Aktivní složky: Ticagrerol
Brilique 90 mg potahované tablety
Proč se přípravek Brilique používá? K čemu to je?
Co je Brilique
Brilique obsahuje léčivou látku zvanou ticagrelor, která patří do skupiny léků nazývaných protidestičková léčiva.
Jak přípravek Brilique působí
Brilique působí na buňky zvané „krevní destičky“ (také nazývané trombocyty). Tyto velmi malé krvinky pomáhají zastavit krvácení tím, že se shluknou a uzavřou malé otvory v přerušených nebo poškozených cévách.
Krevní destičky však mohou také vytvářet sraženiny v nemocných cévách srdce a mozku. To může být velmi nebezpečné, protože:
- sraženina může zcela přerušit přívod krve - to může způsobit infarkt (infarkt myokardu) nebo mrtvici, popř.
- sraženina může částečně zablokovat krevní cévy, které zásobují srdce - to snižuje průtok krve do srdce a může způsobit bolest na hrudi, která přichází a odchází (nazývá se „nestabilní angina“). Brilique pomáhá blokovat shlukování krevních destiček, což snižuje možnost tvorby krevní sraženiny, která může snížit průtok krve.
K čemu je Brilique
Brilique v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (další protidestičková látka) by měl být používán pouze u dospělých pacientů.
Bylo jí předepsáno Brilique, protože měla:
- infarkt, popř
- nestabilní angina pectoris (angina pectoris nebo bolest na hrudi, která není dobře kontrolována).
Brilique snižuje pravděpodobnost dalšího srdečního záchvatu nebo mrtvice nebo úmrtí na onemocnění srdce nebo cév.
Kontraindikace Kdy by Brilique neměl být používán
Neužívejte Brilique, pokud:
- Jste alergický na ticagrelor nebo na kteroukoli další složku přípravku Brilique
- Trvale krvácí
- Měl mrtvici způsobenou krvácením do mozku.
- Máte středně závažné až závažné problémy s játry.
- Užíváte jeden z následujících léků: ketokonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí), klarithromycin (používá se k léčbě bakteriálních infekcí), nefazodon (antidepresivum), ritonavir a atazanavir (používá se k léčbě infekce HIV a AIDS)).
Neužívejte Brilique, pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jisti, poraďte se před užitím přípravku Brilique se svým lékařem nebo lékárníkem
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Brilique užívat
Před užitím přípravku Brilique se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zubařem, pokud:
- Máte zvýšené riziko krvácení v důsledku:
- nedávné vážné zranění
- nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního chirurgického zákroku)
- onemocnění ovlivňující srážení krve - nedávné krvácení ze žaludku nebo střev (např. v důsledku žaludečního vředu nebo „polypů“ tlustého střeva)
- Během léčby přípravkem Brilique plánujete operaci (včetně zubařské) kdykoli, protože je zde zvýšené riziko krvácení. Váš lékař vám může říci, abyste přestali užívat Brilique 7 dní před operací.
- Vaše srdeční frekvence je neobvykle nízká (obvykle méně než 60 tepů za minutu) a dosud jste neimplementovali nástroj, který reguluje srdeční rytmus (kardiostimulátor).
- Máte astma nebo jiný plicní problém nebo potíže s dýcháním.
- Už měl krevní testy, které ukázaly více kyseliny močové než obvykle. Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý), poraďte se před užitím přípravku Brilique se svým lékařem, lékárníkem nebo zubním lékařem.
Děti a dospívající
Brilique se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Jaké léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Brilique
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Důvodem je, že přípravek Brilique může ovlivnit způsob účinku některých léků a některé léky mohou mít na přípravek Brilique vliv.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:
- více než 40 mg simvastatinu nebo lovastatinu denně (léky používané k léčbě vysokého cholesterolu)
- rifampicin (antibiotikum), fenytoin, karbamazepin a fenobarbital (používané k léčbě záchvatů), digoxin (používá se k léčbě srdečního selhání), cyklosporin (používá se ke snížení obranyschopnosti těla), chinidin a diltiazem (používá se k léčbě srdečního selhání) abnormální srdeční rytmus ), beta blokátory a verapamil (používané k léčbě vysokého krevního tlaku).
Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků, které zvyšují riziko krvácení:
- „orální antikoagulancia“ často označovaná jako „ředidla krve“, mezi něž patří warfarin.
- nesteroidní protizánětlivé léky (zkráceně NSAID), často používané jako léky proti bolesti, jako je ibuprofen a naproxen.
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (zkráceně SSRI) užívané jako antidepresiva, jako paroxetin, sertralin a citalopram.
- další léky, jako je ketokonazol (používaný k léčbě plísňových infekcí), klarithromycin (používaný k léčbě bakteriálních infekcí), nefazodon (antidepresivum), ritonavir a atazanavir (používané k léčbě infekce HIV a AIDS), cisaprid (používaný k léčbě pálení žáhy) nebo námel alkaloidy (používané k léčbě migrény a bolestí hlavy).
Také informujte svého lékaře, že protože užíváte Brilique, můžete mít zvýšené riziko krvácení, pokud vám lékař předepíše fibrinolytika, často nazývaná 'trombolytika', jako je streptokináza nebo altepláza.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Užívání přípravku Brilique se nedoporučuje, pokud jste těhotná nebo máte podezření na těhotenství.Ženy by měly používat vhodnou antikoncepci, aby se vyhnuly otěhotnění během užívání tohoto léku. Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Brilique užívat. Váš lékař s vámi během této doby prodiskutuje přínosy a rizika léčby přípravkem Brilique.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je nepravděpodobné, že by Brilique ovlivnil vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud máte při užívání přípravku Brilique závrať, buďte opatrní při řízení nebo obsluze strojů
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Brilique: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Kolik přípravku Brilique užít
- Počáteční dávka jsou dvě tablety najednou (nasycovací dávka 180 mg). Tato dávka vám bude obvykle podána v nemocnici.
- Po této počáteční dávce je obvyklá dávka jedna 90mg tableta dvakrát denně po dobu až 12 měsíců, pokud lékař neurčí jinak. Užívejte Brilique každý den přibližně ve stejnou dobu (například jednu tabletu ráno a jednu večer).
Váš lékař vám obvykle řekne, abyste také užívali kyselinu acetylsalicylovou. Jedná se o látku, která se nachází v mnoha lécích používaných k prevenci srážení krve. Lékař vám řekne, jaké množství máte užívat (obvykle mezi 75 a 150 mg denně).
Jak se přípravek Brilique užívá
- Tabletu můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
- můžete zkontrolovat, zda jste užili poslední tabletu Brilique, při pohledu na blistr. Je slunce (ráno) a měsíc (večer). To vám řekne, zda jste užili dávku.
Pokud máte potíže s polykáním tablety (tablet)
Pokud máte potíže s polykáním tablety (tablet), můžete ji rozdrtit a smíchat s vodou následujícím způsobem:
- Tabletu (tablety) rozdrťte na jemný prášek
- Nalijte prášek do půl sklenice vody
- Promíchejte a ihned vypijte
- Abyste se ujistili, že vám nezůstal žádný lék, vypláchněte prázdnou sklenici půl sklenice vody a vypijte.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Brilique
Jestliže jste užil (a) více přípravku Brilique, než jste měl (a)
Jestliže jste užil (a) více přípravku Brilique, než jste měl (a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo jděte do nemocnice.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Brilique
- Pokud zapomenete užít dávku, užijte další dávku jako obvykle.
- Nezdvojnásobujte následující dávku (dvě dávky současně), abyste nahradil (a) zapomenutou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Brilique
Nepřestávejte užívat Brilique bez předchozí porady se svým lékařem. Užívejte Brilique pravidelně a tak dlouho, jak vám to lékař předepisuje.
Pokud přestanete užívat Brilique, může to zvýšit pravděpodobnost, že budete mít další srdeční infarkt nebo cévní mozkovou příhodu, nebo že zemřete na onemocnění související se srdečními nebo cévními problémy.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Brilique
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
U tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky:
Okamžitě navštivte lékaře, pokud si všimnete některého z následujících příznaků - možná budete potřebovat naléhavou lékařskou pomoc:
- Krvácení do mozku nebo do lebky je neobvyklý vedlejší účinek a může způsobit příznaky mrtvice, jako například:
- náhlá necitlivost nebo slabost paží, nohou nebo obličeje, zejména pokud jde pouze o jednu stranu těla
- náhlý zmatek, potíže s mluvením nebo porozuměním ostatním
- náhlé potíže s chůzí nebo ztráta rovnováhy nebo koordinace - náhlé závratě nebo náhlé intenzivní bolesti hlavy bez známé příčiny
- Krvácení - určité krvácení je běžné. Silné krvácení však není běžným jevem, ale může být život ohrožující. Mohou být zvýšeny různé druhy krvácení, například:
- krvácení, které je závažné nebo je nelze kontrolovat
- neočekávané krvácení nebo krvácení, které trvá dlouho
- přítomnost krve v moči
- produkce černé stolice nebo červené krve ve stolici
- zrakové poruchy způsobené přítomností krve v očích
- uvolňování krevních sraženin kašlem nebo zvracením
- krvácení uvnitř kloubů, které má za následek otok a bolest
Kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků:
- Pocit dušnosti - tento výskyt je běžný. Může to být způsobeno vaší srdeční chorobou nebo jinou příčinou, nebo to může být vedlejší účinek přípravku Brilique. Pokud se vaše sípání zhorší nebo v průběhu času trvá, sdělte to svému lékaři. Váš lékař rozhodne, zda potřebujete léčbu, nebo bude pokračovat další vyšetřování .
Další možné vedlejší účinky
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Modřiny
- Krvácení z nosu
- Hojnější krvácení z chirurgických zákroků, řezů nebo ran
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Alergická reakce - vyrážka, svědění nebo otok obličeje nebo rtů / jazyka může být známkou alergické reakce
- Bolest hlavy
- Pocit závratě nebo jako by se místnost točila
- Bolest břicha
- Průjem nebo zažívací potíže
- Pocit nebo nevolnost
- Vyrážka
- Svědění
- Zánět žaludku (gastritida)
- Vaginální krvácení, které je intenzivnější nebo se objevuje v době jiné než normální menstruační (menstruační) krvácení
- Krvácení ze stěn žaludku (vřed)
- Krvácení z dásní
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- Zácpa
- Pocit mravenčení
- zmatek
- Krev v uších
- Vnitřní krvácení
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za zkratkou EXP / EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. To pomůže chránit životní prostředí.
Obsah balení a další informace
Co Brilique obsahuje
- Účinnou látkou je ticagrelor. Jedna potahovaná tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tabletu: mannitol (E421), dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná sůl karboxymetylškrobu, hydroxypropylcelulóza (E463), magnesium -stearát (E470b)
Potah tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), mastek, polyethylenglykol 400 a žlutý oxid železitý (E172).
Popis toho, jak přípravek Brilique vypadá a obsah balení
Potahované tablety (tablety): Tablety jsou kulaté, bikonvexní, žluté, potahované, s vyraženým „90“ na „T“ na jedné straně.
Brilique je k dispozici v:
- standardní blistr (se symboly slunce / měsíce) v krabičkách po 60 a 180 tabletách
- kalendářní blistr (se symboly slunce / měsíce) v krabičkách po 14, 56 a 168 tabletách
- jednodávkové perforované blistry v krabičce po 100x1 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY BRILIQUE 90 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulaté, bikonvexní, žluté tablety s vyraženým „90“ na „T“ na jedné straně a hladké na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Brilique podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu s elevací non-ST segmentu [NSTEMI] nebo infarkt myokardu s elevací ST segmentu [STEMI] ), včetně farmakologicky léčených pacientů a pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) nebo bypass koronární arterie (CABG).
Další informace naleznete v odstavci 5.1.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčba přípravkem Brilique by měla být zahájena jednou nasycovací dávkou 180 mg (dvě 90mg tablety) a poté pokračovat dávkou 90 mg dvakrát denně.
Pacienti léčení přípravkem Brilique by měli také užívat ASA denně, pokud to není výslovně kontraindikováno. Po počáteční dávce ASA by měl být Brilique užíván s udržovací dávkou ASA mezi 75 a 150 mg (viz bod 5.1).
Léčba se doporučuje až 12 měsíců, pokud není klinicky indikováno přerušení léčby Brilique (viz bod 5.1) Zkušenosti delší než 12 měsíců jsou omezené.
U pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) by předčasné ukončení jakékoli protidestičkové terapie, včetně léčby přípravkem Brilique, mohlo mít za následek zvýšené riziko úmrtí na kardiovaskulární systém nebo infarkt myokardu v důsledku základního onemocnění pacienta. Proto je třeba se vyhnout předčasnému přerušení léčby.
Rovněž je třeba se vyvarovat přerušení kontinuity léčby. Pacient, který vynechá dávku přípravku Brilique, by měl užít pouze jednu 90 mg tabletu (další dávku) v naplánovaném čase.
V případě potřeby mohou být pacienti léčení klopidogrelem převedeni přímo na Brilique (viz bod 5.1). Přechod z prasugrelu na Brilique nebyl studován.
Zvláštní populace
Senioři
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné informace týkající se léčby dialyzovaných pacientů, a proto se Briliquen u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Brilique nebyl studován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater. Proto je u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater jeho použití kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Brilique u dětí mladších 18 let pro schválené indikace u dospělých nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
K perorálnímu podání.
Brilique lze podávat s jídlem nebo mezi jídly.
U pacientů, kteří nejsou schopni polknout tabletu (y) celou, lze tablety Brilique rozdrtit na jemný prášek, rozmíchat v půl sklenici vody a ihned vypít. Sklenici vypláchněte další půl sklenicí. D “vody a opilý obsah. Směs lze také podávat nazogastrickou sondou (CH8 nebo větší). Po podání směsi je důležité zavlažovat nasogastrickou sondu vodou.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.8).
• Patologické krvácení probíhá.
• Historie intrakraniálního krvácení (viz bod 4.8).
• Středně těžká až těžká porucha funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).
• Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazolem, klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem) je kontraindikováno, protože současné podávání může vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru (viz bod 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Riziko krvácení
V klíčové klinické studii fáze 3 (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18 624 pacientů) zahrnovalo hlavní vylučovací kritérium zvýšené riziko krvácení, klinicky relevantní trombocytopenie nebo anémie, předchozí intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení během předchozích 6 měsíců nebo velký chirurgický zákrok během předchozích 30 dnů. Pacienti s akutním koronárním syndromem léčeni Brilique a ASA vykazovali zvýšené riziko závažného krvácení nesouvisejícího s CABG a obecněji krvácení, které vyžadovalo lékařský dohled, tj. Větší + menší krvácení podle kritérií PLATO, nikoli však smrtelné krvácení nebo krvácení, která byla životem -ohrožující (viz bod 4.8).
Proto by použití Brilique u pacientů se známým zvýšeným rizikem krvácení mělo být vyváženo přínosem z hlediska prevence aterotrombotických příhod. Pokud je to klinicky indikováno, měl by být Brilique používán s opatrností v následujících skupinách pacientů:
• Pacienti s predispozicí ke krvácení (např. V důsledku nedávného traumatu, nedávné operace, poruch krvácení, aktivního nebo nedávného gastrointestinálního krvácení). Použití přípravku Brilique je kontraindikováno u pacientů s aktivním patologickým krvácením, u pacientů s anamnézou intrakraniálního krvácení a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
• Pacienti se současným podáváním léčivých přípravků, které mohou zvýšit riziko krvácení (např. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), perorální antikoagulancia a / nebo fibrinolytika) do 24 hodin od podání dávky Brilique.
Nejsou k dispozici žádné údaje o tikagreloru týkající se hemostatického přínosu transfuzí krevních destiček; cirkulující množství tikagreloru může inhibovat transfuzi krevních destiček. Protože souběžné podávání tikagreloru a desmopresinu nesnížilo standardní dobu krvácení, je nepravděpodobné, že by desmopresin byl účinný při klinické léčbě krvácivých příhod (viz bod 4.5).
Antifibrinolytická terapie (kyselina aminokapronová nebo kyselina tranexamová) a / nebo rekombinantní faktor VIIa mohou zvýšit hemostázu. Tikagrelor lze obnovit, jakmile je příčina krvácení identifikována a kontrolována.
Chirurgické zákroky
Pacienti by měli být poučeni, aby informovali lékaře a zubaře o tom, že užívají Brilique před plánováním jakékoli operace a před užitím jakéhokoli nového léku.
U pacientů s PLATO podstupujících chirurgický bypasáž koronárního arteriálního bypassu (CABG) mělo rameno Brilique více krvácení než klopidogrel, když byla terapie ukončena do 1 dne před chirurgickým zákrokem, ale podobný výskyt závažného krvácení ve srovnání s klopidogrelem, když byla léčba ukončena 2 a více dní před operací (viz bod 4.8). Pokud se pacient chystá podstoupit elektivní chirurgický zákrok a není požadován protidestičkový účinek, podávání přípravku Brilique by mělo být přerušeno 7 dní před operací (viz bod 5.1).
Pacienti s rizikem bradykardických příhod
Po pozorování převážně asymptomatických komorových pauz v předchozí klinické studii byli z pivotního PLATO vyloučeni pacienti se zvýšeným rizikem bradykardických příhod (např. Pacienti bez kardiostimulátoru se syndromem chorého sinu, AV bloku 2. nebo 3. stupně nebo synkopy související s bradykardií) studie hodnotící bezpečnost a účinnost tikagreloru. Vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem by proto měl být ticagrelor u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 5.1).
Kromě toho je třeba opatrnosti při podávání tikagreloru souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují bradykardii. Ve studii PLATO však nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní důkazy nežádoucích účinků po souběžném podávání s jedním nebo více léčivými přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají bradykardii (např. 96% beta blokátory, 33% blokátory kalciových kanálů diltiazem a verapamil a 4% digoxin) ( viz bod 4.5).
Během podstudie monitorování PLATO Holter zažilo více pacientů ventrikulární pauzy ≥ 3 sekundy s tikagrelorem než s klopidogrelem během akutní fáze AKS. Zvýšení komorových pauz pozorovaných u přípravku Holter s tikagrelorem bylo větší u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF) než v celkové studované populaci během akutní fáze AKS, ale ne po jednom měsíci užívání tikagreloru nebo ve srovnání s klopidogrelem. S touto nerovnováhou (včetně synkopy nebo aplikace kardiostimulátoru) nebyly v této populaci pacientů žádné nežádoucí klinické důsledky (viz bod 5.1).
Dušnost
Epizody dušnosti byly hlášeny u 13,8% pacientů léčených přípravkem Brilique a u 7,8% pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2% pacientů vyšetřovatelé považovali dušnost za kauzálně související s léčbou přípravkem Brilique. Dyspnoe je obvykle mírné až střední intenzity a často odezní, aniž by bylo nutné přerušit léčbu.U pacientů s astmatem / CHOPN může být u přípravku Brilique absolutně zvýšené riziko rozvoje dušnosti (viz bod 4.8) .U pacientů s anamnézou by měl být ticagrelor používán s opatrností astmatu a / nebo CHOPN. Mechanismus nebyl objasněn. Pokud se u pacienta objeví nová, prodloužená nebo zhoršená dušnost, mělo by to být důkladně vyšetřeno a pokud není tolerována, léčba přípravkem Brilique by měla být přerušena.
Zvýšení kreatininu
Hladiny kreatininu se mohou během léčby tikagrelorem zvýšit (viz bod 4.8). Mechanismus nebyl objasněn. Funkce ledvin by měla být sledována po jednom měsíci a poté podle standardní klinické praxe, se zvláštním zřetelem na pacienty ve věku ≥ 75 let, na pacienty se středně těžkou / těžkou poruchou funkce ledvin a na ty, kteří jsou souběžně léčeni antagonisty angiotensinu II.
Zvýšená kyselina močová
Ve studii PLATO měli pacienti užívající tikagrelor vyšší riziko hyperurikémie než pacienti užívající klopidogrel (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při podávání tikagreloru pacientům s anamnézou hyperurikémie nebo dnavé artritidy. Jako preventivní opatření se užívání tikagreloru u pacientů s nefropatií z kyseliny močové nedoporučuje.
jiný
Na základě vztahu pozorovaného ve studii PLATO mezi udržovací dávkou ASA a relativní účinností tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem se současné podávání ticagreloru a vysokých udržovacích dávek ASA (> 300 mg) nedoporučuje (viz bod 5.1).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ticagrelor je primárně substrátem CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Ticagrelor je také substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a slabým inhibitorem P-gp a může zvýšit expozici substrátům P-gp.
Účinky jiných léčivých přípravků na Brilique
Léčivé přípravky metabolizované CYP3A4
Inhibitory CYP3A4
• Silné inhibitory CYP3A4-Souběžné podávání ketokonazolu a tikagreloru zvýšilo Cmax tikagreloru 2,4krát a AUC 7,3krát. Cmax a AUC aktivního metabolitu byly sníženy o 89%, respektive o 56%. Jiné silné inhibitory CYP3A4 (klarithromycin, nefazodon, ritonavir a atazanavir) mohou mít podobné účinky, a proto je současné použití silných inhibitorů CYP3A4 s Brilique kontraindikováno (viz. oddíly 4.3).
• Mírné inhibitory CYP3A4-Souběžné podávání diltiazemu a tikagreloru zvýšilo Cmax tikagreloru o 69% a AUC 2,7krát a snížilo Cmax aktivního metabolitu o 38%, zatímco AUC zůstalo nezměněno. Tikagrelor nemá žádný vliv na plazmatické hladiny diltiazemu. Jiné středně silné inhibitory CYP3A4 (např. Amprenavir, aprepitant, erythromycin a flukonazol) mohou vyvolat podobný účinek a lze je podávat společně s Brilique.
Induktory CYP3A
Současné podávání rifampicinu a tikagreloru snížilo Cmax a AUC tikagreloru o 73%, respektive o 86%. Cmax aktivního metabolitu se nezměnila a AUC se snížila o 46%. Jiné induktory CYP3A (např. Fenytoin, karbamazepin a fenobarbital) mohou snížit expozici tikagreloru.Současné podávání tikagreloru se silnými induktory CYP3A může snížit expozici a účinnost tikagreloru, proto se jejich současné použití s Brilique nedoporučuje.
Ciclosporin (inhibitor P-gp a CYP3A)
Souběžné podávání cyklosporinu (600 mg) a tikagreloru zvýšilo Cmax a AUC tikagreloru 2,3krát a 2,8krát. AUC aktivního metabolitu se zvýšila o 32% a Cmax se snížila. 15% v přítomnosti cyklosporin.
Nejsou k dispozici žádné údaje o souběžném užívání tikagreloru s jinými léčivými látkami, které jsou také silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. Verapamil, chinidin), které mohou také způsobit zvýšenou expozici tikagreloru. Pokud se této asociaci nelze vyhnout, mělo by být jejich současné užívání prováděno opatrně.
Ostatní
Klinické studie lékových interakcí ukázaly, že souběžné podávání tikagreloru s heparinem, enoxaparinem a ASA nebo desmopresinem nemělo ve srovnání se samotným tikagrelorem žádný vliv na farmakokinetický profil tikagreloru nebo aktivního metabolitu ani na agregaci krevních destiček vyvolanou ADP. že změna hemostázy by měla být používána s opatrností v kombinaci s tikagrelorem.
Po denní konzumaci velkého množství grapefruitové šťávy (3 x 200 ml) denně bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení expozice tikagreloru. Tato velikost zvýšení expozice není u většiny pacientů považována za klinicky relevantní. .
Účinky přípravku Brilique na jiné léčivé přípravky
Léčivé přípravky metabolizované CYP3A4
• Simvastatin -Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvýšilo C simvastatinu o 81% a AUC o 56% a mělo za následek zvýšení Cmax simvastatinu o 64% a AUC o 52%, přičemž některé individuální přírůstky byly větší než 2 až 3krát. Současné podávání ticagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může způsobit nežádoucí účinky simvastatinu a mělo by být zváženo oproti potenciálním přínosům. Simvastatin neměl žádný vliv na plazmatické hladiny tikagreloru. Ticagrelor může vyvolat podobné účinky na lovastatin Souběžné užívání tikagreloru s dávkami simvastatinu nebo lovastatinu vyšší než 40 mg se nedoporučuje.
• Atorvastatin -Souběžné podávání atorvastatinu a tikagreloru zvýšilo Cmax kyseliny atorvastatinu o 23% a AUC o 36%. Podobné zvýšení AUC a Cmax bylo pozorováno u všech metabolitů kyseliny atorvastatinu.Tato zvýšení nejsou považována za klinicky významná.
• Podobný účinek na jiné statiny metabolizované CYP3A4 nelze vyloučit. Pacienti s PLATO, kteří dostávali tikagrelor, užívali různé statiny, přičemž u 93% kohorty pacientů PLATO užívajících tyto léky nebyl problém spojit se bezpečností statinů.
Ticagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání tikagreloru a substrátů CYP3A4 s nízkými terapeutickými indexy (tj. Cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje, protože tikagrelor může zvýšit expozici těmto léčivým přípravkům.
Substráty P-glykoproteinu (P-gp) (včetně digoxinu, cyklosporinu)
Souběžné podávání přípravku Brilique zvýšilo Cmax digoxinu o 75% a "AUC o 28%. Průměrné" downstream "hladiny digoxinu se zvýšily přibližně o 30% při současném podávání tikagreloru s dvojnásobným maximálním individuálním zvýšením Za přítomnosti digoxinu , Cmax a AUC tikagreloru a jeho aktivního metabolitu nebyly ovlivněny.
Proto se při podávání léčivých přípravků s nízkým terapeutickým indexem závislým na P-gp, jako je digoxin, souběžně s tikagrelorem doporučuje vhodné klinické a / nebo laboratorní sledování.
Tikagrelor neměl žádný vliv na hladiny cyklosporinu v krvi. Účinek tikagreloru na jiné substráty P-gp nebyl studován.
Léčivé přípravky metabolizované CYP2C9
Současné podávání tikagreloru s tolbutamidem nevedlo ke změně plazmatických hladin žádného z léčivých přípravků, což naznačuje, že tikagrelor není inhibitorem CYP2C9 a je nepravděpodobné, že by ovlivnil metabolismus léčivých přípravků, jako je warfarin a tolbutamid, zprostředkovaných CYP2C9.
Perorální antikoncepce
Současné podávání tikagreloru, levonorgestrelu a ethinylestradiolu zvýšilo expozici ethinylestradiolu přibližně o 20%, ale nezměnilo to farmakokinetický profil levonorgestrelu. Po souběžném užívání levonorgestrelu a ethinylestradiolu a tikagreloru se neočekává klinicky relevantní účinek na účinnost perorální antikoncepce.
Léky, o nichž je známo, že vyvolávají bradykardii
Po pozorování převážně asymptomatických komorových pauz a bradykardie je při podávání přípravku Brilique souběžně s jinými léčivými přípravky vyvolávajícími bradykardii nutná opatrnost (viz bod 4.4). Ve studii PLATO však nebyly pozorovány žádné známky klinicky nežádoucích účinků. s jedním nebo více léčivými přípravky, o nichž je známo, že indukují bradykardii (např. 96% beta blokátorů, 33% blokátorů kalciových kanálů diltiazem a verapamil a 4% digoxin).
Jiné souběžné terapie
Ve studii PLATO byl Brilique běžně podáván s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny, beta blokátory, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisty angiotensinového receptoru, jak to vyžadují souběžné klinické podmínky, po dlouhou dobu a také s heparinem, nízkomolekulárním hmotnostní heparin a krátkodobé intravenózní inhibitory GpIIb / IIIa (viz bod 5.1) U těchto léčivých přípravků nebyl pozorován žádný důkaz klinicky relevantních nežádoucích interakcí.
Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu nebo desmopresinu nemá žádný vliv na dávky aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT), aktivovaného srážecího času (ACT) nebo faktoru Xa. Vzhledem k potenciálním farmakodynamickým interakcím je však při současném podávání přípravku Brilique s léčivými přípravky, o nichž je známo, že narušují hemostázu, nutná opatrnost.
Po hlášeních abnormalit kožního krvácení u SSRI (např. Paroxetinu, sertralinu a citalopramu) je třeba při podávání SSRI s tikagrelorem postupovat opatrně, protože to může vést ke zvýšenému riziku krvácení.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Brilique používat vhodnou antikoncepci, aby se vyhnuly případnému otěhotnění.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje o podávání tikagreloru těhotným ženám.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Brilique se během těhotenství nedoporučuje.
Čas krmení
Farmakodynamické / toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování tikagreloru a jeho aktivních metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo kojit. Přerušit / zdržet se Terapie Brilique zohledňující přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro matku.
Plodnost
Ticagrelor nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic u zvířat (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Brilique nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby akutního koronárního syndromu byly hlášeny závratě. Z tohoto důvodu by pacienti, u kterých se objeví závratě, měli být opatrní při řízení nebo obsluze strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených tikagrelorem byla dušnost, kontuze a epistaxe, které se vyskytovaly s vyšší incidencí než ve skupině s klopidogrelem.
Tabulka nežádoucích účinků
Bezpečnost Brilique u pacientů s akutním koronárním syndromem (nestabilní angina pectoris, NSTEMI a STEMI) byla hodnocena ve velké pivotní studii fáze 3 PLATO ([DESKAInhibice elet a pacient NEBOpřínosy], 18 624 pacientů), kteří srovnávali pacienty léčené přípravkem Brilique (180 mg nasycovací dávka Brilique a udržovací dávka 90 mg dvakrát denně) a pacienty léčené klopidogrelem (nasycovací dávka 300–600 mg následovaná dávkou 75 mg jednou denně dávka), obě podávané v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a dalšími standardními terapiemi.
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny po studiích provedených s přípravkem Brilique nebo byly hlášeny po uvedení přípravku na trh (tabulka 1).
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů. Třídy frekvencí jsou definovány podle následujících konvencí: Velmi časté (≥1 / 10), Časté (≥1 / 100,
V tabulce e bylo seskupeno více korelovaných terminologií nežádoucích účinků
zahrňte lékařské termíny, jak je popsáno níže:
k hyperurikémii, zvýšené hladině kyseliny močové v séru
b mozkové krvácení, intrakraniální krvácení, hemoragická mrtvice
c dušnost, dušnost z námahy, dušnost v klidu, noční dušnost
d gastrointestinální krvácení, krvácení z konečníku, střevní krvácení, meléna, skrytá krev
a krvácení do gastrointestinálního vředu, krvácení do žaludečních vředů, krvácení do dvanáctníkového vředu, krvácení do peptického vředu
f podkožní hematom, kožní krvácení, podkožní krvácení, petechie
g kontuze, hematom, podlitiny, zvýšený sklon k tvorbě modřin, traumatický hematom
h hematurie, krev v moči, krvácení do močových cest
krvácení v místě vpichu, hematom v místě cévního vpichu, krvácení v místě vpichu, krvácení v místě vpichu, krvácení v místě katétru
# Ve studii PLATO nebyly hlášeny žádné ADR hemartrózy v rameni s tikagrelorem (n = 9 235); frekvence byla vypočtena pomocí horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro bodový odhad (na základě 3 / X, kde X představuje celkový vzorek, tj. 9 235 pacientů). Toto se vypočítá jako 3 /9 235, což se rovná „vzácnému „frekvenční třída
## Po uvedení přípravku na trh byla hlášena smrtelná intrakraniální krvácení
Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácející
Celkové výsledky četnosti krvácení ze studie PLATO jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 - Kaplan -Meierovo hodnocení rychlosti krvácení jako funkce léčby
Definice kategorií krvácení:
Smrtelné / život ohrožující závažné krvácení: klinicky patrné při sníženém hemoglobinu> 50 g / l nebo při transfuzi ≥ 4 jednotky červených krvinek; nebo smrtelné; nebo intrakraniální; o intraperikardiální se srdeční tamponádou; nebo s hypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí vyžadující hypertenzní léčbu nebo chirurgický zákrok.
Jiné závažné krvácení: Klinicky patrné s poklesem hemoglobinu o 30–50 g / l nebo transfuzí 2–3 jednotek červených krvinek; nebovýrazně deaktivovat.
Menší krvácení: Vyžaduje lékařský zásah k zastavení nebo léčbě krvácení.
Velké krvácení TIMI: Klinicky patrné při sníženém hemoglobinu> 50 g / l nebo intrakraniálním krvácení.
Menší krvácení TIMI: Klinicky patrné s poklesem hemoglobinu o 30–50 g / l.
Brilique a klopidogrel se neliší v míře závažného smrtelného / život ohrožujícího krvácení podle kritérií PLATO, velkého celkového krvácení podle kritérií PLATO, velkého krvácení podle stupnice TIMI nebo menší podle stupnice TIMI (tabulka 2) . U tikagreloru se však vyskytlo více kombinovaných PLATO velkých + menších krvácení než u klopidogrelu. U několika pacientů ve studii PLATO došlo ke smrtelnému krvácení: 20 (0,2%) pro tikagrelor a 23 (0,3%) pro klopidogrel (viz bod 4.4).
Faktory, jako je věk, pohlaví, hmotnost, rasa, geografická oblast, souběžný fyzický stav, souběžná terapie a anamnéza, včetně předchozí cévní mozkové příhody nebo přechodného ischemického záchvatu, nebyly prediktivní pro celkové krvácení ani s krvácením nesouvisející s postupem, definované podle Kritéria PLATO. V důsledku toho nebyla identifikována žádná konkrétní skupina s rizikem pro konkrétní kategorii krvácení.
Krvácení související s CABG: Ve studii PLATO mělo 42% z 1 584 pacientů (12% kohorty) podstupujících chirurgický bypass koronární arterie (CABG) koronární arteriální závažné krvácení podle kritérií PLATO, bez rozdílu mezi léčebnými skupinami. Smrtelné krvácení související s CABG se vyskytlo u 6 pacientů v každé léčebné skupině (viz bod 4.4).
Krvácení nesouvisející s CABG a krvácení nesouvisející s žádným postupem: Brilique a klopidogrel se neliší v závažném smrtelném / život ohrožujícím krvácení nesouvisejícím s CABG, definovaném podle kritérií PLATO, zatímco celkové závažné krvácení podle kritérií PLATO, velké podle stupnice TIMI a velké + menší podle stupnice TIMI, byly častější u ticagreloru. Podobně při odstraňování krvácení souvisejících s postupem bylo pozorováno více krvácení u tikagreloru než u klopidogrelu (tabulka 2). Přerušení léčby z důvodu krvácení mimo proceduru bylo častější u tikagreloru (2,9%) než u klopidogrelu (1,2%; p
Intrakraniální krvácení: S tikagrelorem se vyskytlo více neprocedurálních intrakraniálních krvácení (n = 27 krvácení u 26 pacientů, 0,3%) než s klopidogrelem (n = 14 krvácení, 0,2%), včetně 11 krvácení s tikagrelorem a 1 s klopidogrelem mělo fatální následky. V celkovém smrtelném krvácení nebyly žádné rozdíly.
Dušnost
U pacientů léčených přípravkem Brilique byla hlášena dušnost, pocit dušnosti. Dyspnoické nežádoucí účinky (EA) (dušnost, dušnost v klidu, dušnost při námaze, paroxysmální noční dušnost a noční dušnost), pokud byly přidruženy, byly hlášeny u 13,8% pacientů léčených tikagrelorem a u 7,8% pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2% pacientů, kteří užívali tikagrelor, a 0,6% pacientů léčených klopidogrelem, vyšetřovatelé považovali dušnost za kauzálně související s léčbou ve studii PLATO a několik případů bylo závažných (0,14% pro tikagrelor; 0,02% pro klopidogrel), (viz. bod 4.4). Nejčastěji hlášené příznaky dušnosti byly mírné až střední intenzity a většina z nich byla hlášena jako jedna epizoda brzy po zahájení léčby.
Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem / CHOPN léčeni tikagrelorem zvýšené riziko nezávažné dušnosti (3,29% u tikagreloru oproti 0,53% u klopidogrelu) a závažné dušnosti (0,38%). U tikagreloru oproti 0,00% u klopidogrelu). V absolutních číslech bylo toto riziko větší než celková populace studie PLATO. Ticagrelor by měl být podáván s opatrností pacientům s anamnézou astmatu a / nebo CHOPN (viz bod 4.4).
Asi 30% všech epizod dušnosti odeznělo do 7 dnů. Studie PLATO zahrnovala pacienty, kteří měli na počátku městnavé srdeční selhání, chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma; tito pacienti a starší lidé častěji hlásili epizody dušnosti. Ve skupině léčené přípravkem Brilique přerušilo studovanou léčivou látku 0,9% pacientů z důvodu dušnosti ve srovnání s 0,1% pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt dušnosti pozorovaný u přípravku Brilique není spojen s nástupem nebo zhoršením onemocnění srdce nebo plic (viz bod 4.4). Brilique neovlivňuje testy plicních funkcí.
Diagnostické testy
Zvýšení kreatininu: Ve studii PLATO se koncentrace kreatininu v séru významně zvýšila o více než 30% u 25,5% pacientů užívajících tikagrelor ve srovnání s 21,3% pacientů užívajících klopidogrel a více než 50% u pacientů užívajících tikagrelor. 8,3% pacientů na ticagrelor ve srovnání s 6,7% pacientů užívajících klopidogrel. Zvýšení kreatininu> 50% bylo výraznější u pacientů starších 75 let (tikagrelor 13,6% oproti klopidogrelu 8, 8%), u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na počátku (ticagrelor 17,8%) proti klopidogrelu 12,5%) a u pacientů souběžně léčených antagonisty receptoru angiontensinu II (tikagrelor 11,2%versus klopidogrel 7, 1%). V těchto podskupinách byly závažné renální nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k přerušení studijního léku ve dvou léčebných skupinách podobné. Celkový počet hlášených nežádoucích účinků na ledvinu byl 4,9% u tikagreloru oproti 3,8% u klopidogrelu, nicméně podobné procento pacientů hlásilo příhody, které vyšetřovatelé považovali za přímo příčinné pro léčbu: 54 (0,6%) pro tikagrelor a 43 (0,5%) pro klopidogrel.
Zvýšení kyseliny močové: Ve studii PLATO se koncentrace kyseliny močové v séru zvýšila nad horní hranici normálu u 22% pacientů léčených tikagrelorem ve srovnání s 13% pacientů užívajících klopidogrel. Průměrná koncentrace kyseliny močové v séru se zvýšila přibližně o 15% ticagrelor ve srovnání se 7,5% u klopidogrelu a snížil se přibližně na 7% u tikagreloru po přerušení léčby, zatímco u klopidogrelu nebylo pozorováno žádné snížení. Nežádoucí účinek hyperurikémie byl hlášen u 0,5% u tikagreloru oproti 0,2% u klopidogrelu. Z těchto nežádoucích účinků bylo 0,05% u tikagreloru oproti 0,02% u klopidogrelu považováno za související s kauzalitou zaměřenou na vyšetřovatele. U dnavé artritidy byly hlášeny nežádoucí účinky 0,2% pro tikagrelor oproti 0,1% pro klopidogrel; žádný z těchto nežádoucích účinků nebyl vyšetřovateli považován za příčinně související s léčbou.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili “.
04.9 Předávkování
Ticagrelor je dobře snášen v jednotlivých dávkách až do 900 mg. Gastrointestinální toxicita omezovala dávku ve studii eskalace jedné dávky. Další klinicky relevantní nežádoucí účinky, které se mohou objevit po předávkování, zahrnují dušnost a ventrikulární pauzy (viz bod 4.8).
V případě předávkování se mohou objevit výše uvedené potenciální nežádoucí účinky a mělo by být zváženo monitorování EKG.
Doposud není známo žádné antidotum, které by působilo proti účinkům tikagreloru, a předpokládá se, že tikagrelor nelze dialyzovat (viz bod 4.4). Léčba předávkování by se měla řídit standardy místní lékařské praxe. Očekávaným účinkem příliš velkého množství přípravku Brilique je prodloužení rizika krvácení spojené s inhibicí krevních destiček. Pokud dojde ke krvácení, je třeba zavést vhodná podpůrná lékařská opatření.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: protidestičková léčiva, kromě heparinu.
ATC kód: B01AC24.
Mechanismus účinku
Brilique obsahuje tikagrelor, který patří do chemické třídy cyklopentyltriazolopyrimidinů
(CPTP), což je orální, přímý, selektivní a reverzibilní antagonista receptoru P2Y12 a který brání aktivaci a agregaci destiček závislých na P2Y12 zprostředkované adenosindifosfátem (ADP).
Ticagrelor nebrání vazbě ADP, ale když se váže na receptor P2Y12, zabraňuje přenosu signálu indukovaného ADP. Protože krevní destičky hrají roli v nástupu a / nebo vývoji trombotických komplikací aterosklerotického onemocnění, bylo prokázáno, že inhibice funkce krevních destiček snižuje riziko kardiovaskulárních příhod, jako je smrt, infarkt myokardu nebo mrtvice.
Ticagrelor také zvyšuje lokální endogenní hladiny adenosinu prostřednictvím inhibice rovnovážného nukleosidového transportéru -1 (ENT -1).
Bylo prokázáno, že ticagrelor zvyšuje u zdravých subjektů a pacientů s ACS následující účinky vyvolané adenosinem: vazodilatace (měřeno jako zvýšený koronární průtok krve u zdravých dobrovolníků a u pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce krevních destiček (v celé lidské krvi in vitro) a dušnost. Souvislost mezi pozorovaným nárůstem adenosinu a klinickými výsledky (např. Morbidita-mortalita) však nebyla objasněna.
Farmakodynamické účinky
Nástup akce (Nástup)
U pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen léčených ASA indukuje tikagrelor rychlý nástup farmakologického účinku, což dokazuje průměrná „inhibice agregace destiček (PAH) pro ticagrelor, 0,5 hodiny po úvodní dávce 180 mg. Přibližně 41% s maximální účinek na PAH 89% během 2-4 hodin po dávce a udržovaný mezi 2 a 8 hodinami. 90% pacientů mělo konečnou PAH> 70% do 2 hodin po podání dávky.
Reverzibilita akce (ofset)
Pokud byl plánován postup CABG, zvyšuje se riziko krvácení s tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem, pokud je zastaveno méně než 96 hodin před operací.
Údaje týkající se změny terapie
Přechod z klopidogrelu na tikagrelor má za následek absolutní nárůst PAH o 26,4%, zatímco přechod z tikagreloru na klopidogrel má za následek absolutní pokles PAH o 24,5%. Pacienti mohou být převedeni z léčby klopidogrelem na tikagrelor bez přerušení protidestičkového účinku (viz bod 4.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie PLATO zahrnovala 18 624 pacientů, kteří se během 24 hodin projevili příznaky nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu s elevací bez segmentů ST (NSTEMI) nebo infarktem myokardu s elevací segmentu ST (STEMI) a byli původně léčeni farmakologicky buď s perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo bypassem koronární arterie (CABG) (viz bod 4.1).
Při stejné denní dávce ASA byl tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší než klopidogrel 75 mg / den v prevenci složeného cílového parametru kardiovaskulární smrti [CV], infarktu myokardu [MI] nebo cévní mozkové příhody, přičemž rozdíl se řídil snížením úmrtí na CV a MI Pacienti dostali buď 300 mg nasycovací dávku klopidogrelu (pro PCI je možná dávka 600 mg) nebo 180 mg tikagrelor.
Výsledku bylo dosaženo brzy (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6% a snížení relativního rizika [RRR] o 12% po 30 dnech), s léčebným účinkem, který zůstal konstantní po dobu 12 měsíců, přičemž se dosáhlo „ARR“ 1,9% ročně a RRR 16%. Tato data naznačují, že je vhodné léčit pacienty tikagrelorem po dobu až 12 měsíců (viz bod 4.2) .Léčba 54 pacientů s ACS tikagrelorem místo toho, že pomocí klopidogrelu by se předešlo vzniku 1 aterotrombotické příhody ; léčba 91 pacientů by zabránila 1 úmrtí CV (tabulka 3).
Účinek léčby tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní ve všech podskupinách pacientů podle charakteristik včetně hmotnosti, pohlaví, anamnézy diabetes mellitus, přechodného ischemického záchvatu nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, revaskularizace, souběžných terapií zahrnujících hepariny, inhibitory GpIIb / IIIa a protonovou pumpu inhibitory (viz bod 4.5), konečná diagnóza události (STEMI, NSTEMI nebo UA) a léčebná cesta přiřazená randomizaci (invazivní nebo zdravotní).
Mezi léčbou a geografickou oblastí byla pozorována slabě významná interakce, přičemž poměr rizika (HR) pro primární cílový parametr zvýhodňuje tikagrelor ve zbytku světa, zatímco v Severní Americe podporuje clopidogrel, který představuje přibližně 10%celosvětové studovaná populace (p-hodnota interakce = 0,045).
Průzkumné analýzy naznačují možnou souvislost s dávkou ASA, protože u tikagreloru byla pozorována snížená účinnost spojená se zvyšujícími se dávkami ASA. Denní chronická dávka ASA podávaná společně s Brilique by měla být mezi 75 a 150 mg (viz body 4.2 a 4.4) .
Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko prvního výskytu jakékoli příhody hodnocené ve složeném koncovém bodě účinnosti.
Přípravek Brilique snížil nástup primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem u populací UA / NSTEMI i STEMI (tabulka 3).
Tabulka 3 - Klinické výsledky ve studii PLATO
a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = snížení relativního rizika = (1-poměr rizik) x 100%. Negativní RRR znamená zvýšené relativní riziko.
b vyjma tichého infarktu myokardu.
c SRI = těžká rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = přechodný ischemický záchvat; ATE = aterotrombotická událost. Celkový MI zahrnuje tichý MI s datem události nastaveným jako datum diagnózy.
d hodnota nominálního významu; všechny ostatní hodnoty jsou formálně statisticky významné na základě předem definovaného hierarchického testu.
Podstudie Holter
Aby bylo možné studovat nástup ventrikulárních pauz a dalších arytmických epizod během studie PLATO, provedli vyšetřovatelé Holterovo monitorování v podskupině téměř 3000 pacientů, z nichž přibližně 2 000 mělo záznamy týkající se jak akutní fáze koronárního syndromu. Akutní, buď po jednom měsíci. Primární sledovanou proměnnou byl nástup komorových pauz ≥ 3 sekundy. Více pacientů zažilo ventrikulární pauzy s tikagrelorem (6,0%) než s klopidogrelem (3,5%) v akutní fázi; a 2,2%, respektive 1,6% po 1 měsíci (viz bod 4.4). Zvýšení komorových pauz v akutní fázi AKS bylo výraznější u pacientů léčených tikagrelorem s anamnézou CHF (9,2% oproti 5,4% u pacientů bez anamnézy CHF; u pacientů léčených klopidogrelem 4, 0% u pacientů s anamnézou CHF oproti 3,6% u pacientů bez anamnézy CHF) .Tento rozdíl nebyl pozorován po jednom měsíci: 2,0% oproti 2,1% u pacientů léčených ticagrelorem s CHF v anamnéze a bez nich; a 3,8% oproti 1,4% s klopidogrelem. V této populaci pacientů nebyly zjištěny žádné nežádoucí klinické důsledky spojené s tímto rozdílem (včetně aplikací kardiostimulátoru).
Genetika dílčí studie ze studie PLATO
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 10 285 pacientů ze studie PLATO umožnila spojit klinické výsledky studie s genotypovou distribucí. Nadřazenost tikagreloru nad klopidogrelem při snižování závažných kardiovaskulárních příhod nebyla ovlivněna pacientovým genotypem CYP2C19 nebo ABCB1. Podobně jako u celkových údajů ze studie PLATO se výskyt celkových velkých krvácení podle kritérií PLATO mezi tikagrelorem a klopidogrelem nelišil genotypu CYP2C19 nebo ABCB1. Výskyt závažného krvácení souvisejícího s PLATO Non-CABG byl zvýšen u tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem u pacientů s jednou nebo více alelami snížené funkce CYP2C19, ale podobný klopidogrelu u pacientů bez alel se sníženou funkcí.
Sdružená asociace účinnosti a bezpečnosti
Kompozitní kombinace účinnosti a bezpečnosti (KV úmrtí, MI, cévní mozková příhoda nebo celkové závažné krvácení PLATO) naznačuje, že přínos účinnosti přípravku Brilique oproti klopidogrelu není narušen závažnými krvácivými příhodami (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) za 12 měsíců po SCA.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Brilique ve všech podskupinách pediatrické populace v povolené indikaci (viz body 4.2 a 5.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ticagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu (AR-C124910XX) je přibližně úměrná dávce až do 1 260 mg.
Vstřebávání
Absorpce tikagreloru je rychlá, s průměrným t přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního cirkulujícího metabolitu AR-C124910XX (také aktivní), odvozeného od tikagreloru, je rychlá, s t
medián asi 2,5 hodiny. Po perorálním podání 90 mg tikagreloru nalačno je Cmax 529 ng / ml a AUC 3 451 ng xh / ml. Poměr metabolitu prekurzoru je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC.
Průměrná absolutní biologická dostupnost tikagreloru byla odhadnuta na 36%. Požití jídla s vysokým obsahem tuku způsobilo 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmax aktivního metabolitu, ale nemělo žádný vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC tikagreloru. Aktivní metabolit. Tyto mírné změny jsou považovány za klinicky relevantní, proto lze tikagrelor podávat s jídlem i mimo něj. Ticagrelor a jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.
Ticagrelor ve formě drcených tablet rozmíchaných ve vodě, podávaných orálně nebo nasogastrickou sondou v žaludku, má biologickou dostupnost srovnatelnou s celými tabletami pro AUC a Cmax pro tikagrelor i pro aktivní metabolit. Počáteční expozice (0, 5 a 1 hodinu po dávce) na drcené tablety ticagreloru rozmíchané ve vodě byly vyšší než na celé tablety s koncentračním profilem od té doby obecně identickým (2 až 48 hodin).
Rozdělení
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Ticagrelor a jeho aktivní metabolit se ve velké míře vážou na plazmatické bílkoviny (> 99,0%).
Biotransformace
CYP3A4 je hlavní enzym zodpovědný za metabolismus tikagreloru a tvorbu aktivního metabolitu a jejich interakce s jinými substráty CYP3A se pohybují od aktivace po inhibici.
Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který má také farmakologickou aktivitu, jak bylo prokázáno in vitro vazbou na destičkový receptor P2Y12 ADP Systémová expozice aktivnímu metabolitu je přibližně 30-40% expozice pozorované u tikagreloru.
Odstranění
Primární cestou eliminace tikagreloru je jaterní metabolismus. Při podání radioaktivně značeného tikagreloru je průměrná výtěžnost radioaktivity přibližně 84% (57,8% ve stolici, 26,5% v moči). Získaná množství tikagreloru i aktivního metabolitu přítomného v moči byla menší než 1% dávka.
Primární cestou eliminace aktivního metabolitu bude pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1 / 2 byl přibližně 7 hodin pro tikagrelor a 8,5 hodiny pro aktivní metabolit.
Zvláštní populace
Senioři
Vyšší expozice tikagreloru (přibližně 25% pro Cmax i AUC) a aktivnímu metabolitu byly pozorovány u starších pacientů (≥ 75 let) s ACS ve srovnání s mladšími pacienty prostřednictvím „populační farmakokinetické analýzy. Jsou považovány za klinicky významné (viz bod 4.2). ).
Pediatrická populace
Ticagrelor nebyl hodnocen v pediatrické populaci (viz body 4.2 a 5.1).
Sex
U žen byly pozorovány vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu než u mužů. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
Expozice tikagreloru byla přibližně o 20% nižší a expozice aktivnímu metabolitu přibližně o 17% vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Zhoršená funkce jater
Cmax a AUC tikagreloru byly o 12% a 23% vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce jater ve srovnání se srovnatelným vzorkem zdravých subjektů (viz bod 4.2). Ticagrelor nebyl studován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a jeho použití u těchto pacientů je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Etnická příslušnost
Pacienti asijského původu vykazují průměrnou biologickou dostupnost, která je o 39% vyšší než u bělošských pacientů. Pacienti, kteří byli identifikováni jako černí, měli o 18% nižší biologickou dostupnost tikagreloru než bělošští pacienti. V klinických farmakologických studiích byla expozice (Cmax a AUC) tikagreloru u japonských pacientů přibližně o 40% (20% po úpravě podle tělesné hmotnosti) vyšší než u kavkazských pacientů.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické údaje o tikagreloru a jeho hlavním metabolitu neprokázaly nepřijatelné riziko nežádoucích účinků na člověka na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po jednorázové nebo opakované dávce a genotoxického potenciálu.
Klinicky relevantní hladiny expozice byly pozorovány u několika druhů zvířat u gastrointestinálního podráždění (viz bod 4.8).
U samic potkanů vykazoval ticagrelor ve vysokých dávkách zvýšený výskyt nádorů dělohy (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů. Mechanismus vzniku děložních nádorů pravděpodobně souvisí s hormonální nerovnováhou, která může vést k tvorbě nádoru u potkanů. Mechanismus vzniku jaterních adenomů je pravděpodobně způsoben indukcí jaterních enzymů specifickou pro hlodavce. Pozorování týkající se karcinogenního potenciálu jsou proto považována za nepravděpodobná pro člověka.
Menší vývojové abnormality byly pozorovány u potkanů při dávce toxické pro matku (bezpečnostní rezerva 5.1). U králíků bylo u plodů matek vystavených vysokým dávkám pozorováno mírné zpoždění jaterní dospělosti a vývoje skeletu bez známek mateřské toxicity (bezpečnostní rozpětí 4,5).
Studie na potkanech a králících prokázaly reprodukční toxicitu s mírným poklesem přírůstku tělesné hmotnosti matky, sníženou životaschopností novorozenců a snížením porodní hmotnosti s retardací růstu. Tikagrelor způsoboval u samic potkanů nepravidelné cykly (převážně delší cykly), ale nezpůsoboval účinky o obecné plodnosti u samců a samic potkanů Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že původní sloučenina a její metabolity se vylučují do mléka potkanů (viz bod 4.6).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mannitol (E421)
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Stearát hořečnatý (E470b)
Glykolát sodného škrobu
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Potah tablety
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Polyethylenglykol 400
Hypromelóza (E464)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
• Průhledný blistr (se symboly slunce / měsíce) v PVC-PVDC / Al 10 tablet; krabičky s 60 tabletami (6 blistrů) a 180 tablet (18 blistrů).
• Průhledný kalendářní blistr (se symboly slunce / měsíce) v PVC-PVDC / Al po 14 tabletách; krabičky se 14 tabletami (1 blistr), 56 tabletami (4 blistry) a 168 tabletami (12 blistrů).
• Průhledný jednodávkový perforovaný blistr v PVC-PVDC / Al po 10 tabletách; krabičky se 100x1 tabletami (10 blistrů).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Švédsko
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. prosince 2010
Datum posledního obnovení: 17. července 2015
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Července 2015
