Účinné látky: Leflunomid
Arava 10 mg potahované tablety
Arava příbalové letáky jsou k dispozici pro velikosti balení:- Arava 10 mg potahované tablety
- Arava 20 mg potahované tablety
- Arava 100 mg potahované tablety
Proč se používá Arava? K čemu to je?
Arava patří do skupiny léků nazývaných antirevmatika. Obsahuje účinnou látku leflunomid.
Arava se používá k léčbě dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou nebo aktivní psoriatickou artritidou.
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, potíže s pohybem a bolest. Mezi další příznaky, které mohou postihnout celé tělo, patří nechutenství, horečka, ztráta síly a anémie (snížený počet červených krvinek).
Příznaky aktivní psoriatické artritidy zahrnují zánět kloubů, otoky, potíže s pohybem, bolest a skvrny červené, šupinaté kůže (kožní léze).
Kontraindikace Kdy Arava nepoužívat
Neužívejte přípravek Arava:
- jestliže jste někdy měl (a) alergickou reakci na leflunomid (zvláště závažnou kožní reakci, často doprovázenou horečkou, bolestmi kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýřky, jako je Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- pokud máte jakékoli problémy s játry,
- pokud máte závažné nebo středně závažné problémy s ledvinami,
- jestliže máte extrémně nízký počet krevních bílkovin (hypoproteinémie),
- pokud trpíte jakýmkoli problémem, který ovlivňuje váš imunitní systém (například AIDS),
- pokud máte jakýkoli problém s kostní dření nebo pokud je počet červených nebo bílých krvinek nízký nebo pokud je počet krevních destiček nízký,
- pokud máte závažnou infekci,
- pokud jste těhotná, chcete otěhotnět nebo kojíte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Arava užívat
Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou
- jestliže jste někdy trpěl intersticiální plicní nemocí.
- pokud jste někdy měli tuberkulózu nebo jste byli v blízkém kontaktu s někým, kdo má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu.
- pokud jste muž a máte v úmyslu zplodit dítě. Jelikož nelze vyloučit, že přípravek Arava p přechází do spermatu, měla by být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá metoda antikoncepce. ,
Muži, kteří chtějí zplodit dítě, by měli kontaktovat svého lékaře, který jim může doporučit, aby přestali užívat přípravek Arava a užívali určité léky k rychlému a dostatečnému odstranění Aravy z těla. Poté jim bude proveden krevní test, aby se ujistil, že Arava byla dostatečně odstraněny z těla, a nakonec bude muset počkat nejméně další 3 měsíce, než se rozmnoží.
Arava může zřídka způsobit problémy s krví, játry, plícemi nebo nervy v pažích nebo nohou. Arava může také způsobit některé závažné alergické reakce (včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky [DRESS]) nebo zvýšit výskyt závažných infekcí.Pro více informací si přečtěte část 4 (Možné nežádoucí účinky).
DRESS syndrom začíná příznaky podobnými chřipce a vyrážkou na obličeji, poté rozsáhlou vyrážkou s horečkou, zvýšenou hladinou jaterních enzymů a typem bílých krvinek (eozinofilie) v krevních testech a zvětšením lymfatických uzlin.
Než začnete užívat přípravek Arava a během léčby, lékař vám předepíše krevní testy ke sledování krevních buněk a jater v pravidelných intervalech. Váš lékař vám bude také pravidelně kontrolovat krevní tlak, protože přípravek Arava může způsobit zvýšení vašeho krevního tlaku.
Děti a dospívající
Arava se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Aravy
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje léky zakoupené bez lékařského předpisu.
Tyto informace jsou zvláště důležité, pokud užíváte:
- jiné léky k léčbě revmatoidní artritidy, jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin), soli zlata podávané intramuskulárně nebo orálně, dpenicilamin, azathioprin a další imunosupresiva (např. methotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují,
- warfarin a další perorální léky používané k ředění krve, protože ke snížení rizika nežádoucích účinků tohoto léku je nutné sledování
- teriflunomid pro roztroušenou sklerózu
- repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon pro diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotekan pro rakovinu
- duloxetin k léčbě deprese, inkontinence moči nebo onemocnění ledvin u diabetiků
- alosetron pro léčbu těžkého průjmu
- teofylin pro astma
- tizanidin, k uvolnění svalů
- perorální kontraceptiva (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin pro infekce
- indomethacin, ketoprofen na bolest nebo zánět
- furosemid pro srdeční choroby (diuretikum, močicí pilulka)
- zidovudin pro infekci HIV
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin pro hypercholesterolemii (vysoký cholesterol)
- sulfasalazin pro zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
- lék nazývaný cholestyramin (který se používá ke snížení cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léky mohou snížit množství Aravy absorbované tělem,
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a / nebo kortikosteroidy, můžete v jejich užívání pokračovat i po zahájení léčby přípravkem Arava.
Očkování
Pokud musíte být očkováni, požádejte o radu svého lékaře. Některá očkování by neměla být prováděna během užívání přípravku Arava a po určitou dobu po ukončení léčby.
Arava s jídlem, pitím a alkoholem
Aravu lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Během užívání přípravku Arava se doporučuje nepít alkohol. Pití alkoholu při užívání přípravku Arava by mohlo zvýšit pravděpodobnost poškození jater.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že jste těhotná. Pokud jste těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, zvyšuje se riziko narození dítěte s vážnými vrozenými vadami. Ženy by neměly užívat přípravek Arava bez použití spolehlivých antikoncepčních prostředků, pokud jsou v plodném věku.
Pokud plánujete otěhotnět po ukončení léčby přípravkem Arava, je důležité o tom předem informovat svého lékaře, protože si musí být jistý, že před pokusem o otěhotnění byly z vašeho těla odstraněny všechny stopy Aravy. Eliminace přípravku Arava. Může trvat dva roky, což lze zkrátit na několik týdnů užíváním určitých léků, které urychlují odstranění Aravy z vašeho těla.
V obou případech, než otěhotníte, musí krevní testy potvrdit, že Arava byla z vašeho těla dostatečně odstraněna, a poté musíte počkat nejméně další měsíc.
Další informace o laboratorních testech získáte od svého lékaře.
Pokud máte během léčby přípravkem Arava nebo během dvou let po ukončení léčby podezření, že jste těhotná, musíte okamžitě informovat svého lékaře, který zajistí provedení těhotenského testu. Pokud to potvrdí, že jste těhotná, lékař vám doporučí léčba některými léky k rychlému a dostatečnému odstranění Aravy z vašeho těla, čímž se sníží riziko pro vaše dítě.
Neužívejte přípravek Arava během kojení, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Arava ve vás může vyvolat pocit nestability a tento pocit může narušit vaši schopnost soustředit se a reagovat. V takovém případě neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Arava obsahuje laktózu.
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Aravu: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Počáteční dávka přípravku Arava je obvykle jedna 100 mg tableta jednou denně po dobu prvních tří dnů. Následně většina pacientů potřebuje:
- pro revmatoidní artritidu: denní dávka 10 nebo 20 mg Aravy v závislosti na závažnosti onemocnění.
- pro psoriatickou artritidu: denní dávka 20 mg Aravy.
Tabletu užijte celou a zapijte dostatečným množstvím vody.
Může trvat přibližně 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. U některých pacientů může dojít k dalšímu zlepšení i po 4-6 měsících léčby.
Obecně je přípravek Arava užíván po dlouhou dobu.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Arava
Pokud použijete více Aravy, než byste měli
Jestliže jste užil (a) více přípravku Arava, než jste měl (a), kontaktujte svého lékaře nebo zkuste vyhledat jinou lékařskou pomoc. Pokud je to možné, vezměte si tablety nebo balení s sebou, abyste je ukázali lékaři.
Pokud zapomenete užít Aravu
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, pokud již není téměř čas na další dávku. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Arava
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Přestaňte užívat přípravek Arava a okamžitě kontaktujte svého lékaře:
- pokud jste pociťovali mdloby, točení hlavy nebo závratě nebo jste měli potíže s dýcháním, protože tyto příznaky mohou naznačovat závažnou alergickou reakci,
- pokud se u vás vyskytla červená vředy na kůži nebo v ústech, protože tyto příznaky mohou naznačovat závažné alergické reakce, někdy dokonce smrtelné (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky [DRESS]), viz odstavec 2.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte:
- bledost, únava nebo podlitiny, které mohou naznačovat poruchy krve způsobené nerovnováhou mezi různými typy buněk tvořících krev,
- únava, bolest břicha nebo žloutenka (zežloutnutí očí nebo kůže), protože tyto projevy mohou naznačovat závažné stavy, jako je selhání jater, které může být smrtelné,
- jakékoli příznaky infekce, jako je horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento lék může zvýšit výskyt závažných infekcí, které mohou být život ohrožující,
- kašel nebo problémy s dýcháním, protože tyto mohou naznačovat zánět plic (intersticiální plicní onemocnění),
- neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou nebo nohou, které mohou naznačovat nervové problémy (periferní neuropatie).
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- mírný pokles počtu bílých krvinek (leukopenie),
- mírné alergické reakce,
- ztráta chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti (obvykle není významné),
- únava (astenie),
- bolest hlavy, závrať,
- abnormální pocity na kůži, jako je brnění (parestézie),
- mírné zvýšení krevního tlaku,
- průjem,
- nevolnost, zvracení,
- zánět úst nebo vředy v ústech,
- bolest břicha,
- zvýšení hodnot v některých testech jaterních funkcí,
- zvýšené vypadávání vlasů,
- ekzém, suchá kůže, zarudnutí, svědění, zánět šlach (bolest způsobená zánětem pochvy, která pokrývá šlachy obvykle v chodidlech nebo rukou),
- zvýšení některých krevních enzymů (kreatinfosfokinázy),
- nervové problémy v pažích nebo nohou (periferní neuropatie).
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- snížení počtu červených krvinek (anémie) a snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie),
- snížení hladiny draslíku v krvi,
- úzkost,
- poruchy chuti,
- kopřivka (svědivé zarudnutí),
- prasknutí šlachy,
- zvýšení hladiny tuků v krvi (cholesterol a triglyceridy),
- snížení hladiny fosfátů v krvi.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- zvýšení počtu krevních buněk zvaných eozinofily (eozinofilie); mírný pokles počtu bílých krvinek (leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),
- zvýšený krevní tlak,
- zánět plic (intersticiální plicní nemoc)
- zvýšení některých hodnot jaterních funkcí, které může vést k závažným klinickým stavům, jako je hepatitida a žloutenka,
- závažné infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,
- zvýšení některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza).
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí)
- výrazný pokles některých bílých krvinek (agranulocytóza),
- závažné a potenciálně závažné alergické reakce,
- zánět malých cév (vaskulitida, včetně nekrotizující kožní vaskulitidy),
- zánět slinivky břišní (pankreatitida),
- závažné poškození jater, jako je selhání jater nebo nekróza, které mohou být smrtelné,
- závažné, někdy fatální reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém).
Další nežádoucí účinky, jako je selhání ledvin, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, mužská neplodnost (která je reverzibilní po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou / erytémem oblastí kůže vystavených světlu), psoriáza (nástup nebo zhoršení) ) a DRESS se mohou vyskytovat s neznámou frekvencí.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnějším obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu.
Láhev: uchovávejte nádobu těsně uzavřenou
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co Arava obsahuje
- Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.
- Dalšími složkami jsou: kukuřičný škrob, povidon (E1201), krospovidon (E1202), bezvodý koloidní oxid křemičitý, stearát hořečnatý (E470b) a monohydrát laktózy v jádru tablety, dále mastek (E553b), hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a makrogol 8000 v povlaku.
Popis, jak vypadá Arava, a obsah balení
Arava 10 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé a kulaté. Otisk na jedné straně: ZBN.
Tablety jsou baleny v blistrech nebo lahvičkách.
K dispozici jsou balení po 30 a 100 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ARAVA 10 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje leflunomidum 10 mg.
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Kulaté, bílé až téměř bílé potahované tablety s vyraženým ZBN na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
• aktivní revmatoidní artritida, jako antirevmatikum schopné modifikovat průběh nemoci (DMARD - Disease -Modying Antirheumatic Drug),
• aktivní psoriatická artritida.
Nedávná nebo souběžná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. Methotrexát) může vést ke zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků; proto by mělo být před zahájením léčby leflunomidem pečlivě zváženo riziko / prospěch.
Přechod z leflunomidu na jiné DMARD bez dodržení postupu vymývání (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků i po dlouhou dobu po tomto přechodu.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena a pod dohledem odborníků se zkušenostmi s léčbou revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.
Současně a se stejnou frekvencí je třeba kontrolovat alaninaminotransferázu (ALT) nebo sérovou glutamovou pyrohroznovou transaminázu (SGPT) a kompletní krevní test včetně diferencovaného vzorce leukocytů a počtu krevních destiček:
• před zahájením léčby leflunomidem,
• každé 2 týdny během prvních 6 měsíců terapie, např
• poté každých 8 týdnů (viz bod 4.4).
Dávkování
• Revmatoidní artritida: léčba leflunomidem se obvykle zahajuje nasycovací dávkou 100 mg jednou denně po dobu 3 dnů.Vyhnutí se nasycovací dávce může snížit riziko nežádoucích účinků (viz bod 5.1).
Doporučená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jednou denně v závislosti na závažnosti (aktivitě) onemocnění.
• Psoriatická artitida: terapie leflunomidem začíná nasycovací dávkou 100 mg jednou denně po dobu 3 dnů.
Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jednou denně (viz bod 5.1).
Terapeutický účinek se obvykle dostaví po 4-6 týdnech léčby a může se dále zvýšit během 4-6 měsíců.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin se neočekává žádná úprava dávkování.
U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Arava se nedoporučuje u pacientů mladších 18 let, protože účinnost a bezpečnost u juvenilní revmatoidní artritidy (ARJ) nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).
Způsob podání
Tablety Aravy se užívají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Rozsah absorpce leflunomidu není ovlivněn příjmem potravy.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku (zejména Stevens-Johnsonův syndrom v anamnéze, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s jaterní insuficiencí.
• Pacienti s těžkou imunodeficiencí (např. AIDS).
• Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo s těžkou anémií, leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií, s etiologií jinou než revmatoidní artritida nebo psoriatická artritida.
• Pacienti se závažnými infekcemi (viz bod 4.4).
• Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí, protože u této skupiny pacientů nejsou k dispozici dostatečné klinické zkušenosti.
• P.pacienti s těžkou hypoproteinémií, například s nefrotickým syndromem.
• Těhotné ženy nebo ženy v plodném věku, které během léčby leflunomidem nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce. Po přerušení léčby leflunomidem je těhotenství kontraindikováno, dokud plazmatické koncentrace aktivního metabolitu nepřesáhnou 0,02 mg / l (viz bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidem se doporučuje vyloučit těhotenství.
• Kojící ženy (viz bod 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Souběžné podávání DMARD, hepatotoxických nebo hematotoxických (např. Methotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, má dlouhý poločas, obvykle mezi 1 a 4 týdny. Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky (např. Hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže), i když byla léčba leflunomidem ukončena. Proto když dojde k takovýmto toxickým reakcím nebo je -li z jakéhokoli jiného důvodu nutné rychle eliminovat A771726 z těla, měl by být dodržen postup vymývání. Tento postup lze opakovat, pokud je to klinicky nutné.
Postupy vymývání a další doporučené činnosti v případě plánovaného nebo neočekávaného těhotenství viz bod 4.6.
Jaterní reakce
Při léčbě leflunomidem byly hlášeny vzácné případy závažného poškození jater, včetně úmrtí. Mnoho z těchto případů se vyskytlo během prvních 6 měsíců léčby. Často byla přítomna souběžná léčba s jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za zásadní, aby byla pečlivě dodržována kontrolní doporučení.
Hladiny ALT (SGPT) by měly být zkontrolovány před zahájením léčby leflunomidem a se stejnou frekvencí jako kompletní krevní test (každé 2 týdny) během prvních 6 měsíců léčby a poté každých 8 týdnů.
Při zvýšení ALT (SGPT) na 2 až 3násobek horní hranice normálu je třeba zvážit snížení dávky přípravku Arava z 20 na 10 mg a provádět týdenní sledování. Pokud zvýšení ALT (SGPT) vyšší než 2násobek horní hranice normálu přetrvává nebo je -li zvýšení vyšší než 3krát, je třeba leflunomid vysadit a zahájit vymývací proceduru. Po ukončení léčby leflunomidem se doporučuje provádět sledování jaterních enzymů, dokud nejsou hladiny jaterních enzymů normalizovány.
Vzhledem k možnosti zvýraznění hepatotoxických účinků se během léčby leflunomidem doporučuje zdržet se příjmu alkoholických nápojů.
Protože je aktivní metabolit leflunomidu, A771726, vysoce vázán na plazmatické proteiny a je eliminován jaterním metabolismem a biliární sekrecí, mohou se plazmatické hladiny A771726 u pacientů s hypoproteinémií zvýšit. Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinémií nebo jaterní insuficiencí (viz bod 4.3).
Hematologické reakce
Ve spojení s hladinami ALT by měl být před zahájením léčby, stejně jako každé 2 týdny po dobu prvních 6 měsíců léčby a poté každých 8 týdnů, proveden kompletní krevní test zahrnující leukocytový vzorec a krevní destičky.
U pacientů s již existující anémií, leukopenií a / nebo trombocytopenií, stejně jako u pacientů s poruchou funkce kostní dřeně nebo u těch, u nichž existuje riziko potlačení aktivity kostní dřeně, je riziko hematologických změn zvýšené. níže) ke snížení plazmatických hladin A771726.
V případě závažných krevních reakcí, včetně pancytopenie, je třeba léčbu přípravkem Arava a jakoukoli jinou souběžnou myelosupresivní léčbou přerušit a zahájit vymývací proceduru Arava.
Asociace s dalšími léčbami
Použití leflunomidu s antimalariky používanými při revmatických onemocněních (např. Chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo orálně podávané zlato, D-penicilamin, azathioprin a další imunosupresiva včetně inhibitorů TNF-alfa není methotrexát, viz bod 4.5). Riziko spojené s kombinovanou léčbou, zejména u dlouhodobé léčby, není známo. Protože taková terapie může způsobit aditivní nebo dokonce synergickou toxicitu (např. hepato- nebo hematotoxicitu), spojení s jiným DMARD (např. methotrexátem) není doporučeno.
Při podávání leflunomidu s jinými léky, jako jsou NSAID metabolizované CYP2C9, jako je fenytoin, warfarin, fenprokumon a tolbutamid, je nutná opatrnost.
Přechod na jiné terapie
Protože leflunomid zůstává v těle dlouhou dobu, přechod na jiný DMARD (např. Methotrexát) bez provedení vymývacího postupu (viz níže) může zvýšit možnost návykových rizik i po dlouhou dobu po substituci (tj. Kinetika interakcí, orgánová toxicita).
Podobně může nedávná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými léky (např. Methotrexátem) vést ke zvýšení nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem by proto mělo být pečlivě zváženo z hlediska těchto přínosů / rizik a v počáteční fázi po přechodu na jinou léčbu se doporučuje velmi pečlivé sledování.
Kožní reakce
V případě ulcerózní stomatitidy by mělo být podávání leflunomidu přerušeno.
U pacientů užívajících leflunomid byly hlášeny velmi vzácné případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy. Jakmile jsou pozorovány kožní a / nebo slizniční reakce, které vzbuzují podezření na takové závažné reakce, Arava a jiná léčba potenciálně spojená s takovými reakcemi by měla být ukončena a okamžitě zahájeno vymývání leflunomidem. V takových případech je nezbytné úplné opětovné vystavení leflunomidu je v takových případech kontraindikován (viz bod 4.3).
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulární psoriáza a zhoršení psoriázy.Ukončení léčby lze zvážit v souvislosti s pacientovou nemocí a anamnézou.
Infekce
Imunosupresivní léčivé přípravky - jako je leflunomid - jsou známé tím, že předurčují pacienty k nebezpečí infekcí, včetně oportunních infekcí. V přírodě se mohou vyskytnout závažnější infekce, a proto mohou vyžadovat včasnou a agresivní léčbu. V případě závažné a nekontrolované infekce může být nutné léčbu leflunomidem přerušit a zavést zrychlený postup eliminace, jak je popsáno níže.
U pacientů užívajících leflunomid souběžně s jinými imunosupresivy byly hlášeny vzácné případy progresivní multiformní leukoencefalopatie (PML).
Je třeba vzít v úvahu riziko tuberkulózy. U pacientů s jinými rizikovými faktory pro tuberkulózu by měl být proveden tuberkulinový test.
Respirační reakce
Během léčby leflunomidem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Riziko tohoto výskytu je vyšší u pacientů s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění. Intersticiální plicní onemocnění je život ohrožující onemocnění, které se může během léčby objevit akutně. Plicní příznaky, jako je kašel a dušnost, mohou být důvodem pro přerušení léčby a pro další vyšetření.
Periferní neuropatie
U pacientů užívajících přípravek Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. Většina pacientů se zlepšila po „vysazení přípravku Arava.“ V klinickém průběhu však „byla“ velká variabilita, tj. U některých pacientů se neuropatie vyřešila a u některých pacientů přetrvávaly příznaky. Věk nad 60 let, souběžné neurotoxické léky a diabetes mohou zvýšit riziko periferní neuropatie. Pokud se u pacienta léčeného přípravkem Arava rozvine periferní neuropatie, zvažte přerušení léčby přípravkem Arava a provedení postupu eliminace léčiva (viz bod 4.4).
Krevní tlak
Krevní tlak by měl být zkontrolován před zahájením léčby leflunomidem a pravidelně poté.
Rozmnožování (doporučení pro muže)
Mužští pacienti by měli být upozorněni na možnou fetální toxicitu zprostředkovanou muži. Během léčby leflunomidem musí být také zajištěna spolehlivá antikoncepce.
Neexistují žádné konkrétní údaje o riziku fetální toxicity zprostředkované muži. Nebyly však provedeny žádné pokusy na zvířatech k posouzení tohoto specifického rizika. Aby se minimalizovala jakákoli možnost rizika, pacient, který hodlá generovat, musí přestat užívat leflunomid a současně užívat 8 g cholestyraminu 3krát denně po dobu 11 dnů nebo 50 g prášku aktivního uhlí 4krát denně po dobu 11 dnů .
Následně se v obou případech poprvé měří plazmatická koncentrace A771726.Proto musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po intervalu nejméně 14 dnů. Pokud jsou obě plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg / l a po další čekací době nejméně 3 měsíce, je riziko fetální toxicity velmi nízké.
Postup vymývání
Je třeba podat 8 g cholestyraminu 3krát denně. Alternativně by mělo být podáno 50 g práškového aktivního uhlí 4krát denně. Úplné vymývání trvá obvykle 11 dní. Doba trvání se může lišit podle klinických nebo laboratorních proměnných.
Laktóza
Arava obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
V případě nedávného nebo souběžného užívání hepatotoxických nebo hematotoxických léků nebo po léčbě leflunomidem následuje léčba takovými léky bez vymývacího období (viz také průběh účinku v souvislosti s jinou léčbou, viz bod 4.4), může zvýšit četnost nežádoucích účinků, proto se v počáteční fázi po přechodu na jinou léčbu doporučuje bližší sledování jaterních enzymů a hematologických parametrů.
Ve studii na malém počtu pacientů (n = 30), ve které bylo podávání leflunomidu (10-20 mg / den) kombinováno s podáváním methotrexátu (10-25 mg / týden), došlo ke zvýšení koncentrace jaterních enzymů 2 až 3krát u 5 z 30 pacientů. Ve všech případech byl tento nárůst zvrácen pokračováním v užívání obou léků (2 případy) nebo přerušením podávání leflunomidu (3 případy). Bylo pozorováno více než 3násobné zvýšení u 5 pacientů: tato zvýšení ustoupila s pokračujícím příjmem obou léčiv (2 případy) nebo s přerušením podávání leflunomidu (3 případy).
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi leflunomidem (10-20 mg / den) a methotrexátem (10-25 mg / týden).
Doporučuje se, aby pacienti užívající leflunomid nebyli léčeni cholestyraminem nebo práškovým aktivním uhlím, protože to vede k rychlému a významnému snížení plazmatické koncentrace A771726 (aktivní metabolit leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že mechanismus odpovědný za toto chování lze nalézt v přerušení enterohepatické recirkulace a / nebo v gastrointestinální dialýze A771726.
Předchozí podávání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a / nebo kortikosteroidů může pokračovat i po zahájení léčby leflunomidem.
Enzymy zapojené do procesu metabolizace leflunomidu a jeho metabolitů dosud nejsou přesně známy. Studie in vivo o možné interakci s cimetidinem (látkou, která nespecificky inhibuje cytochrom P450) neprokázala žádnou významnou interakci.Po souběžném podání jedné dávky leflunomidu subjektům, které dostaly více dávek rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450) se zvyšuje vrchol byly pozorovány koncentrace A771726 přibližně 40%, bez významných změn v oblasti pod křivkou (AUC). Mechanismus, který tento efekt určuje, zatím není znám.
Vzdělávání in vitro ukazují, že A771726 inhibuje aktivitu cytochromu P4502C9 (CYP2C9). V klinických studiích nebyly při současném podávání s leflunomidem a NSAID metabolizovanými CYP2C9 zjištěny žádné obavy o bezpečnost. Při souběžném podávání leflunomidu s léky jinými než NSAID, metabolizovanými se doporučuje opatrnost prostřednictvím CYP2C9, jako je fenytoin, warfarin, fenprokumon a tolbutamid.
Ve studii provedené na zdravých dobrovolnících, která zahrnovala souběžné podávání leflunomidu a trifázické antikoncepce pro orální použití obsahující 30 mcg ethinylestradiolu, nebylo pozorováno žádné snížení antikoncepční aktivity výše uvedeného léčiva; farmakokinetické parametry A771726 byly v rámci očekávaných hodnot.
Očkování
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti očkování během léčby leflunomidem. Očkování živými oslabenými vakcínami se však nedoporučuje. Pro podání živé oslabené vakcíny, i když po přerušení léčby přípravkem Arava, se doporučuje s ohledem na prodloužený poločas leflunomidu.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Předpokládá se, že aktivní metabolit leflunomidu A771726 způsobuje při porodu během těhotenství závažné vrozené vady.
Arava je v těhotenství kontraindikována (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a do 2 let po léčbě (viz „Čekací doba“ níže) nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená „doba vymývání“).
Pacientka musí být informována, že v případě zpoždění menstruačního toku nebo z jakéhokoli jiného důvodu, který naznačuje probíhající těhotenství, musí okamžitě informovat lékaře, který předepíše těhotenský test. Pokud je to pozitivní, lékař a pacient by měli probrat rizika, která mohou být s touto situací spojena. Je možné, že rychlé snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi (provedením níže popsaného postupu eliminace léčiva), provedené s prvním zpožděním menstruačního toku, může snížit rizika pro plod z leflunomidu.
V malé prospektivní studii u žen (n = 64), které neúmyslně otěhotněly během léčby leflunomidem, která se užívala ne více než tři týdny po početí a která podstoupila postup eliminace léčiva, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly (p = 0,13) v celková míra závažných strukturálních defektů (5,4%) ve srovnání s oběma srovnávacími skupinami (4,2% ve skupině s onemocněním [n = 108] a 4,2% u zdravých dobrovolníků [n = 78]).
V případě žen léčených leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje jeden z následujících postupů, aby se zajistilo, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím A771726 (referenční koncentrace nižší než 0,02 mg / l).
Čekací doba
Plazmatické hladiny A771726 mohou zůstat nad 0,02 mg / l po delší dobu. Koncentrace může klesnout pod 0,02 mg / l přibližně 2 roky po ukončení léčby leflunomidem.
Po dvouletém čekání se poprvé měří plazmatická koncentrace A771726. Proto musí být plazmatická koncentrace A771726 stále stanovena po alespoň 14denním intervalu. Pokud jsou obě plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg / l, nelze předvídat žádné teratogenní riziko.
Další informace o vzorcích, které mají být analyzovány, získáte od držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místního zástupce (viz bod 7).
Postup vymývání
Po ukončení léčby leflunomidem:
• 8 g cholestyraminu by mělo být podáváno 3krát denně po dobu 11 dnů,
• Alternativně je třeba podávat 50 g práškového aktivního uhlí 4krát denně po dobu 11 dnů.
Po obou vymývacích postupech je však nutné ověření dvěma testy oddělenými intervalem nejméně 14 dnů a čekací dobou jeden a půl měsíce mezi prvním dosažením plazmatické koncentrace nižší než 0, 02 mg / l a oplodnění. .
Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny o tom, že po přerušení léčby před rozhodnutím otěhotnět je nutná čekací doba 2 roky. Pokud není čekací doba přibližně 2 roky s používáním spolehlivých forem antikoncepce považována za možnou. lze doporučit postup vymývání.
Jak cholestyramin, tak práškové aktivní uhlí mohou ovlivnit absorpci estrogenů a progestogenů takovým způsobem, že během vymývacího postupu nemusí být zaručena spolehlivá antikoncepce s perorálními kontraceptivy ani s cholestyraminem, ani s práškem z aktivního uhlí. Použití alternativních metod antikoncepce.
Čas krmení
Studie na zvířatech naznačují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.Kojící ženy by proto neměly leflunomid užívat.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V případě nežádoucích účinků, jako je závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit se a reagovat rychle. V těchto případech se pacienti musí zdržet řízení vozidel a obsluhy strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení krevního tlaku, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závratě, průjem, nauzea, zvracení, změny sliznice dutiny ústní (např. Aftózní stomatitida, vředy v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém vyrážka (včetně makulopapulární vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitida, zvýšená CPK, anorexie, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšené jaterní enzymy (transaminázy (zejména ALT), méně často gamma-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).
Klasifikace očekávaných hodnot frekvence:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky hlášeny sestupně podle závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být smrtelná.
Stejně jako ostatní potenciální imunosupresiva může leflunomid zvýšit náchylnost k infekcím, včetně oportunních infekcí (viz také bod 4.4). Proto se může zvýšit celkový výskyt infekcí (zejména rýmy, bronchitidy a pneumonie).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Použití některých imunosupresiv zvyšuje riziko vzniku malignit, zejména lymfoproliferativního typu.
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie (leukocyty> 2 G / l)
Méně časté: anémie, mírná trombocytopenie (krevní destičky
Vzácné: pancytopenie (pravděpodobně v důsledku antiproliferativního mechanismu), leukopenie (eozinofilie leukocytů)
Velmi vzácné: agranulocytóza
Nedávné, souběžné nebo následné užívání potenciálně myelotoxických léků může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků
Poruchy imunitního systému
Časté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: závažné anafylaktické / anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně nekrotizující kožní vaskulitidy
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšení hodnot CPK
Méně časté: hypokalémie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení hodnot LDH
Není známo: hypourikémie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: úzkost
Poruchy nervového systému
Časté: parestézie, bolest hlavy, závratě, periferní neuropatie
Srdeční patologie
Časté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: závažné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonie), které může být smrtelné
Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, nevolnost, zvracení, změny sliznice ústní dutiny (např. Aftózní stomatitida, ulcerace v ústech), bolest břicha.
Méně časté: poruchy chuti
Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšené indexy funkce jater (transaminázy [zejména ALT], méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin)
Vzácné: hepatitida, žloutenka / cholestáza
Velmi vzácné: závažné poškození jater, jako je selhání jater a akutní nekróza jater, která může být smrtelná
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: zvýšené vypadávání vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulární vyrážky), pruritus, suchá kůže
Méně časté: kopřivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém
Není známo: Kožní lupus erythematodes, pustulární psoriáza nebo zhoršení psoriázy
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: tenosynovitida
Méně časté: prasknutí šlachy
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Není známo: marginální (reverzibilní) pokles koncentrace spermií, celkového počtu spermií a rychlá progresivní pohyblivost
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: anorexie, ztráta hmotnosti (obvykle nevýznamná), astenie
04.9 Předávkování
Příznaky
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denní dávce až pětinásobku doporučené denní dávky a byly hlášeny případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině hlášených případů předávkování nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky odpovídající bezpečnostnímu profilu leflunomidu byly: bolest břicha, nauzea, průjem, zvýšené hladiny jaterních enzymů, anémie, leukopenie, pruritus a vyrážka.
Léčba
V případě předávkování nebo toxicity se doporučuje použití cholestyraminu nebo aktivního uhlí k urychlení eliminace léčiva. Orální podání cholestyraminu třem zdravým dobrovolníkům v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin snížilo plazmatické hladiny A771726 přibližně o 40% za 24 hodin a ze 49% na 65% za 48 hodin.
Aktivní uhlí (prášek v suspenzi), podávané orálně nebo nasogastrickou sondou (50 g každých 6 hodin, po dobu 24 hodin), prokázalo snížení plazmatických koncentrací A771726, aktivního metabolitu leflunomidu, o 37% za 24 hodin a 48% za 48 hodin.
Pokud je to klinicky nutné, lze tyto postupy vymývání opakovat.
Studie s hemodialýzou i CAPD (chronická ambulantní peritoneální dialýza) naznačují, že A771726, primární metabolit leflunomidu, není dialyzovatelný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: látky se selektivním imunosupresivním účinkem.
ATC kód: L04AA13.
Lidská farmakologie
Leflunomid je antirevmatikum modifikující onemocnění s antiproliferativními vlastnostmi.
Farmakologie zvířat
V experimentálních modelech revmatoidní artritidy a jiných autoimunitních chorob a v transplantacích je leflunomid aktivní hlavně při podávání během senzibilizační fáze. Látka má vlastnosti imunomodulace / imunosuprese, má antiproliferativní účinek a má protizánětlivé vlastnosti.
Leflunomid vykazuje své nejlepší ochranné účinky na zvířecích modelech s autoimunitními chorobami, pokud je podáván v rané fázi progrese onemocnění.
In vivoleflunomid se rychle a téměř úplně metabolizuje na aktivní A771726 in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za terapeutický účinek.
Mechanismus účinku
A771726, aktivní metabolit leflunomidu, inhibuje enzym lidské dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Revmatoidní artritida
Účinnost přípravku Arava při léčbě revmatoidní artritidy byla prokázána ve 4 kontrolovaných studiích (jedna fáze II a tři fáze III). Ve studii fáze II, studie YU203, bylo 402 subjektů s revmatoidní artritidou randomizováno na placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / den (n = 95), 10 mg / den (n = 101) nebo 25 mg / den ( n = 104). Délka léčby byla 6 měsíců.
Všichni pacienti, kteří ve studiích fáze III dostávali leflunomid, dostávali počáteční dávku 100 mg po dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k léčbě leflunomidem 20 mg / den (n = 133), sulfasalazinem 2 g / den (n = 133) nebo placebem (n = 92). Délka léčby byla 6 měsíců.
Studie MN303 byla volitelným 6měsíčním zaslepeným pokračováním studie MN301 bez skupiny s placebem, aby bylo možné získat 12měsíční srovnávací výsledky mezi leflunomidem a sulfasalazinem.
Ve studii MN302 bylo 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou randomizováno k léčbě leflunomidem 20 mg / den (n = 501) nebo methotrexátem 7,5 mg / týden, zvýšeno na 15 mg / týden (n = 498). Přídavek folátu byl volitelný a byl použit pouze u 10% pacientů Trvání léčby bylo 12 měsíců.
Ve studii US301 bylo 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou randomizováno k léčbě leflunomidem 20 mg / den (n = 182), methotrexátem 7,5 mg / týden, zvýšeným na 15 mg / týden (n = 182) nebo placebem (n = 118 ). Všichni pacienti užívali folát 1 mg dvakrát denně. Délka léčby byla 12 měsíců.
Leflunomid v denní dávce nejméně 10 mg (10 až 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při snižování známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech třech placebem kontrolovaných studiích. Míra odezvy American College of Rheumatology (ACR) ve studii YU203 byla 27,7% u placeba, 31,9% u 5 mg / den, 50,5% u 10 mg / den a 54,5% u 25 mg / den leflunomidu. Ve studiích fáze III byla míra odpovědi ACR na leflunomid 20 mg / den vs. placebo 54,6% vs 28,6% (studie MN301) a 49,4% vs 26,3% (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla míra odpovědi podle ACR u pacientů léčených leflunomidem bylo 52,3% (studie MN301 / 303), 50,5% (studie MN302) a 49,4% (studie US301), ve srovnání s 53,8% (studie MN301 / 303) u pacientů léčených sulfasalazinem a 64,8% (studie MN302) a 43,9% (studie US301) u pacientů léčených methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid významně méně účinný než methotrexát. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem v primárních parametrech účinnosti. Mezi leflunomidem a sulfasalazinem nebyl pozorován žádný rozdíl (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci, stabilizoval se mezi 3 a 6 měsíci a pokračoval po celou dobu léčby.
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupina noninferiority studie porovnávala relativní účinnost dvou různých denních udržovacích dávek leflunomidu, 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze usoudit, že výsledky účinnosti udržovací dávky 20 mg bylo příznivějších, zatímco na druhé straně byly bezpečnostní výsledky příznivější pro udržovací dávku 10 mg.
Pediatrická populace
Leflunomid byl studován v multicentrické, kontrolované vs aktivní, randomizované, dvojitě zaslepené studii zahrnující 94 pacientů (47 na rameno) s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy. Pacienti byli ve věku 3–17 let s aktivní aktivitou juartilní revmatoidní artritidy s polyartikulárním průběhem, bez ohledu na typ nástupu a nebyli dříve léčeni methotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byla nasycovací a udržovací dávka leflunomidu vypočítána na základě tří váhových kategorií: 40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v míře odpovědi podle definice zlepšení pro juvenilní revmatoidní artitidu (DOI ≥30%) statisticky významný (p = 0,02) ve skupině s methotrexátem. U odpovídajících pacientů byla tato odpověď zachována po dobu 48 týdnů (viz bod 4.2).
Profil nežádoucích účinků vypadal podobně u leflunomidu a methotrexátu; dávka použitá u pacientů s nižší hmotností však vedla k relativně nízké expozici (viz bod 5.2) .Tato data neumožňují doporučit efektivní a bezpečnou dávku.
Psoriatická artritida
Účinnost přípravku Arava byla prokázána v kontrolované, randomizované, dvojitě zaslepené studii (3L01) u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg denně. Délka léčby byla 6 měsíců.
Leflunomid 20 mg denně byl významně lepší než placebo při snižování symptomů artritidy u pacientů s psoriatickou artritidou: PsARC (kritéria odpovědi na léčbu psoriatické artritidy) našlo 59% respondérů ve skupině léčené leflunomidem oproti 29,7% ve skupině s placebem po 6 měsících ( p
Postmarketingové studie
Randomizovaná studie hodnotila klinickou účinnost míry odpovědi u nových pacientů s DMARD (n = 121) s počáteční RA, kteří dostali dvojitě zaslepené ve dvou paralelních skupinách buď 20 mg nebo 100 mg leflunomidu během prvních tří dnů léčby. po počáteční fázi následovalo otevřené udržovací období tří měsíců, během nichž obě skupiny dostávaly 20 mg leflunomidu denně. Ve skupině pacientů, kteří dostávali terapii nasycovací dávkou, nebylo pozorováno žádné zvýšení celkového přínosu. Údaje o bezpečnosti získané z obě léčebné skupiny byly v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení jaterních enzymů měl tendenci být vyšší u pacientů, kteří dostali nasycovací dávku leflunomidu 100 mg.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid se rychle přeměňuje na svůj aktivní metabolit A771726 metabolizmem prvního průchodu (otevření kruhu), ke kterému dochází ve střevní stěně a játrech.
Ve studii s leflunomidem značeným 14C u tří zdravých dobrovolníků nebyl v plazmě, moči a stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byl nález nemodifikovaného leflunomidu v plazmě vzácný a však v hladinách v řádu ng / ml. Jediným radioaktivně značeným metabolitem přítomným v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný v podstatě za celou plazmu. „Obchod s Aravou in vivo.
Vstřebávání
Údaje o vylučování získané ze studie 14C ukazují na absorpci nejméně 82-95% podané dávky. Doba, po kterou plazmatická koncentrace A771726 dosáhne špičkových hodnot, se velmi liší; vrcholové plazmatické hladiny lze pozorovat mezi 1 a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid lze podávat souběžně s jídlem, protože rozsah absorpce je po jídle a nalačno podobný.Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A771726 (přibližně 2 týdny) v klinických studiích byla po dobu 3 dnů použita nasycovací dávka 100 mg k usnadnění rychlého dosažení ustálený stav koncentrací A771726. Při absenci nasycovací dávky se odhaduje, že k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací jsou zapotřebí téměř 2 měsíce dávkování. Výsledky získané ve studiích s podáváním opakovaných dávek pacientům s revmatoidní artritidou ukázaly, že farmakokinetické parametry A771726 vykazují lineární trend v rozsahu použitých dávek (5-25 mg). V těchto studiích klinický účinek úzce koreloval s Plazmatické koncentrace A771726 a denní dávka leflunomidu. Při dávkách 20 mg / den je průměrná plazmatická koncentrace A771726 allo ustálený stav je asi 35 mcg / ml. Na ustálený stav plazmatické koncentrace jsou přibližně 33-35krát vyšší než koncentrace související s podáním jedné dávky.
Rozdělení
V lidské plazmě je A771726 ve velké míře vázán na proteiny (albumin). Nenavázaná frakce A771726 je přibližně 0,62%. Vazba A771726 je lineární v koncentracích v terapeutickém rozmezí. Vazba je mírně nižší a variabilnější v plazmě od pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickým selháním ledvin. Rozsáhlá vazba A771726 na proteiny by mohla způsobit vytlačení jiných léků. S vysokou vazbou na proteiny. Byly však provedeny studie interakcí vazby na plazmatické bílkoviny in vitros použitím klinicky významných koncentrací warfarinu neprokázaly interakce. Podobné studie ukázaly, že ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726, zatímco volná frakce A771726 podléhá 2-3násobnému zvýšení přítomnosti tolbutamidu. A771726 je schopen vytlačit ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto léčiv se zvyšuje pouze o 10-50%. Neexistují žádné náznaky, že by tyto účinky byly klinicky relevantní. V souladu s výraznou vazbou na bílkoviny má A771726 nízkou zjevný distribuční objem (přibližně 11 litrů) Neexistuje žádné preferenční vychytávání erytrocyty.
Biotransformace
Metabolizace leflunomidu vede k tvorbě primárního metabolitu (A771726) a několika vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluormethylalanin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následná metabolizace A771726 nejsou kontrolovány jediným enzymem a bylo prokázáno, že se vyskytují ve frakcích mikrozomálních a cytosolických buněk. Interakční studie provedené s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukázaly, že in vivo nejsou enzymy CYP zapojeny, s výjimkou omezeného rozsahu do metabolismu leflunomidu.
Odstranění
Eliminace A771726 probíhá pomalu a je charakterizována zjevnou clearance přibližně 31 ml / h. U pacientů je poločas eliminace přibližně 2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu se radioaktivita vylučuje ve stejné míře stolicí (pravděpodobně biliární eliminací) a močí. A771726 byl detekován ve stolici a moči dokonce 36 dní po jediném podání. Hlavní metabolity v moči tvoří glukuronidové produkty odvozené z leflunomidu (přítomné hlavně ve vzorcích odebraných během prvních 24 hodin) a derivát kyseliny oxanylové A771726. Hlavní složkou nalezenou ve stolici je A771726.
U lidí bylo pozorováno, že perorální podání suspenze prášku aktivního uhlí nebo cholestyraminu indukuje rychlé a významné zvýšení rychlosti eliminace A771726 a pokles plazmatické koncentrace (viz bod 4.9). Je způsobeno mechanismem gastrointestinální dialýzy a / nebo k přerušení enterohepatální recirkulace.
Selhání ledvin
Leflunomid byl podáván v jedné orální dávce (100 mg) 3 hemodialyzovaným pacientům a 3 pacientům na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetika A771726 u subjektů s CAPD vypadala podobně jako u zdravých dobrovolníků: Rychlejší eliminace A771726 byla pozorována u subjektů na hemodialýze, tato eliminace nebyla způsobena extrakcí léčiva v dialyzačních tekutinách.
Jaterní nedostatečnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o léčbě pacientů s jaterní insuficiencí. Aktivní metabolit A771726 se silně váže na plazmatické bílkoviny a je eliminován biliární exkrecí po jaterním metabolismu; tyto procesy mohou být narušeny jaterní dysfunkcí.
Pediatrická populace
Farmakokinetika A771726 po orálním podání leflunomidu byla hodnocena u 73 pediatrických pacientů s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy ve věku 3-17 let. Výsledky „populační farmakokinetické analýzy těchto klinických studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností ≤ 40 kg mají sníženou“ systémovou expozici A771726 (hodnoceno pomocí Css) ve srovnání s dospělými pacienty s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Senioři
Farmakokinetické údaje od starších pacientů (> 65 let) jsou omezené, ale vykazují dobrou shodu s údaji získanými u mladých dospělých.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie akutní toxicity byly provedeny orálním a intraperitoneálním podáním leflunomidu u myší a potkanů. Opakované orální podávání leflunomidu myším (až 3 měsíce), potkanům a psům (až 6 měsíců) a opicím (až 1 měsíc) ukázalo, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou mícha, krev, gastrointestinální trakt, kůže , slezina, brzlík a lymfatické uzliny. Hlavní účinky (představované anémií, leukopenií, snížením počtu krevních destiček a panmyelopatií) odrážejí základní mechanismus účinku léčiva (inhibice syntézy DNA) .Heinz a / nebo krvinky byly identifikovány u potkanů a psů. -Jolly corpuscles Jiné účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací trakt lze interpretovat jako infekce vyvolané imunosupresí. Toxicita u zvířat byla prokázána při dávkách ekvivalentních terapeutickým dávkám pro člověka.
Leflunomid není mutagenní. Sekundární metabolit TFMA (4-trifluormethylalanin) však vyvolal in vitro klastogenita a bodové mutace. V současné době není k dispozici dostatek informací o jeho schopnosti mít podobný účinek in vivo.
Ve studii karcinogenity na potkanech nebyl leflunomid prokázán jako karcinogenní. V podobné studii na myších byla u mužů ve skupině s vyšší dávkou zjištěna vyšší frekvence maligních lymfomů: tento účinek byl přičítán imunosupresivní aktivitě leflunomidu. U samic myší bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení incidence. Bronchioloalveolární adenomy a karcinomy plic. Relevance výsledků studií na potkanech v klinické praxi leflunomidu je diskutabilní.
Leflunomid nevykazoval na zvířecích modelech antigenní vlastnosti.
V terapeutických dávkách pro člověka leflunomid vykazoval embryotoxické a teratogenní vlastnosti při podávání potkanům a králíkům. Kromě toho ve studiích toxicity opakované podávání leflunomidu vyvolalo nežádoucí účinky na mužské reprodukční orgány. Fertilita nebyla snížena.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tablet:
Kukuřičný škrob
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Stearát hořečnatý (E470b)
Monohydrát laktózy.
Povlak:
Mastek (E553b)
Hydroxypropylmethylcelulóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Macrogol 8000
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Blistr: Uchovávejte v původním obalu.
Láhev: uchovávejte nádobu těsně uzavřenou.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Blistrové balení: hliníková fólie / hliníková fólie. Velikosti balení: 30 a 100 potahovaných tablet.
Láhev: 100 ml širokohrdlá polyetylenová láhev s vysokou hustotou se šroubovacím uzávěrem s integrovaným vysoušedlem, obsahující buď 30 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. září 1999
Datum posledního obnovení: 2. září 2009
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Prosinec 2012
