Účinné látky: Trastuzumab
Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení
Příbalové informace Herceptin jsou k dispozici pro velikosti balení:- Herceptin 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
- Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce
- Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení
Proč se přípravek Herceptin používá? K čemu to je?
Herceptin obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky se vážou na specifické proteiny nebo antigeny. Trastuzumab je navržen tak, aby se selektivně vázal na antigen nazývaný receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2). HER2 je ve velkém množství přítomen na povrchu některých rakovinných buněk a stimuluje jejich růst. Když se Herceptin naváže na HER2, zastaví růst těchto buněk a způsobí jejich smrt.
Váš lékař může předepsat přípravek Herceptin k léčbě rakoviny prsu (rakoviny prsu), pokud:
- Máte časný karcinom prsu s vysokou hladinou bílkoviny zvané HER2.
- Máte metastazující rakovinu prsu (rakovinu prsu, která se rozšířila daleko od primární rakoviny) s vysokými hladinami HER2. Herceptin mohl být předepsán v kombinaci s chemoterapeutickými léky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastatického karcinomu prsu, nebo mohl být předepsán samostatně, pokud se jiná léčba ukázala jako neúčinná. Používá se také v kombinaci s léky nazývanými inhibitory aromatázy k léčbě pacientů s vysokými hladinami HER2 a metastazujícího karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptor (rakovina, která je citlivá na přítomnost ženských pohlavních hormonů).
Kontraindikace Kdy by Herceptin neměl být používán
Nepoužívejte Herceptin, pokud:
- jste alergický (á) na trastuzumab (léčivá látka v přípravku Herceptin), na myší bílkoviny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- máte závažné problémy s dýcháním v klidu kvůli rakovině nebo pokud potřebujete léčbu kyslíkem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Herceptin
Váš lékař vás bude během terapie pečlivě sledovat.
Srdeční kontroly
Léčba Herceptinem podávaným samostatně nebo s taxanem může ovlivnit srdce, zvláště pokud jste nikdy nepoužívali „antracyklin (taxany a antracykliny jsou dva další typy léků používaných k léčbě rakoviny). Účinky mohou být závažné. Středně závažné až závažné způsobit smrt. Vaše srdeční funkce bude proto zkontrolována před, během (každé tři měsíce) a po (až dva až pět let) léčbě přípravkem Herceptin k pumpování krve), můžete mít častější kontroly funkce srdce (každých šest až osm týdnů), podstupujte léčbu srdečního selhání nebo musíte přestat užívat přípravek Herceptin.
Před užitím přípravku Herceptin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
- měli srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen, onemocnění srdečních chlopní (srdeční šelesty), vysoký krevní tlak, užívali nebo v současné době užíváte nějaké léky k léčbě vysokého krevního tlaku.
- užívali nebo v současné době užíváte lék nazývaný doxorubicin nebo epirubicin (léky používané k léčbě rakoviny). Tyto léky (nebo jakýkoli jiný antracyklin) mohou při užívání přípravku Herceptin poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních problémů.
- trpíte dušností, zvláště pokud právě užíváte taxan. Herceptin může způsobit potíže s dýcháním, zvláště při prvním podání. To může být vážnější, pokud již trpíte dušností. Velmi zřídka zemřeli pacienti s vážnými dýchacími obtížemi před léčbou, když dostali Herceptin.
- někdy absolvovali jinou léčbu rakoviny.
- je alergický na lepidlo (akrylový typ 562).
Pokud dostáváte léčbu Herceptinem v kombinaci s jakýmikoli dalšími léky používanými k léčbě rakoviny, jako je paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, 5-fluoruracil nebo cisplatina, měli byste si také přečíst příbalovou informaci těchto léků.
Děti a dospívající
Herceptin se nedoporučuje pod 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Herceptin
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Vyčištění Herceptinu z těla může trvat až 7 měsíců. Pokud tedy do 7 měsíců od ukončení léčby začnete užívat jakýkoli nový lék, měli byste svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře říci, že jste přípravek Herceptin užili.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, řekněte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Během léčby přípravkem Herceptin a nejméně 7 měsíců po ukončení léčby musíte používat účinnou antikoncepci.
Váš lékař s vámi prodiskutuje rizika a přínosy užívání přípravku Herceptin během těhotenství.Ve vzácných případech bylo u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin pozorováno snížení množství (plodové) tekutiny obklopující vyvíjející se dítě v děloze. Tento stav by mohl poškodit dítě v děloze a byl spojen s neúplným zráním plic, které mělo za následek smrt plodu.
Čas krmení
Během užívání přípravku Herceptin a 7 měsíců po poslední dávce přípravku Herceptin nekojte, protože Herceptin může přecházet na dítě prostřednictvím mateřského mléka.Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda Herceptin ovlivní vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však pocítíte příznaky jako zimnice nebo horečka, neměli byste řídit ani obsluhovat stroje, dokud tyto příznaky nezmizí.
Dávkování a způsob použití Jak používat Herceptin: Dávkování
Před zahájením léčby určí lékař množství HER2 přítomné ve vašem nádoru. Herceptinem budou léčeni pouze pacienti s velkým množstvím HER2. Herceptin by měl podávat pouze lékař nebo zdravotní sestra.
Existují dva různé typy (formulace) přípravku Herceptin:
- jedna se podává infuzí do žíly (intravenózní infuze)
- druhý je podáván injekcí pod kůži (subkutánní injekce) ruční stříkačkou nebo aplikačním zařízením.
Injekční roztok Herceptin injekčním zařízením není určen k intravenóznímu podání a měl by být podáván pouze subkutánní injekcí.
Doporučená dávka pro injekční roztok Herceptinu podávacím zařízením je 600 mg. Herceptin se podává injekcí pod kůži (pod kůži) každé tři týdny. Doba podávání je přibližně 5 minut.
Místo vpichu je třeba střídat mezi levým a pravým stehnem. Nové injekce by měly být podány nejméně 2,5 cm od místa předchozího vpichu. Nepodávejte injekci do oblastí, kde je kůže červená, pohmožděná, citlivá nebo tvrdá.
Aby byla místa vpichu považována za adekvátní, nesmí mít:
- vrásky;
- bolest;
- zranění;
- pohmožděniny;
- jizvy;
- strie;
- zarudnutí kůže;
- vyvýšené nebo tvrdé skvrny na kůži.
Před injekcí může být nutné oholit oblast v místě vpichu, aby se usnadnila aplikace a odstranění adhezivního kotouče a aby se zajistilo, že zaváděcí zařízení je pevně přilepené ke stehnu.
Podrobné pokyny jsou uvedeny na konci této příbalové informace (viz „Pokyny k injekčnímu podání přípravku Herceptin pomocí aplikačního zařízení“).
Pokud není dávka podána kvůli nesprávnému použití nebo poruše podávacího zařízení, doporučuje se podání přes jiné zařízení. V případě opakovaného nesprávného použití nebo nesprávné funkce aplikačního zařízení by měl být pro zbývající dávky podán injekční roztok Herceptin 600 mg v lahvičce.
Pokud je dávka podána pouze částečně kvůli nesprávnému použití nebo poruše aplikačního zařízení, další plná dávka by měla být podána při příští návštěvě s odstupem 3 týdnů. V případě opakovaného nesprávného použití nebo nesprávné funkce aplikačního zařízení by měl být pro zbývající dávky podán injekční roztok Herceptin 600 mg v lahvičce.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin užíváte jiné podkožní léky, měly by být injekčně podány na jiné místo.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Herceptin
Předávkování přípravkem Herceptin nemá žádné známé účinky.
Jestliže jste přestal (a) používat přípravek Herceptin
Nepřestávejte používat tento lék, aniž byste si nejprve promluvili se svým lékařem. Vezměte si všechny dávky pravidelně každé tři týdny. To pomáhá léku fungovat co nejlépe.
Bude trvat až 7 měsíců, než se Herceptin z vašeho těla vymaže. Váš lékař se proto může rozhodnout pokračovat ve sledování funkce vašeho srdce i po ukončení léčby.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Herceptin
Podobně jako všechny léky, může mít i Herceptin nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vyžadovat hospitalizaci.
Během léčby přípravkem Herceptin se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce. Tyto účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí). Mezi další příznaky patří: nevolnost, zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a třes, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, sípání, vysoký nebo nízký krevní tlak, poruchy srdečního rytmu (bušení srdce, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep), otok obličeje nebo rtů, kožní vyrážky a pocit únavy. Některé z těchto příznaků mohou být závažné a někteří pacienti zemřeli (viz bod „Upozornění a opatření“).
Během podávání, šest hodin po zahájení prvního podávání a dvě hodiny po zahájení dalších podání, vás bude sledovat zdravotnický pracovník.
Problémy se srdcem se někdy mohou objevit během léčby a příležitostně po jejím ukončení a mohou být závažné. Zahrnují oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání, zánětu (otok, zarudnutí, teplo a bolest) výstelky srdce a poruch srdečního rytmu. To může vést k příznakům, jako jsou:
- dušnost (i v noci),
- kašel,
- zadržování tekutin (otoky) v nohou nebo pažích,
- bušení srdce (rychlý nebo nepravidelný srdeční tep).
Váš lékař bude pravidelně sledovat vaše srdce během léčby a po léčbě, ale měli byste to okamžitě sdělit svému lékaři, pokud si všimnete některého z výše uvedených příznaků.
Pokud po ukončení léčby přípravkem Herceptin zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků, měli byste navštívit svého lékaře a informovat ho o své předchozí léčbě přípravkem Herceptin.
Existují dva různé typy (formulace) přípravku Herceptin:
- jeden se podává infuzí do žíly po dobu 30 až 90 minut
- druhý má být podáván subkutánní injekcí po dobu 5 minut.
V klinické studii porovnávající tyto dvě formulace byly infekce a srdeční příhody vedoucí k hospitalizaci častější u subkutánní formulace. Kromě toho došlo k více lokálním reakcím v místě vpichu a zvýšení krevního tlaku. Ostatní vedlejší účinky se ukázaly být podobné.
Velmi časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- infekce
- průjem
- zácpa
- popáleniny na hrudi (dyspepsie)
- slabost
- kožní vyrážky
- bolest na hrudi
- bolest břicha
- bolest kloubů
- nízký počet červených krvinek a bílých krvinek (které pomáhají v boji proti infekcím) někdy spojené s horečkou
- svalová bolest
- zánět spojivek
- nadměrné trhání
- krvácení z nosu
- rýma
- ztráta vlasů
- třes
- návaly horka
- závrať
- problémy s nehty
- ztráta váhy
- ztráta chuti k jídlu
- nespavost (nespavost)
- změněná chuť
- nízký počet krevních destiček
- necitlivost nebo brnění v prstech na rukou a nohou
- zarudnutí, otok nebo puchýře v ústech a / nebo v krku
- bolest, otok, zarudnutí nebo necitlivost rukou a / nebo nohou
Časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- alergické reakce
- sucho v ústech a na kůži
- infekce hrdla
- suché oči
- infekce močového měchýře a kůže
- pocení
- Pásový opar
- únava a malátnost
- zánět dutin
- byl nervózní
- zánět slinivky břišní nebo jater
- Deprese
- poruchy ledvin
- změny v myšlení
- zvýšený svalový tonus nebo napětí (hypertonie)
- astma
- bolest v pažích a / nebo nohou
- plicní poruchy
- svědivá vyrážka
- bolest zad
- ospalost
- bolest krku
- pohmožděniny
- bolest kostí
- hemoroidy
- akné
- svědění
- křeče v nohou
Méně časté nežádoucí účinky přípravku Herceptin mohou postihnout až 1 ze 100 lidí:
- hluchota
- vyrážka s puchýřky
Vzácné nežádoucí účinky přípravku Herceptin: mohou postihnout až 1 z 1000 lidí:
- slabost
- žloutenka
- zánět plic nebo fibróza.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při používání přípravku Herceptin: frekvenci nelze z dostupných údajů určit:
- abnormální nebo nedostatečné srážení krve
- anafylaktické reakce
- vysoké hladiny draslíku
- otok mozku
- otok nebo krvácení za očima
- šokovat
- otok výstelky srdce
- pomalý srdeční tep
- abnormální srdeční rytmus
- dýchací obtíže
- respirační selhání
- akutní akumulace tekutiny v plicích
- akutní zúžení dýchacích cest
- abnormální snížení hladiny kyslíku v krvi
- potíže s dýcháním při ležení
- poškození jater / selhání jater
- otok obličeje, rtů a hrdla
- selhání ledvin
- abnormální snížení hladin tekutin kolem dítěte v děloze
- otok hrdla.
- selhání vývoje plic v děloze
- abnormální vývoj ledvin v děloze
Některé z vedlejších účinků, které se vyskytují, mohou být důsledkem rakoviny prsu. Pokud dostáváte přípravek Herceptin v kombinaci s chemoterapií, některé z těchto nežádoucích účinků mohou být také důsledkem chemoterapie.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to prosím svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za „EXP“. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte administrační zařízení v krabici, aby bylo chráněno před světlem.
Po vyjmutí z chladničky by měl být aplikační prostředek použit do 6 hodin a skladován při teplotě nepřesahující 30 ° C.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si před podáním všimnete jakýchkoli částic nebo barevných změn.
Přítomnost vzduchových bublin je přijatelná. Podávací zařízení by nemělo být používáno, pokud spadlo nebo je viditelně poškozeno.
Podávací zařízení a baterie musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy. Pokud po injekci jehla stále vyčnívá z aplikačního zařízení, musí být přípravek vrácen do krabice, která musí být uzavřena a uzavřena lepicí páskou, aby se zabránilo jakémukoli zranění způsobenému jehlou. Podávací zařízení uvnitř uzavřeného boxu a použitá baterie musí být následně zlikvidovány v souladu s místními předpisy, což pomůže chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Herceptin obsahuje
- Léčivou látkou je trastuzumab. Jedno aplikační zařízení obsahuje 600 mg trastuzumabu v 5 ml.
- Dalšími složkami jsou rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20), L-histidin, monohydrát L-histidin hydrochloridu, dihydrát α, a-trehalózy, L-methionin, polysorbát 20, voda na injekci.
Jak vypadá Herceptin a obsah balení
Herceptin je injekční roztok, který se dodává v aplikačním zařízení. Podávací zařízení obsahuje 600 mg trastuzumabu v 5 ml. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý.
Každý box obsahuje jedno administrační zařízení. Zařízení pro správu je pouze na jedno použití.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
HERCEPTIN 600 MG ROZTOK PRO INJEKCI PODÁNÍM ZAŘÍZENÍM
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedno aplikační zařízení obsahuje 600 mg / 5 ml trastuzumabu, humanizované monoklonální protilátky IgG1, produkované buněčnou kulturou savců (buňky vaječníků čínského křečka) v suspenzi, čištěné afinitní a iontovou výměnnou chromatografií, se specifickými postupy deaktivace a odstranění viru.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Čirý až opalizující, bezbarvý až nažloutlý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Rakovina prsu
Metastatický karcinom prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (MBC):
- jako monoterapie k léčbě pacientů, kteří obdrželi alespoň dva režimy chemoterapie pro metastatické onemocnění. Dříve podaná chemoterapie musela obsahovat alespoň jeden antracyklin a jeden taxan, s výjimkou případů, kdy pacient není vhodný pro takové léčby. Pacienti s pozitivními hormonálními receptory také pravděpodobně nereagovali na hormonální terapii, ledaže by byl pacient pro takovou léčbu nevhodný.
- v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění a u nichž není léčba antracykliny indikována.
- v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostali chemoterapii pro své metastatické onemocnění.
- v kombinaci s inhibitorem aromatázy při léčbě pacientů po menopauze s MBC pozitivním na hormonální receptory, kteří nebyli dříve léčeni trastuzumabem.
Počáteční fáze rakoviny prsu
Herceptin je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu (EBC):
- po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (je -li k dispozici) (viz bod 5.1).
- po adjuvantní chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.
- v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s docetaxelem a karboplatinou.
- v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, následovanou adjuvantní terapií Herceptinem, u lokálně pokročilého onemocnění (včetně zánětlivé formy) nebo u nádorů o průměru> 2 cm (viz body 4.4 a 5.1).
Herceptin by měl být používán pouze u pacientů s metastazujícím nebo časným stádiem rakoviny prsu, jejichž nádory vykazují nadměrnou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem (viz body 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Měření exprese HER2 je povinné před zahájením terapie (viz body 4.4 a 5.1). Léčbu přípravkem Herceptin by měl zahájit pouze lékař se zkušenostmi s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4) a měl by ji podávat pouze zdravotnický pracovník.
Je důležité zkontrolovat označení léčivého přípravku a ujistit se, že je pacientovi podle předpisu podán správný přípravek (intravenózní nebo subkutánní fixní dávka). Subkutánní přípravek Herceptin není určen k intravenóznímu podání a měl by být podáván pouze subkutánní injekcí.
Ve studii MO22982 byl zkoumán přechod z léčby intravenózním přípravkem Herceptin na léčbu subkutánní formou Herceptin a naopak, podávanou každé tři týdny (3krát) (viz bod 4.8).
Dávkování
Doporučená dávka pro subkutánní formulaci Herceptinu přes podávací zařízení je 600 mg bez ohledu na hmotnost pacienta. Není nutné zvyšovat dávku. Tato dávka by měla být podána subkutánně každé tři týdny. Doba podávání je přibližně 5 minut.
Pokud není dávka podána z důvodu nesprávného použití nebo nesprávné funkce podávacího zařízení, doporučuje se podání prostřednictvím nového zařízení. V případě opakovaného nesprávného použití nebo nesprávné funkce aplikačního zařízení by měla být alternativní léková forma Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce podána subkutánně po zbytek léčebného období.
Pokud je dávka podána pouze částečně kvůli nesprávnému použití nebo poruše aplikačního zařízení, další plná dávka by měla být podána při příští návštěvě s odstupem 3 týdnů. V případě opakovaného nesprávného použití nebo nesprávné funkce aplikačního zařízení by měla být alternativní léková forma Herceptin 600 mg injekční roztok v injekční lahvičce podána subkutánně po zbytek léčebného období.
Dávku kombinované chemoterapie viz bod 5.1.
Trvání léčby
Pacienti s MBC by měli být léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění. Pacienti s EBC by měli být léčeni přípravkem Herceptin po dobu 1 roku nebo dokud nedojde k relapsu, podle toho, co nastane dříve. Prodloužení léčby v EBC na více než jeden rok se nedoporučuje (viz bod 5.1).
Snížení dávky
V klinických studiích nebylo provedeno žádné snížení dávky přípravku Herceptin. Pacienti mohou pokračovat v terapii v obdobích reverzibilní myelosuprese vyvolané chemoterapií, ale během tohoto období by měli být pečlivě sledováni kvůli komplikacím souvisejícím s neutropenií. Informace o tom, jak snížit nebo oddálit dávkování, najdete v souhrnu údajů o přípravku paclitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy (SmPC).
Pokud ejekční frakce levé komory (LVEF) klesne o ≥ 10 bodů ejekční frakce (EF) oproti výchozím hodnotám a klesne pod 50%, dávkování by mělo být pozastaveno a LVEF by mělo být znovu zhodnoceno přibližně po 3 týdnech. Pokud se LVEF nezlepší nebo dále klesá, nebo se vyvine symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud přínos pro jednotlivce není považován za prospěšný. Pacient převáží rizika. Všichni tito pacienti budou muset být vyšetřeni kardiologem a sledováni v průběhu času.
Zmeškané dávky
Pokud pacient vynechá dávku subkutánního přípravku Herceptin, doporučuje se podat další dávku 600 mg (tj. Vynechanou dávku) co nejdříve. Interval mezi po sobě následujícími podáním subkutánního přípravku Herceptin by neměl být kratší než tři týdny.
Zvláštní populace
Nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie u starších osob a subjektů s poruchou funkce ledvin nebo jater. V populační farmakokinetické analýze věk a renální insuficience nezměnily dostupnost trastuzumabu.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné označení pro specifické použití přípravku Herceptin v pediatrické populaci.
Způsob podání
Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení je připraven k použití a pouze k jednorázovému použití. Dávka 600 mg by měla být podána subkutánní injekcí každé tři týdny. Místo vpichu je třeba střídat mezi levým a pravým stehnem. Nové injekce musí být podány nejméně 2,5 cm od předchozího místa vpichu v souladu s oblastí zdravé kůže a nikdy do oblastí, kde je kůže červená, pohmožděná, citlivá nebo tvrdá. Může být nutné oholit oblast místa vpichu, aby se usnadnila aplikace a vyjmutí adhezivního kotouče aplikačního zařízení.
Během léčby přípravkem Herceptin pro subkutánní podání prostřednictvím dodávacího zařízení by mělo být subkutánní podání jiných léků pravděpodobně injekcí do jiných míst. Pacienti by měli být šest hodin po první injekci a dvě hodiny po dalších injekcích sledováni, zda nevykazují jakékoli známky nebo příznaky reakcí souvisejících s podáním (viz body 4.4 a 4.8).
Pokyny k použití a zacházení s podkožním přípravkem Herceptin viz bod 6.6 souhrnu údajů o přípravku a odstavec 7 příbalové informace.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na trastuzumab, myší proteiny, hyaluronidázu nebo na kteroukoli další pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká dušnost v klidu v důsledku komplikací pokročilých maligních novotvarů nebo vyžadujících doplňkovou kyslíkovou terapii.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčiv, musí být obchodní název podávaného přípravku zřetelně zaznamenán (nebo deklarován) do lékařského záznamu pacienta.
Herceptin se podává do těla pomocí lepicího kotouče, proto u pacientů se známou přecitlivělostí na lepidlo (akrylový typ 562) by měla být zvážena alternativní léčba přípravkem Herceptin 600 mg injekční roztok v lahvičce.
Test na HER2 musí být proveden ve specializované laboratoři, která může zajistit adekvátní validaci analytických postupů (viz odstavec 5.1).
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opakované léčbě pacientů, kteří byli dříve vystaveni přípravku Herceptin k adjuvantní léčbě.
Srdeční dysfunkce
Obecná ohleduplnost
U pacientů léčených přípravkem Herceptin je zvýšené riziko rozvoje CHF (třída II-IV podle New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatická srdeční dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů léčených samotným Herceptinem nebo v kombinované terapii paklitaxelem nebo docetaxelem, zejména po chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin), byly středně závažné až závažné a byly spojeny se smrtí (viz bod 4.8). Kromě toho je třeba při léčbě pacientů se zvýšeným srdečním rizikem, např. hypertenze, potvrzené onemocnění koronárních tepen, CHF, ejekční frakce levé komory (LVEF) stáří.
Všichni kandidáti na léčbu přípravkem Herceptin, ale zejména pacienti dříve vystavení léčbě antracyklinem a cyklofosfamidem, by měli podstoupit základní posouzení srdečního stavu, včetně anamnézy a fyzického vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a / nebo skenování s akvizicí. Více bran (MUGA) nebo MRI. Monitorování může pomoci identifikovat pacienty, u kterých se rozvine srdeční dysfunkce. Vyhodnocení srdeční funkce, provedené způsobem původním, se musí opakovat každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po přerušení léčby až 24 měsíců po posledním podání přípravku Herceptin. Před rozhodnutím o léčbě přípravkem Herceptin je třeba pečlivě posoudit poměr rizika a přínosu.
Na základě populační farmakokinetické analýzy provedené na všech dostupných datech (viz bod 5.2) mohl trastuzumab zůstat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin. U pacientů užívajících antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herceptin může být zvýšené riziko srdeční dysfunkce. Pokud je to možné, lékaři by se měli vyhýbat terapii na bázi antracyklinů po dobu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herceptin. Pokud se používají antracykliny, je třeba pacientovu srdeční funkci pečlivě sledovat.
U pacientů, kteří mají po počátečním screeningu kardiovaskulární problémy, je třeba zvážit formální srdeční vyšetření. U všech pacientů (např. Každých 12 týdnů) je třeba během léčby sledovat srdeční funkce. Monitorování může pomoci při identifikaci pacientů, u kterých se rozvine srdeční dysfunkce. Pacienti, u kterých se vyvine asymptomatická srdeční dysfunkce, mohou mít prospěch z častějšího sledování (např. Každých 6–8 týdnů). U pacientů, u nichž dochází k pokračujícímu poklesu funkce levé komory, ale zůstávají asymptomatičtí, by měl lékař zvážit přerušení léčby, pokud Herceptin nepřinesl žádný klinický přínos.
Bezpečnost pokračování nebo obnovení podávání přípravku Herceptin u pacientů se srdeční dysfunkcí nebyla v prospektivních studiích zkoumána. Pokud se LVEF sníží o ≥ 10 bodů ejekční frakce (EF) oproti výchozím hodnotám A klesne pod 50%, dávkování by mělo být pozastaveno a hodnocení LVEF by mělo být opakováno přibližně o 3 týdny později. Pokud se LVEF nezlepší nebo zaregistruje další snížení, nebo se vyvine symptomatický CHF, mělo by být vážně zváženo přerušení léčby přípravkem Herceptin, pokud se nepředpokládá, že přínos pro jednotlivého pacienta převáží rizika. Všichni tito pacienti budou muset být vyšetřeni kardiologem a sledováni v průběhu času.
Pokud během léčby přípravkem Herceptin dojde k symptomatickému srdečnímu selhání, mělo by být toto léčeno standardní medikamentózní terapií CHF. Většina pacientů, u nichž se v pivotních studiích vyvinul CHF nebo asymptomatická srdeční dysfunkce, se zlepšila standardní léčbou CHF na základě inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátoru receptoru pro angiotensin (ARB).) A beta blokátoru. Většina pacientů se srdečními příznaky a známkami klinického prospěchu spojeného s léčbou přípravkem Herceptin pokračovala v terapii bez dalších srdečních klinických příhod.
Metastatický karcinom prsu
Herceptin by neměl být podáván současně s antracykliny v kontextu MBC.
Pacienti s MBC, kteří dříve dostávali antracykliny, jsou také při léčbě přípravkem Herceptin ohroženi srdeční dysfunkcí, i když toto riziko je nižší než při současném užívání přípravku Herceptin a antracyklinů.
Počáteční fáze rakoviny prsu
U pacientů s EBC musí být kardiologické vyšetření provedené způsobem úvodním opakováno každé 3 měsíce během léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby, a to až 24 měsíců po posledním podání přípravku Herceptin. U pacientů léčených chemoterapií na bázi antracyklinů se doporučuje další sledování, které by mělo probíhat jednou ročně po dobu až 5 let po posledním podání přípravku Herceptin nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles LVEF.
Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI), anginy pectoris vyžadující lékařské ošetření, předchozí nebo probíhající CHF (NYHA II-IV), kardiomyopatie LVEF, srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření, klinicky relevantní valvulární srdeční choroba, špatně kontrolovaná hypertenze (hypertenze kontrolovaná vhodné standardní lékařské ošetření) a perikardiální výpotek s hemodynamickým účinkem byly z pivotních studií adjuvantní a neoadjuvantní léčby EBC přípravkem Herceptin vyloučeny. Léčbu proto nelze u takových pacientů doporučit.
Adjuvantní léčba
V rámci adjuvantní léčby by přípravek Herceptin neměl být podáván současně s antracykliny.
Zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdečních příhod byl pozorován u pacientů s EBC, když byl Herceptin (intravenózní přípravek) podáván po chemoterapii na bázi antracyklinů ve srovnání s režimem s docetaxelem a neantracyklinovou karboplatinou a byl výraznější, když byl Herceptin (intravenózní přípravek) byl podáván souběžně s taxany ve srovnání s tím, když byl podáván postupně s taxany. Bez ohledu na použitý režim se většina symptomatických srdečních příhod vyskytla během prvních 18 měsíců. V jedné ze 3 stěžejních studií provedených ve kterém a následovat medián 5,5 roku (BCIRG006) bylo pozorováno trvalé zvýšení kumulativní četnosti symptomatických srdečních příhod nebo LVEF (až 2,37%) u pacientů, kteří po léčbě antracyklinem dostávali přípravek Herceptin současně s taxanem, ve srovnání s přibližně 1% ve dvou srovnávacích ramenech ( antracyklin plus cyklofosfamid následovaný taxanem a taxanem, karboplatinou a Herceptinem).
Čtyři velké studie provedené v adjuvantním prostředí identifikovaly rizikové faktory pro srdeční příhodu, včetně: vyššího věku (> 50 let), nízkého LVEF (antihypertenziva. U pacientů léčených přípravkem Herceptin po ukončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko srdeční dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávka antracyklinů podaná před zahájením léčby přípravkem Herceptin a index tělesné hmotnosti (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvantně-adjuvantní léčba
U pacientů s kandidáty EBC na neoadjuvantní-adjuvantní léčbu by měl být Herceptin podáván současně s antracykliny pouze u pacientů dosud neléčených chemoterapií a pouze s nízkými dávkami antracyklinových režimů, tj. Maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg / m2 nebo epirubicinu 360 mg / m2.
Pokud byli pacienti v neoadjuvantním prostředí souběžně léčeni úplným cyklem nízkých dávek antracyklinů a přípravku Herceptin, neměla by být po operaci podána žádná další cytotoxická chemoterapie. V jiných situacích musí být o potřebě další cytotoxické chemoterapie rozhodnuto podle individuálních faktorů.
Dosud jsou zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimů s nízkou dávkou antracyklinů omezeny na dvě klinické studie. Herceptin byl podáván souběžně se třemi až čtyřmi cykly neoadjuvantní chemoterapie na základě antracyklinu (kumulativní dávka doxorubicinu 180 mg / m2 nebo dávky epirubicinu 300 mg / m2). Výskyt symptomatické srdeční dysfunkce byl v ramenech obsahujících Herceptin nízký (až 1,7%).
Klinické zkušenosti u pacientů starších 65 let jsou omezené.
Reakce související s podáním
U subkutánního přípravku Herceptin byly pozorovány reakce související s podáním (ARR). Ke snížení rizika ARR lze použít premedikaci.
Ačkoli v klinických studiích s podkožní formou přípravku Herceptin nebyly hlášeny žádné závažné ARR, jako je dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíkem a respirační tíseň, je třeba postupovat opatrně, protože k těmto reakcím došlo u intravenózních přípravků. U pacientů je třeba sledovat ARR šest hodin po první injekci a dvě hodiny po dalších injekcích. Tyto reakce lze léčit analgetiky / antipyretiky, jako je meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, jako je difenhydramin. Závažné reakce na intravenózní podání Herceptinu byly úspěšně léčeny podpůrnou terapií, jako je kyslík, beta agonisté a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem, který kulminoval fatálně. Pacienti, u kterých se v klidu projeví dušnost v důsledku komplikací pokročilých malignit a komorbidit, mohou mít vyšší riziko vzniku fatální ARR. Tito pacienti by proto neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz bod 4.3).
Plicní příhody
U subkutánních přípravků Herceptin se doporučuje opatrnost, protože při použití intravenózního přípravku v postmarketingovém období byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody byly příležitostně smrtelné a mohou se objevit jako součást reakce související s infuzí nebo s pozdním nástupem. Byly také hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění včetně plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně, zápalu plic, zánětu plic, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respiračního selhání. Mezi rizikové faktory spojené s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo souběžná terapie s jinými protinádorovými léčbami, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie, u nichž je tato asociace již známá. Pacienti, u kterých se v klidu projeví dušnost v důsledku komplikací pokročilých malignit a komorbidit, mohou mít vyšší riziko vzniku plicních příhod. Tito pacienti by proto neměli být léčeni přípravkem Herceptin (viz bod 4.3). Při přítomnosti zánětu plic je třeba dbát opatrnosti, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. Během klinických studií nebyly mezi přípravkem Herceptin a současně podávanými léčivými přípravky pozorovány žádné klinicky významné interakce
Účinek trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik
Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 provedených u žen s HER2 pozitivním MBC naznačovaly, že expozice paclitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavním metabolitům 6-α-hydroxypaclitaxel, POH a doxorubicinol, DOL) nebyla v přítomnosti trastuzumabu (8 mg / kg) změněna nebo 4 mg / kg i.v. nasycovací dávka následovaná 6 mg / kg každé 3 týdny nebo 2 mg / kg týdně i.v.)
Trastuzumab však může zvýšit celkovou expozici metabolitu doxorubicinu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinon, D7D). Bioaktivita D7D a klinický dopad zvýšení tohoto metabolitu nebyly jasné.
Údaje ze studie JP16003, jednoramenné studie Herceptinu (4 mg / kg i.v. a 2 mg / kg i.v. týdenní nasycovací dávka) a docetaxelu (60 mg / m2 i.v.) provedené u japonských žen s HER2 pozitivním MBC naznačují, že současné podávání přípravku Herceptin nemá žádný vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky docetaxelu. Studie JP19959 je podskupinou studie BO18255 (ToGA), provedené u japonských pacientů obou pohlaví s pokročilým karcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny užívaných s Herceptinem nebo bez něj. Výsledky této podstudie naznačovaly, že expozice bioaktivním metabolitům (např. 5-FU) kapecitabinu nebyla ovlivněna souběžným užíváním cisplatiny ani souběžným používáním cisplatiny a Herceptinu. Kapecitabin samotný však vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas v kombinaci s Herceptinem. Údaje také naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla změněna souběžným užíváním kapecitabinu ani souběžným užíváním kapecitabinu a přípravku Herceptin.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 u pacientek s metastazujícím nebo lokálně pokročilým HER2 pozitivním inapercibilním karcinomem prsu naznačovaly, že trastuzumab neovlivňuje farmakokinetiku karboplatiny.
Účinek cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnáním simulovaných sérových koncentrací trastuzumabu po podání monoterapie Herceptinem (4 mg / kg / 2 mg / kg týdenní nasycovací dávka IV) a sérových koncentrací pozorovaných u japonských žen s HER2 pozitivním MBC (studie JP16003) bylo zjištěno, že souběžné podávání docetaxelu mělo žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Porovnání farmakokinetických výsledků dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (H0648g), ve které byli pacienti léčeni souběžně s Herceptinem a paklitaxelem, a dvou studií fáze II, ve kterých byl Herceptin podáván jako monoterapie (W016229 a MO16982) , u žen s pozitivním MBC HER2 naznačuje, že individuální a průměrné minimální koncentrace (minimální koncentrace) trastuzumabu v séru se v rámci studií i mezi nimi liší, ale účinek je nejasný. při současném podávání paclitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Srovnání farmakokinetických údajů ze studie M77004, ve které ženy s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu dostaly souběžnou léčbu přípravkem Herceptin, paklitaxel a doxorubicin, a farmakokinetické údaje trastuzumabu ve studiích, ve kterých byl Herceptin podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklin plus cyklofosfamid nebo paklitaxel (studie H0648g), naznačují, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Farmakokinetické údaje ze studie H4613g / GO01305 naznačují, že karboplatina nemá žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.
Zdá se, že současné podávání anastrozolu neovlivnilo farmakokinetiku trastuzumabu.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny o nutnosti používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po ukončení léčby (viz bod 5.2).
Těhotenství
Reprodukční studie byly provedeny u opic cynomolgus s dávkami až 25krát vyššími, než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg intravenózního přípravku Herceptin, a neodhalily žádné důkazy o narušené plodnosti nebo poškození plodu. Placentární přenos trastuzumabu byl pozorován během raného (20. až 50. den gestace) a pozdního (120. až 150. den gestace) období vývoje plodu. Není známo, zda Herceptin může ovlivnit reprodukční schopnost. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie na zvířatech ne vždy předpovídají účinky na člověka, je třeba se podávání přípravku Herceptin během těhotenství vyhnout, pokud potenciální přínos pro matku nepřeváží potenciální rizika pro plod.
Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen léčených přípravkem Herceptin hlášeny případy poškození ledvin a / nebo funkce v souvislosti s oligohydramniem, některé spojené s fatální fetální plicní hypoplazií. Pokud dojde k otěhotnění, žena by měla být informována o možnosti poškození plodu. Pečlivé sledování multidisciplinárním týmem je žádoucí v případě, že je těhotná žena léčena přípravkem Herceptin nebo pokud dojde k otěhotnění během léčby přípravkem Herceptin nebo 7 měsíců po poslední dávce léku.
Čas krmení
Studie na opicích cynomolgus během laktace, s dávkami 25krát vyššími než je týdenní udržovací dávka pro člověka 2 mg / kg intravenózního přípravku Herceptin, ukázala, že trastuzumab se vylučuje do mléka. Přítomnost trastuzumabu v séru opic novorozenců nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda je trastuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Protože se lidský IgG1 vylučuje do lidského mateřského mléka a není známo potenciální riziko poškození novorozence, neměly by ženy během léčby přípravkem Herceptin a 7 měsíců po poslední dávce kojit.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o plodnosti.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Herceptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se objeví příznaky související s podáním (viz bod 4.4), by však měli být poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
K nejzávažnějším a / nebo běžným nežádoucím reakcím dosud hlášeným při použití přípravku Herceptin (intravenózní a subkutánní přípravek) patří: srdeční dysfunkce, reakce související s podáním, hematotoxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí reakce.
Bezpečnostní profil subkutánní formulace Herceptin (hodnoceno u 298 a 297 pacientů léčených intravenózní formou a subkutánní formou) v pivotní studii BO22227 na EBC byl celkově podobný známému bezpečnostnímu profilu intravenózní formulace.
Těžké nežádoucí příhody (definované podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody) Národní onkologický institut (NCI CTCAE stupeň ≥ 3) verze 3.0) byly rovnoměrně rozděleny mezi obě přípravky Herceptin (52,3%, resp. proti 53,5% pro intravenózní přípravek ve srovnání se subkutánním přípravkem).
Některé nežádoucí příhody / reakce byly hlášeny s vyšší frekvencí pro subkutánní přípravek:
• Závažné nežádoucí účinky (identifikované z velké části v souvislosti s pobytem v nemocnici nebo prodloužením pobytu v nemocnici): 14,1% pro intravenózní formulaci proti 21,5% pro subkutánní formulaci. Rozdíl v sazbách SAE mezi přípravky byl způsoben hlavně infekcemi s neutropenií nebo bez ní (4,4% proti 8,1%) a srdeční příhody (0,7% proti 1,7%).
• Pooperační infekce chirurgických ran (těžké a / nebo těžké): 1,7% proti 3,0% pro intravenózní formulaci a subkutánní formulaci;
• Reakce související s podáním: 37,2% proti 47,8% pro intravenózní přípravek a subkutánní přípravek s fixní dávkou.
• Hypertenze: 4,7% proti 9,8% pro intravenózní a subkutánní přípravek.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků vyskytujících se u intravenózního přípravku
V této části byly použity následující kategorie četnosti: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s použitím intravenózního přípravku Herceptin samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích a po uvedení přípravku na trh.
Všechny zahrnuté termíny se vztahují k nejvyššímu procentu pozorovanému v klíčových klinických studiích.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u intravenózního přípravku Herceptin samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v klíčových klinických studiích (N = 8386) a v období po uvedení přípravku na trh.
+ Udává nežádoucí účinky hlášené v souvislosti se smrtelnými následky.
1 Označuje nežádoucí účinky hlášené převážně v souvislosti s reakcemi souvisejícími s podáním. Nejsou k dispozici žádná konkrétní procenta.
* Pozorováno u kombinované terapie po léčbě antracyklinem a v kombinaci s taxany.
Popis specifických nežádoucích účinků
Srdeční dysfunkce
Kongestivní srdeční selhání (třída NYHA II-IV) je běžnou nežádoucí reakcí spojenou s používáním přípravku Herceptin a je spojeno s fatálním koncem. U pacientů léčených přípravkem Herceptin byly pozorovány příznaky a příznaky srdeční dysfunkce, jako je dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém, cval S3, snížená ejekční frakce komor (viz bod 4.4).
Ve 3 klíčových klinických studiích adjuvantní léčby EBC intravenózním přípravkem Herceptin podávaným v kombinaci s chemoterapií byl výskyt srdeční dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatické městnavé srdeční selhání) podobný u pacientů léčených samotnou chemoterapií (tj. U těch, kteří měli neobdrželi Herceptin) a u pacientů užívajících Herceptin podávaných postupně k taxanu (0,3-0,4%). Procento bylo vyšší u pacientů, kteří dostávali přípravek Herceptin souběžně podávaný s taxanem (2,0%). V neoadjuvantním prostředí jsou zkušenosti se souběžným podáváním přípravku Herceptin a nízkých dávek antracyklinových režimů omezené (viz bod 4.4).
Když byl přípravek Herceptin podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo srdeční selhání NYHA třídy III-IV pozorováno u 0,6% pacientů v léčeném rameni po dobu jednoho roku po mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348 po mediánu následného sledování 8 let byl výskyt těžkého CHF (NYHA III a IV) v jednoročním rameni léčby přípravkem Herceptin (kombinovaná analýza obou ramen Herceptinu) až 0,8% a míra mírně symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla 4,6%.
Těžká reverzibilita CHF byla pozorována u 71,4% pacientů léčených přípravkem Herceptin (definováno jako sekvence alespoň dvou po sobě jdoucích hodnot LVEF ≥ 50% po příhodě). Reverzibilita mírně symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5% pacientů. Přibližně 17% příhod souvisejících se srdeční dysfunkcí se vyskytlo po ukončení léčby přípravkem Herceptin
V klíčových studiích léčby metastatického onemocnění intravenózní formou přípravku Herceptin se incidence srdeční dysfunkce pohybovala mezi 9% a 12%, když byl lék podáván v kombinaci s paklitaxelem, ve srovnání s 1% - 4% pro samotný paklitaxel. Pokud jde o monoterapii, míra byla 6% - 9%. Nejvyšší míra srdeční dysfunkce byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Herceptin současně podávaným s antracykliny / cyklofosfamidem (27%), významně vyšší než u samotných antracyklinů / cyklofosfamidu (7% - 10%). V následné klinické studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byl výskyt symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2% u pacientů užívajících přípravek Herceptin a docetaxel ve srovnání s 0% u pacientů, kteří dostávali samotný docetaxel. Většina pacientů (79%), u kterých se v těchto klinických studiích vyvinula srdeční dysfunkce, se zlepšila po absolvování standardní lékařské léčby městnavého srdečního selhání.
Reakce / přecitlivělost související s podáním
V klinických studiích s Herceptinem byly pozorovány reakce související s podáním (ARR) / reakce přecitlivělosti, jako je zimnice a / nebo horečka, dušnost, hypotenze, sípání, bronchospasmus, tachykardie, snížená saturace kyslíkem, respirační potíže, vyrážka, nauzea. Byly zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Míra ARR všech stupňů se mezi studiemi lišila v závislosti na indikaci, způsobu získávání údajů a podávání trastuzumabu souběžně s chemoterapií nebo monoterapií.
V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.
Hematotoxicita
Febrilní neutropenie byla pozorována velmi často. Mezi běžně se vyvíjející nežádoucí účinky patří: anémie, leukopenie, trombocytopenie a neutropenie. Frekvence epizod hypoprotrombinémie není známa. Riziko neutropenie může být mírně zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván s docetaxelem po léčbě antracyklinem.
Plicní příhody
V souvislosti s použitím přípravku Herceptin se vyskytují závažné plicní nežádoucí účinky, které jsou spojeny s fatálním koncem. Patří sem mimo jiné plicní infiltráty, syndrom akutní respirační tísně, zápal plic, zánět plic, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační selhání (viz bod 4.4).
Popis vybraných nežádoucích účinků spojených s podkožním přípravkem
Reakce související s podáním
V klíčové studii BO22227 byla incidence ARR všech stupňů 37,2% u intravenózního přípravku Herceptin a 47,8% u subkutánního přípravku Herceptin; závažné příhody stupně 3 byly hlášeny u 2,0% respektive 1,7% pacientů; Nebyly pozorovány žádné závažné příhody stupně 4 nebo 5. Všechny závažné ARR související se subkutánní formou přípravku Herceptin se vyskytly během souběžného podávání chemoterapie. Nejčastější závažnou příhodou byla přecitlivělost na léky.
Systémové reakce zahrnovaly přecitlivělost, hypotenzi, tachykardii, kašel a dušnost. Místní reakce zahrnovaly erytém, pruritus, edém a vyrážku v místě vpichu.
Infekce
Výskyt závažných infekcí (stupeň NCI CTCAE ≥ 3) byl 5,0% proti 7,1% v rameni s intravenózní formou přípravku Herceptin, respektive v rameni s podkožním přípravkem Herceptin.
Míra závažných nežádoucích účinků z hlediska infekcí (z nichž většina byla identifikována v souvislosti s pobytem v nemocnici nebo prodloužením pobytu v nemocnici) byla 4,4% v rameni s intravenózní formou přípravku Herceptin a 8,1% v ramenu s podkožním podáváním Herceptin. Rozdíl mezi formulacemi byl pozorován hlavně během fáze adjuvantní léčby (monoterapie) a byl způsoben hlavně pooperačními infekcemi ran, ale také několika dalšími infekcemi, jako jsou infekce dýchacích cest, akutní pyelonefritida a sepse. Všechny příhody odezněly v průměru do 13 dnů v intravenózním rameni Herceptin a v průměru do 17 dnů v subkutánním rameni Herceptin.
Hypertenzní akce
V klíčové studii BO22227 více než dvakrát více pacientů uvedlo hypertenzi všech stupňů v rameni se subkutánní formou přípravku Herceptin (4,7% proti 9,8% pro intravenózní a subkutánní přípravky), s vyšším procentem pacientů s těžkými příhodami (stupeň NCI CTCAE ≥ 3) oproti 2,0% pro intravenózní a subkutánní přípravky. Všichni pacienti, kromě jednoho, který hlásil těžkou hypertenzi, měli před vstupem do studie ve své anamnéze hypertenzi. Některé závažné příhody se objevily v den injekce.
Imunogenita
V neoadjuvantně-adjuvantním prostředí si protilátky proti trastuzumabu vytvořily 7,1% pacientů léčených intravenózním přípravkem Herceptin a 14,6% pacientů léčených subkutánním přípravkem Herceptin (bez ohledu na přítomnost protilátek na počátku). 16,3% pacientů léčených subkutánním přípravkem Herceptin si vytvořilo protilátky proti pomocné látce hyaluronidáze (rHuPH20).
Klinický význam těchto protilátek není znám. Farmakokinetika, účinnost (stanovená na základě patologické úplné odpovědi [pCR]) a bezpečnost intravenózního přípravku Herceptin a subkutánního přípravku Herceptin se však nezdá být těmito protilátkami ohrožena.
Podrobné informace o opatřeních, která je třeba přijmout k minimalizaci rizik, v souladu s plánem EU pro řízení rizik, jsou uvedena v odstavci 4.4.
Přechod z léčby intravenózní formou přípravku Herceptin na léčbu subkutánní formou přípravku Herceptin a naopak.
Studie MO22982 zkoumala přechod z léčby přípravkem Herceptin pro intravenózní podání k léčbě přípravkem Herceptin pro podkožní podání, přičemž primárním cílem bylo posoudit preference pacienta pro intravenózní nebo subkutánní podání trastuzumabu.Studie analyzovala 2 kohorty (jedna léčená subkutánní injekční lahvičkou a druhá subkutánní formulací pomocí aplikačního zařízení) pomocí 2-ramenného zkříženého designu, přičemž 488 pacientů bylo randomizováno do jedné ze dvou různých sekvencí léčby přípravkem Herceptin podávaných každé tři týdny (iv [cykly 1-4] → sc [cykly 5-8] nebo sc [cykly 1-4] → iv [cykly 5-8]). Pacienti byli dosud naivní k léčbě IV Herceptinem. (20,3%) nebo dříve vystaveni přípravku Herceptin i.v. (79,7%) .. Pro i.v. → s.c. (kombinované kohorty formulace subkutánní lahvičky a subkutánní formulace pomocí aplikačního zařízení) četnosti nežádoucích účinků (všechny stupně) byly popsány před změnou (cykly 1-4) a po změně (cykly 5-8), v uvedeném pořadí) jako 53,8% vs. . 56,4%; pro sekvenci s.c. → e.v. (kombinované kohorty SC v lahvičce a SC prostřednictvím aplikačního zařízení), míry nežádoucích účinků (všechny stupně) byly před přechodem a po přechodu popsány jako 65,4% vs. 48,7%.
Před změnou (cykly 1-4) byly míry týkající se výskytu závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům nízké (
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
04.9 Předávkování
Byly podány jednotlivé dávky subkutánního přípravku Herceptin až do maximální dávky 960 mg bez nežádoucích účinků.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky.
ATC kód: L01XC03.
Subkutánní přípravek Herceptin obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce léčiv podávaných souběžně subkutánně.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru 2 lidského epiteliálního růstového faktoru 2 (HER2). Nadměrná exprese HER2 je pozorována u 20-30% primárních nádorů prsu. Studie ukázaly, že pacienti s rakovinou prsu s nadměrnou expresí HER2 mají kratší přežití bez onemocnění než pacienti s rakovinou bez nadměrné exprese HER2. Extracelulární doménu receptoru (ECD, p105) lze uvolnit do krevního oběhu a změřit ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificitou váže na subdoménu IV, perimembranózní oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 inhibuje signalizaci HER2 nezávislou na ligandu a brání proteolytickému štěpení její extracelulární domény, což je mechanismus aktivace HER2. V důsledku toho byl také ukázán trastuzumab in vitro že u zvířat je schopen inhibovat proliferaci lidských nádorových buněk, které nadměrně exprimují HER2. Trastuzumab je navíc silným mediátorem buněčně zprostředkované cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC). In vitro trastuzumabem zprostředkovaný ADCC se ukázal být přednostně aplikován na nádorové buňky nadměrně exprimující HER2 před nádorovými buňkami neexprimujícími HER2.
Identifikace nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2
Identifikace nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u rakoviny prsu
Herceptin by měl být používán pouze u pacientů s rakovinou s nadměrnou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2, jak bylo stanoveno přesným a validovaným testem. Nadměrnou expresi HER2 je nutné identifikovat pomocí imunohistochemického vyšetření (IHC) fixovaných nádorových řezů (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 musí být identifikována hybridizací in situ fluorescencí (FISH) nebo hybridizací in situ chromogenní (CISH) fixovaných nádorových řezů. Pacienti vykazující výraznou nadměrnou expresi HER2 s indikací skóre IHC 3+ nebo pozitivního výsledku FISH nebo CISH jsou kandidáty na léčbu přípravkem Herceptin.
Aby byly zajištěny přesné a reprodukovatelné výsledky, musí být testy prováděny ve specializovaných laboratořích schopných zaručit validaci analytických postupů.
Doporučený systém pro hodnocení modelů značení IHC je uveden v tabulce 2:
Tabulka 2: Doporučený systém pro hodnocení modelů značení IHC
Test FISH je obecně považován za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud existují více než 4 kopie HER2 gen na buňku. nádor, pokud chromozom 17 není použit jako referenční.
Test CISH je obecně považován za pozitivní, pokud ve více než 50% rakovinných buněk existuje více než 5 kopií genu HER2 na jádro.
Úplné pokyny k provádění a interpretaci testů najdete v příbalových letácích k ověřeným testovacím balíčkům FISH a CISH. Mohou také platit oficiální doporučení pro testování HER2.
U jakékoli jiné metody, kterou lze použít k vyhodnocení exprese proteinu nebo genu HER2, musí analýzy provádět výhradně laboratoře, které zaručují optimální provedení validovaných metod. Tyto metody musí být jasné, přesné a dostatečně přesné, aby prokázaly nadměrnou expresi HER2, a musí být schopny rozlišit střední (úroveň 2+) od vysoké (úroveň 3+) nadměrné exprese HER2.
Klinická účinnost a bezpečnost
Metastatický karcinom prsu
Intravenózní formulace
Herceptin byl použit v monoterapeutických klinických studiích u pacientů s MBC s nádory charakterizovanými nadměrnou expresí HER2 a selháním jednoho nebo více režimů chemoterapie pro metastatické onemocnění (samotný Herceptin).
Herceptin byl také použit v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nepodstupují chemoterapii pro jejich metastatické onemocnění. Pacienti předem ošetření adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů byli léčeni paklitaxelem (175 mg / m2 podávaným formou infuze po dobu 3 hodin) s přípravkem Herceptin nebo bez něj. V klíčové studii s docetaxelem (100 mg / m2 podávaným formou infuze po dobu 1 hodiny) s přípravkem Herceptin nebo bez něj bylo 60% pacientů dříve léčeno adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů. Pacienti byli léčeni přípravkem Herceptin až do progrese onemocnění.
Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nedostávali adjuvantní léčbu antracyklinem, nebyla studována. Kombinace Herceptin a docetaxel však byla účinná, bez ohledu na to, zda pacienti dříve absolvovali adjuvantní léčbu antracyklinem.
Metoda použitá k analýze nadměrné exprese HER2 a stanovení způsobilosti pacientů k účasti v klíčových klinických studiích s použitím monoterapie Herceptin a Herceptin plus paclitaxel využívala imunohistochemické barvení HER2 fixovaného materiálu z nádorů prsu pomocí myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tyto tkáně byly fixovány ve formalinu nebo Bouinově fixátoru. Tato testovací metoda používaná v klinických studiích a prováděná v centrální laboratoři používala stupnici od 0 do 3+. Byli zahrnuti pacienti klasifikovaní barvením 2+ nebo 3+, zatímco pacienti s barvením 0 nebo 1+ byli vyloučeni. Více než 70% zařazených pacientů mělo nadměrnou expresi 3+. Získaná data naznačují, že příznivé účinky byly větší u pacientů s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).
Hlavní analytickou metodou použitou ke stanovení pozitivity HER2 v pivotní studii s docetaxelem, bez ohledu na to, zda je či není spojena s Herceptinem, byla imunohistochemie. Menšina pacientů byla testována hybridizací in situ fluorescencí (FISH). V této studii bylo 87% zařazených pacientů charakterizováno onemocněním IHC3 + a 95% onemocněním pozitivním na IHC3 + a / nebo FISH.
Týdenní podávání u metastazujícího karcinomu prsu
Výsledky účinnosti ze studií monoterapie a kombinované terapie jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studií monoterapie a kombinované terapie
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1. Studie H0649g: subpopulace pacientů IHC3 +
2. Studie H0648g: subpopulace pacientů s IHC3 +
3. Studie M77001: Populace určená k léčbě, výsledky po 24 měsících
Kombinovaná léčba herceptinem s anastrozolem
Herceptin byl studován v kombinaci s anastrozolem pro léčbu první linie u postmenopauzálních pacientek s HER2 pozitivním na hormonální receptor HER2 nadměrně exprimujícím MBC (např. Estrogenový receptor (ER) a / nebo progesteronový receptor (PR)). Přežití bez progrese se v rameni Herceptin plus anastrozol zdvojnásobilo ve srovnání s monoterapeutickou skupinou s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). U ostatních parametrů byla zlepšení pozorovaná v kombinované větvi: celková odpověď (16,5% oproti 6,7%), klinický přínos (42,7% oproti 27,9%), doba do progrese (4, 8 měsíce oproti 2,4 měsícům). Mezi oběma rameny nebyl žádný rozdíl, pokud jde o čas do odpovědi a dobu trvání odpovědi. Medián celkového přežití byl u pacientů v kombinovaném rameni prodloužen o 4,6 měsíce. Rozdíl nebyl statisticky významný, nicméně více než polovina pacientů zařazených do ramene monoterapie anastrozolem po progresi onemocnění přešla na režim obsahující Herceptin.
Podávání každé tři týdny u metastazujícího karcinomu prsu
Výsledky účinnosti z nekomparativních studií prováděných v monoterapii a v kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:
Tabulka 4: Výsledky účinnosti z nekomparativních studií prováděných v monoterapii a v kombinované terapii
TTP = čas do progrese; "n.a." naznačuje, že nebylo možné jej vyhodnotit nebo že dosud nebylo dosaženo.
1. Studie WO16229: úvodní dávka 8 mg / kg, následovaná 6 mg / kg každé 3 týdny
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg / kg za týden 3krát; následované 6 mg / kg každé 3 týdny
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419
Progresivní stránky
Frekvence progrese jater byla významně snížena u pacientů léčených kombinací Herceptin-paclitaxel ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8% proti 45,7%; p = 0,004). Progrese centrálního nervového systému zažilo více pacientů léčených Herceptinem a paklitaxelem než pacientů léčených samotným paklitaxelem (12,6% proti 6,5%; p = 0,377).
Počáteční fáze rakoviny prsu (adjuvantní nastavení)
Intravenózní formulacePočáteční fáze rakoviny prsu je definována jako invazivní, nemetastázující primární rakovina prsu.
Použití Herceptinu v adjuvantní terapii bylo analyzováno ve 4 velkých multicentrických a randomizovaných studiích:
• Studie BO16348 byla navržena tak, aby porovnávala léčbu přípravkem Herceptin každé tři týdny po dobu jednoho a dvou let a pozorování pouze u pacientů s HER2 pozitivním EBC po chirurgickém zákroku, standardní chemoterapii a radioterapii (je -li k dispozici). Bylo také provedeno srovnání mezi léčbou přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku a léčbou přípravkem Herceptin po dobu dvou let. Pacientům, kterým byl určen přípravek Herceptin, byla podána úvodní nasycovací dávka 8 mg / kg, po nichž následovalo 6 mg / kg každé tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
- studie NSABP B-31 a NCCTG N9831, které zahrnují souhrnnou analýzu, byly navrženy tak, aby vyhodnotily klinickou užitečnost kombinace léčby přípravkem Herceptin s paklitaxelem po chemoterapii AC; navíc studie NCCTG N9831 také hodnotila přidání Herceptinu sekvenčním způsobem ve srovnání s chemoterapií AC → P u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
- Studie BCIRG 006 byla navržena tak, aby vyhodnotila souvislost léčby přípravkem Herceptin s docetaxelem po chemoterapii AC nebo s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním EBC po operaci.
Počáteční stádium rakoviny prsu ve studii BO16348 bylo omezeno na primární, invazivní, operovatelný adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami nebo negativními axilárními lymfatickými uzlinami, pokud má nádor průměr alespoň 1 cm.
V souhrnné analýze NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl EBC omezen na ženy s operabilním vysoce rizikovým karcinomem prsu, definovaným jako HER2 pozitivní a axilární lymfatická uzlina pozitivní nebo HER2 pozitivní a axilární uzlina negativní s vysoce rizikovými charakteristikami (velikost tumoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost tumoru> 2 cm, bez ohledu na hormonální stav).
Ve studii BCIRG 006 HER2 pozitivní EBC byla omezena na pacienty s pozitivním uzlem nebo negativními uzlinami s vysokým rizikem definovaným jako chybějící postižení lymfatických uzlin (pN0) a alespoň 1 z následujících: velikost tumoru větší než 2 cm, estrogenové receptory a pro progesteron negativní, histologický a / nebo nukleární stupeň 2-3 nebo věk
Tabulka 5 shrnuje výsledky účinnosti ze studie BO16348 po mediánu sledování 12 měsíců *a 8 let **:
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie BO16348
* Ko primární primární koncový bod DFS proti pozorování dosáhlo předem definovaného statistického limitu
** Konečná analýza (včetně přechodu 52% pacientů z pozorovacího ramene na Herceptin)
*** V celkovém vzorku existuje nesrovnalost kvůli malému počtu randomizovaných pacientů po datu uzávěrky pro medián následné analýzy 12 měsíců
Výsledky prozatímní analýzy účinnosti překročily předem stanovený statistický limit protokolu pro srovnání přípravku Herceptin po dobu 1 roku protipozorování. Po mediánu sledování 12 měsíců byl poměr rizika (HR) pro přežití bez onemocnění (DFS) 0,54 (95% CI 0,44-0,67), což se promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 2 roky bez onemocnění míra přežití 7,6 procentních bodů (85,8% proti 78,2%) ve prospěch ramene Herceptin.
Po mediánu sledování 8 let byla provedena závěrečná analýza, která zjistila, že léčba přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku byla spojena se snížením rizika o 24% ve srovnání se samotným pozorováním (HR = 0,76, CI při 95% 0,67 - 0,86). To se promítá do absolutního přínosu z hlediska 8letého přežití bez progrese 6,4 procentního bodu ve prospěch léčby přípravkem Herceptin po dobu jednoho roku.
V této konečné analýze neprokázalo prodloužení léčby přípravkem Herceptin o dva roky žádný další přínos oproti léčbě po dobu 1 roku [HR DFS v 2leté populaci Intent-to-Treat (ITT) proti 1 rok = 0,99 (95% CI: 0,87 - 1,13), hodnota p = 0,90 a HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p hodnota = 0,78]. Míra asymptomatické srdeční dysfunkce byla v léčebné větvi zvýšena po dobu 2 let (8,1%proti 4,6% v léčebné větvi po dobu 1 roku). Více pacientů mělo alespoň jeden nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4 v rameni 2leté léčby (20,4%) než v rameni 1leté léčby (16,3%).
Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl přípravek Herceptin podáván v kombinaci s paklitaxelem po AC chemoterapii.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
- intravenózní push doxorubicin, 60 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly.
- intravenózní cyklofosfamid, 600 mg / m2 po dobu 30 minut, podávaný každé 3 týdny po 4 cykly.
Paclitaxel v kombinaci s Herceptinem byl podáván následovně:
- intravenózní paklitaxel - 80 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaná jednou týdně po dobu 12 týdnů,
nebo
- intravenózní paklitaxel - 175 mg / m2 jako kontinuální intravenózní infuze podávaná jednou za 3 týdny po 4 cykly (1. den každého cyklu).
Výsledky účinnosti ze souhrnné analýzy NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS * jsou shrnuty níže v tabulce 6. Medián doby sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC → P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC → PH.
Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v době konečné analýzy DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
* Při mediánu trvání sledování 1,8 roku u pacientů v rameni AC → P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC → PH.
** Hodnota p pro OS nepřekročila předem stanovený statistický limit pro srovnání AC → PH versus AC → P.
Pokud jde okoncový bod primární, DFS, přidání Herceptinu k chemoterapii paklitaxelem vedlo k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Poměr rizik se promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 3leté přežití bez onemocnění, 11,8 procentních bodů (87,2% proti75,4%) ve prospěch paže AC → PH (Herceptin).
V době aktualizace zabezpečení, po a následovat medián 3,5-3,8 let, analýza DFS znovu potvrdila rozsah přínosu ukázaného v konečné analýze DFS. Navzdory cross-over k Herceptinu v kontrolní větvi, přidání Herceptinu k chemoterapii paklitaxelem vedlo k 52% snížení rizika recidivy onemocnění. Přidání přípravku Herceptin k chemoterapii paklitaxelem také vedlo ke snížení rizika úmrtí o 37%.
Konečná předem plánovaná analýza OS, která vzešla z kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831, byla provedena v době, kdy došlo k 707 úmrtím (medián sledování 8,3 roku ve skupině AC → PH). Ve srovnání s tím, co bylo pozorováno při léčbě AC → P, léčba AC → PH vedla ke statisticky významnému zlepšení OS (stratifikovaná HR = 0,64; 95% CI [0,55-0,74]; log-rank hodnoty p
Konečné výsledky OS vyplývající z kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831 jsou shrnuty v tabulce 7 níže.
Tabulka 7: Konečná analýza celkového přežití vzešla z kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; H: trastuzumab
Analýza DFS byla také provedena v konečné analýze OS, která vyplynula z kombinované analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikovaná HR = 0,61; 95% CI [0,54 - 0,69]) ukázaly podobný přínos DFS, jaký byl pozorován v primární konečné analýze DFS, a to navzdory 24,8% pacientů v přechodu ramene AC → P na léčbu Herceptinem . Míra přežití bez onemocnění 77,2% (95% CI: 75,4% - 79,1%) v rameni AC → PH byla odhadnuta na 8 let s absolutním přínosem 11,8% vzhledem k rameni AC → P.
Ve studii byl BCIRG 006 Herceptin podáván v kombinaci s docetaxelem, po chemoterapii AC (AC → DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DCarbH).
Docetaxel byl podáván následovně:
- intravenózní docetaxel - 100 mg / m2 jako intravenózní infuze po dobu 1 hodiny, podávaná každé 3 týdny ve 4 cyklech (den 2 prvního cyklu docetaxelu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
nebo
- intravenózní docetaxel - 75 mg / m2 jako intravenózní infuze po dobu 1 hodiny, podávaná každé 3 týdny po 6 cyklů (den 2 prvního cyklu, poté den 1 každého dalšího cyklu)
následován:
- karboplatina - cílová AUC = 6 mg / ml / min podávaná jako intravenózní infuze po dobu 30-60 minut opakovaná každé 3 týdny po dobu celkem šesti cyklů.
Herceptin byl podáván jednou týdně v kombinaci s chemoterapií a poté každé 3 týdny po dobu celkem 52 týdnů.
Výsledky účinnosti z BCIRG 006 jsou shrnuty v tabulkách 8 a 9. Medián doby sledování byl 2,9 roku v rameni AC → D a 3,0 roku v každém z ramen AC → DH a DCarbH.
Tabulka 8: Souhrn analýz účinnosti ze studie BCIRG 006 AC → D proti AC → DH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; AC → DH = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem v kombinaci s trastuzumabem; CI = interval spolehlivosti.
Tabulka 9: Souhrn analýz účinnosti studie BCIRG 006 AC → D proti DCarbH
AC → D = doxorubicin v kombinaci s cyklofosfamidem, následovaný docetaxelem; DCarbH = docetaxel,
karboplatina a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti
Ve studii BCIRG 006, ve vztahu k primárnímu cílovému parametru, DFS, se poměr rizik promítá do absolutního přínosu, pokud jde o 3leté přežití bez onemocnění, 5,8 procentních bodů (86,7% proti 80,9%) ve prospěch ramene AC → DH (Herceptin) a 4,6 procentního bodu (85,5% proti 80,9%) ve prospěch paže DCarbH (Herceptin) nad AC → D.
Ve studii BCIRG 006 mělo výkon Karnofsky 213/1075 pacientů v rameni DCarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC → DH (AC → TH) a 217/1073 v rameni AC → D (AC → T) stav ≤90 (80 nebo 90). V této podskupině pacientů nebyl pozorován žádný prospěch z přežití bez onemocnění (DFS) (poměr rizik = 1,16; 95% CI [0,73; 1,83] pro rameno DCarbH (TCH) proti AC → D (AC → T); poměr nebezpečí 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] pro rameno AC → DH (AC → TH) proti AC → D).
Kromě toho byla provedena analýza post-hoc průzkum dat odvozených ze společné analýzy (JA) studií NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující události DFS a symptomatické srdeční příhody, shrnuté v tabulce 10.
Tabulka 10: Analýza post-hoc zkoumání výsledků odvozených ze společné analýzy (JA) studií NSABP B-31 / NCCTG N9831 a klinické studie BCIRG006, kombinující události DFS a symptomatické srdeční příhody
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paclitaxel; D: docetaxel; Sacharidy: karboplatina; H: trastuzumab
CI = interval spolehlivosti
* V době konečné analýzy DFS. Medián doby sledování byl 1,8 roku v rameni AC → P a 2,0 roku v rameni AC → PH.
Počáteční fáze rakoviny prsu (neoadjuvantní-adjuvantní nastavení)
Intravenózní formulace
K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné výsledky srovnávající účinnost přípravku Herceptin podávaného s chemoterapií v adjuvantním prostředí ve srovnání s neoadjuvantním / adjuvantním nastavením.
V neoadjuvantně-adjuvantní aplikaci byla studie MO16432, multicentrická, randomizovaná klinická studie, navržena tak, aby vyhodnotila klinickou účinnost souběžného podávání přípravku Herceptin s neoadjuvantní chemoterapií obsahující jak antracyklin, tak taxan, následovanou adjuvans Herceptin, a to až do 1 rok léčby. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou lokálně pokročilou (fáze III) nebo zánětlivým EBC.Pacienti s nádory HER2 + byli randomizováni k podávání neoadjuvantní chemoterapie souběžně s neoadjuvantně-adjuvantní Herceptinem nebo neoadjuvantní chemoterapií samotnou.
Ve studii MO16432 byl Herceptin (úvodní dávka 8 mg / kg, následovaná udržovací dávkou 6 mg / kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie takto:
- doxorubicin 60 mg / m2 a paklitaxel 150 mg / m2, podávaný každé 3 týdny po 3 cykly,
následován
- Paclitaxel 175 mg / m2 podávaný každé 3 týdny po 4 cykly,
následován
- CMF v den 1 a 8 každé 4 týdny po 3 cykly,
následoval po operaci
- další kurzy adjuvans Herceptin (po dokončení 1 roku terapie).
Výsledky účinnosti ze studie MO16432 jsou shrnuty v tabulce 11. Medián doby sledování v rameni Herceptin byl 3,8 roku.
Tabulka 11: Výsledky účinnosti ze studie MO16432
* definováno jako absence invazivního karcinomu v prsních a axilárních lymfatických uzlinách
Absolutní přínos 13 procentních bodů ve prospěch ramene Herceptin, pokud jde o tříletou míru přežití bez událostí (65% proti 52%).
Subkutánní formulace
Studie BO22227 byla provedena za účelem prokázání noninferiority subkutánní formulace Herceptinu oproti intravenóznímu přípravku Herceptin na základě primárních koncových bodů farmakokinetiky a účinnosti. Celkem 595 pacientek s operabilním nebo lokálně pokročilým HER2 pozitivním karcinomem prsu (LABC), včetně zánětlivého karcinomu prsu, bylo souběžně s chemoterapií podáno osm cyklů Herceptinu pro intravenózní podání nebo Herceptinu pro subkutánní podání (4 cykly docetaxelu, 75 mg / m2 intravenózní infuzí , následované 4 cykly FEC ([5-fluoruracil, 500 mg / m2 epirubicin, 75 mg / m2 cyklofosfamid, 500 mg / m2 pro každý intravenózní bolus nebo infuzi]), následovaný chirurgickým zákrokem a pokračující terapií intravenózním přípravkem Herceptin nebo Subkutánní přípravek Herceptin podle původní randomizace pro dalších 10 cyklů, celkem po dobu jednoho roku léčby.
Analýza souběžného koncového ukazatele účinnosti, pCR, definovaného jako absence invazivních rakovinotvorných buněk v prsu, odhalila v ošetřovaném rameni 40,7% (95% CI: 34,7-46,9) s intravenózním přípravkem Herceptin a 45,4% ( 95% CI: 39,2–51,7%) v rameni pro subkutánní podávání přípravku Herceptin: rozdíl 4,7 procentního bodu ve prospěch ramene pro subkutánní přípravek Herceptin. Spodní hranice jednostranného 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v rychlostech pCR byla -4,0, což ukazuje na noninferioritu subkutánního přípravku Herceptin ve srovnání s intravenózním přípravkem Herceptin. Co-primární farmakokinetický cílový parametr viz bod 5.2. Srovnávací bezpečnostní profil viz bod 4.8.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií s přípravkem Herceptin ve všech podskupinách pediatrické populace s rakovinou prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika trastuzumabu v dávce 600 mg podávaná subkutánně každé tři týdny byla srovnávána s intravenózní cestou (nasycovací dávka 8 mg / kg, udržovací dávka 6 mg / kg každé tři týdny) ve studii fáze III BO22227. Farmakokinetické výsledky koprimárního cílového parametru, Ctrough předdávkový cyklus 8 (Ctrough), prokázaly noninferioritu subkutánního Herceptinu ve srovnání s intravenózním Herceptinem upravenou podle tělesné hmotnosti.
Průměrný Ctrough během fáze neoadjuvantní léčby v bodě před dávkou cyklu 8 byl vyšší v podkožním rameni Herceptinu (78,7 μg / ml) ve srovnání s intravenózním ramenem Herceptinu ve studii (57,8 mcg / ml). Během fáze adjuvantní léčby byly v bodě detekce před dávkou cyklu 13 pozorovány průměrné hodnoty C
Střední hodnota Tmax po subkutánním podání byla přibližně 3 dny s vysokou interindividuální variabilitou (rozmezí: 1-14 dní). Podle očekávání byla průměrná hodnota Cmax nižší u subkutánního přípravku Herceptin (149 mcg / ml) ve srovnání s intravenózním ramenem (hodnota na konci infuze: 221 mcg / ml).
Průměrná AUC0-21 dní po cyklu 7 dávky byla přibližně o 10% vyšší u subkutánního přípravku Herceptin ve srovnání s intravenózním přípravkem Herceptin, s průměrnými hodnotami AUC 2268 mcg / ml / den, respektive 2056 mcg / ml. / Den. AUC0-21 dní po dávce cyklu 12 byla přibližně o 20% vyšší u subkutánního přípravku Herceptin než u intravenózního přípravku Herceptin, s průměrnými hodnotami AUC 2610 mcg / ml / den a 2179 mcg / ml / den. S ohledem na významný vliv tělesné hmotnosti na clearance trastuzumabu a použití fixní dávky pro subkutánní podání byl rozdíl v expozici mezi subkutánním a intravenózním podáním závislý na hmotnosti: u pacientů s tělesnou hmotností 90 kg) byla AUC O 20% nižší po subkutánní léčbě ve srovnání s intravenózní léčbou.
Aby se popsaly farmakokinetické koncentrace pozorované po podání přípravku Herceptin E.V. a Herceptin S.C .. u pacientů s EBC byl populační farmakokinetický model s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu připraven pomocí farmakokinetického datového souboru Herceptin E.V. a Herceptin S.C. ze studie fáze III BO22227. Biologická dostupnost trastuzumabu podávaného jako subkutánní přípravek byla odhadnuta na 77,1% a konstantní rychlost absorpce prvního řádu byla odhadnuta na 0,4 dne-1. Lineární clearance byla 0,111 l / den a objem centrálního kompartmentu (Vc) byl 2,91 l. Hodnoty parametrů Michaelis-Menten byly 11,9 mg / den a 33,9 mcg / ml pro Vmax, respektive Km. Tělesná hmotnost a sérová alaninaminotransferáza (SGPT / ALT) vykazovaly statisticky významný vliv na farmakokinetiku; simulace nicméně ukázaly, že u pacientů s EBC není nutná úprava dávky. Populačně predikované hodnoty parametrů farmakokinetické expozice (medián 5. - 95. percentil) pro S.C. Herceptin u pacientů s EBC je uveden v tabulce 12 níže.
Tabulka 12 Hodnoty farmakokinetické expozice předpokládané pro populaci (medián 5 - 95. percentil) pro režim podávání q3w 600 mg přípravku Herceptin S.C. u pacientů s minimem EBC to bylo 90,4 mcg / ml, respektive 62,1 mcg / ml. Na základě údajů pozorovaných ve studii BO22227 bylo ustáleného stavu s intravenózní formou dosaženo v cyklu 8. U subkutánního přípravku Herceptin byly koncentrace po cyklu 7 (před podáním cyklu 8) přibližně v ustáleném stavu s malým zvýšením koncentrace (
SC formulace přes administrační zařízení
Studie fáze I (BO25532) prokázala, že Herceptin 600 mg injekční roztok prostřednictvím aplikačního zařízení je srovnatelný (s použitím standardního intervalu spolehlivosti bioekvivalence 0,8-1,25) s Herceptin 600 mg injekční roztok v lahvičce podávaný injekční stříkačkou. 114 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví bylo ošetřeno jedinou fixní dávkou 600 mg (n = 58 aplikačních zařízení, n = 56 injekčních stříkaček). Poměr geometrických průměrů a 90% CI pro primární farmakokinetické koncové body byl 1,01 [90% CI: 0,959-1,07] a 1,02 [90% CI: 0,956-1, v uvedeném pořadí., 10] pro AUC0-21 dní a Cmax.
Vymývání trastuzumabu
Doba vymývání trastuzumabu byla hodnocena po subkutánním podání pomocí populačního farmakokinetického modelu. Výsledky těchto simulací naznačují, že nejméně 95% pacientů dosáhne koncentrací
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích trvajících až 6 měsíců nebyly prokázány žádné akutní nebo opakované dávky závislé toxicity, ani reprodukční toxicita ve studiích teratogenity, ženské plodnosti nebo toxicity v posledním gestačním / přechodném období placentární. Herceptin není genotoxický. Studie na trehalóze, jedné z hlavních pomocných látek přípravku, neodhalila žádnou toxicitu.
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu Herceptinu ani ke stanovení jeho účinků na mužskou plodnost.
Byla provedena studie s jednorázovou dávkou u králíků a 13týdenní studie toxicity po opakovaném podávání u opic cynomolgus. Studie na králících byla konkrétně provedena za účelem zkoumání aspektů místní snášenlivosti. Byla provedena 13týdenní studie, která potvrdila, že změna způsobu podání a použití nové pomocné látky rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20) nemají žádný vliv na bezpečnostní vlastnosti přípravku Herceptin. Subkutánní přípravek Herceptin byl dobře snášen lokálně i systémově.
Hyaluronidáza se nachází ve většině tkání lidského těla. Neklinické údaje týkající se rekombinantní lidské hyaluronidázy neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, které zahrnovaly farmakologické bezpečnostní parametry. Studie reprodukční toxicity provedené s rHuPH20 odhalily embryofetotoxicitu u myší při vysokých systémových expozicích, ale neprokázaly teratogenní potenciál.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20)
L-histidin
Monohydrát hydrochloridu L-histidinu
dihydrát α, α- trehalózy
L- methionin
Polysorbát 20
Voda na injekci
06.2 Nekompatibilita "
Subkutánní formulace Herceptinu prostřednictvím zařízení pro podávání je připravena k použití.
06.3 Doba platnosti "
18 měsíců
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte podávací zařízení v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte administrační zařízení v původní krabici, aby bylo chráněno před světlem.
Po vyjmutí z chladničky by měl být aplikační prostředek použit do 6 hodin a skladován při teplotě nepřesahující 30 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Podávací zařízení obsahující 5 ml roztoku (600 mg trastuzumabu).
Každé balení obsahuje podávací zařízení s 5 ml injekčního roztoku v zásobní vložce (silikonové sklo typu I) vybavené pístem a zátkou (oba v butylové gumě potažené fluororesinem) a uzavřené víčkem (hliník).
Uzavřená náplň je vložena do (plastového) pouzdra aplikačního zařízení, které také obsahuje vnitřní (plastové) pouzdro s injekční jehlou a jehlou s nábojem (obojí z nerezové oceli) spojené dohromady malou trubičkou (polyuretan a polyetylen s nízkou hustotou) ).
Podávací zařízení je také vybaveno napájecím zdrojem (plast), tělesným senzorem (plast) a sekcí pro aplikaci na tělo (polyetylenová podložka s akrylovým lepidlem).
06.6 Návod k použití a zacházení
Herceptin by měl být před podáním vizuálně zkontrolován, aby se zajistilo, že nejsou přítomny žádné částice nebo změna barvy. Přítomnost vzduchových bublin je přijatelná. Výrobek nesmí být použit, pokud spadl nebo je viditelně poškozen. Systém podávání nesmí přijít do styku s vodou.
Zařízení pro správu je pouze na jedno použití.
Po vyjmutí z chladničky, aby měl léčivý přípravek pokojovou teplotu, by měl být aplikační prostředek uchováván po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě nepřesahující 30 ° C. Systém podávání by neměl být vystaven přímému slunečnímu záření nebo jinak zahříván (např. Vystavením zdroji tepla), protože léčivý přípravek může degradovat.
Podávací zařízení by nemělo být používáno v blízkosti silných zdrojů elektromagnetického záření, jako jsou radiografická a magnetická rezonanční zařízení, která se nacházejí ve zdravotnických zařízeních.
Podávací zařízení a baterie musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy. Pokud po injekci jehla stále vyčnívá z aplikačního zařízení, musí být přípravek umístěn do krabice, která musí být uzavřena a utěsněna lepicí páskou, aby se zabránilo jakémukoli zranění způsobenému jehlou. Podávací zařízení uvnitř uzavřeného boxu a použitá baterie musí být následně zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/00/145/003
034949038
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. srpna 2000
Datum posledního prodloužení: 28. srpna 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Duben 2015
