Účinné látky: acenokumarol
Tablety SINTROM 1 mg
SINTROM 4 mg tablety
Indikace Proč se používá Sintrom? K čemu to je?
Sintrom je léčivo patřící do farmakoterapeutické skupiny antitrombotik - antagonistů vitaminu K.
Sintrom je indikován k léčbě a prevenci tromboembolických onemocnění.
Kontraindikace Kdy by neměl být Sintrom používán
- Přecitlivělost na léčivou látku, na příbuzné deriváty kumarinu nebo na kteroukoli pomocnou látku;
- Těhotenství
- U žen ve fertilním věku nepoužívajících antikoncepční opatření (viz bod 4.6 „Fertilita, těhotenství a kojení“).
- Nespolupracující a nekontrolovaní pacienti s vysokým rizikem nedodržení léčby
Sintrom je také kontraindikován u všech chorobných stavů, ve kterých je riziko krvácení větší než možný klinický přínos, například:
- hemoragická diatéza a / nebo krevní dyskrazie;
- bezprostředně před nebo po operaci centrálního nervového systému, stejně jako oční operace a traumatizující chirurgie s rozsáhlou expozicí tkáně;
- peptický vřed nebo za přítomnosti krvácení v gastrointestinálním traktu, urogenitálním traktu nebo dýchacím systému, jakož i v případě cerebrovaskulárních krvácení, akutní perikarditidy a perikardiálních výpotků a bakteriální endokarditidy;
- těžká hypertenze;
- těžká jaterní insuficience (viz „Dávka, způsob a doba podání“);
- těžká renální insuficience (viz „Dávka, způsob a doba podání“);
- zvýšená fibrinolytická aktivita, například po operacích plic, prostaty, dělohy atd. a při akutní pankreatitidě;
- těžké oběhové selhání se stagnací jater.
Přípravky Hypericum perforatum by neměly být užívány současně s léky obsahujícími acenokumarol, vzhledem k riziku snížení plazmatických hladin a snížení terapeutické účinnosti acenokumarolu (viz „Interakce“).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Sintrom
Podávání přípravku Sintrom během laktace vyžaduje opatrnost (viz „Plodnost, těhotenství a kojení“).
Jaterní nedostatečnost
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí je nutná opatrnost, protože syntéza koagulačních faktorů může být také narušena nebo se může jednat o základní dysfunkci krevních destiček (viz také „Dávka, způsob a doba podání“). Použití u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí je kontraindikováno (viz „Kontraindikace“).
Selhání ledvin
Vzhledem k možnosti akumulace metabolitů za přítomnosti zhoršené funkce ledvin je u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí nutná opatrnost (viz také „Dávka, způsob a doba podání“). Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí je kontraindikováno (viz „Kontraindikace“).
Srdeční selhání
V případě závažného srdečního selhání by měl být použit snížený dávkovací režim a časté laboratorní kontroly, protože aktivace nebo gama-karboxylace koagulačních faktorů může být snížena v případě kongesce jater (viz také „Dávka, metoda a čas fáze odměny, nicméně může být nutné dávku zvýšit.
Nemoci krve
Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů se známým nebo podezřelým nedostatkem proteinu C nebo S, protože podávání acenokumarolu je spojeno s nekrózou tkáně (viz „Nežádoucí účinky“).
Pediatrická populace
U pediatrické populace nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie a optimální dávka, bezpečnost a účinnost v této populaci nejsou známy.
Použití u starších osob
U starších pacientů (≥ 65 let) se doporučuje zvláštní pozornost a častější sledování protrombinového času a INR (viz také „Dávka, způsob a doba podání“).
Pečlivý lékařský dohled je vyžadován v případech, kdy podmínky nebo nemoci mohou snížit vazbu Sintromu na bílkoviny; například tyreotoxikóza, nádory, onemocnění ledvin, infekce a záněty.
Poruchy gastrointestinální absorpce mohou změnit antikoagulační účinek přípravku Sintrom.
Během léčby antikoagulancii mohou intramuskulární injekce způsobit hematomy, a proto jsou kontraindikovány. Intravenózní a subkutánní injekce naopak nevedou k takovým komplikacím.
Průběžná léčba diagnostických, zubních a chirurgických operací
Některé zubní nebo chirurgické diagnostické postupy (angiografie, lumbální punkce) mohou vyžadovat „přerušení nebo úpravu dávky léčby přípravkem SINTROM. Rizika a přínosy je třeba vzít v úvahu v případě přerušení léčby přípravkem SINTROM, a to i na krátkou dobu. L“ INR musí být stanoveny bezprostředně před každým postupem. U pacientů podstupujících minimálně invazivní procedury, u kterých je třeba antikoagulaci provést před, během nebo bezprostředně po takových procedurách, může úprava dávky SINTROMu tak, aby byla INR na nejnižší úrovni terapeutického rozmezí, bezpečně umožnit udržení dávky. " antikoagulace.
Během léčby přípravkem Sintrom se doporučuje, aby pacienti měli u sebe kartu, která v případě nehody varuje před probíhající antikoagulační léčbou.
Farmakogenetika
Genetická variabilita, zejména ve vztahu ke genům kódujícím proteiny CYP2C9 a VKORC1, může významně ovlivnit dávku acenokumarolu potřebnou k dosažení požadovaného klinického účinku. Pokud je známo spojení s těmito polymorfismy, je třeba postupovat extrémně opatrně (viz také bod 5.2).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Sintrom
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užíval (a), a to i bez lékařského předpisu.
Existuje mnoho možných interakcí mezi kumariny a jinými léky. Mechanismy zahrnuté v těchto interakcích zahrnují: poruchy absorpce, inhibice nebo indukce systému enzymatického metabolismu a sníženou dostupnost vitaminu K potřebného pro gama-karboxylaci faktorů komplexu protrombinového komplexu. Je důležité poznamenat, že některé léky mohou interagovat s více Každá terapie může nést riziko interakcí, i když ne všechny interakce jsou významné. Proto je třeba pečlivé sledování a časté koagulační testy (obvykle dvakrát týdně) při prvním použití jakéhokoli léku v kombinaci se Sintromem nebo pokud souběžný lék je vysazen.
Interakce, u kterých se souběžné užívání nedoporučuje
Účinky jiných léků na acenokumarol
Následující léky zesilují antikoagulační účinek acenokumarolu a / nebo mění hemostázu, a tím zvyšují riziko krvácení:
- Antikoagulancia (ohledně použití heparinu v situacích vyžadujících rychlou antikoagulaci viz „Dávka, způsob a doba podání“
- Protidestičková činidla
- Trombolytika
- Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
- Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
Použití Sintromu spojeného s těmito látkami se proto nedoporučuje.V případě použití v kombinaci s těmito léky je nutné provádět koagulační testy častěji.
Interakce, které je třeba zvážit
Následující léky mohou potencovat antikoagulační účinek acenokumarolu:
Allopurinol, anabolické steroidy, androgeny, antiarytmika (jako amiodaron, chinidin, propafenon), antibakteriální látky (jako např.klindamycin, peniciliny, cefalosporiny druhé a třetí generace, chloramfenikol, makrolidy, fluorochinolony, neomycin, tetracykliny), cimetidin, disulfiram, kyselina etakrynová, fibráty, glukagon, deriváty imidazolu (např. metronidazol a, i když jsou podávány lokálně, mikaconamol), včetně kotrimoxazolu (= sulfamethoxazol + trimethoprim), sulfonylmočovin (jako je tolbutamid a chlorpropamid), hormonů štítné žlázy (včetně dextrothyroxinu), tamoxifenu, tramadoxidu, inhibitorů protonové pumpy, prokinetických činidel (cisaprid (hořčík), antacida, 5-fluorouracil a analogy, vitamín E, kortikosteroidy (jako je dexamethason, methylprednisolon, prednison).
Širokospektrá antibiotika mohou posílit účinky acenokumarolu snížením střevní flóry produkující vitamín K.
Následující léky mohou snížit antikoagulační účinek acenokumarolu:
Aminoglutethimid, antineoplastická léčiva (azathioprin, 6-merkaptopurin), barbituráty, karbamazepin, cholestyramin (viz bod 4.9), inhibitory HIV proteázy, griseofulvin, perorální kontraceptiva, rifampicin a thiazidová diuretika, bosentan. předpokládá se, že pacienti užívající přípravek Sintrom, zejména ti, kteří trpí poruchou funkce jater, by měli omezit konzumaci alkoholu.
Účinky acenokumarolu na jiné léky
Během souběžné léčby deriváty hydantoinu (jako je fenytoin) se může zvýšit sérová koncentrace hydantoinu.Při souběžné léčbě deriváty sulfonylmočoviny se může zvýšit hypoglykemický účinek těchto léků.
Interakce s CYP450
Na metabolismu acenokumarolu se podílí některé izoenzymy CYP450.
- Inhibitory CYP2C9 mají potenciál zvýšit účinek (zvýšené INR) acenokumarolu zvýšením expozice acenokumarolu.
- Induktory CYP2C9, 2C19 a / nebo 3A4 mají potenciál snížit účinek (snížení INR) acenokumarolu snížením expozice acenokumarolu.
Dietní složky bohaté na vitamín K.
Dietní složky bohaté na vitamín K mohou antagonizovat účinky acenokumarolu. Některé bylinné přípravky mohou při samostatném užívání způsobit krvácení (například česnek a Ginkgo biloba) a mohou mít antikoagulační, protidestičkové a / nebo fibrinolytické účinky. Očekává se, že tyto účinky budou aditivní k antikoagulačním účinkům SINTROM. Naopak některé bylinné produkty mohou účinek SINTROM snižovat (např. Koenzym Q10, třezalka, ženšen). Některé bylinné přípravky a potraviny mohou interagovat se SINTROM prostřednictvím interakcí s CYP450 (např. Echinacea, grapefruitový džus, ginko, hydraste, třezalka tečkovaná).
Pokud je zahájen nebo ukončen jakýkoli bylinný přípravek, reakce pacienta by měla být monitorována dalšími stanoveními INR.
Některé bylinné přípravky, které mohou ovlivnit srážení, jsou uvedeny níže pro referenci, ačkoli tento seznam by neměl být považován za vyčerpávající. Mnoho bylinných přípravků má několik běžných názvů a vědeckých názvů. Nejznámější běžné názvy bylinných přípravků jsou uvedeny níže.
a Obsahuje kumariny, má protidestičkové vlastnosti a může mít koagulační vlastnosti kvůli možnému obsahu vitaminu K.
b Obsahuje kumariny a salicyláty.
c Obsahuje kumariny a má fibrinolytické vlastnosti.
d Obsahuje kumariny a má protidestičkové vlastnosti.
e Má protidestičkové a fibrinolytické vlastnosti.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Terapeutickou účinnost acenokumarolu by bylo možné snížit současným podáváním přípravků na bázi třezalky tečkované (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů odpovědných za metabolismus léčiv těmito přípravky, které proto nesmí být podávány. souběžně s acenokumarolem. Indukční účinek může přetrvávat nejméně 2 týdny po ukončení léčby přípravky Hypericum perforatum. Pokud pacient užívá přípravky Hypericum perforatum souběžně s acenokumarolem, měly by být sledovány hodnoty INR a léčba těmito léky by měla být ukončena. Hodnoty INR pečlivě sledujte, protože se mohou po zastavení Hypericum perforatum zvýšit. Může být nutné upravit dávkování acenokumarolu.
Varování Je důležité vědět, že:
Fertilita, těhotenství a kojení
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství
Sintrom, stejně jako jiné deriváty kumarinu, může být spojen s vrozenými vývojovými vadami embrya. Sintrom je proto kontraindikován u těhotných žen (viz „Kontraindikace“) nebo u těch, které mohou otěhotnět. Ženy v plodném věku by měly během léčby používat účinná antikoncepční opatření. se Sintromem.
Čas krmení
Sintrom přechází do mateřského mléka, množství je malé a omezené. Rozhodnutí kojit by mělo být zváženo s opatrností a může zahrnovat koagulační testy a hodnocení stavu vitaminu K u kojenců, než ženě doporučí kojit. Kojící ženy, které jsou léčeny přípravkem Sintrom, by měly být pečlivě sledovány, aby bylo zajištěno, že nebudou překročeny doporučené hodnoty PT / INR. Při kojení by měl novorozenec dostávat 1 mg vitaminu K1 týdně k profylaxi.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o používání přípravku Sintrom a jeho účincích na lidskou plodnost.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sintrom nemá žádný známý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Pacientům se však doporučuje, aby s sebou nosili osvědčení o současné antikoagulační léčbě, aby informovali záchranáře v případě úrazu.
Důležité informace o některých pomocných látkách
Sintrom obsahuje laktózu. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávkování a způsob použití Jak používat Sintrom: Dávkování
Nežádoucí účinky lze minimalizovat použitím nejnižší účinné dávky po nejkratší možnou dobu léčby potřebné ke zvládnutí symptomů (viz „Opatření pro použití“).
Dávkování
Obecná populace Citlivost na antikoagulancia se u jednotlivých pacientů liší a v průběhu léčby může také kolísat.
Proto je nezbytné provádět pravidelné analýzy protrombinového času (PT) / mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a upravit dávkování na základě výsledků poskytnutých těmito analýzami. Pokud to není možné, Sintrom by neměl být používán.
Denní dávka by měla být vždy předepsána jako jedna dávka. Porovnejte také „Opatření pro použití“ a „Interakce“, abyste přizpůsobili dávkování různým klinickým stavům.
Sintrom je k dispozici ve formě tablet 1 a 4 mg. Pro příjem nízkých dávek se doporučuje použít 1 mg tablety, které umožňují vyšší přesnost dávkování.
Počáteční dávka
Dávkování sintromu musí být individualizováno.
Obvyklá počáteční dávka přípravku Sintrom je mezi 2 mg / den a 4 mg / den bez nasycovací dávky, pokud jsou hodnoty PT / INR před zahájením léčby v normálním rozmezí. Léčbu lze také zahájit. obvykle 6 mg první den a následně 4 mg druhý den.
Pokud jsou hodnoty PT / INR zpočátku mimo normální rozmezí, měla by být léčba zahájena opatrně.
Starší pacienti (≥ 65 let), pacienti s jaterním onemocněním nebo závažným srdečním selháním s přetížením jater nebo podvyživení pacienti mohou na začátku léčby a během udržovacího období vyžadovat nižší dávky (viz „Opatření pro použití“).
Počínaje druhou nebo třetí dávkou přípravku Sintrom a dokud se stav koagulace nestabilizuje v cílovém rozmezí, mělo by být měření PT / INR prováděno denně. Interval mezi testy lze následně prodloužit na základě stability výsledků PT / INR. Doporučuje se vždy odebírat vzorky pro laboratorní testy ve stejnou denní dobu.
Udržovací terapie a koagulační analýza
Udržovací dávka se u jednotlivých pacientů liší a její vhodnost by měla být kontrolována individuálně na základě hodnot PT / INR. Hodnoty PT / INR je nutné odebírat v pravidelných intervalech, tj. Alespoň jednou za měsíc.
Udržovací dávka je obvykle umístěna mezi 1 a 8 mg / den na základě individuálního pacienta, základního onemocnění, klinické indikace a požadované intenzity antikoagulace.
Na základě klinické indikace se optimální intenzita antikoagulace nebo cílové rozmezí obvykle nachází při hodnotách INR mezi 2,0 a 3,5 (viz tabulka 1). V individuálních případech mohou být požadovány vyšší hodnoty INR, až 4,5.
Tabulka 1 - INR * doporučeno pro perorální antikoagulační léčbu
* Protrombinový čas (PT), který odráží snížení faktorů srážlivosti VII, X a II závislých na vitaminu K, závisí na citlivosti tromboplastinu použitého pro test PT. Schopnost reakce příslušného místního tromboplastinu ve srovnání s mezinárodními referenčními přípravky Světové zdravotnické organizace je vyjádřena jako Mezinárodní index citlivosti (ISI).
Za účelem standardizace PT byl zaveden mezinárodní normalizovaný poměr (INR). INR je poměr mezi PT pacientovy antikoagulované plazmy a PT normální plazmy za použití stejného tromboplastinu ve stejném testovacím systému zvýšeného na hodnotu definovanou Mezinárodním indexem citlivosti.
Přerušení léčby
Léčbu přípravkem Sintrom lze obvykle ukončit, aniž by bylo nutné lék postupně snižovat. Bylo však pozorováno, že v extrémně vzácných případech a u některých vysoce rizikových pacientů (např. Po infarktu myokardu) může dojít k „rebound hyperkoagulabilitě“. U takových pacientů by mělo být přerušení antikoagulační léčby postupné.
Zmeškaná dávka
Antikoagulační účinek přípravku Sintrom přetrvává déle než 24 hodin. Pokud pacient zapomene užít předepsanou dávku přípravku Sintrom v plánovaném čase, dávku je třeba užít co nejdříve ve stejný den. Pacient by dávku neměl užít. vynechanou dávku zdvojnásobením denní dávky, abyste nahradili vynechané dávky, ale měli byste kontaktovat svého lékaře.
Konverze z terapie heparinem
V klinických situacích vyžadujících rychlou antikoagulaci je vhodnější počáteční léčba heparinem, protože antikoagulační účinek přípravku Sintrom není okamžitý. Konverze na přípravek Sintrom může být zahájena souběžně s léčbou heparinem nebo může být odložena v souladu s klinickou situací. Aby byla zajištěna pokračující antikoagulace, je vhodné pokračovat v léčbě heparinem v plné dávce alespoň 4 dny po zahájení léčby přípravkem Sintrom a pokračovat v léčbě heparinem, dokud se INR nedostane do cílového rozmezí po dobu alespoň dvou po sobě následujících dnů.V přechodné fázi je nutné pečlivé sledování antikoagulace.
Ošetření při zubním ošetření a chirurgii
Pacienti léčení přípravkem Sintrom, kteří podstupují chirurgické nebo invazivní postupy, vyžadují pečlivé sledování stavu jejich koagulace. Za určitých podmínek, například když je místo operace omezené a přístupné, aby bylo možné efektivně využívat místní hemostatické postupy, lze během pokračující antikoagulace provádět drobné zubní a chirurgické zákroky bez rizika krvácení. Rozhodnutí ukončit Sintrom, a to i na krátkou dobu, musí pečlivě zvážit jednotlivá rizika a přínosy.Zavedení antikoagulační překlenovací terapie - například pomocí heparinu - musí být založeno na pečlivém zvážení očekávaných rizik tromboembolie a krvácení.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je použití přípravku Sintrom kontraindikováno u pacientů s těžkou renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost (viz také „Kontraindikace“ a „Opatření pro“ použití ”)
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je použití přípravku Sintrom kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz také „Kontraindikace“ a „Opatření pro“ použití ”)
Pediatrická populace
Z kontrolovaných klinických studií o použití u dětí nejsou dostatečné informace.Bezpečnost a účinnost přípravku SINTROM u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Starší lidé (≥ 65 let)
Použití u starších pacientů může vyžadovat nižší počáteční a udržovací dávky Doporučuje se zvláštní pozornost a častější sledování protrombinového času a INR (viz také „Opatření pro použití“).
Způsob podání
Denní dávku je třeba užít vždy ve stejnou denní dobu. Tableta se polyká celá a zapíjí se sklenicí vody.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Sintrom
Přestože jednotlivé dávky, dokonce i velmi vysoké, obecně nejsou nebezpečné, klinické projevy předávkování se mohou objevit při dlouhodobém užívání vyšších denních dávek, než je nutné k léčbě.
Příznaky a symptomy
Senzitivita a závažnost účinků ovlivňuje individuální citlivost pacienta na perorální antikoagulancia, rozsah předávkování a doba léčby.
Krvácení v různých orgánech je nejdůležitějším projevem klinického obrazu. Mohou mít formu krvácení z kůže (80%), hematurie (52%), epistaxe, hemateméza, gastrointestinální krvácení, vaginální krvácení, krvácení do kloubů, hematom, krvácení z dásní.
Mezi další příznaky patří tachykardie, hypotenze, poruchy krevního oběhu způsobené ztrátou krve, nevolnost, zvracení, průjem a bolesti břicha.
Laboratorní testy odhalují extrémně vysokou hodnotu PT / INR, výrazné prodloužení rekalcifikace nebo protrombinového času a změny v gama-karboxylaci faktorů II, VII, IX a X.
Léčba
Kontroverznost nezbytnosti nebo vhodnosti léčby sirupem ipecac, výplach žaludku kromě aktivního uhlí a podávání cholestyraminu je u každého pacienta nutné zvážit přínos těchto léčebných postupů s ohledem na riziko krvácení.
Nouzová a podpůrná opatření
V případě závažného krvácení na jakékoli úrovni INR lze koagulační faktory obnovit na normální hodnoty podáním koncentrátů čerstvé plné krve nebo zmrazené plazmy, koncentrátu protrombinového komplexu nebo rekombinantního faktoru VIIa doplněného vitamínem K1.
Protijed
Vitamín K1 (fytomenadion) může antagonizovat inhibiční účinek Sintromu na jaterní gama-karboxylaci koagulačních faktorů závislých na vitaminu K během 3-5 hodin.
V případě klinicky nevýznamného krvácení (INR <4,5), jako je krátká epistaxe nebo malé izolované hematomy, často stačí dočasné snížení dávky nebo vynechání dávky přípravku Sintrom.
V případě vysokého INR (INR 4,5-9) s nevýznamným krvácením vynechejte jednu nebo dvě dávky přípravku Sintrom a podávejte orálně 1–2,5 mg vitaminu K1, zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení.
V případě vysokého INR (INR> 9) s nevýznamným krvácením přerušte léčbu přípravkem Sintrom a podávejte orálně 2,5–5 mg vitaminu K1. V případě středně závažného až závažného krvácení lze přípravek Sintrom znovu podat, pokud je INR v cílovém rozmezí.
V případě náhodného požití / požití nadměrné dávky přípravku Sintrom okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
Máte -li jakékoli dotazy týkající se používání přípravku Sintrom, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Sintrom
Podobně jako všechny léky, může mít i Sintrom nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Nežádoucí účinky (tabulka 2) jsou v MedDRA seřazeny podle tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, nejčastější reakce jako první. V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kromě toho je pro každou nežádoucí reakci také poskytnuta odpovídající kategorie četnosti pomocí následující konvence (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 - <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 - <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 - <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Krvácení
Krvácení do různých částí těla jsou nejčastěji hlášenými komplikacemi přípravku Sintrom a souvisejí s dávkováním, věkem pacienta a povahou základního onemocnění (nikoli však s délkou léčby).
Tabulka 2
* obvykle spojené s vrozeným nedostatkem proteinu C nebo jeho kofaktoru proteinu S.
Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Expirace: viz datum spotřeby vytištěné na obalu.
Datum exspirace se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
Upozornění: přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Složení a léková forma
Sintrom 1 mg tablety
Jedna tableta obsahuje: Aktivní složka: 1 mg acenokumarolu. Pomocné látky: koloidní bezvodý oxid křemičitý; hypromelóza; monohydrát laktózy; stearát hořečnatý; kukuřičný škrob; mastek.
Sintrom 4 mg tablety
Jedna tableta obsahuje: Aktivní složka: 4 mg acenokumarolu. Pomocné látky: koloidní bezvodý oxid křemičitý; monohydrát laktózy; stearát hořečnatý; kukuřičný škrob; předželatinovaný kukuřičný škrob.
Léková forma a obsah
Tablety Sintrom 1 mg: 20 a 100 tablet. Sintrom 4 mg tablety: 20 čtyřdílných tablet.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
SINTROMOVÉ TABLETY
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Účinná látka: 3- [a- (4-nitrofenyl) -p-acetylethyl] -4-hydroxykumarin (= acenokumarol) jako racemická směs. Acenokumarol je derivát 4-hydroxykumarinu.
Pomocné látky se známými účinky: monohydrát laktózy
Seznam pomocných látek viz bod 6.1
03.0 LÉKOVÁ FORMA
1 mg tablety
Bílé, kulaté, ploché, s mírně zkosenými hranami, na jedné straně vyražená písmena CG, na druhé straně vyražená písmena AA.
4 mg tablety
Bílé, kulaté, ploché, s mírně zkosenými hranami, na jedné straně vyražená písmena CG, na druhé straně křížová rytina s vytištěným písmenem A na každém číselníku.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Léčba a prevence tromboembolických onemocnění.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obecná populace
Citlivost na antikoagulancia se u jednotlivých pacientů liší a může také kolísat v průběhu léčby.
Proto je nezbytné provádět pravidelné analýzy protrombinového času (PT) / mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a upravit dávkování na základě výsledků poskytnutých těmito analýzami. Pokud to není možné, Sintrom by neměl být používán.
Denní dávka by měla být vždy předepsána jako jedna dávka.
Úpravu dávkování podle různých klinických stavů viz body 4.4 a 4.5.
Sintrom je k dispozici ve formě tablet 1 a 4 mg. Pro příjem nízkých dávek se doporučuje použít 1 mg tablety, které umožňují vyšší přesnost dávkování.
Počáteční dávka
Dávkování sintromu musí být individualizováno.
Obvyklá počáteční dávka přípravku Sintrom je mezi 2 mg / den a 4 mg / den bez nasycovací dávky, pokud jsou hodnoty PT / INR před zahájením léčby v normálním rozmezí. Léčbu lze také zahájit. obvykle 6 mg první den a následně 4 mg druhý den.
Pokud jsou počáteční hodnoty PT / INR mimo normální rozmezí, léčba by měla být zahájena opatrně.
Starší pacienti (≥ 65 let), pacienti s jaterním onemocněním nebo závažným srdečním selháním s přetížením jater nebo podvyživení pacienti mohou vyžadovat nižší dávky na začátku léčby a během udržovacího období (viz bod 4.4).
Počínaje druhou nebo třetí dávkou přípravku Sintrom a dokud se stav koagulace nestabilizuje v cílovém rozmezí, mělo by být měření PT / INR prováděno denně. Interval mezi testy lze následně prodloužit na základě stability výsledků PT / INR. Doporučuje se vždy odebírat vzorky pro laboratorní testy ve stejnou denní dobu.
Udržovací terapie a koagulační analýza
Udržovací dávka se u jednotlivých pacientů liší a její vhodnost by měla být kontrolována individuálně na základě hodnot PT / INR. Hodnoty PT / INR je nutné odebírat v pravidelných intervalech, tj. Alespoň jednou za měsíc.
Udržovací dávka je obvykle umístěna mezi 1 a 8 mg / den na základě individuálního pacienta, základního onemocnění, klinické indikace a požadované intenzity antikoagulace.
Na základě klinické indikace je optimální intenzita antikoagulace nebo cílové rozmezí obecně zjištěno při hodnotách INR mezi 2,0 a 3,5 (viz tabulka 1). V individuálních případech mohou být požadovány vyšší hodnoty INR, až 4,5.
Tabulka 1 - INR * doporučeno pro perorální antikoagulační léčbu
* Protrombinový čas (PT), který odráží snížení faktorů srážlivosti VII, X a II závislých na vitaminu K, závisí na citlivosti tromboplastinu použitého pro test PT. Schopnost reakce příslušného místního tromboplastinu ve srovnání s mezinárodními referenčními přípravky Světové zdravotnické organizace je vyjádřena jako Mezinárodní index citlivosti (ISI).
Za účelem standardizace PT byl zaveden mezinárodní normalizovaný poměr (INR). INR je poměr mezi PT pacientovy antikoagulované plazmy a PT normální plazmy za použití stejného tromboplastinu ve stejném testovacím systému zvýšeného na hodnotu definovanou Mezinárodním indexem citlivosti.
Přerušení léčby
Léčbu přípravkem Sintrom lze obvykle ukončit, aniž by bylo nutné lék postupně snižovat.
Bylo však pozorováno, že v extrémně vzácných případech a u některých vysoce rizikových pacientů (např. Po infarktu myokardu) může dojít k „rebound hyperkoagulabilitě“. U takových pacientů by mělo být přerušení antikoagulační léčby postupné.
Zmeškaná dávka
Antikoagulační účinek přípravku Sintrom přetrvává déle než 24 hodin. Pokud pacient zapomene užít předepsanou dávku přípravku Sintrom v plánovaném čase, dávku je třeba užít co nejdříve ve stejný den. Pacient by dávku neměl užít. vynechanou dávku zdvojnásobením denní dávky, abyste nahradili vynechané dávky, ale měli byste kontaktovat svého lékaře.
Konverze z terapie heparinem
V klinických situacích vyžadujících rychlou antikoagulaci je vhodnější počáteční léčba heparinem, protože antikoagulační účinek přípravku Sintrom není okamžitý. Konverze na přípravek Sintrom může být zahájena souběžně s léčbou heparinem nebo může být odložena v souladu s klinickou situací. Aby byla zajištěna pokračující antikoagulace, je vhodné pokračovat v léčbě heparinem v plné dávce alespoň 4 dny po zahájení léčby přípravkem Sintrom a pokračovat v léčbě heparinem, dokud se INR nedostane do cílového rozmezí po dobu alespoň dvou po sobě následujících dnů.V přechodné fázi je nutné pečlivé sledování antikoagulace.
Ošetření při zubním ošetření a chirurgii
Pacienti léčení přípravkem Sintrom, kteří podstupují chirurgické nebo invazivní postupy, vyžadují pečlivé sledování stavu jejich koagulace. Za určitých podmínek, například když je místo operace omezené a přístupné, aby bylo možné efektivně využívat místní hemostatické postupy, lze během pokračující antikoagulace provádět drobné zubní a chirurgické zákroky bez rizika krvácení. Rozhodnutí ukončit Sintrom, a to i na krátkou dobu, musí pečlivě zvážit jednotlivá rizika a přínosy. Zavedení terapie
přemostění - například heparinem - musí být založeno na pečlivém zvážení očekávaných rizik tromboembolie a krvácení.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je použití přípravku Sintrom kontraindikováno u pacientů s těžkou renální insuficiencí. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je použití přípravku Sintrom kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Pediatrická populace
Z kontrolovaných klinických studií o použití u dětí není dostatek informací.
Bezpečnost a účinnost přípravku SINTROM u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
Starší lidé (≥ 65 let)
Použití u starších pacientů může vyžadovat nižší počáteční a udržovací dávky Doporučuje se zvláštní pozornost a častější sledování protrombinového času a INR (viz bod 4.4).
Způsob podání
Denní dávku je třeba užít vždy ve stejnou denní dobu. Tableta se polyká celá a zapíjí se sklenicí vody.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku, na příbuzné deriváty kumarinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotenství.
• U žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6 „Fertilita, těhotenství a kojení“).
• Pacienti neschopní spolupracovat a bez dozoru s tím spojeným vysokým rizikem nedodržení léčby
Sintrom je také kontraindikován u všech chorobných stavů, ve kterých je riziko krvácení větší než možný klinický přínos, například:
• hemoragická diatéza a / nebo krevní dyskrazie;
• bezprostředně před nebo po operaci centrálního nervového systému, stejně jako oční operace a traumatizující chirurgie s rozsáhlou expozicí tkáně;
• peptický vřed nebo za přítomnosti krvácení v gastrointestinálním traktu, urogenitálním traktu nebo dýchacím systému, jakož i v případě cerebrovaskulárních krvácení, akutní perikarditidy a perikardiálních výpotků a bakteriální endokarditidy;
• těžká hypertenze;
• těžká jaterní insuficience (viz bod 4.2 „Dávkování a způsob podání“);
• těžká renální insuficience (viz bod 4.2 „Dávkování a způsob podání“);
• zvýšená fibrinolytická aktivita, například po operacích plic, prostaty, dělohy a při akutní pankreatitidě;
• závažné oběhové selhání s jaterní stagnací.
Přípravky Hypericum perforatum by neměly být užívány současně s léčivými přípravky obsahujícími acenokumarol, vzhledem k riziku snížení plazmatických hladin a snížení terapeutické účinnosti acenokumarolu (viz bod 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Podávání přípravku Sintrom během laktace vyžaduje opatrnost (viz bod 4.6).
Jaterní nedostatečnost
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost, protože syntéza koagulačních faktorů může být také narušena nebo může dojít k dysfunkci krevních destiček (viz také body 4.2 a 5.1). Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Selhání ledvin
Vzhledem k možnosti akumulace metabolitů v případě poruchy funkce ledvin je u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná opatrnost (viz body 4.2 a 5.1). Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Srdeční selhání
V případě závažného srdečního selhání by měl být použit snížený dávkovací režim a časté laboratorní sledování, protože aktivace nebo gama-karboxylace koagulačních faktorů může být snížena v případě kongesce jater (viz bod 4.2). může být nutné zvýšit dávku.
Hematologická onemocnění
Zvláštní opatrnosti je třeba u pacientů se známým nebo předpokládaným nedostatkem proteinu C nebo S, protože podávání acenokumarolu je spojeno s nekrózou tkáně (viz bod 4.8).
Pediatrická populace
U pediatrické populace nebyly provedeny žádné adekvátní a dobře kontrolované studie a optimální dávka, bezpečnost a účinnost v této populaci nejsou známy.
Použití u starších osob
U starších pacientů (≥ 65 let) se doporučuje zvláštní pozornost a častější sledování protrombinového času a INR (viz bod 4.2).
Pečlivý lékařský dohled je vyžadován v případech, kdy podmínky nebo nemoci mohou snížit vazbu Sintromu na bílkoviny, například tyreotoxikóza, rakovina, onemocnění ledvin, infekce a záněty.
Poruchy gastrointestinální absorpce mohou změnit antikoagulační účinek přípravku Sintrom.
Během léčby antikoagulancii mohou intramuskulární injekce způsobit hematomy, a proto jsou kontraindikovány. Intravenózní a subkutánní injekce nevedou k takovým komplikacím.
Průběžná léčba diagnostických, zubních a chirurgických operací
Některé zubní nebo chirurgické diagnostické postupy (angiografie, lumbální punkce) mohou vyžadovat „přerušení nebo úpravu dávky léčby přípravkem SINTROM. Rizika a přínosy je třeba vzít v úvahu v případě přerušení léčby přípravkem SINTROM, a to i na krátkou dobu. L“ INR musí být stanoveny bezprostředně před každým postupem. U pacientů podstupujících minimálně invazivní procedury, u kterých je třeba antikoagulaci provést před, během nebo bezprostředně po takových procedurách, může úprava dávky SINTROMu tak, aby byla INR na nejnižší úrovni terapeutického rozmezí, bezpečně umožnit udržení dávky. " antikoagulace.
Během léčby přípravkem Sintrom se doporučuje, aby pacienti měli u sebe kartu, která v případě nehody varuje před probíhající antikoagulační léčbou.
Farmakogenetika
Genetická variabilita, zejména ve vztahu ke genům kódujícím proteiny CYP2C9 a VKORC1, může významně ovlivnit dávku acenokumarolu potřebnou k dosažení požadovaného klinického účinku. Pokud je známo spojení s těmito polymorfismy, je třeba postupovat extrémně opatrně (viz také bod 5.2).
Důležité informace o některých pomocných látkách
Sintrom obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Existuje mnoho možných interakcí mezi kumariny a jinými léky. Mezi mechanismy zahrnuté v těchto interakcích patří: poruchy absorpce, inhibice nebo indukce systému enzymatického metabolismu (hlavně CYP2C9, viz také bod 5) a snížená dostupnost vitaminu K potřebného pro gama-karboxylaci faktorů protrombinového komplexu. důležité upozornění, že některé léky mohou interagovat s více než jedním mechanismem. Každá terapie může nést riziko interakcí, i když ne všechny interakce jsou významné. Proto je potřeba pečlivého sledování a častých koagulačních testů (obvykle dvakrát týdně), pokud je jakýkoli lék předepsán pro poprvé v kombinaci se Sintromem nebo pokud je vysazen souběžný lék.
Interakce, u kterých se souběžné užívání nedoporučuje
Účinky jiných léků na acenokumarol
Následující léky zesilují antikoagulační účinek acenokumarolu a / nebo mění hemostázu, a tím zvyšují riziko krvácení:
• Antikoagulancia (pokud jde o použití heparinu v situacích vyžadujících rychlou antikoagulaci, viz bod 4.2)
• Protidestičková činidla
• Trombolytika
• Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
• Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
Použití Sintromu spojeného s těmito látkami se proto nedoporučuje.V případě použití v kombinaci s těmito léky je nutné provádět koagulační testy častěji.
Interakce, které je třeba zvážit
Následující léky mohou potencovat antikoagulační účinek acenokumarolu:
Allopurinol, anabolické steroidy, androgeny, antiarytmika (jako amiodaron, chinidin, propafenon), antibakteriální látky (jako klindamycin, peniciliny, cefalosporiny druhé a třetí generace, chloramfenikol, makrolidy, fluorochinolony, neomycin, tetracyklin, glukosa, ethacyr imidazolové deriváty (např. metronidazol a také lokálně podávané mikonazol), paracetamol, statiny, sulfonamidy včetně kotrimoxazolu (= sulfamethoxazol + trimethoprim), sulfonylmočoviny (jako tolbutamid a chlorpropamid), hormony), tamoxifen, tramadol, proton inhibitory pump, prokinetická činidla (cisaprid, antacida (hydroxid hořečnatý) a viloxazin, 5-fluoruracil a analogy, vitamín E, kortikosteroidy (jako je dexamethason, methylprednisolon, prednison).
Širokospektrá antibiotika mohou posílit účinky acenokumarolu snížením střevní flóry produkující vitamín K.
Následující léky mohou snižovat antikoagulační účinek acenokumarolu: aminoglutethimid, antineoplastika (azathioprin, 6-merkaptopurin), barbituráty, karbamazepin, cholestyramin (viz bod 4.9), inhibitory proteázy HIV, griseofulvin, perorální kontraceptiva, tampicinová diuretika,
Protože nelze předvídat závažnost ani první příznaky interakcí, měli by pacienti užívající přípravek Sintrom, zvláště ti s poruchou funkce jater, omezit užívání alkoholu.
Účinky acenokumarolu na jiné léky
Během souběžné léčby deriváty hydantoinu (jako je fenytoin) se může sérová koncentrace hydantoinu zvýšit.
Při současné léčbě deriváty sulfonylmočoviny se může hypoglykemický účinek těchto léků zvýšit.
Interakce s CYP450
Na metabolismu acenokumarolu se podílí některé izoenzymy CYP450.
• Inhibitory CYP2C9 mají potenciál zvýšit účinek (zvýšené INR) acenokumarolu zvýšením expozice acenokumarolu.
• Induktory CYP2C9, 2C19 a / nebo 3A4 mají potenciál snížit účinek (nižší INR) acenokumarolu snížením expozice acenokumarolu.
Dietní složky bohaté na vitamín K.
Dietní složky bohaté na vitamín K mohou antagonizovat účinky acenokumarolu.
Některé bylinné přípravky mohou při samostatném užívání způsobit krvácení (například česnek a Ginkgo biloba) a mohou mít antikoagulační, protidestičkové a / nebo fibrinolytické vlastnosti. Očekává se, že tyto účinky budou aditivní k antikoagulačním účinkům přípravku SINTROM ... Naopak, některé bylinné produkty může snižovat účinek SINTROM (např. koenzym Q10, třezalka tečkovaná, ženšen). Některé bylinné přípravky a potraviny mohou interagovat se SINTROM prostřednictvím interakcí s CYP450 (například echinacea, grapefruitový džus, ginko, hydraste, třezalka tečkovaná) .
Pokud je zahájen nebo ukončen jakýkoli bylinný přípravek, reakce pacienta by měla být monitorována dalšími stanoveními INR.
Některé bylinné přípravky, které mohou ovlivnit srážení, jsou uvedeny níže pro referenci, ačkoli tento seznam by neměl být považován za vyčerpávající. Mnoho bylinných přípravků má několik běžných názvů a vědeckých názvů. Nejznámější běžné názvy bylinných přípravků jsou uvedeny níže.
a Obsahuje kumariny, má protidestičkové vlastnosti a může mít koagulační vlastnosti kvůli možnému obsahu vitaminu K.
b Obsahuje kumariny a salicyláty.
c Obsahuje kumariny a má fibrinolytické vlastnosti.
d Obsahuje kumariny a má protidestičkové vlastnosti.
e Má protidestičkové a fibrinolytické vlastnosti.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Terapeutickou účinnost acenokumarolu by bylo možné snížit současným podáváním přípravků na bázi třezalky tečkované (Hypericum perforatum), což je dáno indukcí enzymů odpovědných za metabolismus léčiv těmito přípravky, které proto nesmí být podávány. souběžně s acenokumarolem. Indukční účinek může přetrvávat nejméně 2 týdny po ukončení léčby přípravky Hypericum perforatum.
Pokud pacient užívá přípravky Hypericum perforatum souběžně s acenokumarolem, měly by být sledovány hodnoty INR a léčba těmito léky by měla být ukončena.
Hodnoty INR pečlivě sledujte, protože se mohou po zastavení Hypericum perforatum zvýšit. Může být nutné upravit dávkování acenokumarolu.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Sintrom, stejně jako jiné deriváty kumarinu, může být spojen s vrozenými vývojovými vadami embrya. Sintrom je proto kontraindikován u těhotných žen (viz bod 4.3) nebo u žen, které mohou otěhotnět. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby přípravkem Sintrom používat účinná antikoncepční opatření.
Těhotenství
Sintrom přechází do mateřského mléka, množství je omezené. Rozhodnutí kojit by mělo být zváženo s opatrností a může zahrnovat koagulační testy a hodnocení stavu vitaminu K u kojenců, než ženě doporučí kojit. Kojící ženy, které jsou léčeny přípravkem Sintrom, by měly být pečlivě sledovány, aby bylo zajištěno, že nebudou překročeny doporučené hodnoty PT / INR.
Při kojení by měl novorozenec dostávat 1 mg vitaminu K1 týdně k profylaxi.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o používání přípravku Sintrom a jeho účincích na lidskou plodnost.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Sintrom nemá žádný známý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Pacientům se však doporučuje, aby s sebou nosili osvědčení o současné antikoagulační terapii, aby informovali záchranáře v případě úrazu.
04.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky (tabulka 2) jsou v MedDRA seřazeny podle tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, nejčastější reakce jako první. V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kromě toho je pro každou nežádoucí reakci také poskytnuta odpovídající kategorie četnosti pomocí následující konvence (CIOMS III): velmi časté: (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 -
Krvácení
Krvácení do různých částí těla jsou nejčastěji hlášenými komplikacemi přípravku Sintrom a souvisejí s dávkou, věkem pacienta a povahou základního onemocnění (nikoli však s délkou léčby).
Tabulka 2
* obvykle spojené s vrozeným nedostatkem proteinu C nebo jeho kofaktoru proteinu S.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse “.
04.9 Předávkování
Přestože jednotlivé dávky, dokonce i velmi vysoké, obecně nejsou nebezpečné, klinické projevy předávkování se mohou objevit při dlouhodobém užívání vyšších denních dávek, než je nutné k léčbě.
Příznaky a symptomy
Senzitivita a závažnost účinků ovlivňuje individuální citlivost pacienta na perorální antikoagulancia, rozsah předávkování a doba léčby.
Krvácení v různých orgánech je nejdůležitějším projevem klinického obrazu. Mohou mít formu krvácení z kůže (80%), hematurie (52%), epistaxe, hemateméza, gastrointestinální krvácení, vaginální krvácení, krvácení do kloubů, hematom, krvácení z dásní.
Mezi další příznaky patří tachykardie, hypotenze, poruchy krevního oběhu způsobené ztrátou krve, nevolnost, zvracení, průjem a bolesti břicha.
Laboratorní testy odhalují extrémně vysokou hodnotu PT / INR, výrazné prodloužení rekalcifikace nebo protrombinového času a změny v gama-karboxylaci faktorů II, VII, IX a X.
Léčba
Kontroverznost nezbytnosti nebo vhodnosti léčby sirupem ipecac, výplach žaludku kromě aktivního uhlí a podávání cholestyraminu je u každého pacienta nutné zvážit přínos těchto léčebných postupů s ohledem na riziko krvácení.
Nouzová a podpůrná opatření
V případě závažného krvácení na jakékoli úrovni INR lze koagulační faktory obnovit na normální hodnoty podáním koncentrátů čerstvé plné krve nebo zmrazené plazmy, koncentrátu protrombinového komplexu nebo rekombinantního faktoru VIIa doplněného vitamínem K1.
Protijed
Vitamín K1 (fytomenadion) může antagonizovat inhibiční účinek Sintromu na jaterní gama-karboxylaci koagulačních faktorů závislých na vitaminu K během 3-5 hodin.
V případě klinicky nevýznamného krvácení (INR
V případě vysokého INR (INR 4,5-9) s nevýznamným krvácením vynechejte jednu nebo dvě dávky přípravku Sintrom a podávejte orálně 1–2,5 mg vitaminu K1, zvláště u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení.
V případě vysokého INR (INR> 9) s nevýznamným krvácením přerušte léčbu přípravkem Sintrom a podávejte orálně 2,5–5 mg vitaminu K1.
Pokud existují důkazy o významném krvácení (na jakékoli úrovni INR), přerušte léčbu přípravkem Sintrom a aplikujte 5-10 mg vitaminu K1 intravenózně, velmi pomalu (rychlostí nepřesahující 1 mg / minutu). V případě krvácení lze Sintrom znovu podat, když je INR v předem stanoveném rozmezí.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika. Antagonisté vitaminu K.
ATC kód: B01AA07
Acenokumarol, účinná látka přípravku Sintrom, je derivát kumarinu a působí jako antagonista vitaminu K. Antagonisté vitaminu K mají svůj antikoagulační účinek prostřednictvím inhibice epoxidreduktázy vitaminu K s následným snížením gama-karboxylace určitých molekuly kyseliny glutamové umístěné na různých místech poblíž obou konců koagulačních faktorů II (protrombin), VII, IX a X, stejně jako protein C nebo jeho kofaktorový protein S. Tato gama-karboxylace má významný vztah s interakcí mezi výše uvedenými koagulační faktory a ionty vápníku Bez této reakce nemůže začít srážení krve.
Na základě počáteční dávky acenokumarol způsobuje prodloužení PT / INR přibližně o 36-72 hodin. Po přerušení léčby se PT / INR obvykle po několika dnech vrátí k normálu.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Acenokumarol, racemická směs optických R (+) a S (-) enantiomerů, se rychle absorbuje orálně; systémově je k dispozici nejméně 60% dávky. Po jednorázové dávce 10 mg je dosaženo maximální plazmatické koncentrace 0,3 ± 0,05 μg / ml během 1 až 3 hodin Maximální plazmatické koncentrace a oblasti pod křivkou krevní koncentrace (AUC) jsou úměrné dávce v rozmezí 8-16 mg.
Plazmatické koncentrace mezi jednotlivými pacienty se liší takovým způsobem, že nelze stanovit korelaci mezi dávkou, plazmatickými koncentracemi acenokumarolu a měřitelnou hladinou protrombinu.
Rozdělení
Většina podané dávky je distribuována do plazmatické frakce krve, kde se 98,7% váže na plazmatické bílkoviny, zejména albumin. Zdánlivý distribuční objem je 0,16-0,18 l / kg na litr. “R (+) enantiomer a 0,22 -0,34 l / kg pro S (-) enantiomer.
Acenokumarol přechází do mateřského mléka, ale pouze ve velmi malých množstvích, která nelze běžnými analytickými metodami detekovat. Prochází také placentární bariérou (viz bod 4.6).
Biotransformace / metabolismus
Acenokumarol je rozsáhle metabolizován. Hlavními metabolity jsou 6- a 7-hydroxyláty obou enantiomerů acenokumarolu a cytochrom P450 2C9 je hlavním katalyzátorem tvorby těchto 4 metabolitů. CYP1A2 a CYP2C19 jsou dalšími enzymy, které se podílejí na metabolismu (R) -acenokumarol. Redukcí ketonové skupiny se vytvoří dva různé alkoholické metabolity. Amino metabolit se získá redukcí nitroskupiny. Všechny tyto metabolity jsou u lidí farmakologicky neaktivní, zatímco jsou aktivní na zvířecím modelu. Variabilita související s CYP2C9 představuje 14% interindividuální variability ve farmakodynamické odpovědi na acenokumarol.
Odstranění
Acenokumarol je eliminován z plazmy s poločasem 8-11 hodin. Po perorálním podání je zjevná plazmatická clearance přibližně 3,65 l / h. Celková plazmatická clearance R (+) enantiomeru, který má výrazně vyšší antikoagulační aktivitu, je nižší než u S (-) enantiomeru.
Pouze 0,12-0,18% dávky se vyloučí nezměněno močí.Kumulativní vylučování metabolitů a nezměněné účinné látky během jednoho týdne odpovídá 60% dávky v moči a 29% dávky ve stolici.
Zvláštní populace
Starší pacienti
V jedné studii byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acenokumarolu (který produkoval určité hladiny protrombinu) u pacientů starších 70 let po stejné denní dávce než u mladších pacientů.
Selhání ledvin
Nejsou k dispozici žádné informace o klinické farmakokinetice acenokumarolu při renální insuficienci.Na základě eliminaci acenokumarolu močí nelze vyloučit možnost akumulace metabolitů v případě poruchy funkce ledvin. Proto je použití acenokumarolu u pacientů s těžkou renální insuficiencí kontraindikováno a u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Jaterní nedostatečnost
Nejsou k dispozici žádné informace o klinické farmakokinetice acenokumarolu u jaterní insuficience.Na základě metabolismu acenokumarolu a možných snížených enzymatických aktivit je pravděpodobně snížena clearance CYP2C9, CYP1A2 a CYP3A4. Proto je použití acenokumarolu u pacientů kontraindikováno. s těžkou poruchou funkce jater a u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).
Etnická příslušnost
Enzymové systémy CYP2C9 jsou exprimovány polymorfně a jejich frekvence se v celé populaci liší. U bělochů je frekvence výskytu CYP2C9 * 2 a CYP2C9 * 3 12, respektive 8%. Pacienti s jednou nebo více variantami těchto alel CYP2C9 mají snížený S- Clearance acenokumarolu. U afrických pacientů se CYP2C9 * 2 a CYP2C9 * 3 objevují s frekvencí alel o 1–4%, respektive o 0,5–2,3% nižší než u bělochů. Japonská populace má nižší frekvenci alel 0,1% a 1–6% pro CYP2C9 * 2, respektive CYP2C9 * 3.
Udržovací dávka acenokumarolu se liší podle genotypu.
Podrobné informace o průměrné a střední udržovací dávce na základě genotypu CYP2C9 jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 3 - Udržovací dávka acenokumarolu podle genotypu CYP2C9
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita
Po jednorázové perorální a / nebo intravenózní dávce vykazoval acenokumarol mírný stupeň toxicity u myší, potkanů a králíků. U psů vykazoval vysokou akutní orální toxicitu.
Ve studiích opakovaných dávek byla játra hlavním cílovým orgánem toxicity kumarinových derivátů, včetně acenokumarolu.Farmakologicky nadměrné podávání těchto látek může způsobit krvácení.
Toxicita pro reprodukci a teratogenita
Studie na zvířatech s acenokumarolem nebyly provedeny. Interakce placenty a transplacenty s koagulačními faktory závislými na vitaminu K však mohou u novorozenců, zvířat i lidí, vést k malformacím embrya nebo plodu a krvácení (viz bod 4.6).
Mutageneze
V testech in vitro prováděných na bakteriálních nebo savčích buněčných liniích, včetně testu opravy DNA na krysích hepatocytech, acenokumarol a jeho metabolity nevyvolaly žádné mutagenní účinky. Studie in vitro na lidských lymfocytech prokázala mírnou mutagenní aktivitu. V tomto experimentu Účinné koncentrace acenokumarolu ≥ 188 a ≥ 250 mcg / ml (v přítomnosti a bez metabolické aktivace) byly 500 až 1 000krát vyšší než koncentrace stanovené v lidské plazmě po podání léčiva.
Karcinogeneze
Studie karcinogenity na zvířatech nebyly s acenokumarolem provedeny. Kumarin vyvolal zvýšený výskyt plicních nádorů a benigních jaterních nádorů u myší a jaterních nádorů a benigních renálních nádorů u potkanů. Je známo, že jaterní tumory u krys a tumory u myší jsou spojeny s druhově specifickými metabolickými cestami. Tyto druhy.
Je známo, že hepatotoxicita kumarinu a jeho derivátů u potkanů je spojena s indukcí enzymů a že biotransformace kumarinu a / nebo jeho metabolitů je pro tento druh hlodavců charakteristická. Nádory ledvin pozorované u samců myší jsou považovány za druhově specifické účinky.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Sintrom 1 mg tablety: bezvodý koloidní oxid křemičitý; hypromelóza; monohydrát laktózy; stearát hořečnatý; kukuřičný škrob; mastek.
Sintrom 4 mg tablety: bezvodý koloidní oxid křemičitý; monohydrát laktózy; stearát hořečnatý; kukuřičný škrob; předželatinovaný kukuřičný škrob.
06.2 Neslučitelnost
Žádné zvláštní pokyny.
06.3 Doba platnosti
Sintrom 1 mg tablety: 3 roky
Sintrom 4 mg tablety: 5 let
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Netoxický neprůhledný PVC (nebo PVC / PE / PVDC) blistr
Sintrom 1 mg tablety: 20 a 100 tablet
Sintrom 4 mg tablety: 20 čtyřdílných tablet
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Sintrom 1 mg tablety - 20 tablet - A.I.C.: 011782024
Sintrom 1 mg tablety - 100 tablet - A.I.C.: 011782036
Sintrom 4 mg tablety - 20 tablet - A.I.C.: 011782012
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Sintrom 1 mg tablety Autorizace: 31.10.1994 Obnovení: 01.06.2010
Sintrom 4 mg tablety Autorizace: 6.11.1956 Obnovení: 01.06.2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Stanovení AIFA z února 2015