Účinné látky: emtricitabin, rilpivirin, tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg potahované tablety
Proč se přípravek Eviplera používá? K čemu to je?
Eviplera obsahuje tři léčivé látky používané k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV):
- emtricitabin, nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI).
- rilpivirin, nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI).
- tenofovir disoproxil, nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI).
Každá z těchto léčivých látek, známá také jako antiretrovirová léčiva, působí interferencí s enzymem (protein nazývaným „reverzní transkriptáza“), který je nezbytný pro reprodukci viru.
Eviplera snižuje množství HIV v těle, čímž posiluje imunitní systém a snižuje riziko vzniku onemocnění souvisejících s HIV.
Eviplera je léčba infekce virem lidské imunodeficience (HIV) u dospělých ve věku 18 let a starších.
Kontraindikace Kdy by Eviplera neměla být použita
Neužívejte přípravek Eviplera
- Jestliže jste alergický (á) na emtricitabin, rilpivirin, tenofovir disoproxil nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud se vás to týká, okamžitě to sdělte svému lékaři.
- Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků:
- karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital a fenytoin (léky používané k léčbě epilepsie a prevenci záchvatů)
- rifampin a rifapentin (používané k léčbě některých bakteriálních infekcí, jako je tuberkulóza)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a esomeprazol (inhibitory protonové pumpy používané k prevenci a léčbě žaludečních vředů, pálení žáhy a kyselého refluxu)
- dexamethason (kortikosteroid používaný k léčbě zánětu a potlačení imunitního systému) podávaný ústy nebo injekčně (kromě léčby jednou dávkou)
- přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (bylinný přípravek používaný k léčbě deprese a úzkosti)
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Eviplera
Během užívání přípravku Eviplera vás musí i nadále sledovat lékař.
- Během užívání tohoto léku můžete stále přenášet HIV, ačkoli riziko je sníženo účinkem antiretrovirové terapie. Promluvte si se svým lékařem o nezbytných opatřeních, abyste zabránili přenosu infekce na jiné osoby.Tento lék není lék na infekci HIV. I při užívání přípravku Eviplera se u vás mohou vyvinout infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.
- Informujte svého lékaře, pokud jste měli onemocnění ledvin nebo testy prokázaly problémy s ledvinami. Eviplera může ovlivnit ledviny. Před zahájením léčby a během léčby vám lékař může nařídit krevní testy k měření funkce ledvin. Eviplera se nedoporučuje, pokud máte středně závažné až závažné onemocnění ledvin.
Eviplera se nesmí užívat s jinými léky, které mohou poškodit ledviny (viz Další léčivé přípravky a Eviplera). Pokud je to nevyhnutelné, lékař bude jednou týdně sledovat funkci vašich ledvin.
- Informujte svého lékaře, pokud máte v anamnéze onemocnění jater, včetně hepatitidy. Pacienti infikovaní HIV s onemocněním jater (včetně chronické hepatitidy B nebo C), kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, mají vyšší riziko závažných komplikací a potenciálně smrtelných pro játra. Pokud máte hepatitidu B, lékař pečlivě zváží, jaký léčebný režim je pro vás nejvhodnější. Dvě účinné látky přípravku Eviplera (tenofovir disoproxil a emtricitabin) vykazují určitou aktivitu proti viru hepatitidy B. játra nebo chronická infekce hepatitidy B, vaše lékař může nařídit krevní testy ke sledování funkce jater.
Pokud máte hepatitidu B, mohou se vaše problémy s játry zhoršit poté, co přestanete užívat přípravek Eviplera. Je důležité nepřestat užívat přípravek Eviplera bez porady s lékařem: viz bod 3, Nepřestávejte užívat přípravek Eviplera.
- Okamžitě informujte svého lékaře a přestaňte užívat přípravek Eviplera, pokud se u vás objeví vyrážka s následujícími příznaky: horečka, puchýře, červené oči a otok obličeje, úst nebo těla. Tato reakce může být závažná nebo potenciálně život ohrožující. Informujte svého lékaře, pokud jsou starší 65 let. Eviplera nebyla studována u dostatečného počtu pacientů starších 65 let. Pokud je vám více než 65 let a byla vám předepsána Eviplera, lékař vás bude pečlivě sledovat.
Při užívání přípravku Eviplera
Když začnete užívat přípravek Eviplera, dávejte si pozor na:
- jakékoli známky zánětu nebo infekce
- problémy s kostmi
Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, ihned to sdělte svému lékaři.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím do 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Eviplera
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- Jakékoli další léky obsahující:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovir -disoproxil
- tenofovir alafenamid
- jakékoli další antivirové léky obsahující lamivudin nebo adefovir dipivoxil
Eviplera může interagovat s jinými léky. V důsledku toho může být množství přípravku Eviplera nebo jiných léků v krvi změněno. To může zabránit správnému účinku léků nebo může zhoršit jejich vedlejší účinky. V některých případech může být nutné, aby vám lékař upravil dávku nebo zkontroloval hladinu v krvi.
- Léky, které mohou poškodit ledviny, jako například:
- aminoglykosidy (jako je streptomycin, neomycin a gentamicin), vankomycin (pro bakteriální infekce)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (k léčbě virových infekcí)
- amfotericin B, pentamidin (k léčbě plísňových infekcí)
- interleukin-2, také nazývaný aldesleukin (k léčbě rakoviny)
- nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID, používané k úlevě od bolesti kostí nebo svalů)
- Léky obsahující didanosin (na infekci HIV): Užívání přípravku Eviplera s jinými antivirotiky obsahujícími didanosin může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a může snížit počet buněk CD4. Pokud byly současně podány léky obsahující tenofovir -disoproxil -fumarát a didanosin, došlo vzácné zprávy o zánětu slinivky břišní a laktátové acidóze (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), která někdy měla za následek smrt. Váš lékař bude muset s extrémní opatrností zvážit, zda vás bude léčit jinými léky používanými k léčbě infekce HIV (viz Další léky používané k infekci HIV).
- Jiné léky používané k infekci HIV: nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) .Eviplera obsahuje NNRTI (rilpivirin), a proto by neměl být kombinován s jinými léky tohoto typu. Váš lékař vyhodnotí použití jiného léku., Pokud nutné.
- Rifabutin, lék používaný k léčbě některých bakteriálních infekcí. Tento lék může snížit množství rilpivirinu (součást přípravku Eviplera) v krvi. Váš lékař vám možná bude muset podat další dávku rilpivirinu k léčbě infekce HIV (viz bod 3 Jak se přípravek Eviplera užívá)
- Antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy, obsahující:
- klarithromycin
- erythromycin Tyto léky mohou zvýšit množství rilpivirinu (součást přípravku Eviplera) v krvi. Lékař vám možná bude muset změnit dávku antibiotika nebo vám dá jiné antibiotikum.
- Léky na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo kyselý reflux, jako jsou:
- antacida (hydroxid hlinitý / hořečnatý nebo uhličitan vápenatý)
- Antagonisté H2 (famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin) Tyto léky mohou snížit množství rilpivirinu (součást přípravku Eviplera) v krvi. Pokud užíváte některý z těchto léků, lékař vám dá jiný lék na žaludeční vředy, pálení žáhy nebo kyselý reflux, nebo vám poradí, jak a kdy tento lék užívat.
- Pokud užíváte antacidum (jako jsou léky obsahující hořčík nebo draslík), užijte jej alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po podání přípravku Eviplera (viz bod 3 Jak se přípravek Eviplera užívá).
- Pokud užíváte antagonistu H2 (používá se také k léčbě žaludeční kyseliny nebo refluxní choroby), užijte jej nejméně 12 hodin před nebo alespoň 4 hodiny po podání přípravku Eviplera. Antagonisté H2 lze užívat pouze jednou denně. Společně s antagonisty přípravku Eviplera H2 by neměl být užíván dvakrát denně Poraďte se svým lékařem o alternativním dávkovacím režimu (viz bod 3 Jak se přípravek Eviplera užívá).
- Methadon, lék používaný k léčbě závislosti na opiátech, protože lékař může potřebovat změnit dávku metadonu.
- Dabigatran etexilát, lék používaný k léčbě srdečních problémů, protože Váš lékař bude možná muset sledovat hladiny tohoto léku ve Vaší krvi.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků. Nepřerušujte léčbu, aniž byste se obrátili na svého lékaře.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Ženy během užívání přípravku Eviplera nesmí být těhotné.
- Při užívání přípravku Eviplera používejte účinnou antikoncepci.
- Pokud jste těhotná, okamžitě to sdělte svému lékaři. Těhotné ženy by neměly užívat přípravek Eviplera, pokud s nimi lékař nerozhodne, že je to nezbytně nutné. Váš lékař s vámi prodiskutuje potenciální přínosy a rizika užívání přípravku Eviplera pro vás a vaše dítě.
- Pokud jste již přípravek Eviplera užívala během těhotenství, může lékař pravidelně požadovat vyšetření krve a další diagnostické testy ke sledování vývoje dítěte. U dětí, jejichž matky užívaly NRTI během těhotenství, převyšoval přínos ochrany proti HIV riziko nežádoucích účinků.
Při užívání přípravku Eviplera nekojte:
- Důvodem je, že účinná látka tohoto léčivého přípravku se vylučuje do mateřského mléka.
- Pokud jste žena infikovaná HIV, nedoporučuje se kojit, aby se zabránilo přenosu viru HIV na dítě mlékem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud po užití léku pociťujete únavu, ospalost nebo závratě, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Eviplera obsahuje laktózu a žlutooranžový hlinitý lak (E110)
- Sdělte svému lékaři, pokud trpíte "nesnášenlivostí laktózy nebo jiných cukrů. Eviplera obsahuje monohydrát laktosy. Pokud nesnášíte laktózu nebo vám lékař řekl, že nesnášíte jiné cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léku.
- Informujte svého lékaře, pokud máte „alergii na žlutooranžový hlinitý lak (E110). Eviplera obsahuje žlutooranžový hliníkový lak, také nazývaný„ E110 “, který může způsobit alergické reakce.
Dávka, způsob a doba podání Jak se přípravek Eviplera používá: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Obvyklá dávka je jedna tableta denně, užívaná ústy. Tableta se užívá s jídlem. To je důležité pro dosažení správných hladin účinné látky v těle.
Samotný výživový nápoj nenahrazuje jídlo.
Tabletu spolkněte celou a zapijte trochou vody.
Tabletu nežvýkejte, nedrťte ani nelámejte, jinak bude ovlivněn způsob uvolňování léčiva do vašeho těla.
Pokud se váš lékař rozhodne vysadit jednu ze složek přípravku Eviplera nebo změnit dávku přípravku Eviplera, může vám být podán emtricitabin, rilpivirin a / nebo tenofovir disoproxil samostatně nebo s jinými léky k léčbě infekce HIV.
Pokud užíváte antacida, jako jsou léky obsahující hořčík nebo draslík. Vezměte si to alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po přípravku Eviplera.
Pokud užíváte antagonisty H2, jako je famotidin, cimetidin, nizatidin nebo ranitidin. Vezměte si to nejméně 12 hodin před nebo alespoň 4 hodiny po přípravku Eviplera. Antagonisté H2 lze užívat pouze jednou denně společně s přípravkem Eviplera. Antagonisté H2 by neměli být užíváni dvakrát denně. Promluvte si se svým lékařem o alternativním dávkovacím režimu.
Pokud užíváte rifabutin. Váš lékař vám možná bude muset podat další dávku rilpivirinu. Tabletu rilpivirinu užívejte současně s přípravkem Eviplera. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Eviplera
Je důležité, abyste nevynechali dávku přípravku Eviplera.
Pokud vynecháte dávku:
- Pokud si toho všimnete do 12 hodin od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Eviplera, musíte tabletu užít co nejdříve. Vždy užívejte tabletu s jídlem. Další dávku pak užijte jako obvykle.
- Pokud si všimnete po 12 hodinách nebo více od doby, kdy obvykle užíváte přípravek Eviplera, neužívejte vynechanou dávku Počkejte a vezměte si další dávku s jídlem v obvyklou dobu.
Pokud do 4 hodin po užití přípravku Eviplera dojde ke zvracení, užijte další tabletu s jídlem. Pokud zvracíte více než 4 hodiny po užití přípravku Eviplera, neměli byste užít další tabletu, dokud nedojdete k další pravidelně plánované tabletě. Nepřestávejte užívat přípravek Eviplera.
Nepřestávejte užívat přípravek Eviplera bez porady se svým lékařem.
Ukončení léčby přípravkem Eviplera může vážně ovlivnit vaši odpověď na následnou léčbu. Pokud je vaše léčba přípravkem Eviplera z jakéhokoli důvodu ukončena, poraďte se se svým lékařem, než začnete znovu užívat tablety Eviplera. Lékař vám může poskytnout složky přípravku Eviplera. Eviplera samostatně, pokud máte problémy nebo upravit dávku.
Jakmile se zásoby přípravku Eviplera začnou snižovat, získejte další od svého lékaře nebo lékárníka. To je velmi důležité, protože množství viru se může začít zvyšovat, pokud se lék zastaví i na krátkou dobu. Léčba viru může být obtížnější.
Pokud máte infekce HIV i hepatitidu B, je zvláště důležité léčbu přípravkem Eviplera nepřerušovat, aniž byste se nejprve obrátili na svého lékaře.U některých pacientů se po vysazení emtricitabinu nebo tenofovir -disoproxil -fumarátu (dvě ze tří léčivých látek v přípravku Eviplera) projevilo zhoršení jejich hepatitidy, což naznačují příznaky nebo krevní testy. Pokud je léčba přípravkem Eviplera ukončena, může Vám lékař doporučit, abyste obnovili léčbu hepatitidy B. Krevní testy může být nutné provést 4 měsíce po ukončení léčby za účelem kontroly funkce jater. U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože to může vést ke zhoršení hepatitidy, která může být život ohrožující.
Okamžitě nahlaste svému lékaři jakékoli nové nebo neobvyklé příznaky pozorované po ukončení léčby, zejména příznaky, které jsou obvykle spojeny s infekcí hepatitidou B.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Eviplera
Pokud omylem užijete více než doporučenou dávku přípravku Eviplera, můžete mít zvýšené riziko možných vedlejších účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).
Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní středisko. Vezměte s sebou láhev tablet, abyste mohli snadno popsat, co jste užili.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Eviplera
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Možné nežádoucí účinky: Okamžitě to sdělte svému lékaři
- Laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) je vzácný, ale potenciálně život ohrožující vedlejší účinek některých léků proti HIV. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu, au lidí s onemocněním jater.Následujícími příznaky laktátové acidózy mohou být:
- hluboké, rychlé dýchání
- únava nebo ospalost
- nevolnost, zvracení
- bolest břicha
Pokud si myslíte, že můžete mít laktátovou acidózu, okamžitě to sdělte svému lékaři.
Známky zánětu nebo infekce. U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV (AIDS) a anamnézou oportunních infekcí (infekce, které se vyskytují u lidí se slabým imunitním systémem) se mohou brzy po zahájení léčby proti HIV objevit příznaky a příznaky zánětu z infekcí. předpokládá se, že je to způsobeno zlepšením imunitní reakce těla, což mu umožňuje bojovat s infekcemi, které mohou být přítomny bez zjevných příznaků.
Kromě oportunních infekcí se mohou po zahájení užívání léků k léčbě infekce HIV objevit také autoimunitní poruchy (stav, který nastává, když imunitní systém napadá zdravou tělesnou tkáň). Mohou se také objevit autoimunitní poruchy. K nim dochází mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud si všimnete jakýchkoli příznaků infekce nebo jiných příznaků, jako je svalová slabost, počáteční slabost rukou a nohou pohybující se až do trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, okamžitě informujte svého lékaře, aby vyhledal nezbytnou léčbu.
Pokud zaznamenáte příznaky zánětu nebo infekce, ihned to sdělte svému lékaři.
Velmi časté nežádoucí účinky (Účinky vyskytující se u více než 1 z každých 10 pacientů)
- průjem, zvracení, nevolnost
- potíže se spánkem (nespavost)
- závratě, bolesti hlavy
- vyrážka
- pocit slabosti
Analýzy mohou také ukázat:
- snížení hladiny fosfátů v krvi
- zvýšené hladiny kreatinkinázy v krvi, což může vést k bolesti a slabosti svalů
- zvýšené hladiny cholesterolu a / nebo pankreatické amylázy v krvi
- zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi
- Pokud některý z těchto nežádoucích účinků začne být závažný, sdělte to svému lékaři.
Časté nežádoucí účinky (Účinky vyskytující se u méně než 1 z každých 10 pacientů)
- snížená chuť k jídlu
- deprese a depresivní nálada
- únava, ospalost
- ospalost
- bolest žaludku, bolest nebo nepohodlí, nadýmání, sucho v ústech
- abnormální sny, poruchy spánku
- zažívací potíže způsobené nevolností po jídle, plynatost (plynatost)
- kožní vyrážky (včetně červených skvrn nebo pustul, někdy s puchýři a otoky kůže), což mohou být alergické reakce, svědění, změna barvy kůže s nástupem tmavých skvrn
- jiné alergické reakce, jako je sípání, nadýmání nebo točení hlavy
Analýzy mohou také ukázat:
- snížený počet bílých krvinek (to může zvýšit náchylnost k infekci)
- snížený počet krevních destiček (typ krvinek zapojených do srážení krve)
- pokles hemoglobinu v krvi (nízký počet červených krvinek)
- zvýšené mastné kyseliny (triglyceridy), bilirubin nebo krevní cukr
- problémy s pankreatem
Pokud některý z těchto nežádoucích účinků začne být závažný, sdělte to svému lékaři.
Méně časté nežádoucí účinky (Účinky vyskytující se u méně než 1 z každých 100 pacientů)
- anémie (nízký počet červených krvinek)
- bolest břicha způsobená zánětem slinivky břišní
- rozpad svalů, svalová bolest nebo svalová slabost
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
- známky nebo příznaky zánětu nebo infekce
- závažné kožní reakce včetně vyrážky doprovázené horečkou, otoky a problémy s játry
- poškození tubulárních buněk ledvin
Analýzy mohou také ukázat:
- snížení draslíku v krvi
- zvýšení kreatininu v krvi
- změny v moči
- Pokud některý z těchto nežádoucích účinků začne být závažný, sdělte to svému lékaři.
Vzácné nežádoucí účinky (Tyto účinky se vyskytují u méně než 1 z 1 000 pacientů)
- laktátová acidóza (viz Možné nežádoucí účinky; ihned informujte lékaře)
- bolesti zad způsobené problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin. Váš lékař může nařídit krevní testy, aby zjistil, zda vaše ledviny fungují správně
- tuková játra
- žlutá kůže a oči, svědění nebo bolesti břicha způsobené zánětem jater
- zánět ledvin, silná moč a žízeň
- změkčení kostí (s bolestmi kostí a někdy se zlomeninami)
- V důsledku poškození tubulárních buněk ledvin může dojít k rozpadu svalů, změkčení kostí (s bolestmi kostí a někdy se zlomeninami), bolesti svalů, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátu v krvi.
Pokud některý z těchto nežádoucích účinků začne být závažný, sdělte to svému lékaři.
Další účinky, které se mohou objevit během léčby HIV
Frekvence následujících nežádoucích účinků není známa (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
- Problémy s kostmi. U některých pacientů užívajících kombinované antiretrovirové léky, jako je Eviplera, se může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené sníženým přísunem krve do kosti). Dlouhodobé užívání těchto typů léků, užívání kortikosteroidů, pití alkoholu, oslabený imunitní systém a nadváha mohou být některé z mnoha rizikových faktorů rozvoje této nemoci. Známky osteonekrózy jsou:
- ztuhlost kloubů
- bolesti kloubů (zejména v oblasti boků, kolen a ramen)
- potíže s pohybem
Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, sdělte to prosím svému lékaři.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi, což je částečně spojeno s obnovou zdraví a životního stylu a v případě krevních lipidů někdy stejných léků indikovaných pro HIV. Váš lékař tyto změny zkontroluje.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co přípravek Eviplera obsahuje
- Léčivými látkami jsou emtricitabin, rilpivirin a tenofovir disoproxil. Jedna potahovaná tableta Eviplera obsahuje 200 mg emtricitabinu, 25 mg rilpivirinu (ve formě hydrochloridu) a 245 mg tenofovir-disoproxilu (ve formě fumarátu).
- Dalšími složkami jsou:
- Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktózy, povidon předželatinovaný kukuřičný škrob, polysorbát 20, sodná sůl kroskarmelosy a stearát hořečnatý.
- Potahová vrstva: hypromelóza, hlinitý lak indigokarmínu, monohydrát laktózy, polyethylenglykol, červený oxid železitý, žlutooranžový hlinitý lak (E110), oxid titaničitý a triacetin.
Jak přípravek Eviplera vypadá a obsah balení
Potahované tablety Eviplera jsou purpurově růžové, ve tvaru tobolek, s potiskem „GSI“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
Eviplera se dodává v lahvičkách po 30 tabletách a v baleních po 3 lahvích, z nichž každá obsahuje 30 tablet.
Každá lahvička obsahuje silikagel jako vysoušedlo, které je nutné uchovávat v lahvičce, aby byly tablety chráněny.
Silikagel je obsažen v samostatném sáčku nebo nádobě a nesmí se polykat.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
TABLETY EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg emtricitabinu, 25 mg rilpivirinu (jako hydrochlorid) a 245 mg tenofovir-disoproxilu (jako fumarát).
Pomocné látky se známými účinky
Jedna potahovaná tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktózy a 4 mcg žlutooranžového hlinitého laku (E110).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Potahovaná tableta.
Nafialově růžové, potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 19 mm x 8,5 mm, s vyraženým „GSI“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Eviplera je indikován k léčbě dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) bez známých mutací rezistence spojených se skupinou nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI), tenofovirem nebo emtricitrabinem a s virovou náloží ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopií / ml (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Použití přípravku Eviplera by se mělo řídit genotypovou analýzou rezistence a / nebo anamnézou rezistence (viz body 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání -
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v oblasti infekce HIV.
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Eviplera je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně. Eviplera se musí užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Pokud je indikováno přerušení léčby jednou ze složek přípravku Eviplera nebo je třeba upravit dávku, jsou k dispozici samostatné formulace emtricitabinu, rilpivirin -hydrochloridu a tenofovir -disoproxil -fumarátu. Viz souhrn údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Eviplera do 12 hodin od obvyklého času příjmu, měl by užít Evipleru co nejdříve, s jídlem a pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu. Pokud pacient vynechá dávku přípravku Eviplera déle než 12 hodiny, neměli byste užít vynechanou dávku a jednoduše pokračovat ve svém obvyklém dávkovacím schématu.
Pokud pacient zvrací do 4 hodin po užití přípravku Eviplera, měl by užít další tabletu přípravku Eviplera s jídlem. Pokud pacient zvrací více než 4 hodiny po užití přípravku Eviplera, nemusí užít další dávku přípravku Eviplera až do další normálně naplánované dávky.
Úprava dávky
Pokud je Eviplera podávána současně s rifabutinem, doporučuje se po dobu souběžného podávání rifabutinu užívat současně s Eviplerou dalších 25 mg tabletu rilpivirinu (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Senioři
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů starších 65 let. Eviplera by měla být podávána s opatrností starším pacientům (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Léčba přípravkem Eviplera vyvolala časné malé zvýšení průměrných hladin kreatininu v séru, které zůstalo v průběhu času stabilní a považováno za klinicky irelevantní (viz bod 4.8).
Omezené údaje z klinických studií podporují podávání přípravku Eviplera jednou denně pacientům s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml / min). Dlouhodobé údaje o bezpečnosti složek emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu přípravku Eviplera u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin však nebyly hodnoceny. Proto by u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin měl být přípravek Eviplera používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.2).
Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Porucha funkce jater
O použití přípravku Eviplera u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT) stupně A nebo B) jsou k dispozici pouze omezené informace. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Eviplera. používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.Eviplera nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň C) .Eviplera se proto nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Pokud je léčba přípravkem Eviplera ukončena u pacientů souběžně infikovaných HIV a virem hepatitidy B (HBV), měli by být tito pacienti pečlivě sledováni s ohledem na exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.V současné době jsou dostupná data popsána v bodě 5.2, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Eviplera se má užívat perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Doporučuje se přípravek Eviplera spolknout celý a zapít trochou vody. Potahované tablety se nesmí žvýkat, drtit nebo dělit, protože to může ovlivnit absorpci přípravku Eviplera.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Eviplera nesmí být podáván společně s následujícími léčivými přípravky, protože může dojít k významnému snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu (v důsledku indukce enzymů CYP3A nebo zvýšeného pH v žaludku), což by mohlo vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku Eviplera:
• antikonvulziva karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
• antibakteriální látky rifampicin, rifapentin;
• inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• systémový glukokortikoid dexamethason, s výjimkou léčby jednou dávkou;
• Třezalka tečkovaná / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Přestože bylo prokázáno, že účinná virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit zbytkové riziko. V souladu s národními směrnicemi by měla být přijata opatření k zabránění přenosu.
Virologické selhání a rozvoj rezistence
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů s předchozím virologickým selháním jiné antiretrovirové terapie. Neexistují dostatečné údaje, které by odůvodňovaly jeho použití u pacientů, u nichž selhala předchozí léčba NNRTI.Použití přípravku Eviplera by se mělo řídit analýzou rezistence a / nebo anamnézou rezistence (viz bod 5.1).
V souhrnné analýze účinnosti dvou klinických studií fáze III (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) po 96 týdnech pacienti léčení emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem + rilpivirinem se základní virovou zátěží> 100 000 kopií HIV-1 RNA / ml mělo vyšší riziko virologického selhání (17,6% u rilpivirinu oproti 7,6% u efavirenzu) než u pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií HIV-1 RNA / ml (5,9% s rilpivirinem oproti 2,4% s efavirenzem). Míra virologického selhání u pacientů léčených emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem + rilpivirinem ve 48. týdnu a 96. týdnu byla 9,5%, respektive 11,5%, zatímco v rameni emtricitabin / tenofovir byla disoproxil -fumarát + efavirenz 4,2%, resp. Rozdíl mezi rilpivirinem a efavirenzem ve výskytu nových virologických selhání pozorovaný v analýzách 48. až 96. týden nebyl statisticky významný. Pacienti s výchozí virovou náloží> 100 000 kopií HIV-1 RNA / ml, u nichž došlo k virologickému selhání, měli vyšší stupeň rezistence vůči léčbě na třídu NNRTI. U více pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání s rilpivirinem, se vyvinula rezistence spojená s lamivudinem / emtricitabinem, než u těch, kteří jej zažili s efavirenzem (viz bod 5.1).
Kardiovaskulární účinky
Při supraterapeutických dávkách (75 mg a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojován s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5, 4.8 a 5.2). Rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Eviplera by měla být používána s opatrností, pokud je podávána s léčivými přípravky se známým rizikem Torsade de Pointes.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Eviplera nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin, tenofovir -disoproxil -fumarát, tenofovir -alafenamid nebo jiné analogy cytidinu, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Eviplera by neměla být podávána současně s rilpivirin -hydrochloridem, pokud to není nutné pro úpravu dávky při dávkování rifabutinu (viz body 4.2 a 4.5) .Eviplera by neměl být podáván současně s adefovir -dipivoxilem (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje, protože expozice didanosinu se po současném podávání s tenofovir-disoproxil-fumarátem významně zvyšuje, což zvyšuje riziko nežádoucích účinků spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně se vyskytla pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální byly hlášeny.
Porucha funkce ledvin
Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Po zahájení podávání více nebo vysokých dávek nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) byly hlášeny případy akutního selhání ledvin u pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem, kteří měli rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je Eviplera podáván současně s NSAID, renální funkce by měly být adekvátně monitorovány.
Při používání tenofovir -disoproxil -fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšeného kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Měření clearance kreatininu se doporučuje u všech pacientů před zahájením léčby přípravkem Eviplera a renální funkce (clearance kreatininu a sérový fosfát) by měly být monitorovány po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a poté. Každé tři až šest měsíců v pacienti bez rizikových faktorů ledvin. U pacientů s rizikem poškození ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Pokud je sérovým fosfátem krevní glukóza a draslík a glukóza v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože je Eviplera kombinovaným léčivem a dávkový interval jednotlivých složek nelze měnit, léčba přípravkem Eviplera by měla být ukončena u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu pod 50 ml / min nebo se snížením sérového fosfátu na
Účinky na kost
Subudy vedené duální energetickou rentgenovou absorpciometrií (duální energetická rentgenová absorpciometrie, DEXA) pro obě studie fáze III (C209 a C215) hodnotil účinek rilpivirinu ve srovnání s kontrolou, celkově a podle základního režimu, na změny hustoty
kostní minerál (minerální hustota kostí(BMD) a obsah minerálů v kostech (obsah minerálů v kostech(BMC) celého organismu ve 48. a 96. týdnu. Podstudie DEXA prokázaly, že mírné, ale statisticky významné snížení BMD a BMC v celém organismu oproti výchozím hodnotám bylo podobné pro rilpivirin a kontrolu ve 48. a 96. týdnu. Nebyly zjištěny žádné rozdíly ve změně od výchozích hodnot v celém těle BMD a BMC pro rilpivirin ve srovnání s kontrolou v celkové populaci a u pacientů léčených základním režimem zahrnujícím tenofovir -disoproxil -fumarát.
Ve 144týdenní kontrolované studii, ve které byl tenofovir-disoproxil-fumarát srovnáván se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl u obou pozorován mírný pokles BMD kyčle a páteře. Skupiny. Snížení BMD páteře a změny od výchozí hodnoty kostních biomarkerů byly významně vyšší ve skupině s tenofovir-disoproxil-fumarátem v týdnu 144. Poklesy BMD kyčle byly v této skupině významně vyšší. až do 96. týdne. Po 144 týdnech léčby však nebylo zvýšené riziko zlomenin nebo důkaz relevantních kostních abnormalit.
V jiných studiích (prospektivních a průřezových) byly nejvýraznější poklesy BMD pozorovány u pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem jako součást režimu obsahujícího posilovaný inhibitor proteázy. U pacientů s osteoporózou, kteří mají vysoké riziko zlomenin, je třeba zvážit alternativní léčebné režimy.
Abnormality kostí (zřídka vedoucí ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8). Pokud existuje podezření na kostní abnormality, je třeba vyhledat příslušnou konzultaci.
Pacienti s HIV současně infikovaní virem hepatitidy B nebo C.
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirovou terapií, mají zvýšené riziko závažných a život ohrožujících jaterních nežádoucích účinků.
Lékaři by se měli řídit současnými terapeutickými pokyny pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů současně infikovaných HBV.
V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také příslušný souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena pro léčbu chronické infekce HBV. Ve farmakodynamických studiích bylo zjištěno, že emtricitabin a tenofovir, jednotlivě i v kombinaci, působí proti HBV (viz bod 5.1).
U pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV může být přerušení léčby přípravkem Eviplera spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přerušili podávání přípravku Eviplera, by měli být pečlivě sledováni a následovat klinické i laboratorní, alespoň několik měsíců po ukončení léčby. Je-li to vhodné, může být nutné obnovení léčby hepatitidy B. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje. protože exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k jaterní dekompenzace.
Nemoc jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Eviplera nebyla stanovena u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Farmakokinetika emtricitabinu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater studována. Emtricitabin není významně metabolizován jaterními enzymy, a proto by měl být účinek případné poruchy funkce jater. být omezena. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň A nebo B) není nutná úprava dávky rilpivirin -hydrochloridu. Rilpivirin -hydrochlorid nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT stupně C) Farmakokinetika tenofoviru byla studována u pacientů s poruchou funkce jater a u těchto pacientů není nutná úprava dávky.
Úprava dávky přípravku Eviplera není pravděpodobně nutná u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Přípravek Eviplera by měl být používán s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň B) a nedoporučuje se u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň C).
Pacienti s již existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, během kombinované antiretrovirové terapie (kombinovaná antiretrovirová terapie(CART) ukazují zvýšení frekvence abnormalit jaterních funkcí a měly by být sledovány podle běžné klinické praxe. Pokud u takových pacientů dojde ke zhoršení onemocnění jater, léčba by měla být přerušena nebo ukončena.
Závažné kožní reakce
Po uvedení přípravku Eviplera na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí se systémovými příznaky, mimo jiné včetně vyrážky doprovázené horečkou, puchýři, zánět spojivek, angioedém, zvýšené hodnoty jaterních funkcí a / nebo eozinofilie. vysazení přípravku Eviplera. Jakmile jsou pozorovány závažné kožní a / nebo slizniční reakce, přípravek Eviplera by měl být vysazen a měla by být zahájena příslušná léčba.
Hmotnost a metabolické parametry
Během antiretrovirové terapie může dojít ke zvýšení hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou částečně souviset s kontrolou nemocí a životním stylem. U lipidů v některých případech existují důkazy o léčebném účinku, zatímco u přírůstku hmotnosti neexistují žádné přesvědčivé důkazy, které by je spojovaly s konkrétní léčbou. Pro monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi se odkazuje na zavedené směrnice pro léčbu HIV Poruchy metabolismu lipidů musí být řešeny klinicky vhodným způsobem.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleová (t) idická analoga mohou mitochondriální funkci ovlivňovat v různé míře, nejvýrazněji u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Byly hlášeny mitochondriální dysfunkce u exponovaných HIV negativních dětí, in utero a / nebo po narození, na nukleosidové analogy; ty se týkaly hlavně terapeutických režimů obsahujících zidovudin. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatémie, hyperlipasémie). Tyto události byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny pozdní neurologické poruchy (hypertonie, křeče, abnormální chování). V současné době není známo, zda jsou tyto neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tyto výsledky musí být vzaty v úvahu pro každé exponované dítě in utero k nukleovým (t) idickým analogům vykazujícím závažné klinické projevy neznámé etiologie, zejména neurologické projevy. Tyto výsledky nemění současná národní doporučení pro použití antiretrovirové terapie u těhotných žen k prevenci vertikálního přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zavedení CART může dojít k zánětlivé reakci na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, což způsobí závažné klinické stavy nebo zhoršení symptomů. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART.Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a / nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie.
Pneumocystis jirovecii. Všechny zánětlivé příznaky by měly být zhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné imunosuprese, vyšší index tělesné hmotnosti), byly hlášeny případy osteonekrózy zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. A / nebo dlouhodobé expozice CART být doporučeno vyhledat lékařskou pomoc v případě nepohodlí v kloubech, bolesti a ztuhlosti nebo potíží s pohybem.
Senioři
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je pravděpodobnější snížená funkce ledvin, proto by léčba přípravkem Eviplera u starších pacientů měla být podávána s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Eviplera obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem Lapp-laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Eviplera obsahuje barvivo zvané žlutooranžový hlinitý lak (E110), které může způsobit alergické reakce.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Protože přípravek Eviplera obsahuje emtricitabin, rilpivirin -hydrochlorid a tenofovir -disoproxil -fumarát, mohou se jakékoli interakce, které byly pozorovány u těchto léčivých látek, objevit také u přípravku Eviplera. Interakční studie s těmito léčivými látkami byly provedeny pouze u dospělých.
Rilpivirin je primárně metabolizován cytochromem P450 (CYP3A). Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou proto ovlivnit clearance rilpivirinu (viz bod 5.2).
Kontraindikované souběžné terapie
Bylo pozorováno, že současné podávání léčivých přípravků Eviplera a indukujících CYP3A vede ke snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu, což by mohlo potenciálně vést ke ztrátě terapeutické účinnosti přípravku Eviplera (viz bod 4.3).
Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Eviplera s inhibitory protonové pumpy má za následek snížení plazmatických koncentrací rilpivirinu v důsledku zvýšeného pH v žaludku, což by mohlo potenciálně vyvolat ztrátu terapeutického účinku přípravku Eviplera (viz bod 4.3).
Nedoporučuje se souběžná léčba
Eviplera nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin, tenofovir -disoproxil -fumarát nebo tenofovir -alafenamid. Eviplera by neměla být podávána souběžně s rilpivirin -hydrochloridem, pokud to není nutné pro úpravu dávky při podávání rifabutinu (viz bod 4.2).
Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem by přípravek Eviplera neměl být podáván současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin (viz bod 4.4) .Eviplera by neměl být podáván současně s adefovir -dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).
Léčivé přípravky vylučované ledvinami
Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně eliminovány ledvinami, současné podávání přípravku Eviplera s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci (např. Cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a / nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. produkty.
Je třeba se vyhnout použití přípravku Eviplera při současném nebo nedávném použití nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: aminoglykosidy, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (také nazývaný aldesleukin).
Další NNRTI
Souběžné podávání přípravku Eviplera s jinými NNRTI se nedoporučuje.
Souběžné terapie, u kterých se doporučuje opatrnost
Inhibitory enzymů cytochromu P450
Bylo pozorováno, že současné podávání přípravku Eviplera s léčivými přípravky, které inhibují aktivitu enzymů CYP3A, zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu.
Léky, které prodlužují QT interval
Pokud je přípravek Eviplera podáván s léčivem se známým rizikem Torsade de Pointes, měl by být používán s opatrností. K dispozici jsou omezené informace o možných farmakodynamických interakcích mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval elektrokardiogramu. Ve studii na zdravých subjektech bylo prokázáno, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně) prodlužují interval QTc na EKG (viz bod 5.1).
Substráty P-glykoproteinu
Rilpivirin inhibuje in vitro glykoprotein P (IC50 rovný 9,2 mcM). V klinické studii rilpivirin neměl žádný významný vliv na farmakokinetiku digoxinu. Nelze však zcela vyloučit, že rilpivirin může zvýšit expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-glykoproteinem a citlivější na střevní inhibici P-glykoproteinu (např. Dabigatranetexilát).
Rilpivirin je inhibitor in vitro dopravníku MATE-2K s IC50
Jiné interakce
Interakce mezi přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže („zvýšení se označuje jako„ ↑ “, snížení jako„ ↓ “, beze změny jako„ ↔ “).
Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem Eviplera nebo jeho jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky
NC = nepočítá se
1 Tato interakční studie byla provedena s dávkou rilpivirin-hydrochloridu vyšší, než je doporučeno pro hodnocení maximálního účinku na současně podávaný léčivý přípravek. Doporučené dávkování platí pro doporučenou dávku rilpivirinu 25 mg jednou denně.
2 Jedná se o léčivé přípravky patřící do tříd, u nichž lze očekávat podobné interakce.
3 Tato interakční studie byla provedena s dávkou rilpivirin-hydrochloridu vyšší, než je doporučeno pro hodnocení maximálního účinku na současně podávaný léčivý přípravek.
4 Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
04.6 Těhotenství a kojení -
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Užívání přípravku Eviplera musí být doprovázeno používáním účinné antikoncepce (viz bod 4.5).
Těhotenství
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie přípravku Eviplera nebo jeho složek u těhotných žen. Nejsou k dispozici nebo jsou pouze omezené údaje (méně než 300 ukončených těhotenství) o podávání rilpivirinu těhotným ženám.Velké množství údajů o těhotných ženách (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačuje žádné malformace ani fetální toxicitu. / Novorozenecké spojené s emtricitabinem a tenofovir -disoproxil.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) se složkami přípravku Eviplera.
Jako preventivní opatření je vhodnější vyhnout se používání přípravku Eviplera během těhotenství.
Čas krmení
Emtricitabin a tenofovir -disoproxil se vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do lidského mléka.
Neexistují dostatečné informace o účincích přípravku Eviplera na novorozence / kojence. Kojení by mělo být během léčby přípravkem Eviplera přerušeno.
Aby se zabránilo přenosu HIV na novorozence, doporučuje se, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily své novorozence.
Plodnost
Neexistují žádné údaje o účinku přípravku Eviplera na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky emtricitabinu, rilpivirin -hydrochloridu nebo tenofovir -disoproxil -fumarátu na fertilitu.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Eviplera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.Pacienti by však měli být informováni, že během léčby složkami přípravku Eviplera byla hlášena únava, závratě a ospalost (viz bod 4.8). Tyto účinky je třeba vzít v úvahu při hodnocení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky -
Shrnutí bezpečnostního profilu
Kombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu byla studována pro každou složku u dříve neléčených pacientů (studie fáze III C209 a C215). Režim s jednou tabletou, Eviplera, byl studován u pacientů s supresí dříve léčených režimem obsahujícím ritonavir -posílený inhibitor proteázy (studie fáze III GS-US-264-0106) nebo s efavirenzem / emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem (studie fáze IIb GS-US-264-0111). U dříve neléčených pacientů byly zvažovány nejčastěji hlášené nežádoucí účinky pravděpodobně nebo pravděpodobně souvisí s rilpivirin -hydrochloridem a emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem byly nauzea (9%), závratě (8%), abnormální sny (8%), bolest hlavy (6%), průjem (5%) a nespavost (5%) (souhrnná data z klinických studií fáze III C209 a C215, viz bod 5.1). U virologicky potlačených pacientů přešli na Eviple ra, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, považovanými za pravděpodobně nebo pravděpodobně související s přípravkem Eviplera, byla únava (3%), průjem (3%), nauzea (2%) a nespavost (2%) (údaje po 48 týdnech fáze studie III GS-US-264-0106). V těchto studiích byl shledán bezpečnostní profil emtricitabinu a tenofovir -disoproxil -fumarátu shodný s profilem, který byl dříve zaznamenán u stejných látek podávaných jednotlivě s jinými antiretrovirovými přípravky.
U pacientů užívajících tenofovir -disoproxil -fumarát byly hlášeny vzácné případy, poškození ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedou ke kostním změnám (a zřídka zlomenin). U pacientů užívajících přípravek Eviplera se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
U pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV může být přerušení léčby přípravkem Eviplera spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky z klinických studií a postmarketingových zkušeností, které jsou považovány za pravděpodobně související s léčbou složkami přípravku Eviplera, jsou uvedeny níže v tabulce 2, rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence. V rámci každé frekvence. Frekvence jsou nežádoucí účinky hlášeny v pořadí klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabulka 2: Tabulka nežádoucích účinků přípravku Eviplera na základě klinických studií a postmarketingových zkušeností s přípravkem Eviplera a jeho jednotlivými složkami
1 Nežádoucí reakce zjištěná u emtricitabinu.
2 Nežádoucí reakce zjištěná u rilpirivin -hydrochloridu.
3 Nežádoucí reakce zjištěná u tenofovir -disoproxil -fumarátu.
4 Při podávání emtricitabinu pediatrickým pacientům byla častá anémie a změna barvy kůže (zvýšená pigmentace) byla velmi častá (viz bod 4.8, Pediatrická populace).
5 Tato nežádoucí reakce se může objevit jako důsledek proximální renální tubulopatie. Při absenci tohoto stavu není považován za související s tenofovir -disoproxil -fumarátem.
6 Toto byla vzácná nežádoucí reakce na tenofovir -disoproxil -fumarát. Byla také identifikována jako nežádoucí reakce na emtricitabin prostřednictvím postmarketingového sledování, ale nebyla pozorována v dospělých randomizovaných kontrolovaných studiích nebo pediatrických klinických studiích HIV s emtricitabinem. Méně častá frekvence byla odhadnuta ze statistického výpočtu. Na základě celkového počtu vystavených pacientů na emtricitabin v těchto klinických studiích (n = 1563).
7 Tato nežádoucí reakce byla identifikována postmarketingovým sledováním přípravku Eviplera (fixní kombinace dávek), ale nebyla pozorována v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích s přípravkem Eviplera. Frekvence byla hodnocena statistickým výpočtem na základě celkového počtu pacientů vystavených přípravku Eviplera nebo všem jeho složkám v randomizovaných kontrolovaných studiích (n = 1 261). Viz bod 4.8, Popis některých nežádoucích účinků.
8 Tato nežádoucí reakce byla identifikována postmarketingovým sledováním tenofovir-disoproxil-fumarátu. ale nebyl pozorován během randomizovaných kontrolovaných studií nebo programů rozšířeného přístupu k tenofovir -disoproxil -fumarátu Frekvence byla hodnocena statistickým výpočtem na základě celkového počtu pacientů vystavených tenofovir -disoproxil -fumarátu během randomizovaných kontrolovaných studií a rozšířených přijímacích programů (n = 7319).
Anomálie laboratorní analýzy
Lipidy
Ve sloučených studiích fáze III C209 a C215, provedených u dříve neléčených pacientů, v rameni s rilpivirinem po 96 týdnech byla průměrná změna celkového cholesterolu (nalačno) od výchozí hodnoty 5 mg / dl. HDL cholesterol (nalačno) 4 mg / dl , LDL cholesterol (nalačno) 1 mg / dl a triglyceridy (nalačno) -7 mg / dl. Ve studii fáze III GS-US-264-0106, provedené u virologicky potlačených pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera z režimu obsahujícího inhibitor proteázy zesílený ritonavirem, po 48 týdnech byla průměrná změna celkového cholesterolu (nalačno) oproti výchozím hodnotám -24 mg / dl, HDL -cholesterol (nalačno) -2 mg / dl, LDL -cholesterol (nalačno) -16 mg / dl a triglyceridy (nalačno) -64 mg / dl.
Popis některých nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Protože přípravek Eviplera může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledovat renální funkce (viz body 4.4 a 4.8 Shrnutí bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obecně odezněla nebo se zlepšila po vysazení tenofovir -disoproxil -fumarátu. U některých pacientů se však snížená clearance kreatininu zcela nevyřešila navzdory přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem.U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, onemocněním HIV nebo pacienti souběžně užívající nefrotoxické léčivé přípravky) zotavení ledvin i přes přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem je funkce pravděpodobně neúplnější (viz bod 4.4).
Interakce s didanosinem
Souběžné podávání přípravku Eviplera a didanosinu se nedoporučuje, protože vede ke 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu a může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků souvisejících s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální.
Metabolické parametry
Hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi se mohou během antiretrovirové terapie zvýšit (viz bod 4.4).
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení CART může dojít k zánětlivé reakci na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce.Byly také hlášeny autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je variabilnější a tyto příhody se mohou objevit také mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV a / nebo dlouhodobou expozicí CART. Četnost takových případů není známa (viz bod 4.4).
Závažné kožní reakce
V postmarketingových zkušenostech s přípravkem Eviplera byly hlášeny závažné kožní reakce se systémovými příznaky, včetně vyrážky doprovázené horečkou, tvorbou puchýřů, konjunktivitidou, angioedémem, zvýšenými hodnotami jaterních funkcí a / nebo eozinofilií (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
U dětí mladších 18 let není k dispozici dostatek údajů. Eviplera se v této populaci pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2).
Když byl emtricitabin (jedna ze složek přípravku Eviplera) podáván pediatrickým pacientům, byly kromě nežádoucích účinků hlášených u dospělých častěji pozorovány následující nežádoucí účinky: častá byla anémie (9,5%) a změna barvy kůže (zvýšená pigmentace) ) bylo velmi časté (31,8%) u pediatrických pacientů (viz bod 4.8, Tabulka nežádoucích účinků).
Další speciální populace
Senioři
Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, proto by měl být přípravek Eviplera při léčbě těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir -disoproxil -fumarát může způsobit renální toxicitu, doporučuje se u pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Eviplera pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
Pacienti co-nakaženi virem HIV / HBV nebo HCV
Profil nežádoucích účinků emtricitabinu, rilpivirin-hydrochloridu a tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV nebo HIV / HCV byl podobný profilu pozorovanému u pacientů infikovaných HIV bez souběžné infekce HBV. Jak se však v této populaci pacientů očekávalo, zvýšení AST a ALT se vyskytovalo častěji než v obecné populaci infikované HIV.
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
Klinické a laboratorní důkazy exacerbací hepatitidy se objevily po přerušení léčby u pacientů infikovaných HIV souběžně infikovaných HBV (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, k nimž došlo po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování -
V případě předávkování lze pozorovat zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s přípravkem Eviplera a jeho jednotlivými složkami.
V případě předávkování je nutné sledovat pacienta na jakékoli známky toxicity (viz bod 4.8) a v případě potřeby nasadit obvyklou podpůrnou terapii s pozorováním klinického stavu pacienta, sledováním vitálních funkcí a EKG (interval QT) .
Na předávkování přípravkem Eviplera neexistuje žádné specifické antidotum. Až 30% dávky emtricitabinu a přibližně 10% dávky tenofoviru lze odstranit hemodialýzou. Není známo, zda lze emtricitabin eliminovat peritoneální dialýzou. Vzhledem k tomu, že se rilpivirin silně váže na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by bylo dialýzou dosaženo významného odstranění účinné látky.
Podání aktivního uhlí může usnadnit odstranění neabsorbované části rilpivirin -hydrochloridu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití; antivirotika pro léčbu infekcí HIV, kombinace. ATC kód: J05AR08.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir -disoproxil -fumarát je převeden in vivo v léčivé látce tenofovir, což je analog nukleosid monofosfátu (nukleotidu) adenosin monofosfátu.Emtricitabin i tenofovir mají specifickou aktivitu proti viru lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a viru hepatitidy B.
Rilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirinu je zprostředkována nekompetitivní inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy (RT).
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy za vzniku emtricitabin trifosfátu, respektive tenofovir difosfátu. Vzdělávání in vitro ukázaly, že jak emtricitabin, tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, když jsou spojeny dohromady v buňkách. Emtricitabin trifosfát a tenofovir difosfát kompetitivně inhibují HIV-1 RT, což způsobuje narušení řetězce DNA.
Emtricitabin trifosfát i tenofovir difosfát jsou slabými inhibitory DNA polymeráz savců a nebyly prokázány žádné toxické účinky na mitochondrie ani in vitro ani in vivo. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α a β a mitochondriální DNA polymerázu γ.
Antivirová aktivita in vitro
Synergická antivirová aktivita v buněčných kulturách byla pozorována u trojkombinace emtricitabinu, rilpivirinu a tenofoviru.
Antivirová aktivita emtricitabinu proti klinickým a laboratorním izolátům HIV-1 byla hodnocena v lymfoblastoidních buněčných liniích, v buněčné linii MAGI-CCR5 a v mononukleárních buňkách periferní krve. Účinné hodnoty koncentrace emtricitabinu při 50% (EC50) byly v rozsahu 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin vykazoval v buněčných kulturách antivirovou aktivitu proti podtypům HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 v rozmezí od 0,007 do 0,075 μM) a vykazoval kmenově specifickou aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 Mezi 0,007 a 1,5 mcM).
V kombinovaných studiích emtricitabinu spojeného s NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin a rilpivirin) a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) a se synergenty.
Rilpivirin prokázal aktivitu proti laboratorním kmenům divokého typu HIV-1 v akutně infikované T buněčné linii, s mediánem EC50 pro HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / ml). Ačkoli rilpivirin vykazoval omezenou aktivitu in vitro u HIV-2, s hodnotami EC50 v rozmezí od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng / ml), se léčba infekce HIV-2 rilpivirin-hydrochloridem při absenci klinických údajů nedoporučuje.
Rilpivirin také prokázal antivirovou aktivitu proti širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (podtyp A, B, C, D, F, G, H), s hodnotami EC50 v rozmezí od 0,07 do 1, 01 nM (mezi 0,03 a 0,37 ng / ml) a primárních izolátů skupiny O s hodnotami EC50 mezi 2,88 a 8,45 nM (mezi 1,06 a 3,10 ng / ml).
Antivirová aktivita tenofoviru proti klinickým a laboratorním izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, primárních monocytech / makrofágech a lymfocytech periferní krve. Hodnoty EC50 pro tenofovir byly v rozmezí. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu na buněčných kulturách proti HIV-1 podtypům A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 mezi 0,5 a 2,2 mcM) a specifickou aktivitu pro kmen proti HIV-2 (EC50 hodnoty mezi 1,6 a 5,5 mcM).
V kombinovaných studiích s NRTI asociovanými tenofovirem (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin a zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin a rilpivirin) a PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir)
Odpor
S ohledem na všechna dostupná data in vitro a data odvozená od dříve neléčených pacientů, následující mutace související s rezistencí na reverzní transkriptázu HIV-1, pokud jsou přítomny na počátku, mohou ovlivnit aktivitu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L a kombinace L100I a K103N.
Nelze vyloučit negativní účinek jiných mutací spojených s rezistencí NNRTI než těch, které jsou uvedeny výše (např. Samotné mutace K103N nebo L100I), protože nebyly studovány. in vivo u dostatečného počtu pacientů.
Stejně jako u jiných antiretrovirových léčivých přípravků by použití přípravku Eviplera měla řídit analýza rezistence a / nebo historie rezistence (viz bod 4.4).
V buněčných kulturách
In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo tenofovir v důsledku vývoje substituce M184V nebo M184I v RT emtricitabinem nebo substituce K65R v RT s tenofovirem. Kromě toho byla tenofovirem vybrána substituce K70E v reverzní transkriptáze HIV-1, což vedlo k mírně snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir a lamivudin. Nebyly identifikovány žádné další sekvence rezistence na emtricitabin nebo tenofovir. Viry rezistentní na emtricitabin s mutací M184V / I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale zachovaly si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin a zidovudin. Mutaci K65R lze také vybrat pomocí abakaviru nebo didanosinu a vést ke snížení citlivosti na tato činidla a na lamivudin, emtricitabin a tenofovir. U pacientů s HIV-1 s mutací K65R je třeba se vyhnout podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu. HIV-1 mutanti K65R, M184V a K65R + M184V si zachovávají citlivost na rilpivirin.
Kmeny rezistentní na rilpivirin byly vybrány v buněčných kulturách z divokého HIV-1 různého původu a podtypů, stejně jako NNRTI-rezistentního HIV-1. Mezi nejčastěji pozorované mutace související s rezistencí patřily L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M & SUP2; 30I.
U dříve neléčených pacientů infikovaných HIV-1
Pro analýzy rezistence byla použita širší definice virologického selhání než pro primární analýzy účinnosti.V kumulativní souhrnné analýze rezistence v 96. týdnu u pacientů užívajících rilpivirin v kombinaci s emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem, na počátku 48 týdnů těchto studií zvýšené riziko virologického selhání bylo pozorováno u pacientů v rameni s rilpivirinem (11,5% v rameni s rilpivirinem a 4,2% v rameni s efavirenzem), zatímco nízké míry virologického selhání, podobné ve dvou léčebných ramenech, byly pozorovány v týdnu Analýza 48. až 96. týdne (15 pacientů nebo 2,7% v rameni s rilpivirinem a 14 pacientů nebo 2,6% v rameni s efavirenzem). Virologické selhání, 5/15 (rilpivirin) a 5/14 (efavirenz) se vyskytlo u pacientů s výchozí virovou náklad ≤ 100 000 kopií / ml.
V 96týdenní souhrnné analýze rezistence pacientů užívajících emtricitabin / tenofovir disoproxil fumarát + rilpivirin hydrochlorid v klinických studiích fáze III C209 a C215 bylo pozorováno 78 pacientů s virologickým selháním; informace o rezistenci byly k dispozici pro 71 z těchto pacientů. mutace související s rezistencí NNRTI, které se u těchto pacientů vyvinuly nejčastěji, byly V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Nejčastější mutace byly při analýze stejné po 48 a 96 týdnech. mutací V90I a V189I na počátku neovlivnilo odpověď ve studiích. Substituce E138K se vyskytovala častěji během léčby rilpivirinem, často ve spojení se substitucí M184I. 52% pacientů s virologickým selháním v rameni rilpivirinu vyvinulo souběžné NNRTI a NRTI mutace. Reakce spojené s rezistencí NRTI, které se vyvinuly během léčebného období u 3 nebo více pacientů, byly K65R, K70E, M184V / I a K219E.
Po 96 týdnech se u méně pacientů v rameni rilpivirinu a výchozí virové zátěži ≤ 100 000 kopií / ml objevily substituce spojené s rezistencí na rilpivirin a / nebo fenotypovou rezistencí (7/288) než u pacientů s výchozí virovou náloží> 100 000 kopií / ml (30 / 262). Mezi pacienty, u kterých se vyvinula rezistence na rilpivirin, měli 4/7 pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií / ml a 28/30 pacientů s výchozí virovou náloží> 100 000 kopií / ml zkříženou rezistenci na jiné NNRTI.
U virologicky potlačených pacientů infikovaných HIV-1
Studie GS-US-264-0106: Ze 469 pacientů léčených přípravkem Eviplera [317 pacientů přešlo na přípravek Eviplera na počátku léčby (rameno Eviplera) a 152 pacientů přešlo na přípravek Eviplera ve 24. týdnu (rameno se zpožděným přechodem)], celkem 7 pacientů bylo hodnoceno na vývoj rezistence; u těchto pacientů byly k dispozici všechny genotypové a fenotypové údaje. Po 24 týdnech přešli dva pacienti na počátku na přípravek Eviplera (2 z 317 pacientů, 0,6%) a jeden pacient, který pokračoval v režimu proteázového inhibitoru zesíleného ritonavirem [pokračovací rameno] (1 pacient 159, 0,6%), vyvinul genotypový a / nebo fenotypová rezistence na zkoumané léky. Po 24.
Nejčastěji se objevujícími mutacemi rezistence u pacientů léčených přípravkem Eviplera byly M184V / I a E138K pro reverzní transkriptázu. Všichni pacienti si udrželi citlivost na tenofovir. Z 24 pacientů léčených přípravkem Eviplera, kteří měli na počátku již existující náhradu K103N asociovanou s NNRTI v HIV-1, mělo 17 z 18 pacientů v rameni s přípravkem Eviplera a 5 ze 6 pacientů v pokračujícím rameni po přechodu na přípravek Eviplera udržovanou virologickou supresi po dobu 48 týdnů respektive 24 týdnů léčby. U pacienta s preexistující náhradou K103N na začátku došlo k virologickému selhání a do 48. týdne se objevila další rezistence.
Studie GS-US-264-0111: Po 48 týdnech se u 2 pacientů s virologickým selháním mezi pacienty převedenými na přípravek Eviplera z efavirenzu / emtricitabinu / tenofovir -disoproxilu (0 ze 49 pacientů) nevyvinula žádná vznikající rezistence.
Křížový odpor
Mezi variantami HIV-1 rezistentními na rilpivirin a emtricitabin nebo tenofovir nebo mezi variantami rezistentními na emtricitabin nebo tenofovir a rilpivirin nebyla prokázána žádná významná zkřížená rezistence.
V buněčných kulturách
Emtricitabin
Viry rezistentní na emtricitabin se substitucí M184V / I byly zkříženě rezistentní na lamivudin, ale zůstaly citlivé na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin.
Viry se substitucemi propůjčujícími sníženou citlivost na stavudin a zidovudin (mutace analogu thymidinu, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) nebo didanosin (L74V) zůstaly citlivé na emtricitabin. HIV-1 obsahující substituci K103N nebo jiné substituce spojené s rezistencí na rilpivirin a další NNRTI byly citlivé na emtricitabin.
Rilpivirin hydrochlorid
V souboru 67 rekombinantních laboratorních kmenů HIV-1 s rezistencí spojenou mutací v pozicích RT spojených s rezistencí na NNRTI, včetně běžnějších K103N a Y181C, vykazoval rilpivirin antivirovou aktivitu proti 64 (96%) těchto kmenů. -asociované jednotlivé mutace související se ztrátou citlivosti na rilpivirin byly: K101P a Y181V / I. Samotná substituce K103N nevedla ke snížení citlivosti na rilpivirin, ale asociace K103N a L100I vedla k 7násobnému snížení citlivosti na rilpivirin. V jiné studii vedla substituce Y188L k 9násobnému snížení citlivosti na klinické izoláty k rilpivirinu a 6krát k místně zaměřeným mutantům.
Tenofovir -disoproxil -fumarát
Substituce K65R a také substituce K70E vedou ke snížené citlivosti na abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin a tenofovir, ale zachovávají si citlivost na zidovudin.
Pacienti s HIV-1, kteří mají 3 nebo více TAM, které zahrnují buď substituce reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, prokázaly sníženou odpověď na tenofovir-disoproxil-fumarát.
Virologická odpověď na tenofovir-disoproxil-fumarát nebyla snížena u pacientů infikovaných HIV-1, což exprimuje substituci M184V spojenou s rezistencí na abakavir / emtricitabin / lamivudin.
Kmeny HIV-1 obsahující substituce spojené s K103N, Y181C nebo rilpivirinem s rezistencí na NNRTI byly citlivé na tenofovir.
U pacientů nikdy předtím neléčených
Výsledky rezistence, včetně zkřížené rezistence na jiné NNRTI, u pacientů léčených rilpivirin-hydrochloridem v kombinaci s emitorititabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem ve studiích fáze III (souhrnné údaje ze studií C209 a C215) a u nichž došlo k virologickému selhání, jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Výsledky fenotypové rezistence a zkřížené rezistence odvozené ze studií C209 a C215 (souhrnná data) u pacientů užívajících rilpivirin-hydrochlorid v kombinaci s emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence)
1 BLVL = Základní virová zátěž (základní virová nálož).
2 Fenotypová rezistence na rilpivirin (> 3,7násobná změna od kontroly).
3 Fenotypová rezistence (antivirotikum).
U virologicky potlačených pacientů infikovaných HIV-1
Ve studii GS-US-264-0106, u 4 ze 469 pacientů, kteří přešli na přípravek Eviplera z režimu inhibitoru proteázy zesíleného ritonavirem, měl HIV-1 sníženou citlivost na alespoň jednu složku přípravku Eviplera po 48 týdnech. de novo na emtricitabin/lamivudin byla pozorována ve 4 případech a také na rilpivirin ve 2 případech, což vedlo ke zkřížené rezistenci na efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) a etravirin (1/2).
Účinky na elektrokardiogram
Účinek rilpivirin-hydrochloridu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované, účinné látce (moxifloxacin 400 mg jednou denně) zkřížené studii u 60 dospělých. Zdravé, s 13 měřeními přes 24 hodiny v ustáleném stavu. Rilpivirin -hydrochlorid v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky relevantními účinky na QTc.
Když byly studovány supraterapeutické dávky rilpivirin-hydrochloridu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dospělých, byly časové průměrné maximální průměrné rozdíly (horní 95% mez spolehlivosti) intervalu QTcF ve srovnání s placebem po korekci výchozích hodnot 10,7 a 23,3 ms, v uvedeném pořadí. Podávání rilpivirin-hydrochloridu v ustáleném stavu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně mělo za následek průměrnou Cmax 2,6 respektive 6,7násobek. přibližně vyšší než průměrná Cmax v ustáleném stavu pozorovaná při doporučené dávce 25 mg / den rilpivirin -hydrochloridu.
Klinické zkušenosti
Dříve léčeni pacienti infikovaní HIV-1
Účinnost přípravku Eviplera je založena na analýzách 96týdenních údajů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií C209 a C215. Byli zařazeni pacienti infikovaní HIV-1, kteří dříve nebyli léčeni antivirotiky (n = 1368), plazmatická HIV RNA ≥ 5 000 kopií / ml a testována na citlivost na N (t) RTI a na absenci specifických mutací spojených s rezistencí na NNRTI. Studie mají identický design s výjimkou základního režimu (režim na pozadí(BR). Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k podávání rilpivirin -hydrochloridu 25 mg (n = 686) jednou denně nebo efavirenzu 600 mg (n = 682) jednou denně navíc k BR. Ve studii C209 (n = 690) byl BR emtricitabin / tenofovir disoproxil fumarát. Ve studii C215 (n = 678) BR sestávala z 2 N (t) RTI zvolených zkoušejícím: emtricitabin / tenofovir disoproxil fumarát (60%, n = 406) nebo lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) nebo abakavir plus lamivudin (10%, n = 68).
V souhrnné analýze údajů C209 a C215 o pacientech, kteří absolvovali základní léčbu emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem, byly demografické údaje a výchozí charakteristiky vyváženy mezi rameny rilpivirin a efavirenz. Tabulka 4 ukazuje vybrané demografické a základní charakteristiky onemocnění. HIV-1 RNA byla 5,0, respektive 5,0 log 10 kopií / ml, a střední počet CD4 byl 247 x 106 buněk / l, respektive 261 x 106 buněk / l, v uvedeném pořadí, u pacientů randomizovaných k užívání rilpivirinu a efavirenzu.
Tabulka 4: Demografické a základní charakteristiky dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky infikovaných HIV-1 ve studiích C209 a C215 (souhrnné údaje pro pacienty užívající rilpivirin-hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem) v 96. týdnu.
Analýza podskupiny virologické odpovědi (
Tabulka 5. Randomizované virologické výsledky léčby ze studií C209 a C215 (souhrnné údaje pro pacienty užívající rilpivirin -hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem) ve 48. týdnu (primární) a 96. týdnu.
n = celkový počet pacientů na léčenou skupinu.
a ITT TLOVR = čas do ztráty virologické odpovědi v populaci záměr léčit.
b Rozdíl v míře odezvy je 1% (95% interval spolehlivosti -3% až 6%) při použití normální aproximace.
c Mezi 48 hodinami a 96. týdnem bylo mezi primární analýzou 17 nových virologických selhání (6 pacientů s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií / ml a 11 pacientů s výchozí virovou náloží> 100 000 kopií / ml). Došlo také k reklasifikaci v primární analýza ve 48. týdnu, z nichž nejčastější byla od virologického selhání po přerušení z důvodů nesouvisejících s AE.
d Mezi primární analýzou ve 48. a 96. týdnu došlo k 10 novým virologickým selháním (3 pacienti s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií / ml a 7 pacientů s výchozí virovou náloží> 100 000 kopií / ml). Došlo také k reklasifikaci v primární analýza ve 48. týdnu, z nichž nejčastější byla od virologického selhání po přerušení z důvodů nesouvisejících s AE.
a např. ztracené během sledování, nedodržení, odvolání souhlasu.
Bylo prokázáno, že emtricitabin / tenofovir-disoproxil-fumarát + rilpivirin-hydrochlorid není méně účinný při získávání méně než 50 kopií / ml HIV-1 RNA ve srovnání s emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem + efavirenzem.
Průměrné změny v počtech CD4 od výchozích hodnot do 96. týdne byly +226 x 106 buněk / l a +222 x 106 buněk / l ve skupině s rilpivirinem a efavirenzem u pacientů, kteří dostávali základní režim emtricitabinu / tenofovir -disoproxil -fumarátu.
V 96. týdnu nebyly ve srovnání s 48. týdnem pozorovány žádné nové vzorce zkřížené rezistence. Výsledky rezistence pro pacienty s virologickým selháním a fenotypovou rezistencí, definované podle protokolu v 96. týdnu, jsou uvedeny v tabulce 6:
Tabulka 6: Výsledky fenotypové rezistence ze studií C209 a C215 v 96. týdnu (na základě analýzy rezistence) (souhrnná data pro pacienty užívající rilpivirin -hydrochlorid nebo efavirenz v kombinaci s emtricitabinem / tenofovir -disoproxil -fumarátem)
Zkřížená rezistence na jiné schválené NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin) byla obecně pozorována u pacientů, kteří nereagovali na přípravek Eviplera a vyvinuli rezistenci na přípravek Eviplera.
Virologicky potlačení pacienti infikovaní HIV-1
Studujte GS-US-264-0106
Účinnost a bezpečnost přechodu z inhibitoru proteázy zesíleného ritonavirem v kombinaci na dva NRTI na režim jedné tablety přípravku Eviplera byla stanovena v randomizované, otevřené studii u dospělých infikovaných virem HIV-1, virologicky potlačených. Pacienti měli být na první nebo druhý antiretrovirový režim bez předchozího virologického selhání, bez současné nebo předchozí rezistence na kteroukoli ze tří složek přípravku Eviplera a se stabilní supresí (HIV-1 RNA
Výsledky léčby po dobu 24 týdnů jsou uvedeny v tabulce 7.
Tabulka 7: Randomizované výsledky léčby ve studii GS-US-264-0106 ve 24. týdnu
okno týdne 24 mezi dny 127 a 210 (včetně).
b Analýza momentka.
c Zahrnuje pacienty s HIV-1 RNA ≥ 50 kopií / ml v okně 24. týdne, pacienty, kteří předčasně přerušili příjem z důvodu nedostatečné účinnosti nebo ztráty účinnosti, pacientů, kteří přerušili příjem z jiných důvodů než z nežádoucí příhody nebo úmrtí a kteří měli v době přerušení virovou zátěž ≥ 50 kopií / ml.
d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích příhod nebo úmrtí kdykoli od 1. dne do 24. týdne a pro které proto nejsou v uvedeném okně k dispozici žádné virologické údaje o léčbě.
e Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než z nežádoucích příhod, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti nebo ztráty účinnosti, tj. odvolání souhlasu, ztráty během sledování atd.
Přechod na přípravek Eviplera nebyl horší v udržování HIV-1 RNA
Mezi pacienty v pokračovací větvi, kteří udržovali tento režim po dobu 24 týdnů a poté přešli na přípravek Eviplera, mělo 92% (140/152) HIV-1 RNA
Ve 48. týdnu mělo 89% (283/317) pacientů randomizovaných k přechodu na Evipleru na počátku (Eviplera) HIV-1 RNA
V rameni s přípravkem Eviplera bylo 7/317 pacientů (2%) a 6/152 pacientů (4%) v rameni se zpožděným přechodem, kteří trvale ukončili podávání studijního léčiva z důvodu nežádoucích účinků vznikajících při léčbě (EAET). Žádný pacient studii neukončil z důvodu na EAET v pokračovací větvi bazálního režimu.
Studie GS-US-264-0111
Účinnost, bezpečnost a farmakokinetické vlastnosti přechodu z režimu jedné tablety efavirenz / emtricitabin / tenofovir disoproxil na režim jedné tablety přípravku Eviplera byly hodnoceny v otevřené studii u dospělých infikovaných virem HIV-1, virologicky potlačených. dříve dostával jako první pouze efavirenz / emtricitabin / tenofovir -disoproxil
antiretrovirový režim po dobu nejméně tří měsíců a přejí si změnit režim z důvodu intolerance na efavirenz. Před zařazením do studie bylo požadováno, aby pacienti měli stabilní virologickou supresi po dobu alespoň 8 týdnů, bez současné nebo předchozí rezistence na kteroukoli ze tří složek přípravku Eviplera a s HIV-1 RNA
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eviplera u jedné nebo více podskupin pediatrické populace léčené pro HIV-1 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Vstřebávání
Po podání jednorázové dávky byla hodnocena bioekvivalence jedné potahované tablety Eviplera s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg, jednou rilpivirinem (jako hydrochlorid) 25 mg potahovanou tabletou a jedním tenofovir-disoproxilem (jako fumarát) 245 mg potahovanou tabletu zdravým subjektům ve stavu krmení. Po perorálním podání přípravku Eviplera s jídlem je emtricitabin rychle a extenzivně absorbován a maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 2,5 hodiny po podání dávky. Maximální koncentrace tenofoviru jsou v plazmě pozorovány do 2 hodin a maximální plazmatické koncentrace rilpivirinu jsou obvykle dosaženy do 4–5 hodin. Po perorálním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu pacientům infikovaným HIV se tenofovir -disoproxil -fumarát rychle vstřebává a převádí na tenofovir. Absolutní biologická dostupnost 200 mg tvrdých tobolek emtricitabinu byla odhadnuta na 93%. Biologická dostupnost tenofoviru z tablet tenofovir -disoproxilu pacienti nalačno byli přibližně 25%. Absolutní biologická dostupnost rilpivirinu není známa. Podávání přípravku Eviplera zdravým dospělým subjektům s lehkým jídlem (390 kcal) nebo se standardním jídlem (540 kcal) mělo za následek zvýšení expozice rilpivirinu a tenofoviru ve srovnání s podáváním nalačno. Cmax a AUC rilpivirinu se zvýšily o 34% a 9% u lehkého jídla a o 26% a 16% u standardního jídla. Cmax a AUC tenofoviru se zvýšily o 12%, respektive o 28%.% U lehkého jídla a 32% a 38% se standardním jídlem. Expozice emtricitabinu nebyla ovlivněna jídlem.Eviplera by měla být podávána s jídlem, aby byla zajištěna optimální absorpce (viz bod 4.2).
Rozdělení
Po intravenózním podání byl distribuční objem jednotlivých složek emtricitabinu a tenofoviru odhadován přibližně na 1400 ml / kg, respektive 800 ml / kg. Po perorálním podání jednotlivých složek jsou emtricitabin a tenofovir -disoproxil -fumarát, emtricitabin a tenofovir distribuovány do celého těla. In vitro vazba emtricitabinu na proteiny lidské plazmy byla in vitro přibližně 99,7% a je to především albumin. V rozmezí koncentrací tenofoviru 0,01 až 25 mcg / ml, vazba in vitro plazmatický protein nebo sérový protein tenofovir byl nižší než 0,7%, respektive 7,2%.
Biotransformace
Metabolizmus emtricitabinu je omezený.Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci thiolové skupiny za vzniku 3 "-sulfoxidových diastereomerů (přibližně 9% dávky) a konjugaci s kyselinou glukuronovou za vzniku 2" -O-glukuronidu (přibližně 4% dávky). Experimenty in vitro ukazují, že rilpivirin -hydrochlorid primárně podléhá oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému systémem cytochromu P450 (CYP) 3A. Studie in vitro zjistili, že ani tenofovir -disoproxil -fumarát ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Emtricitabin ani tenofovir neinhibují in vitro metabolismus léčiv zprostředkovaný jednou z hlavních lidských izoforem CYP450 zapojených do biotransformace léčiva. Kromě toho emtricitabin neinhibuje uridin-5 "-difosfoglukuronyltransferázu, enzym zodpovědný za glukuronidaci.
Odstranění
Emtricitabin se vylučuje převážně ledvinami, přičemž dávky se zcela obnoví močí (přibližně 86%) a stolicí (přibližně 14%). Třináct procent dávky emtricitabinu se získá v moči jako tři metabolity. Systémová clearance emtricitabinu je v průměru 307 ml / min. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.
Konečný poločas eliminace rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po perorálním podání jednorázové dávky 14C-rilpivirinu bylo průměrně 85% a 6,1% radioaktivity nalezeno ve stolici a v moči. Ve stolici nezměněný rilpivirin představovaly přibližně 25% podané dávky. V moči byly nalezeny pouze stopy nezměněného rilpivirinu (
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem (lidský transportér organických aniontů 1 [hOAT1]), přičemž přibližně 70-80% dávky se po intravenózním podání vyloučí v nezměněné podobě močí. Zdánlivá clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml / min. Renální clearance byla odhadnuta na přibližně 210 ml / min, což je více než rychlost glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitým prvkem „eliminace tenofoviru. Po perorálním podání byl poločas eliminace tenofoviru přibližně 12-18 hodin.
Senioři
Populační farmakokinetické analýzy pacientů infikovaných HIV prokázaly, že farmakokinetika rilpivirinu se v uvažovaném věkovém rozmezí (18 až 78 let) nemění, přičemž pouze 2 pacienti jsou ve věku 65 let nebo starší.
Sex
Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je u mužů a žen podobná. Mezi muži a ženami nebyly ve farmakokinetice rilpivirinu klinicky významné rozdíly.
Etnická příslušnost
Nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly související s etnikem.
Pediatrická populace
Farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a dospívajících (ve věku od 4 měsíců do 18 let) je obecně podobná farmakokinetice rilpivirinu a tenofovir -disoproxil -fumarátu u dětí a mladistvých Doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů nelze stanovit kvůli nedostatečným údajům (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Omezené údaje z klinických studií podporují podávání přípravku Eviplera jednou denně pacientům s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml / min). Dlouhodobé údaje o bezpečnosti složek emtricitabinu a tenofovir-disoproxil-fumarátu v přípravku Eviplera však nebyly hodnoceny u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin by proto měl být přípravek Eviplera používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad potenciálními riziky (viz body 4.2 a 4.4).
Eviplera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Farmakokinetické parametry byly primárně stanoveny po podání jedné dávky emtricitabinu 200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován clearance kreatininu (CrCL) (normální funkce ledvin při CrCl> 80 ml / min; mírná porucha s CrCL = 50-79 ml / min; středně těžká porucha s CrCL = 30-49 ml / min a těžká poškození s CrCL = 10-29 ml / min).
Průměrná (%CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 (25%) mcg • h / ml u pacientů s normální funkcí ledvin na 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml a 34 ( 6%) mcg • h / ml, v uvedeném pořadí, u pacientů s mírnou, středně těžkou a poruchou funkce ledvin.
Průměrná (%CV) expozice tenofoviru se zvýšila z 2 185 (12%) ng • h / ml u pacientů s normální funkcí ledvin na 3 064 (30%) ng • h / ml, 6 009 (42%) ng • h / ml a 15 985 ( 45%) ng • h / ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
U pacientů s terminálním onemocněním ledvin (konečné stadium onemocnění ledvin(ESRD) vyžadující hemodialýzu, expozice léčiva mezi dialýzami se podstatně zvyšuje na 53 mcg • h / ml (19%) během 72 hodin u emtricitabinu a 42 857 ng • h / ml (29%) u tenofoviru po dobu 48 hodin.
Byla provedena malá klinická studie s cílem vyhodnotit bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir -disoproxil -fumarátu v kombinaci s emtricitabinem u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce ledvin. Podskupina pacientů s clearance kreatininu na počátku mezi 50 a 60 ml / min, jednou podaná denní dávka, ukázala 2 až 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.
Farmakokinetika rilpivirinu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí. Renální eliminace rilpivirinu je zanedbatelná. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD mohou být plazmatické koncentrace vyšší kvůli změněné absorpci, distribuci a / nebo metabolismu léčiva v důsledku renální dysfunkce. Jelikož je rilpivirin silně vázán na plazmatické bílkoviny, není pravděpodobné, že by být významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.9).
Porucha funkce jater
Úprava dávky přípravku Eviplera není nutná, ale u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Přípravek Eviplera nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň C). Eviplera se proto nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů s různým stupněm jaterní insuficience.
Rilpivirin -hydrochlorid je metabolizován a vylučován převážně játry. Ve studii srovnávající 8 pacientů s mírnou poruchou funkce jater (CPT stupeň A) s 8 odpovídajícími kontrolami a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (CPT stupeň B) s 8 shodnými kontrolami byla expozice více dávkám rilpivirinu o 47% vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater poškození jater a o 5% vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. farmakologicky aktivní rilpivirin je významně zvýšen při středně těžkém poškození.
Jediná dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána subjektům neinfikovaným HIV s různým stupněm poškození jater, jak je definováno klasifikací CPT. Farmakokinetika tenofoviru se u subjektů s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto subjektů není nutná úprava dávky. Průměrné (%CV) hodnoty Cmax a AUC0-eno tenofoviru byly u normálních subjektů 223 (34,8%) ng / ml, respektive 2 050 (50,8%) ng • h / ml, ve srovnání s 289 (46,0%) ng / ml ml a 2 310 (43,5%) ng • h / ml u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng / ml a 2 740 (44,0%) ng • h / ml u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Souběžná infekce virem hepatitidy B a / nebo hepatitidy C.
Farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV byla obecně podobná jako u zdravých subjektů a pacientů infikovaných HIV.
Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že souběžná infekce virem hepatitidy B a / nebo C nemá klinicky relevantní účinek na expozici rilpivirinu.
Přechod z režimu založeného na efavirenzu
Údaje o účinnosti ze studie GS-US-264-0111 (viz bod 5.1) naznačují, že krátká doba menší expozice rilpivirinu nemění antivirovou účinnost přípravku Eviplera.Po poklesu plazmatických hladin efavirenzu došlo ke snížení indukčního účinku a rilpivirinu koncentrace se začaly normalizovat. V období po režimu, kdy se plazmatické hladiny efavirenzu snížily a plazmatické hladiny rilpivirinu se zvýšily, neměl žádný z pacientů současně hladiny efavirenzu nebo rilpivirinu pod příslušnými hladinami IC90. Po přechodu z režimu obsahujícího efavirenz není nutná úprava dávky.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Neklinické údaje o emtricitabinu na základě konvenčních studií neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka farmakologie bezpečnosti, toxicita po opakovaných dávkách, genotoxicita, karcinogenní potenciál a toxicita pro reprodukci a vývoj.
Neklinické údaje o rilpivirin-hydrochloridu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě studií farmakologie bezpečnosti, dispozice léčiva, genotoxicita, karcinogenní potenciál a reprodukční a vývojová toxicita. U hlodavců byla pozorována jaterní toxicita spojená s indukcí jaterních enzymů.U psů byly pozorovány účinky podobné cholestáze.
Studie kancerogenity rilpivirinu na myších a potkanech odhalily specifický karcinogenní potenciál pro tyto druhy, ale nepovažují se za relevantní pro člověka.
Studie na zvířatech prokázaly omezený průchod rilpivirinu placentou. Není známo, zda k přenosu rilpivirinu do placenty dochází u těhotných žen. U potkanů a králíků nebyla u rilpivirinu žádná teratogenita.
Neklinické údaje o tenofovir-disoproxil-fumarátu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií farmakologie bezpečnosti, genotoxicita, karcinogenní potenciál a toxicita pro reprodukci a vývoj. Výsledky studií toxicity po opakovaných dávkách provedených na potkanech, psech a opicích na úrovních podobných nebo vyšších než dávky klinické expozice a s možným klinickým významem zahrnují renální a kostní změny a snížení koncentrace fosfátu v séru. Kost byla diagnostikována jako osteomalácia (u opic ) a sníženou BMD (minerální hustota kostí) (u potkanů a psů).
Ve studiích genotoxicity a studiích toxicity po opakovaném podávání kombinace emtricitabinu a tenofovir -disoproxil -fumarátu po dobu až jednoho měsíce nebylo pozorováno žádné zhoršení toxikologických účinků ve srovnání se studiemi prováděnými s jednotlivými složkami.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Jádro tabletu
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza
Polysorbát 20
Povidon
Předželatinovaný kukuřičný škrob
Potahovací film
Hypromelóza
Hliníkové jezero indigokarmínu
Monohydrát laktózy
Polyethylenglykol
Červený oxid železitý
Oranžově žlutý hliník (E110)
Oxid titaničitý
Triacetin
06.2 Nekompatibilita “-
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti “-
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet a silikagel jako vysoušedlo.
K dispozici jsou následující velikosti balení: vnější krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a vnější krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 28. listopadu 2011
Poslední datum obnovení: {DD měsíc RRRR}
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
D.CCE 22. 7. 2016