Účinné látky: lisinopril, hydrochlorothiazid
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tablety
Proč se přípravek Zestoretic používá? K čemu to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE
ACE inhibitor (inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin) a diuretikum, v kombinaci.
TERAPEUTICKÉ INDIKACE
Zestoretic je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, pro které je vhodná kombinovaná terapie.
Kontraindikace Kdy by přípravek Zestoretic neměl být používán
Přecitlivělost na lisinopril, na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiné inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE
Přecitlivělost na hydrochlorothiazid a jiná léčiva odvozená od sulfonamidů.
Anurie.
Angioedém v anamnéze související s předchozí léčbou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin
Dědičný nebo idiopatický angioedém.
Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz Zvláštní upozornění).
Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu <30 ml / min).
Těžká porucha funkce jater.
Souběžné užívání přípravku Zestoretic s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Zestoretic
Před zahájením léčby informujte svého lékaře, pokud:
- máte stenózu aortální nebo mitrální chlopně / hypertrofickou kardiomyopatii nebo stenózu renální arterie;
- máte problémy, jako je průjem nebo zvracení, dna, problémy s játry nebo ledvinami, pokud podstupujete dialýzu nebo transplantaci ledviny nebo dietu s nízkým obsahem soli nebo užíváte desenzibilizační kúru na nějakou alergii, například na bodnutí hmyzem;
- jste měl (a) alergické reakce s možným otokem rukou, nohou nebo kotníků, obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla se ztíženým dýcháním. Informujte svého lékaře, pokud se někdy z jakéhokoli důvodu u člena rodiny vyskytla podobná reakce.
- je nutná léčba separací krve (aferéza)
- užíváte některý z následujících léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
- antagonista receptoru 'angiotensinu II' (AIIRA) (také známý jako sartany, např. valsartan, telmisartan, irbesartan), zvláště pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem.
- aliskiren.
Lékař vám může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (jako je draslík) v krvi. Podívejte se také, co je uvedeno v části „Kontraindikace“.
Také informujte svého lékaře, pokud máte hypotenzi (nízký krevní tlak, který se může projevovat pocitem slabosti nebo závratě).
Etnická příslušnost
Inhibitory konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) způsobují angioedém častěji u černošských pacientů než u pacientů jiné než černé pleti. Stejně jako u jiných ACE inhibitorů může být lisinopril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u černošských pacientů. k vyšší prevalenci nízkých koncentrací reninu v černé hypertenzní populaci.
Lithium
Kombinace inhibitorů ACE a lithia a lisinoprilu se obecně nedoporučuje (viz Interakce).
Nerovnováha elektrolytů
Jako u každého pacienta na léčbě diuretiky by mělo být ve vhodných intervalech prováděno pravidelné stanovení sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Ukazatelem nerovnováhy vody nebo elektrolytů je sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, křeče nebo bolesti svalů, únava svalů, hypotenze, oligurie , tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nauzea a zvracení.
V horkém počasí může u edematózních pacientů dojít k ředění hyponatremie. Nedostatek chloridů je obvykle mírný a nevyžaduje léčbu. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat mírné a přerušované zvýšení vápníku. Výrazná hyperkalcémie může odhalit asymptomatickou hyperparatyreózu. Léčba thiazidy musí být přerušena před provedením testů funkce příštítných tělísek.
Hyperkalémie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně lisinoprilu, bylo pozorováno zvýšení sérového draslíku. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, diabetes mellitus nebo pacienti souběžně léčeni diuretiky šetřícími draslík, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík nebo pacienti užívající jiné léky, u nichž došlo ke zvýšení hladiny draslíku v séru (např. heparin). Pokud je souběžné užívání výše uvedených látek považováno za nezbytné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz Interakce).
Diabetičtí pacienti
U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě sledována kontrola glykémie (viz Interakce).
Neutropenie a agranulocytóza
U pacientů léčených inhibitory ACE byla hlášena neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a při absenci dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje zřídka. Neutropenie a agranulocytóza zmizí po přerušení léčby ACE inhibitory.
Lisinopril by měl být podáván s extrémní opatrností pacientům s kolagenovým onemocněním, pacientům na imunosupresivní terapii, alopurinolem nebo prokainamidem nebo těm, kteří mají kombinaci těchto komplikujících faktorů, zejména u předchozí poruchy funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v několika případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou terapii. Pokud jsou tito pacienti léčeni lisinoprilem, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli epizody infekce.
Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel, který je charakteristicky neproduktivní, trvalý a odezní po přerušení léčby.
Při diferenciální diagnostice kašle je třeba vzít v úvahu kašel vyvolaný ACE inhibitory.
Počáteční dávka může způsobit pokles krevního tlaku větší, než k jakému následně dochází při pokračující léčbě. Může se objevit pocit slabosti nebo závratě; v těchto případech může být užitečné si lehnout. Pokud příznaky přetrvávají, poraďte se se svým lékařem.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Zestoretic
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Zejména před zahájením léčby informujte svého lékaře, pokud:
- užíváte jiná léčiva, zejména diuretika (včetně draslík šetřících), jiná antihypertenziva (k léčbě vysokého krevního tlaku), včetně léků obsahujících aliskiren, která při současném podávání mohou zvýšit antihypertenzní účinek, indomethacin (nebo jiná léčiva k léčbě) artritidy nebo bolestí svalů), lithium (u některých psychiatrických problémů), injekční zlato (k léčbě revmatoidní artritidy), NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky), které při současném podávání s inhibitory ACE mohou snižovat antihypertenzní účinek a pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vést k „dalšímu snížení funkce ledvin; alopurinol, cytostatika, imunosupresiva a prokainamid, které, pokud jsou podávány společně s inhibitory ACE, mohou zvýšit riziko leukopenie;
- máte cukrovku, protože thiazidová diuretika mohou způsobit potřebu upravit dávku antidiabetik včetně inzulínu;
- užíváte léky na krevní tlak obsahující aliskiren a máte diabetes mellitus;
- užíváte doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík;
- užíváte léky na krevní tlak obsahující aliskiren a máte problémy s ledvinami;
- užíváte léky, které vyvolávají torsades de pointes (některá antiarytmika, některá antipsychotika),
- užíváte nitroglycerin a jiné nitráty nebo jiné vazodilatátory;
- užíváte svalová relaxancia (například tubokurarin chlorid)
- užíváte tricyklická antidepresiva, antipsychotika a anestetika,
- užívají sympatomimetika;
- užíváte amfotericin B (parenterální), karbenoxolon nebo stimulační laxativa;
- užíváte vápenaté soli;
- užíváte srdeční glykosidy;
- užíváte cholestyramin a kolestipol;
- užíváte trimethoprim;
- užíváte sotalol;
- užíváte cyklosporin.
Při společném podávání mohou následující léčiva interagovat s thiazidovými diuretiky: Alkohol - Barbituráty - Narkotika: Může dojít k zesílení poklesu tlaku ve stoje.
Kortikosteroidy, ACTH: zesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.
Presorické aminy (např. Adrenalin): snížená reakce na presorické aminy je možná, ale ne taková, která by vylučovala jejich použití.
Váš lékař může potřebovat změnit dávku a / nebo učinit jiná opatření:
- Pokud užíváte antagonisty receptoru angiotensinu II (AIIRA) nebo aliskiren (viz také informace v části Kontraindikace a „Opatření pro použití“).
Varování Je důležité vědět, že:
V případě hospitalizace informujte lékařský personál a zejména anesteziologa, v případě chirurgického zákroku o současné léčbě přípravkem Zestoretic. Bylo by také vhodné informovat svého zubaře, pokud je podáváno zubní anestetikum.
Bezpečnost a účinnost přípravku Zestoretic u dětí nebyla stanovena, proto by lék neměl být podáván dětem.
Droga je pouze pro osobní použití a nikdy by ji neměli užívat ostatní.
Plodnost, těhotenství a kojení
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo chcete otěhotnět nebo kojíte nebo chcete kojit.
Těhotenství
ACE inhibitory:
Použití inhibitorů ACE se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství.Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz Kontraindikace).
Léčba ACE inhibitory by neměla být zahájena během těhotenství.
Epidemiologické důkazy o riziku teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit, zejména u kardiovaskulárního a centrálního nervového systému. Pokud se lisinopril používá v prvním trimestru těhotenství, pacientky by měly být informovány o potenciálních rizicích pro plod.
U pacientek plánujících těhotenství by měl být lékař neprodleně informován, protože by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování léčby léčivem považováno za zásadní. ACE inhibitor.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, lékař by měl být okamžitě informován, protože léčba inhibitory ACE by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní léčba. Pokud by došlo k expozici inhibitoru ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola renálních funkcí a lebky.U novorozenců, jejichž matky dostaly inhibitory ACE, je třeba pečlivě sledovat hypotenzi, oligurii a hyperkalemii (viz Kontraindikace).
Hydrochlorothiazid:
Zkušenosti s podáváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě mechanismu účinku může použití hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru těhotenství ohrozit placentární perfúzi plodu a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je žloutenka, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nebylo možné použít jinou léčbu.
Čas krmení
ACE inhibitory:
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití lisinoprilu / hydrochlorothiazidu během laktace, lisinopril / hydrochlorothiazid se nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití během laktace, zvláště pokud kojíte novorozence nebo předčasně narozené děti.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Vysoká dávka thiazidových diuretik způsobuje intenzivní diurézu, která může inhibovat produkci mléka. Užívání přípravku Zestoretic během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Zestoretic užíván během kojení, dávky by měly být co nejnižší. Vzhledem k možným závažným reakcím způsobeným hydrochlorothiazidem u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda je vhodnější přerušit kojení nebo přípravek Zestoretic s ohledem na důležitost drogy pro matku.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Stejně jako u jiných antihypertenziv může mít kombinace lisinopril / hydrochlorothiazid mírný až střední účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. “Spojuje se alkohol, ale tyto účinky souvisejí s citlivostí individuálního subjektu.
Při řízení vozidel nebo strojů je třeba vzít v úvahu, že se mohou objevit závratě nebo únava.
Je však vhodnější neprovádět tyto činnosti, které vyžadují zvláštní pozornost, dokud není známo, jak je lék tolerován.
Pro ty, kteří provozují sportovní aktivity Užívání drogy bez terapeutické potřeby představuje doping a v každém případě může stanovit pozitivní antidopingové testy.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Zestoretic: Dávkování
Měli byste se řídit pokyny svého lékaře ohledně toho, jak a jak často tablety užíváte.
Tablety užijte s trochou vody, přibližně ve stejnou dobu, nejlépe brzy ráno.
Zlepšení zdravotního stavu by nemělo vést k přerušení léčby, pokud to nevyžaduje lékař
Esenciální hypertenze
Obvyklá dávka je jedna tableta podávaná jednou denně. Obecně platí, že pokud není požadovaného terapeutického účinku dosaženo během 2 až 4 týdnů, lze dávku zvýšit na 2 tablety podávané v jedné denní dávce.
Dávkování při renální insuficienci
Thiazidy mohou být nevhodná diuretika pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml / min nebo nižších (tj. V přítomnosti středně těžkého nebo těžkého poškození ledvin). Zestoretic by neměl být používán jako počáteční u pacientů s renální insuficiencí.
U pacientů s clearance kreatininu> 30 a <80 ml / min by měl být přípravek Zestoretic používán pouze po titraci jednotlivých složek.
Při použití samostatně je doporučená počáteční dávka lisinoprilu u mírné renální insuficience 5-10 mg.
Předchozí diuretická terapie
Po úvodní dávce přípravku Zestoretic se může objevit symptomatická hypotenze; to je pravděpodobnější u hypovolemických a / nebo sodíkových pacientů v důsledku předchozí diuretické léčby. Diuretická terapie by měla být na 2-3 dny před zahájením léčby Zestoretic pozastavena. Pokud to není možné, měla by být léčba zahájena samotným lisinoprilem v dávce 5 mg.
Děti
Bezpečnost a účinnost přípravku Zestoretic u dětí nebyla stanovena.
Použití u starších osob
Účinnost a snášenlivost přípravku u starších osob se neliší od té u dospělých, a proto není třeba upravovat dávku.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Zestoretic
V případě náhodného požití / předávkování přípravkem Zestoretic okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici
Co dělat, když jste zapomněli užít jednu nebo více dávek
V případě, že se z důvodu zapomnění vynechá příjem dávky, musí léčba pokračovat podle naplánované frekvence, aniž by se užila další dávka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Zestoretic
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Zestoretic je obecně dobře snášen.
V klinických studiích byly nežádoucí účinky obecně mírné a přechodné povahy; ve většině případů nebylo nutné přerušit terapii. Pozorované nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly dříve hlášeny u lisinoprilu nebo hydrochlorothiazidu.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) jsou závratě, které obecně reagovaly na snížení dávky a zřídka vyžadovaly přerušení léčby, bolesti hlavy, kašel a hypotenze včetně ortostatické hypotenze, která se může objevit u 1–10 % % léčených pacientů.
Ještě méně časté byly: průjem, nevolnost, zvracení, sucho v ústech, vyrážka, dna, bušení srdce, nepříjemné pocity na hrudi, svalové křeče a slabost, parestézie, astenie, impotence, akutní selhání ledvin a synkopa
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby lisinoprilem / hydrochlorothiazidem s následující frekvencí: velmi časté (> 10%), časté (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: anémie.
Velmi vzácné: deprese kostní dřeně, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, hemolytická anémie.
Endokrinní patologie
Vzácné: Nevhodná sekrece antidiuretického hormonu.
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: dna.
Vzácné: hyperglykémie, hypokalémie, hyperurikémie, hyperkalémie.
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy
Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie.
Vzácné: poruchy čichu.
Méně časté: depresivní příznaky.
Srdeční a cévní patologie
Časté: ortostatické efekty (včetně hypotenze), synkopa.
Méně časté: bušení srdce.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel.
Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, nevolnost, zvracení.
Méně časté: sucho v ústech.
Vzácné: pankreatitida.
Velmi vzácné: střevní angioedém.
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: hepatocelulární i cholestatická hepatitida, žloutenka, jaterní selhání. U některých pacientů byly velmi vzácně hlášeny případy hepatitidy, které progredovaly do selhání jater. Pacienti užívající přípravek Zestoretic, u nichž se objeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli léčbu přípravkem Zestoretic přerušit a měli by být pod odpovídajícím lékařským dohledem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: kožní vyrážka.
Méně časté: přecitlivělost / angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a / nebo hrtanu (viz část „Bezpečnostní opatření pro použití“).
Velmi vzácné: kožní pseudolymfom. Byly hlášeny komplexní symptomy, které mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie / artritida, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), eozinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita a další dermatologické projevy.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalové křeče.
Vzácné: svalová slabost.
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Časté: impotence.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava, astenie.
Méně časté: tlak na hrudi.
Laboratorní testy
Časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšený kreatinin v séru, zvýšené jaterní enzymy, snížený hemoglobin
Méně časté: snížený hematokrit.
Vzácné: zvýšení sérového bilirubinu.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek a které mohou být potenciálními vedlejšími účinky přípravku Zestoretic, jsou:
Hydrochlorothiazid (frekvence neznámé):
Další nežádoucí účinky: purpura, vyrážka.
Ve velmi vzácných případech může vzniknout Stevens-Johnsonův syndrom.
V ojedinělých případech: hyperkalcémie, u nichž je nutné provést diagnostické testy k upozornění na možnou hyperparatyreózu, jsou možné srdeční arytmie, akutní krátkozrakost a akutní glaukom s uzavřeným úhlem.
Jsou možné přechodné poruchy zraku, silná bolest očí doprovázená zarudnutím. Pacienti s akutní bolestí a zarudnutím očí by měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc; pokud se tento stav neléčí, může způsobit trvalou ztrátu zraku
Lisinopril
* Velmi zřídka bylo hlášeno, že u některých pacientů nežádoucí vývoj hepatitidy progredoval do selhání jater.U pacientů léčených lisinoprilem / hydrochlorothiazidem, u kterých se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měla být léčba lisinoprilem / hydrochlorothiazidem ukončena a mělo by jim být poskytnuto odpovídající lékařské ošetření.
** Byl hlášen komplex symptomů, který může zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie / artritida, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), vysoká míra sedimentace červených krvinek (ESR), eozinofilie a leukocytóza, vyrážka , fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE byly hlášeny zrakové a / nebo sluchové halucinace.
Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adrese: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Expirace: viz datum spotřeby vytištěné na obalu.
Uvedené datum spotřeby je určeno pro výrobek v neporušeném obalu, řádně skladovaný.
Varování: Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce.
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tablety by měly být skladovány v obalu, aby byly chráněny před světlem.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Uchovávejte tento přípravek mimo dosah a dohled dětí.
SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje: účinné látky: 21,8 mg lisinoprilum dihydricum (odpovídá 20 mg bezvodého lisinoprilu), 12,5 mg hydrochlorothiazidum.
Pomocné látky: mannitol, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
Tablety.
Balení 14 tablet.
Balení 28 tablet.
Balení 42 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLETY
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje:
aktivní složky: lisinopril dihydrát 21,8 mg (odpovídá 20 mg bezvodého lisinoprilu) + 12,5 mg hydrochlorothiazid.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tablety.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Zestoretic je indikován k léčbě primární arteriální hypertenze u pacientů, pro které je vhodná kombinovaná terapie.
04.2 Dávkování a způsob podání
Primární arteriální hypertenze
Obvyklá dávka je jedna tableta podávaná jednou denně. Stejně jako u jiných léků podávaných jednou denně by měl být přípravek Zestoretic užíván přibližně ve stejnou dobu.
Obecně platí, že pokud není požadovaného terapeutického účinku dosaženo během 2 až 4 týdnů, lze dávku zvýšit na 2 tablety podávané v jedné denní dávce.
Dávkování při renální insuficienci
Thiazidy mohou být nevhodná diuretika pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml / min nebo nižších (tj. V přítomnosti středně těžkého nebo těžkého poškození ledvin). Zestoretic by neměl být používán jako počáteční u pacientů s renální insuficiencí.
U pacientů s clearance kreatininu> 30 a titrací jednotlivých složek.
Při použití samostatně je doporučená počáteční dávka lisinoprilu u mírné renální insuficience 5-10 mg.
Předchozí diuretická terapie
Po úvodní dávce přípravku Zestoretic se může objevit symptomatická hypotenze; to je pravděpodobnější u hypovolemických a / nebo sodíkových pacientů v důsledku předchozí diuretické léčby. Diuretická terapie by měla být na 2-3 dny před zahájením léčby Zestoretic pozastavena. Pokud to není možné, měla by být léčba zahájena samotným lisinoprilem v dávce 5 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zestoretic u dětí nebyla stanovena.
Použití u starších osob
V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost lisinoprilu a hydrochlorothiazidu podávaných společně podobná u starších i mladších pacientů s hypertenzí.
Lisinopril, v rozmezí denních dávek 20-80 mg, byl stejně účinný u starších (65 let a starších) i u starších pacientů s hypertenzí. U starších hypertoniků byla monoterapie lisinoprilem při snižování diastolického krevního tlaku stejně účinná jako u hydrochlorothiazidu nebo atenololu.
V klinických studiích věk neovlivňoval snášenlivost lisinoprilu.
04.3 Kontraindikace
Zestoretic je kontraindikován
• u pacientů přecitlivělých na lisinopril, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).
• u pacientů přecitlivělých na hydrochlorothiazid nebo na jiná léčiva odvozená od sulfonamidů.
• u pacientů s anurií.
• u pacientů s anamnézou angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin.
• u pacientů s dědičným nebo idiopatickým angioedémem.
• ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.4. A 4.6).
• u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
• u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
• současné užívání přípravku Zestoretic s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR 2) (viz body 4.5 a 5.1).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Symptomatická hypotenze
Symptomatická hypotenze byla vzácně pozorována u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí, ale je pravděpodobnější, že se objeví u pacienta, u kterého došlo ke snížení objemu krve nebo hypomagnezémie v důsledku předchozí diuretické léčby, omezení příjmu soli ve stravě, dialýzy, průjmu nebo zvracení nebo s těžkým reninem- závislou hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U takových pacientů by měla být ve vhodných intervalech prováděna pravidelná kontrola sérových elektrolytů.
U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze je třeba pečlivě sledovat zahájení léčby a úpravu dávky.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům se srdečním onemocněním nebo ischemickou cerebropatií, protože nadměrný pokles krevního tlaku by mohl způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.
Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže na zádech a v případě potřeby mu nitrožilně podat fyziologický roztok. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro další dávky léku. Obnovením efektivního objemu krve a arteriálního tlaku lze terapii obnovit při snížené dávce; jinak je možné jednotlivě použít jednoho nebo druhého člena sdružení.
U některých pacientů se srdečním selháním a normálním nebo nízkým krevním tlakem může při lisinoprilu dojít k dalšímu snížení krevního tlaku. Tento účinek se očekává a obvykle nepředstavuje důvod k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nutné snížení dávky nebo vysazení přípravku Zestoretic.
Stenóza aortální nebo mitrální chlopně / hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE by měl být přípravek Zestoretic podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtoku levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Existují důkazy, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) .Dvojitá blokáda RAAS kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, receptoru angiotensinu II antagonisté nebo aliskiren se proto nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.5).
Pokud je duální bloková terapie považována za naprosto nezbytnou, měla by být prováděna pouze pod dohledem odborníka a za pečlivého a častého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Chirurgie / anestezie
U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestezie přípravky vyvolávajícími hypotenzi může lisinopril blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním uvolňování reninu. Pokud dojde k hypotenzi způsobené tímto mechanismem, lze to napravit objemovou expanzí.
Porucha funkce ledvin
Thiazidy nemusí být vhodnými diuretiky při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml / min nebo nižších (tj. Při středně těžkém nebo těžkém poškození ledvin).
Zestoretic by neměl být podáván pacientům s renální insuficiencí (clearance kreatininu ≤ 80 ml / min), dokud titrace jednotlivých složek nejprve neprokáže nutnost dávek přítomných v kombinované tabletě.
U pacientů se srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby ACE inhibitory vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin.V této situaci bylo hlášeno akutní selhání ledvin, obvykle reverzibilní.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie v monorenu bylo u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) pozorováno zvýšení dusíku močoviny v krvi a kreatininu, obvykle reverzibilní po přerušení léčby.To platí zejména u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna také renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a selhání ledvin. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem při nízkých dávkách a po adekvátní titraci dávky. Protože k výše uvedenému může přispět diuretická léčba, měly by být během prvních týdnů léčby přípravkem Zestoretic monitorovány renální funkce.
U některých hypertoniků bez zjevného cévního onemocnění ledvin došlo k mírnému a přechodnému zvýšení dusíku močoviny v krvi a kreatininu v krvi, pokud byl lisinopril podáván současně s diuretikem.
To je pravděpodobnější u pacientů s již existujícím poškozením ledvin. Může být nutné snížit dávku a / nebo vysadit diuretikum a / nebo lisinopril.
U pacientů s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin může záviset na systému renin-angiotensin-aldosteron, může být léčba ACE inhibitory spojena s oligurií a / nebo progresivní azotemií a vzácně s akutním selháním ledvin a / nebo smrtí. U těchto pacientů by měla být léčba ACE inhibitory zahájena se zvláštní opatrností.
Hepatopatie
Thiazidy by měly být používány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater, protože drobné změny vodní a elektrolytové rovnováhy mohou vyvolat jaterní kóma (viz bod 4.3). Vzácně jsou ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenka nebo hepatitida a přechází do fulminantní nekrózy a (někdy) smrti.Mechanismus tohoto syndromu není znám.U pacientů léčených lisinoprilem / hydrochlorothiazidem, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měla být léčba lisinoprilem / hydrochlorothiazidem přerušena a měla by být pod příslušným lékařským dohledem nahoru.
Přecitlivělost / angioedém
Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a / nebo hrtanu byl hlášen méně často u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, včetně lisinoprilu. To se může stát kdykoli během terapie. V takových případech by mělo být podávání lisinoprilu okamžitě přerušeno a mělo by být zahájeno vhodné sledování, aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. I v případech, kdy otok postihuje pouze jazyk bez respirační tísně, by měli být pacienti delší dobu sledováni, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující.
Velmi vzácně byly hlášeny fatální příhody způsobené angioedémem spojeným s edémem hrtanu nebo jazyka. Obstrukce dýchacích cest se může objevit u pacientů s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu, zejména u osob s anamnézou chirurgického výkonu dýchacích cest. V těchto případech by měla být neprodleně podána nouzová terapie. To může zahrnovat podávání epinefrinu a / nebo opatření k udržení průchodnosti dýchacích cest. Pacient by měl být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Inhibitory konverzních enzymů (ACE inhibitory) způsobují angioedém častěji u černošských pacientů než u jiných pacientů.
U pacientů s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitory může být při užívání ACE inhibitoru zvýšené riziko angioedému (viz také bod 4.3).
U pacientů užívajících thiazidy se mohou objevit reakce z přecitlivělosti s anamnézou alergických epizod nebo bronchiálního astmatu nebo bez nich. Při použití thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
Metabolické a endokrinní účinky
U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem pečlivě sledována hladina glukózy v krvi.
Terapie thiazidy může narušit glukózovou toleranci; proto může být nutné upravit dávkování antidiabetik včetně inzulínu.
Zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů bylo spojeno s diuretickou léčbou thiazidy.
U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii a / nebo dnu.Lisinopril však může vyvolat zvýšení kyseliny močové v moči a následně zmírnit hyperurikemický účinek hydrochlorothiazidu.
Desenzibilizace
Pacienti, kteří dostávali inhibitory ACE během desenzibilizující léčby (např. Jed blanokřídlých), trpěli anafylaktoidními reakcemi. U stejných pacientů se těmto reakcím zabránilo, když byl dočasně vysazen inhibitor ACE, ale znovu se objevily po neúmyslném opětovném podání léku.
Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů
Použití lisinopril-hydrochlorothiazidu není indikováno u pacientů vyžadujících dialýzu z důvodu renální insuficience.
Anafylaktotidové reakce byly hlášeny u pacientů podstupujících určité hemodialyzační postupy (např. S membránami AN 69 s vysokým tokem a během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) prováděné s kolonami dextran sulfátu) léčenými souběžně s ACE inhibitory. U těchto pacientů by mělo být zváženo použití různých typů dialyzačních membrán nebo různých typů antihypertenziv.
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)
Ve vzácných případech se u pacientů užívajících inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) s dextran sulfátem vyvinuly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto příznakům bylo možné se vyhnout dočasným vysazením inhibitorů ACE před každým aferézním sezením.
Etnická příslušnost
Inhibitory konverzních enzymů (ACE inhibitory) způsobují angioedém častěji u černošských pacientů než u jiných pacientů.
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE může být lisinopril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u pacientů jiné rasy, pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence nízkých koncentrací reninu v populaci hypertoniků černé pleti.
Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel, který je charakteristicky neproduktivní, trvalý a odezní po přerušení léčby. Při diferenciální diagnostice kašle je třeba vzít v úvahu kašel vyvolaný ACE inhibitory.
Neutropenie a agranulocytóza
U pacientů léčených inhibitory ACE byla hlášena neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a při absenci dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje zřídka. Neutropenie a agranulocytóza zmizí po přerušení léčby ACE inhibitory.
Lisinopril by měl být podáván s extrémní opatrností pacientům s kolagenovým onemocněním, pacientům na imunosupresivní terapii, alopurinolem nebo prokainamidem nebo těm, kteří mají kombinaci těchto komplikujících faktorů, zejména u předchozí poruchy funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v několika případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou terapii. Pokud jsou tito pacienti léčeni lisinoprilem, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli epizody infekce.
Těhotenství
Léčba ACE inhibitory by neměla být zahájena během těhotenství.
U pacientek, které plánují otěhotnět, by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování terapie ACE inhibitory považováno za zásadní. Pokud je těhotenství diagnostikováno., Léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, měla by být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).
Předchozí diuretická terapie
Diuretická terapie by měla být pozastavena na 2–3 dny před zahájením léčby lisinoprilem / hydrochlorothiazidem. Pokud to není možné, měla by být léčba zahájena samotným lisinoprilem v dávce 5 mg.
Pacienti s transplantací ledvin
Protože nejsou žádné zkušenosti s pacienty, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledviny, neměla by být tato kombinace používána.
Nerovnováha elektrolytů
Jako u každého pacienta na léčbě diuretiky by mělo být ve vhodných intervalech prováděno pravidelné stanovení sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Ukazatelem nerovnováhy vody nebo elektrolytů je sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, křeče nebo bolesti svalů, únava svalů, hypotenze, oligurie , tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nauzea a zvracení.
V horkém počasí může u edematózních pacientů dojít k ředění hyponatremie. Nedostatek chloridů je obvykle mírný a nevyžaduje léčbu. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat mírné a přerušované zvýšení vápníku. Výrazná hyperkalcémie může odhalit asymptomatickou hyperparatyreózu. Léčba thiazidy musí být přerušena před provedením testů funkce příštítných tělísek.
Hyperkalémie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně lisinoprilu, bylo pozorováno zvýšení sérového draslíku. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, diabetes mellitus nebo pacienti souběžně léčeni diuretiky šetřícími draslík, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík nebo pacienti užívající jiné léky, u nichž došlo ke zvýšení hladiny draslíku v séru (např. heparin). Pokud je souběžné užívání výše uvedených látek považováno za nezbytné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).
Diabetičtí pacienti
U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě sledována kontrola glykémie (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace inhibitorů ACE, lithia a lisinoprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Dopingový test
Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může poskytnout pozitivní výsledek testu při dopingovém testu.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron
Údaje z klinických studií ukázaly, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin funkce (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jediné látky aktivní v systému RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1) Pečlivě sledujte krevní tlak, funkci ledvin a elektrolyty u pacientů léčených lisinoprilem a jinými látkami ovlivňujícími RAAS Nepodávejte aliskiren s lisinoprilem u pacientů s diabetem Vyhněte se použití aliskirenu s lisinoprilem u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR 2) (viz bod 4.3).
Jiná antihypertenziva
Souběžné podávání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek lisinoprilu / hydrochlorothiazidu Souběžné podávání nitroglycerinu a jiných nitrátů nebo jiných vazodilatancií může dále snížit krevní tlak.
Je třeba se vyhnout kombinaci lisinoprilu s léky obsahujícími aliskiren (viz body 4.3 a 4.4).
Doplňky draslíku, draslík šetřící diuretika nebo náhražky soli obsahující draslík a další léčiva, která mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru
Deplece draslíku vyvolaná thiazidovými diuretiky je obvykle oslabena účinkem lisinoprilu šetřícího draslík.
Použití doplňků draslíku, látek šetřících draslík nebo náhražek solí obsahujících draslík a dalších léků, které mohou zvyšovat hladiny draslíku v séru (např. Heparin, kotrimoxazol), může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů s poruchou renální funkce nebo diabetes mellitus. Pokud je vyžadováno současné užívání lisinoprilu / hydrochlorothiazidu a některého z těchto přípravků, měly by být používány s opatrností a za častého sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Lithium
Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrací a toxicity lithia v séru.
Diuretika a ACE inhibitory snižují renální clearance lithia, což vede k vysokému riziku jeho toxicity.
Použití kombinace lisinopril / hydrochlorothiazid v kombinaci s lithiem se proto nedoporučuje, ale pokud je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě sledovat hladiny lithia v séru (viz bod 4.4). Před použitím produktů obsahujících lithium si prostudujte příslušný Souhrn údajů o přípravku.
Zlato
Nitritoidní reakce (příznaky vazodilatace včetně zrudnutí, nevolnosti, závratí a hypotenze, které mohou být velmi závažné) byly hlášeny častěji u pacientů léčených inhibitory ACE po podání injekčního zlata (např. Aurothiomalátu sodného).
Jiné souběžné terapie
Indomethacin může snížit antihypertenzní účinnost souběžně podávaného lisinoprilu a hydrochlorothiazidu.
Souběžná léčba aktivátory tkáňového plazminogenu může zvýšit riziko vzniku angioedému.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové
Chronické podávání NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxyázy-2 může snížit antihypertenzní účinek inhibitoru ACE.
Inhibitory ACE a NSAID mohou mít aditivní účinek na zhoršení funkce ledvin. Tyto efekty jsou obvykle reverzibilní.
Vzácně se může objevit akutní selhání ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, jako jsou starší nebo dehydratovaní jedinci. Kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování krevního tlaku. funkce na začátku souběžné terapie.
Nedepolarizující svalové relaxanci (například tubokurarin chlorid)
Účinek těchto léků může být zesílen hydrochlorothiazidem.
Allopurinol
Současné podávání inhibitorů ACE a alopurinolu zvyšuje riziko poškození ledvin a může vést ke zvýšenému riziku leukopenie.
Cytostatika a imunosupresiva, prokainamid, cyklofosfamid, methotrexát
Souběžné podávání inhibitorů ACE může zvýšit riziko leukopenie. Thiazidy mohou snížením renální exkrece cytotoxických léčivých přípravků potencovat jejich myelosupresivní účinek (viz bod 4.4).
Léky, které vyvolávají torsades de pointes
Vzhledem k riziku hypokalémie by podávání hydrochlorothiazidu a léků, které indukují torsades de pointes, například některá antiarytmika, některá antipsychotika a další léky, o nichž je známo, že vyvolávají torsades de pointes, mělo být používáno s opatrností.
Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Souběžné podávání určitých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může mít za následek „další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.
Potenciální lékové interakce
Jiná antihypertenziva: mohou se objevit aditivní účinky.
Při společném podávání mohou následující léčiva interagovat s thiazidovými diuretiky: Alkohol - Barbituráty - Narkotika: Může dojít k zesílení poklesu tlaku ve stoje.
Antidiabetika
Léčba thiazidovým diuretikem může snížit toleranci glukózy prvních několik týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin U diabetických pacientů může být nutná úprava dávkování antidiabetik a potřeba dalších antidiabetik, včetně inzulinu, může zůstat nezměněna nebo může být zvýšena nebo snížena.
Jiná kaliuretická diuretika, amfotericin B (parenterální), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropin (ACTH) nebo stimulační laxativa, deriváty kyseliny salicylové
Účinek hydrochlorothiazidu snižující draslík může být zesílen léky, které způsobují ztrátu draslíku a hypokalémii. Hypokalémie se může vyvinout při souběžném užívání steroidů nebo adrenokortikotropik (ACTH).
Vápenaté soli (doplňky vápníku nebo vitaminu D)
Pokud jsou podávány současně s thiazidovými diuretiky, mohou způsobit zvýšení hladin vápníku v séru, což má za následek snížení vylučování.
Pokud jsou požadovány doplňky vápníku nebo vitaminu D, je třeba sledovat hladiny vápníku v séru a podle toho upravit jejich dávku.
Srdeční glykosidy
S hypokalemií vyvolanou thiazidy je zvýšené riziko intoxikace digitalisem Hypokalémie může senzibilizovat nebo zvýšit reakci srdce na toxické účinky digitalisu (např. Zvýšená dráždivost komor).
Cholestyramin a kolestipol
Mohou snížit nebo zpomalit absorpci hydrochlorothiazidu. Sulfonamidová diuretika by proto měla být užívána nejméně jednu hodinu před nebo 4-6 hodin po užití těchto léků.
Trimethoprim
Souběžné podávání inhibitorů ACE a thiazidů s trimethoprimem zvyšuje riziko hyperkalémie.
Sotalol
Thiazidem indukovaná hypokalémie může zvýšit riziko sotalolem indukovaných arytmií.
Cyklosporin
Současné podávání inhibitorů ACE s cyklosporinem zvyšuje riziko poškození ledvin, hyperkalémie, hyperurikémie a komplikací podobných dně.
Presorické aminy (např. Adrenalin)
Thiazidy mohou snižovat arteriální odpověď na noradrenalin, ale ne tak, aby vylučovaly jeho použití v terapii jako tlakové činidlo.
Diazoxid
Thiazidy mohou zvýšit hyperglykemický účinek diazoxidu.
Amantadina
Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
ACE inhibitory:
Použití inhibitorů ACE se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy o riziku teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit, zejména u kardiovaskulárního a centrálního nervového systému. Pokud se lisinopril používá v prvním trimestru těhotenství, pacientky by měly být informovány o potenciálních rizicích pro plod.
U pacientek, které plánují otěhotnět, by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování terapie ACE inhibitory považováno za zásadní.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům během druhého a třetího trimestru u žen vyvolává fetální toxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).
Došlo k mateřské oligodramnióze, která pravděpodobně představuje sníženou funkci ledvin plodu a která může mít za následek kontrakturu končetiny, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic.
Pokud by došlo k expozici inhibitoru ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.
Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být pečlivě sledováni z hlediska hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).
V těch vzácných případech, kdy je použití během těhotenství považováno za zásadní, by měly být provedeny sériové ultrazvukové kontroly, aby se zkontrolovaly intraamniotické stavy, pokud došlo k expozici přípravku Zestoretic během druhého nebo třetího trimestru těhotenství. V případě zjištění oligodramniózy by mělo být podávání lisinoprilu přerušeno, pokud to není považováno za život zachraňující matku.
Lékaři a pacienti si však musí být vědomi toho, že oligodramnióza může být také evidentní až po zjištění nevratného poškození plodu.
Děti, jejichž matky užívaly lisinopril, by také měly být pečlivě sledovány kvůli oligurii a hyperkalemii.
Lisinopril, který prochází placentou, byl s určitým klinickým přínosem odstraněn z novorozeneckého oběhu intraperitoneální dialýzou a teoreticky může být odstraněn plazmaferézou.
Hydrochlorothiazid:
Zkušenosti s podáváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě mechanismu účinku může použití hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru těhotenství narušit perfúzi placenty plodu a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je žloutenka, poruchy elektrolytů a trombocytopenie.
Pokračování v používání diuretik u zdravých těhotných žen se nedoporučuje a vystavuje matku a plod zbytečnému riziku, včetně neonatální žloutenky, trombocytopenie a dalších nežádoucích účinků, které byly hlášeny u dospělých.
S odstraněním hydrochlorothiazidu, který prochází placentou, z novorozeneckého oběhu nejsou žádné zkušenosti.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě primární arteriální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nebylo možné použít jinou léčbu.
Čas krmení
ACE inhibitory:
Není známo, zda je lisinopril vylučován do mateřského mléka, protože nejsou k dispozici žádné údaje o používání lisinoprilu / hydrochlorothiazidu během laktace. Lisinopril / hydrochlorothiazid se nedoporučuje a upřednostňuje se alternativní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití během laktace, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Vysoká dávka thiazidových diuretik způsobuje intenzivní diurézu, která může inhibovat produkci mléka. Užívání přípravku Zestoretic během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Zestoretic užíván během kojení, dávky by měly být co nejnižší.
Vzhledem k možným závažným reakcím způsobeným hydrochlorothiazidem u kojených dětí je třeba rozhodnout, zda je vhodnější přerušit kojení nebo přípravek Zestoretic, s přihlédnutím k důležitosti léku pro matku.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Stejně jako u jiných antihypertenziv může mít kombinace lisinopril / hydrochlorothiazid mírný až střední účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. “Spojuje se alkohol, ale tyto účinky souvisejí s citlivostí individuálního subjektu.
Při řízení vozidel nebo strojů je třeba vzít v úvahu, že se mohou objevit závratě nebo únava.
04.8 Nežádoucí účinky
Klinické studie
Zestoretic je obecně dobře snášen. V klinických studiích byly nežádoucí účinky obecně mírné a přechodné povahy; ve většině případů nebylo nutné přerušit terapii. Pozorované nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly dříve hlášeny u lisinoprilu nebo hydrochlorothiazidu.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) jsou závratě, které obecně reagovaly na snížení dávky a jen zřídka vyžadovaly přerušení léčby, bolesti hlavy, kašel a hypotenze včetně ortostatické hypotenze, která se může objevit u 1-10%léčených pacientů.
Ještě méně časté byly: průjem, nevolnost, zvracení, sucho v ústech, vyrážka, dna, bušení srdce, nepříjemné pocity na hrudi, svalové křeče a slabost, parestézie, astenie, impotence, akutní selhání ledvin a synkopa.
Post marketing
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby lisinoprilem / hydrochlorothiazidem s následující četností: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: anémie.
Velmi vzácné: deprese kostní dřeně, trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, hemolytická anémie.
Endokrinní patologie
Vzácné: Nevhodná sekrece antidiuretického hormonu.
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: dna.
Vzácné: hyperglykémie, hypokalémie, hyperurikémie, hyperkalémie.
Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy
Časté: závratě, bolest hlavy, parestézie.
Vzácné: poruchy čichu.
Méně časté: depresivní příznaky.
Srdeční a cévní patologie
Časté: ortostatické efekty (včetně hypotenze), synkopa.
Méně časté: bušení srdce.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: kašel.
Gastrointestinální poruchy
Časté: průjem, nevolnost, zvracení.
Méně časté: sucho v ústech.
Vzácné: pankreatitida.
Velmi vzácné: střevní angioedém.
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné: hepatocelulární i cholestatická hepatitida, žloutenka, jaterní selhání. U některých pacientů byly velmi vzácně hlášeny případy hepatitidy, které progredovaly do selhání jater. Pacienti užívající přípravek Zestoretic, u nichž se objeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli léčbu přípravkem Zestoretic přerušit a měli by být pod odpovídajícím lékařským dohledem.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: kožní vyrážka.
Méně časté: přecitlivělost / angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a / nebo hrtanu (viz bod 4.4).
Velmi vzácné: kožní pseudolymfom.
Byly hlášeny komplexní symptomy, které mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie / artritida, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), eozinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita a další dermatologické projevy.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalové křeče.
Vzácné: svalová slabost.
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Časté: impotence.
Celkové poruchy a lokalizace podání
Časté: únava, astenie.
Méně časté: tlak na hrudi.
Laboratorní testy
Časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšený kreatinin v séru, zvýšené jaterní enzymy, snížený hemoglobin.
Méně časté: snížený hematokrit.
Vzácné: zvýšení sérového bilirubinu.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u jednotlivých složek a které mohou být potenciálními vedlejšími účinky přípravku Zestoretic, jsou:
Hydrochlorothiazid (frekvence neznámé):
Další nežádoucí účinky: purpura, systémový lupus erymatosus, vyrážka.
Ve velmi vzácných případech může vzniknout Stevens-Johnsonův syndrom.
V ojedinělých případech: hyperkalcémie, u nichž je nutné provést diagnostické testy k upozornění na možnou hyperparatyreózu, jsou možné srdeční arytmie, akutní krátkozrakost a akutní glaukom s uzavřeným úhlem.
Lisinopril
* Velmi zřídka bylo hlášeno, že u některých pacientů nežádoucí vývoj hepatitidy progredoval do selhání jater.U pacientů léčených lisinoprilem / hydrochlorothiazidem, u kterých se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měla být léčba lisinoprilem / hydrochlorothiazidem ukončena a mělo by jim být poskytnuto odpovídající lékařské ošetření.
** Byl hlášen komplex symptomů, který může zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie / artritida, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), vysoká míra sedimentace červených krvinek (ESR), eozinofilie a leukocytóza, vyrážka , fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.
Stejně jako u jiných inhibitorů ACE byly hlášeny zrakové a / nebo sluchové halucinace.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Předávkování
Údaje o předávkování u lidí jsou omezené.
Léčba je symptomatická a podpůrná. Zestoretickou léčbu je třeba přerušit a pacienta pečlivě sledovat. Terapeutická opatření závisí na povaze a závažnosti symptomů. Měla by být přijata opatření, která zabrání absorpci a urychlí eliminaci léčiva.
Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. V případě těžké hypotenze by měl být pacient umístěn do šokové polohy. Doporučenou léčbou předávkování je podání fyziologického roztoku intravenózní infuzí. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy na zádech. Je -li k dispozici, lze také zvážit léčbu infuzí angiotensinu II a / nebo intravenózní injekci katecholaminů. Pokud dojde k nedávnému požití, proveďte opatření k eliminaci lisinoprilu (například: zvracení, výplach žaludku, podávání léčiv). Absorbenty a síran sodný).
Lisinopril lze z oběhu odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4). Vyvarujte se používání polyakrylonitrilových dialyzačních membrán s vysokým tokem. Terapie kardiostimulátorem je indikována u bradykardie rezistentní na terapii. Životní funkce, sérové elektrolyty a kreatinin by měly být často monitorovány.
Dalšími příznaky předávkování hydrochlorothiazidem jsou zvýšená tvorba moči, deprese vědomí (včetně kómatu), křeče, paréza, srdeční arytmie a selhání ledvin.
Pokud byl podán také digitalis, hypokalémie může zvýraznit srdeční arytmie.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, kombinace - ACE inhibitory a diuretika. ATC kód: C09BA03
Zestoretic je kombinace fixní dávky lisinoprilu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a hydrochlorothiazidu, thiazidového diuretika. Obě složky mají doplňkový mechanismus účinku a mají aditivní antihypertenzní účinek.
V kombinaci s jinými antihypertenzivy může dojít k dalšímu snížení krevního tlaku.
Lisinopril je inhibitor peptidyl dipeptidázy, který katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vazokonstrikční peptid angiotensinu II.
Angiotensin II také stimuluje sekreci aldosteronu kůrou nadledvin. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrací angiotensinu II, což vede ke snížení aktivity vazopresorů a sekrece aldosteronu. Zvýšení koncentrace draslíku v séru.
Ačkoli se zdá, že mechanismus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak, je primárně potlačení systému renin-angiotensin-aldosteron, lisinopril je účinný také u pacientů s hypertenzí s nízkým reninem. ACE je identická s kininázou II, enzymem, který degraduje bradykinin. Není jasné, zda v terapeutickém účinku lisinoprilu hrají roli zvýšené hladiny bradykininu, silného vazodilatátoru.
Hydrochlorothiazid je diuretikum a antihypertenzivum. Má antihypertenzní účinek na mechanismus elektrolytické reabsorpce distálního renálního tubulu a zvyšuje vylučování chloridů a sodíku ve stejné míře. Natriurézu může doprovázet ztráta draslíku a bikarbonátů. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není znám.Thiazidy obvykle neovlivňují normální krevní tlak.Souběžné podávání jiných antihypertenziv má za následek aditivní snížení krevního tlaku.
Dvě velké randomizované kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace ACE inhibitoru s antagonistou receptor angiotenzinu II.
ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu spojeného s průkazem poškození orgánů. VA NEPHRON-D byla studie provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a / nebo kardiovaskulární výsledky a úmrtnost, zatímco ve srovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a / nebo hypotenze.
Tyto výsledky jsou také relevantní pro jiné ACE inhibitory a antagonisty receptoru angiotensinu II, vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes typu 2 using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie zaměřená na ověření výhody přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo antagonistou receptoru angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus. Typu 2 a chronickým onemocněním ledvin , kardiovaskulární onemocnění nebo obojí. Studie byla ukončena předčasně kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Kardiovaskulární smrt a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které nás zajímají ( hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Současné podávání lisinoprilu a hydrochlorothiazidu má malý nebo žádný účinek na biologickou dostupnost obou léčiv. Předem vytvořená asociace je bioekvivalentní se dvěma léky podávanými současně.
Vstřebávání
Po perorálním podání lisinoprilu jsou maximální plazmatické koncentrace pozorovány do 7 hodin s mírným zpožděním u pacientů s akutním infarktem myokardu. Na základě obnovy moči je rozsah absorpce lisinoprilu přibližně 25% s interpatientní variabilitou 6–60% ve všech testovaných dávkách (5–80 mg). Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížena přibližně o 16%. Absorpce přípravku Zestoretic není ovlivněna jídlem.
Rozdělení
Lisinopril se nezdá být vázán na jiné plazmatické proteiny než cirkulující ACE. Studie na potkanech naznačují, že lisinopril špatně prochází hematoencefalickou bariérou.
Odstranění
Lisinopril není metabolizován a je vylučován ledvinami v nezměněné podobě. Po opakovaných dávkách vykazuje lisinopril poločas skladování 12,6 hodiny. Clearance lisinoprilu u zdravých subjektů je přibližně 50 ml / min. Pokles sérových koncentrací ukazuje prodlouženou koncovou fázi, která nepřispívá k akumulaci léčiva.Tato koncová fáze pravděpodobně představuje saturovatelnou vazbu na úrovni ACE a není úměrná dávce.
Jaterní nedostatečnost
Zhoršená funkce jater u cirhotických pacientů vede ke snížení absorpce lisinoprilu (přibližně 30% na základě obnovy moči), ale ke zvýšení expozice (přibližně 50%) ve srovnání se zdravými subjekty v důsledku snížení clearance.
Selhání ledvin
Zhoršená funkce ledvin snižuje vylučování lisinoprilu, který je vylučován ledvinami, ale toto snížení je klinicky významné pouze tehdy, když je rychlost glomerulární filtrace nižší než 30 ml / min.
Farmakokinetické parametry lisinoprilu ve vztahu k funkci ledvin u různých skupin pacientů po podání vícenásobku dávky 5 mg.
Při clearance kreatininu 30-80 ml / min se průměrná AUC zvýšila pouze o 13%, zatímco při clearance kreatininu 5-30 ml / min bylo pozorováno 4-5násobné zvýšení.
Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během 4hodinové hemodialýzy klesnou plazmatické koncentrace lisinoprilu v průměru o 60% s dialyzační clearance mezi 40 a 55 ml / min.
Srdeční selhání
Ve srovnání se zdravými subjekty mají pacienti se srdečním selháním vyšší expozici lisinoprilu (průměrné zvýšení AUC o 125%), ale na základě obnovy lisinoprilu v moči je zaznamenáno snížení absorpce přibližně o 16%.
Senioři
Ve srovnání s mladými subjekty mají starší pacienti zvýšení krevních koncentrací a AUC (přibližně 60% nárůst).
Hydrochlorothiazid
Při monitorování plazmatických hladin po dobu nejméně 24 hodin byl plazmatický poločas pozorován v rozmezí 5,6 až 14,8 hodin.
Nejméně 61% perorální dávky se vyloučí beze změny do 24 hodin. Po perorálním podání hydrochlorothiazidu začíná diuretický účinek do 2 hodin, vrcholí přibližně za 4 hodiny a trvá 6 až 12 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentou, ale nikoli hematoencefalickou bariérou.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Lisinopril
Bezpečnost lisinoprilu byla rozsáhle studována na laboratorních zvířatech. Orální LD lisinoprilu byl vyšší než 20 g / kg u myší a potkanů.
Zdá se, že toxicita lisinoprilu u potkanů a psů souvisí hlavně s podrážděním farmakologických účinků. Mezi terapeutickou dávkou pro člověka a toxickou dávkou pro zvířata byla velká mezera.
Poměr netoxické dávky pro psy (5 mg / kg / den) k dávce doporučené pro člověka 40 mg / den byl u tohoto citlivého druhu 6krát vyšší.
U lidí bylo při dávce 40 mg / den dosaženo maximální plazmatické koncentrace 468 ng / ml, což je významně nižší než plazmatická hladina 11 370 ng / ml stanovená nefrotoxickou dávkou u psů.
Hlavní příznaky toxicity u psů souvisely s poruchou funkce ledvin (zvýšené hladiny BUN a kreatininu), někdy spojené s renální tubulární degenerací. Ta nebyla u potkanů pozorována, přestože bylo zaznamenáno zvýšení azotemie. Tyto změny renálních funkcí pravděpodobně představují předrenální změny v lékové vyvolané azotemii související s farmakologickou aktivitou lisinoprilu. Dodatečný příjem fyziologického roztoku zlepšuje nebo brání toxicitě lisinoprilu u potkanů a psů, což dále podporuje hypotézu toxicity založené na mechanismu.
Studie karcinogeneze, mutageneze a fertility
Nebyl prokázán onkogenní účinek, když byl lisinopril podáván samcům a samicím potkanů po dobu 105 týdnů v dávkách až 90 mg / kg / den (přibližně 110násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka) .Lisinopril byl také podáván 92 týdnů u myší (muži a ženy) v dávkách až 135 mg / kg / den (přibližně 170násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka) a nevykazovaly žádné známky karcinogenity. Lisinopril nevykazoval mutagenní vlastnosti v Amesově mikrobiálním mutagenním testu s metabolickou aktivací nebo bez ní. Bylo testováno negativně v testu rané mutace pomocí buněk čínského křečka. Lisinopril neprodukoval jednovláknové zlomy DNA v in vitro alkalickém elučním testu na krysích hepatocytech. Lisinopril také nevyvolával zvýšené chromozomální aberace v testu in vitro na buňkách vaječníků čínského křečka a v jedné. In vivo studii kostní dřeně myší bez nežádoucích účinků účinky na reprodukční výkonnost se vyskytly u samců a samic potkanů léčených dávkami lisinoprilu až do 300 mg / kg / den.
Teratogeneze
Lisinopril nebyl teratogenní u myší léčených dávkami až 1 000 mg / kg / den (1250násobek maximální doporučené denní dávky pro člověka) od 6. dne do 15. dne březosti.
Při dávkách nižších než 100 mg / kg nedošlo k nárůstu resorpcí plodu; v dávkách 1000 mg / kg tomu bylo zabráněno dalším příjmem soli. U potkanů léčených dávkami lisinoprilu až do 300 mg / kg / den (375násobek maximální doporučené dávky) od 6. dne do 17. dne březosti nebyla pozorována žádná fetotoxicita ani teratogenita.
U potkanů, kteří dostávali lisinopril od 15. dne březosti do 21. dne po porodu, došlo ke zvýšení výskytu úmrtí narozených mezi 2. a 7. dnem po porodu. 21. den po porodu byla průměrná tělesná hmotnost porodů nižší. S dodatečným přísunem soli matce nedošlo ani k nárůstu úmrtí, ani ke snížení hmotnosti u porodů. U králíků lisinopril nevykazoval teratogenitu, pokud byl podáván po celé organogenetické období v dávkách do 1 mg / kg / den za přítomnosti dalšího příjmu soli.
Ten byl použit k eliminaci toxických účinků na matku a umožnění posouzení teratogenního potenciálu při nejvyšší možné dávce. Bylo zjištěno, že králík je extrémně citlivý na inhibitory konvertujících enzymů (kaptopril a enalapril), které vykazují mateřské a fetotoxické účinky v dávkách rovných nebo nižších, než je terapeutická dávka doporučená pro člověka.
U králíků došlo k fetotoxicitě se zvýšeným výskytem resorpce plodu při dávkách lisinoprilu 1 mg / kg / den a se zvýšeným výskytem neúplné osifikace při nejnižší testované dávce (0,1 mg / kg / den). Jediná dávka 15 mg / kg / den lisinoprilu podávaná intravenózně těhotným králíkům během 16., 21. a 26. dne březosti měla za následek 88 až 100% úmrtí plodu.
Hydrochlorothiazid
V akutních a chronických toxikologických studiích byl pozorován relativně nízký stupeň toxicity hydrochlorothiazidu.
Psi tolerovali alespoň 2 g / kg orálně bez známek toxicity. Hydrochlorothiazid byl podáván potkanům ve studii se dvěma vrhy, myším ve studii 2 generace a králíkům s pozitivním těhotenským testem. Žádná z těchto studií neprokázala teratogenní účinky hydrochlorothiazidu.
Potomci odchovaní do odstavu nebo do dospělosti nevykazovali žádné známky účinků souvisejících s léčbou.
Studie karcinogeneze, mutageneze a fertility
Hydrochlorothiazid je v současné době studován v americkém programu testování karcinogeneze. Hydrochlorothiazid nevykazoval in vitro mutagenní vlastnosti v mikrobiálním mutagenním testu Ames v koncentracích až 5 mg / misku pomocí kmenů TA98 a TA100. Vzorky moči od pacientů léčených hydrochlorothiazidem nevykazovaly v Amesově testu mutagenní aktivitu. na Aspergillus nidulans byla měřena některá léčiva k indukci nedisjunkce a křížení.Nondisjunkci indukovalo velké množství léčiv, včetně hydrochlorothiazidu.
Teratogeneze
Reprodukční studie na králících, myších a potkanech v dávkách až 100 mg / kg / den (50násobek maximální dávky pro člověka) neprokázaly žádné vnější abnormality plodu způsobené hydrochlorothiazidem.
Hydrochlorothiazid podávaný ve dvougenerační studii u potkanů v dávkách 4-5-6 mg / kg / den (přibližně 1–2násobek maximální doporučené dávky pro člověka) nezměnil plodnost ani nevyvolával abnormality potomstva při narození.
Lisinopril / hydrochlorothiazid
Podávání lisinoprilu s hydrochlorothiazidem vede k toxickým reakcím při nižších dávkách, než jaké byly pozorovány u každé sloučeniny podávané samostatně. Vzhledem k tomu, že toxicita každé složky je dána její terapeutickou aktivitou (hypotenzí) a protože dochází ke zvýšení farmakologické aktivity lisinoprilu při podávání v kombinaci s diuretiky (hydrochlorothiazidem), očekávalo se zvýšení toxicity u těchto dvou léčiv. Ačkoli potenciace toxicita sekundární k potenciaci farmakologického účinku byla pozorována při vysokých dávkách, není důvod předpovídat toxickou odpověď u lidí na terapeutické dávky obou léčiv. Bezpečnost lisinoprilu a hydrochlorothiazidu podávaných v kombinaci s terapeutickými dávkami byla prokázána v klinických studiích Lisinopril v kombinaci s hydrochlorothiazidem nevykazoval mutagenní vlastnosti v mikrobiálním mutagenním testu s použitím Salmonella typhimurium (Amesův test) nebo Escherichia coli buď bez aktivace, nebo test mutace s použitím plicních buněk čínského křečka. Lisinopril-hydrochlorothiazid nevytvářel in vitro rozbory DNA v alkalické eluční tekutině v testu krysích hepatocytů. Kromě toho nevyvolala zvýšení chromozomální aberace v in vitro testu vaječníkových buněk čínského křečka ani ve studii in vivo myší kostní dřeně.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Mannitol, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý.
06.2 Neslučitelnost
Neznámý.
06.3 Doba platnosti
30 měsíců.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte tablety v krabičce, aby byly chráněny před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
PVC a hliníkové blistry
Balení 14 tablet.
Balení 28 tablet.
Balení 42 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nejsou nutná žádná zvláštní opatření
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca S.p.A.
Palác Ferraris, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
„20 mg + 12,5 mg tablety 14 tablet“ A.I.C. 027482013
„20 mg + 12,5 mg tablety 28 tablet“ A.I.C. 027482025
„20 mg + 12,5 mg tablety 42 tablet“ A.I.C. 027482037
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29.01.1992/02.2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Listopadu 2015
