pro zvýšení hodnot CPK (≥ 10 X ULN) byla 2% (2 pacienti), respektive 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato studie nebyla vhodná pro srovnání vzácných nežádoucích účinků léčiva.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii ochrany srdce a ledvin (SHARP) (viz bod 5.1), zahrnující více než 9 000 pacientů léčených přípravkem VYTORIN 10/20 mg denně (n = 4650) nebo placebem (n = 4620), byly bezpečnostní profily srovnatelné během medián doby sledování 4,9 let. V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí příhody a přerušení z důvodu jakýchkoli nežádoucích účinků. Míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků byla srovnatelná (10,4% u pacientů léčených VYTORINEM, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených VYTORINEM a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3x ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených VYTORINEM ve srovnání s 0,6% pacientů léčených placebo.V této studii nedošlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u VYTORINU, 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučových kamenů nebo pankreatitidy.
Diagnostické vyšetřování
Ve studiích kombinovaného dávkování byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a / nebo AST ≥ 3násobek ULN, po sobě jdoucí hodnoty) 1,7% u pacientů léčených VYTORINEM. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po přerušení léčby nebo v průběhu léčby (viz bod 4.4).
Klinicky relevantní zvýšení CK (≥ 10 X ULN) bylo pozorováno u 0,2% pacientů léčených VYTORINEM.
Postmarketingové zkušenosti
Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny při použití přípravku VYTORIN po uvedení přípravku na trh, v klinických studiích nebo při použití jedné z jednotlivých složek po uvedení přípravku na trh.
Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie; anémie
Poruchy nervového systému: periferní neuropatie; zhoršení paměti
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: kašel; dušnost; intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy: zácpa; pankreatitida; zánět žaludku
Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie; multiformní erytém; reakce přecitlivělosti, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe, angioedému
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalové křeče; myopatie * (včetně myositidy); rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez něj (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy komplikovaná prasknutím; imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM) (frekvence není známa) **.
* V klinické studii se myopatie vyskytovala běžně u pacientů léčených simvastatinem 80 mg / den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg / den (1,0% vs. 0,02%, v uvedeném pořadí) (viz body 4.4 a 4.5).
** Během léčby některými statiny nebo po ní byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), autoimunitní myopatie. IMNM je charakterizována: trvalou slabostí proximálních svalů a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny; svalová biopsie vykazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení imunosupresivy (viz bod 4.4).
Poruchy metabolismu a výživy: snížená chuť k jídlu
Cévní poruchy: návaly horka; hypertenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Bolest
Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida / žloutenka; fatální a nefatální selhání jater; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy reprodukčního systému a prsu: erektilní dysfunkce
Psychiatrické poruchy: deprese, nespavost
Vzácně byl hlášen zjevný syndrom přecitlivělosti, včetně některých z následujících: angioedém, lupus-like syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, sípání a malátnost.
Vyšetřování: zvýšená alkalická fosfatáza; abnormální test jaterních funkcí.
U statinů, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení hladin HbA1c a sérových hladin glukózy nalačno.
Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny kognitivní poruchy (např. Ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie, poruchy paměti, zmatenost) související s užíváním statinů, včetně simvastatinu. Zprávy byly obecně nezávažné. A reverzibilní po přerušení léčby statiny, s různou dobou nástupu symptomů (1 den až roky) a odezněním symptomů (medián 3 týdny).
U některých statinů byly hlášeny následující další nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: frekvence bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze v anamnéze).
04.9 Předávkování
VYTORIN
V případě předávkování by měla být použita symptomatická a podpůrná opatření. Souběžné podávání ezetimibu (1 000 mg / kg) a simvastatinu (1 000 mg / kg) bylo dobře tolerováno ve studiích akutní orální toxicity u myší a potkanů. U těchto zvířat nebyly pozorovány žádné klinické příznaky toxicity. Orální odhad LD50 pro oba druhy byl ezetimib ≥ 1 000 mg / kg / simvastatin ≥ 1 000 mg / kg.
Ezetimibe
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu 50 mg / den 15 zdravým subjektům po dobu až 14 dnů nebo 40 mg / den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů obecně dobře tolerováno. Bylo hlášeno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s vedlejšími účinky. Hlášené vedlejší účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanů a 3 000 mg / kg u psů pozorována žádná toxicita.
Simvastatin
Bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se uzdravili bez následků.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými farmakologickými látkami, které modifikují lipidový profil.
ATC kód: C10BA02.
VYTORIN (ezetimib / simvastatin) je přípravek snižující hladinu lipidů, který selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku:
VYTORIN
Plazmatický cholesterol pochází ze střevní absorpce a endogenní syntézy.VÝTORIN obsahuje ezetimib a simvastatin, dvě sloučeniny snižující lipidy s komplementárními mechanismy účinku. VYTORIN snižuje zvýšené hladiny celkového cholesterolu (celkového C), LDL-C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG), lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou (C-non-HDL) a zvyšuje hladinu hustotního lipoproteinu (HDL-C) prostřednictvím dvojité inhibice absorpce a syntézy cholesterolu.
Ezetimibe
Ezetimib inhibuje střevní absorpci cholesterolu. Ezetimib je orálně aktivní a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných tříd látek snižujících hladinu cholesterolu (např. Statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly) .Molekulárním cílem ezetimibu je transportér sterolů „Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovědný za střevní příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na úrovni kartáčového okraje tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což způsobuje snížení průchodu střevního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto dva odlišné mechanismy produkují komplementární snížení cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 hypercholesterolemickými pacienty ezetimib ve srovnání s placebem inhiboval střevní absorpci cholesterolu o 54%.
Byla provedena řada předklinických studií ke stanovení selektivity ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C] -cholesterolu bez ovlivnění absorpce triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu, nebo v tucích rozpustné vitamíny A a D.
Simvastatin
Po perorálním požití je simvastatin, což je neaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na odpovídající aktivní formu beta-hydroxykyseliny, která má silnou inhibiční aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což je raný a omezující krok v biosyntéze cholesterolu.
Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL je tvořen lipoproteinem s velmi nízkou hustotou (VLDL) a je převážně katabolizován receptorem LDL s vysokou afinitou (C-VLDL) a indukcí receptoru LDL, což vede ke snížení produkce a zvýšení katabolismu LDL-C. Během léčby simvastatinem také podstatně klesá apolipoprotein B. Simvastatin také mírně zvyšuje HDL-C a snižuje plazmatické TG. V důsledku těchto změn se snižují poměry mezi celkovým cholesterolem / HDL-C a LDL-C / C-HDL.
KLINICKÉ STUDIE
V kontrolovaných klinických studiích VYTORIN významně snížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolémie
V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií již na simvastatinové monoterapii a kteří nedosáhli cíle LDL-C podle Národního vzdělávacího programu o cholesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1 mmol / l [100 až 160 mg / dl v závislosti na výchozích charakteristikách) byli randomizováni k podávání ezetimibu 10 mg nebo placeba navíc k jejich již existující léčbě simvastatinem. nedosáhlo výchozího cíle LDL-C (~ 80%), významně více pacienti randomizovaní na ezetimib podávaný se simvastatinem dosáhli cíle LDL-C na konci studie ve srovnání s pacienty randomizovanými do placeba podávaného souběžně se simvastatinem, 76%, respektive 21,5%.
Odpovídající snížení LDL-C u ezetimibu nebo placeba podávaných souběžně se simvastatinem bylo významně odlišné (27%, respektive 3%).
Kromě toho ezetimib podávaný souběžně s terapií simvastatinem významně snižoval celkové C, Apo B, TG ve srovnání s placebem podávaným souběžně se simvastatinem.
Ve 24týdenní dvojitě zaslepené multicentrické studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčeno thiazolidindiony (rosiglitazon a pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem 20 mg po dobu minimálně 6 týdnů s průměrnou hodnotou LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), byli randomizováni k podávání buď simvastatinu 40 mg, nebo souběžného podávání účinných látek ekvivalentních přípravku VYTORIN 10 mg / 20 mg. VYTORIN 10 mg / 20 mg byl významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21%, respektive 0%), celkového-C (-14%, respektive -1%), Apo B (-14% a -2%, v uvedeném pořadí) a non-HDL C (-20% a -2%, v uvedeném pořadí) oproti snížení pozorovanému u simvastatinu 20 mg. Pro HDL-C a TG mezi oběma léčebnými skupinami , výsledky nebyly ovlivněny typem léčby thiazolidindiony.
Účinnost různých sil přípravku VYTORIN (10 mg / 10 mg až 10 mg / 80 mg / den) byla prokázána ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii zahrnující všechny dávky. K dispozici přípravek VYTORIN a všechny související síly simvastatinu.
Při porovnávání pacientů léčených všemi silami přípravku VYTORIN s pacienty léčenými všemi silami simvastatinu VYTORIN významně snížil celkové C, LDL-C a TG (viz tabulka 1) a také Apo B (-42% respektive -29%) , non-HDL-C (-49%, respektive -34%) a C-reaktivní protein (-33%, respektive -9%). Účinky VYTORINU na HDL-C byly podobné účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýza ukázala, že VYTORIN významně zvýšil HDL-C ve srovnání s placebem.
stůl 1
Odpověď na VYTORIN u pacientů s primární hypercholesterolemií
(průměrná změna% od výchozí hodnoty bez léčbyb)
a U triglyceridů medián% odchylky od výchozí hodnoty
b Bazální - ne při léčbě léky snižujícími lipidy
c Kombinované dávky VYTORINU (10 / 10-10 / 80) významně snížily celkový C, LDL-C a TG ve srovnání se simvastatinem a významně zvýšily HDL-C ve srovnání s placebem.
V podobně navržené studii byly výsledky pro všechny parametry lipidů obecně konzistentní. V kombinované analýze těchto dvou studií byla lipidová odpověď na VYTORIN podobná u pacientů s hladinami TG vyššími nebo nižšími než 200 mg / dl.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno k podávání ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363) pro 2 let.Primárním cílem studie bylo prozkoumat účinek kombinované terapie ezetimib / simvastatin na tloušťku tunica intima a média (IMT) krční tepny ve srovnání se samotným simvastatinem. Dopad tohoto markeru zatím nebyl prokázán. pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
Primární cílový parametr, průměrná změna IMT všech šesti karotických segmentů, se mezi dvěma léčebnými skupinami významně nelišil (p = 0,29) na základě ultrazvukových měření v režimu B. Při ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo simvastatinem 80 mg samotným se tloušťka intimy a mediálních tunik během dvouletého trvání studie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (na počátku bylo průměrné měření IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. U obou léčebných skupin bylo procentuální zvýšení C-HDL podobné. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.
VYTORIN obsahuje simvastatin. Ve dvou velkých placebem kontrolovaných klinických studiích Studie přežití skandinávského simvastatinu (20-40 mg n = 4444 pacientů) e Studie ochrany srdce (40 mg; N = 20 536 pacientů), účinek terapie simvastatinem byl hodnocen u pacientů s vysokým rizikem koronárních příhod v důsledku probíhající ischemické choroby srdeční, diabetu, onemocnění periferních cév, anamnézy cévní mozkové příhody nebo jiného cerebrovaskulárního onemocnění. Léčba simvastatinem má bylo prokázáno, že snižuje: riziko celkové úmrtnosti snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody; a nutnost chirurgického zákroku s koronárními a nekoronárními revaskularizačními postupy.
Studie účinnosti dalších snížení hladin cholesterolu a homocysteinu (SEARCH) hodnotila účinek léčby simvastatinem 80 mg oproti 20 mg (medián sledování 6,7 roku) na závažné cévní příhody (MVE; definováno jako smrtelné ischemické srdce) onemocnění, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizační procedura, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizační procedura) u 12 064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu. Nebyl významný rozdíl ve výskytu MVE mezi 2 skupinami; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. simvastatin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 až 1, 01. Absolutní rozdíl v hladině LDL-C mezi oběma skupinami v průběhu průběh studie byl 0,35 ± 0,01 mmol / l. Bezpečnostní profily byly mezi oběma léčebnými skupinami podobné s výjimkou „výskytu myopatie, který byl přibližně 1,0% u pacientů léčených simvastatin 80 mg ve srovnání s 0,02% u pacientů léčených 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého následujícího roku léčby byl přibližně 0,1%.
Bylo prokázáno, že VYTORIN snižuje závažné kardiovaskulární příhody u pacientů s chronickým onemocněním ledvin; zvýšení přínosu VYTORINU na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu ve srovnání s prokázaným u simvastatinu však nebylo definitivně stanoveno.
Klinické studie u pediatrických pacientů (ve věku 10 až 17 let)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 postmenarchových dívek ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (IF heterozygotní) s výchozím LDL-C hodnoty v rozmezí od 4,1 do 10,4 mmol / l byly randomizovány na ezetimib 10 mg podávaný současně se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo simvastatin (10, 20 nebo 40 mg) samotný po dobu 6 týdnů, ezetimib a simvastatin 40 mg souběžně podávaný nebo simvastatin 40 mg samotný po dobu dalších 27 týdnů, a poté ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) společně podávaný otevřeně po dobu 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib podávaný společně se simvastatinem (všechny dávky) významně snížil celkovou C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) a non- HDL-C (47% vs 33%) oproti samotnému simvastatinu (všechny dávky). Výsledky byly u obou léčebných skupin podobné pro TG a HDL-C (-17% vs -12% a +7% vs +6%, v daném pořadí Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu a významně více pacientů s ezetimibem a simvastatinem 40 mg (62%) dosáhlo „ideálního terapeutického cíle podle NCEP AAP (
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována. Účinnost nebyla studována u pacientů mladších 17 let. Dlouhodobá léčba ezetimibem při snižování nemocnosti a úmrtnosti v dospělosti.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
Byla provedena 12týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie u pacientů s klinickou a / nebo genotypovou diagnózou homozygotního IF. Byla analyzována data z podskupiny pacientů (n = 14) léčených simvastatinem 40 mg na počátku. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) mělo za následek 13% pokles LDL-C oproti výchozím hodnotám ve srovnání se 40 mg simvastatinu Souběžné podávání ezetimibu a simvastatinu ekvivalentního VYTORINU (10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg kombinované, n = 9) vedlo k 23% snížení LDL-C oproti výchozím hodnotám ve srovnání se simvastatinem 40 mg. U pacientů souběžně podávaných s ezetimibem a simvastatinem ekvivalentem VYTORINU (10 mg / 80 mg, n = 5), ve srovnání se simvastatinem 40 mg bylo dosaženo snížení LDL-C o 29% oproti výchozímu stavu.
Prevence závažných cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin (CKD)
Studie ochrany srdce a ledvin (SHARP) byla nadnárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s 9 438 pacienty s chronickým onemocněním ledvin, z nichž jedna třetina byla na počátku na dialýze. Celkem 4650 pacientů bylo zařazeno do skupiny VYTORIN 10/20 a 4620 do placeba a sledováno po dobu mediánu 4,9 roku. Průměrný věk pacientů byl 62 let a 63% byli muži, 72% běloši, 23% diabetici a u pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žádné kritérium zařazení do studie založené na lipidech. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 108 mg / dl. Po jednom roce, včetně pacientů, kteří již neužívali studijní léčivo, byl LDL-C snížen o 26% ve srovnání s placebem simvastatinem 20 mg samotným a 38% od VYTORIN 10/20 mg.
Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu SHARP byla analýza "záměru léčit" velkých cévních příhod "(MVE; definováno jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo jakýkoli revaskularizační postup) pouze u pacientů původně randomizovaných do skupin VYTORIN (n = 4 193) nebo placebo (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejný kompozitní analyzovaný pro celou randomizovanou kohortu (výchozí hodnota studie nebo 1 rok) na VYTORIN (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) jako stejně jako součásti tohoto kompozitu.
Analýza primárního koncového bodu ukázala, že VYTORIN významně snížil riziko závažných cévních příhod (749 pacientů s příhodou ve skupině s placebem vs. 639 ve skupině VYTORIN) s relativním snížením rizika o 16% (p = 0,001).
Návrh této studie však neumožňoval samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu na účinnost, aby se významně snížilo riziko závažných cévních příhod u pacientů s CKD.
Jednotlivé složky MVE u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 2. VYTORIN významně snížil riziko cévní mozkové příhody a jakékoli revaskularizace, bez výrazných numerických rozdílů favorizujících VYTORIN pro nefatální infarkt myokardu a srdeční smrt.
Tabulka 2
Hlavní cévní příhody podle léčebné skupiny u všech randomizovaných pacientů v SHARPa
a Analýza podle záměru léčby u všech pacientů SHARP randomizovaných na začátku nebo po 1 roce na VYTORIN nebo placebo
b MAE; definována jako kompozice nefatálního infarktu myokardu, koronární smrti, mrtvice
hemoragické nebo jakákoli revaskularizace
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené přípravkem VYTORIN bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatin a Ezetimibe pro léčbu aortální stenózy (SEAS) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s průměrným trváním 4,4 roku u 1 873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS), dokumentovaná průtokovým aortálním tokem měřeným pomocí Doppler mezi 2,5 a 4,0 m / s. Byli zařazeni pouze pacienti, u nichž nebyla léčba statiny považována za nezbytnou pro snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k současnému podávání placeba nebo ezetimibu 10 mg a simvastatinu 40 mg denně.
Primárním cílovým parametrem byl soubor hlavních kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávající z kardiovaskulárních úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), městnavého srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární arterie (CABG) )), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragickou mrtvici Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly složené podmnožiny kategorií událostí primárního cílového parametru.
Ve srovnání s placebem ezetimib / simvastatin 10/40 mg významně nesnížil riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 355 pacientů (38,2%) ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině s ezetimibem / simvastatinem, 0,96; interval spolehlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 278 pacientů (29,9%) ve skupině s placebem (poměr rizik, 1,00; 95%CI, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Méně pacientů mělo ischemické kardiovaskulární příhody ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (n = 148) ve srovnání se skupinou s placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% CI, 0,63 až 0,97; p = 0,02), hlavně kvůli menšímu počtu pacientů, kteří podstoupili bypasáž koronární arterie.
Rakovina se vyskytovala častěji ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (105 versus 70, p = 0,01). Klinický význam tohoto pozorování je nejistý, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakýmkoli typem incidujícího rakoviny (438 ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 439 ve skupině s placebem) nelišil, a proto byl výsledek SEAS studie, to nebylo možné potvrdit společností SHARP.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání ezetimibu a simvastatinu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické interakce.
Vstřebávání:
VYTORIN
VYTORIN je bioekvivalentní k souběžnému podávání ezetimibu a simvastatinu.
Ezetimibe
Po perorálním podání je ezetimib rychle a extenzivně absorbován konjugovaný s farmakologicky aktivním fenolickým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou pozorovány během 1-2 hodin pro ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin pro ezetimib. absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodném médiu vhodném pro injekci.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuku nebo bez tuku) nemělo žádný vliv na orální biologickou dostupnost ezetimibu podávaného jako 10 mg tablety.
Simvastatin
Bylo zjištěno, že dostupnost aktivní β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu je menší než 5% dávky, což je v souladu s rozsáhlou extrakcí jater prvním průchodem. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina a další čtyři aktivní metabolity.
Plazmatické profily celkových i aktivních inhibitorů se nezměnily podáním simvastatinu bezprostředně před standardním jídlem ve srovnání s hladovkou.
Rozdělení:
Ezetimibe
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží 99,7%, respektive 88-92%, na bílkoviny lidské plazmy.
Simvastatin
Simvastatin i beta-hydroxykyselina jsou vázány na proteiny lidské plazmy (95%).
Farmakokinetika jedné a více dávek simvastatinu nevykazovala po více dávkách žádnou akumulaci léčiva. Ve všech výše uvedených farmakokinetických studiích byla maximální koncentrace inhibitorů 1,3 až 2,4 hodiny po podání dávky.
Biotransformace:
Ezetimibe
Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a játrech prostřednictvím glukuronidové konjugace (reakce fáze II) s následným vylučováním žlučí. U všech hodnocených druhů byl pozorován minimální oxidační metabolismus (reakce fáze I). Ezetimib a glukuronid ezetimibu jsou hlavní sloučeniny odvozené od léčiv, které se nacházejí v plazmě, což představuje přibližně 10–20% a 80–90% celkového léčiva přítomného v plazmě. Jak ezetimib, tak ezetimib-glukuronid jsou pomalu eliminovány. Z plazmy s důkazy významného enterohepatálního cyklu.Poločas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se rychle hydrolyzuje in vivo v odpovídající β-hydroxykyselině, silném inhibitoru HMG-CoA reduktázy Hydrolýza probíhá hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.
U lidí je simvastatin dobře absorbován a podléhá rychlé extrakci prvního průchodu játry. Extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou jeho primárním místem působení, s následným vylučováním ekvivalentních látek žlučí. Dostupnost aktivního léčiva v systémovém oběhu je proto nízká.
Po intravenózním podání metabolitu β-hydroxykyseliny byl jeho průměrný poločas 1,9 hodiny.
Odstranění:
Ezetimibe
Po perorálním podání 14C ezetimibu (20 mg) u lidí tvořil celkový ezetimib přibližně 93% celkové plazmatické radioaktivity. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo získáno ve stolici a v moči v průběhu 10denního období odběru vzorků. Po 48 hodinách nebyly v plazmě detekovatelné hladiny radioaktivity.
Simvastatin
Kyselina simvastatinová je aktivně transportována do hepatocytů prostřednictvím nosiče OATP1B1.
Po podání perorální dávky simvastatinu člověku bylo do 96 hodin vyloučeno 13% radioaktivity močí a 60% stolicí. Množství nalezené ve stolici představuje ekvivalentní látky vyloučené žlučí i neabsorbovaným léčivem Po intravenózním podání metabolitu β-hydroxykyseliny bylo do moči vyloučeno jako inhibitory pouze průměrně 0,3% intravenózní dávky.
Zvláštní populace:
Dětští pacienti
Absorpce a metabolismus ezetimibu jsou u dětí a dospívajících (10 až 18 let) a dospělých podobné. Na základě celkového ezetimibu nejsou mezi dospívajícími a dospělými žádné farmakokinetické rozdíly.
Geriatrickí pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou přibližně dvakrát vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u mladých (18-45 let). Snížení LDL-C a bezpečnostní profil jsou srovnatelné mezi staršími a mladšími jedinci léčenými ezetimibem (viz bod 4.2 ).
Jaterní nedostatečnost
Po podání jedné dávky 10 mg ezetimibu se průměrná plocha pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu zvýšila přibližně 1,7krát u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre Child Pugh 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými subjekty. Ve 14denní studii s opakovanou dávkou (10 mg / den) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 7 až 9) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 4krát denně 1. den a 14. den ve srovnání se zdravými subjekty. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre> 9) se ezetimib u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Selhání ledvin
Ezetimibe
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu u pacientů se závažným onemocněním ledvin (n = 8; průměrný CrCl ≤30 ml / min) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 1,5krát ve srovnání se zdravými subjekty. (N = 9), (viz bod 4.2).
Další pacient v této studii (po transplantaci ledviny a léčený terapií více léky včetně cyklosporinu) měl 12násobnou „expozici“ celkovému ezetimibu.
Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Sex
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou o něco vyšší (přibližně 20%) u žen než u mužů.Snížení LDL-C a bezpečnostní profil jsou u mužů a žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Polymorfismus SLCO1B1
Nosiče alely c.521T> C genu SLCO1B1 mají sníženou aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120% u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221% u homozygoti (CC) ve srovnání s pacienty s nejběžnějším genotypem (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci 18%. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice kyselině simvastatinové, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
VYTORIN
Ve studiích souběžného podávání s ezetimibem a simvastatinem byly pozorované toxické účinky v podstatě ty, které jsou obvykle spojeny se statiny. Některé toxické účinky byly výraznější než ty, které byly pozorovány pouze při léčbě statiny. To je přičítáno farmakokinetickým a / nebo farmakodynamickým interakcím při souběžném podávání. Interakce tohoto druhu se v klinických studiích nevyskytovaly. Epizody myopatie se vyskytovaly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20násobek hladiny AUC pro simvastatin a 1 800násobek hladiny AUC pro aktivní metabolit). Neexistují žádné důkazy o tom, že by souběžné podávání ezetimibu mělo jakýkoli účinek na myotoxický potenciál simvastatinu.
U psů podávaných současně s ezetimibem a statiny při nízkých expozicích (hyperplazie žlučovodů, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a malé hepatocyty). Tyto změny se nevyvinuly s expozicí prodlouženým dávkám až 14 měsíců. Po přerušení expozice bylo pozorováno celkové obnovení výsledků jaterních testů. Tyto údaje jsou v souladu s údaji popsanými u inhibitorů HMG-CoA nebo připisovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u sledovaných psů.
Souběžné podávání ezetimibu a simvastatinu nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován omezený počet kosterních deformit (fúze kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů).
V sérii esejů in vivo A in vitro Ezetimib podávaný samostatně nebo současně podávaný se simvastatinem nevykazoval genotoxický potenciál.
Ezetimibe
Studie chronické toxicity na zvířatech s ezetimibem neidentifikovaly cílové orgány z hlediska toxických účinků. U psů léčených ezetimibem po dobu 4 týdnů (≥ 0,03 mg / kg / den) se koncentrace cholesterolu ve žluči zvýšila faktorem 2,5 až 3,5. V roční studii psů léčených dávkami až 300 mg / kg / den však nebyl pozorován zvýšený výskyt cholelitiázy nebo jiných hepatobiliárních účinků. Klinická hodnota těchto údajů pro člověka není známa. Nelze vyloučit riziko litogeneze spojené s terapeutickým používáním ezetimibu.
Dlouhodobé testy karcinogenity na ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu u obou pohlaví u potkanů, nebyla zjištěna žádná teratogenita u potkanů nebo králíků, ani nebyl změněn pre- ani postnatální vývoj. Ezetimib překročil placentární bariéru u samic potkanů. A březích králíků, kteří dostávali více dávek 1 000 mg / kg / den.
Simvastatin
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogeneze na zvířatech neexistuje pro pacienta jiná rizika, než jaká se očekávají na základě farmakologického mechanismu. V maximálně tolerovaných dávkách u potkanů i králíků nevedl simvastatin k malformacím plodu a neměl žádný vliv na plodnost, reprodukční funkce nebo neonatální vývoj.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Butylhydroxyanisol
Monohydrát kyseliny citronové
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza
Propylgalát
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahve: Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20mg a 10 mg / 40 mg
Bílá lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a silikonovým gelem s vysoušedlem, uzavřená speciální chlopní, obsahující 100 tablet.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
PVC / hliníkový polyamidový blistr přivařený k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat lisováním na plastovou kapsu.Balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, vícečetné balení obsahující 98 (2 krabice po 49), 100 nebo 300 tablet.
Jednodávkový blistr z polyamidu PVC / hliníku přivařený k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat tlakem na plastovou kapsu.Balení po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Neprůhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr utěsněný k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat zatlačením na plastovou kapsu.Balení 90 tablet.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Neprůhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr utěsněný k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat lisováním na plastovou kapsu.Balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Jednodávkový polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr uzavřený na hliníkovou fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat tlakem na plastovou kapsu.Balení po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milán, Itálie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
100 tablet v lahvičce 10 mg / 10 mg AIC č. 036690016
7 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690028
10 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690030
14 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690042
28 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690055
30 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690067
50 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690079
56 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690081
98 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690093
2 x 49 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690648
100 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690105
300 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036690117
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036690129
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036690131
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036690143
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036690156
100 tablet v lahvičce 10 mg / 20 mg AIC č. 036690168
7 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690170
10 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690182
14 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690194
28 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690206
30 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690218
50 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690220
56 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690232
98 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690244
100 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690257
300 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036690269
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036690271
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036690283
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036690295
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036690307
100 tablet v lahvičce 10 mg / 40 mg AIC č. 036690319
7 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690321
10 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690333
14 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690345
28 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690358
30 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690360
50 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690372
56 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690384
98 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690396
100 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690408
300 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036690410
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036690422
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036690434
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036690446
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036690459
7 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690461
10 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690473
14 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690485
28 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690497
30 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690509
50 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690511
56 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690523
98 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690535
100 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690547
300 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036690550
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036690562
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036690574
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036690586
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036690598
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: srpen 2005
Datum posledního obnovení: únor 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Září 2015