Účinné látky: Dronedaron
MULTAQ 400 mg potahované tablety
Proč se používá přípravek Multaq? K čemu to je?
MULTAQ obsahuje léčivou látku dronedaron. Patří do skupiny léků nazývaných antiarytmika, která pomáhají regulovat srdeční tep.
MULTAQ se používá, pokud máte problém se srdečním tepem, jako je tlukot srdce s nepravidelným rytmem (fibrilace síní) a léčba zvaná kardioverze vrátila váš srdeční tep do normálu.
MULTAQ zabraňuje opakování problému s nepravidelným srdečním tepem. Před předepsáním přípravku MULTAQ Váš lékař zváží všechny dostupné možnosti léčby.
Kontraindikace Kdy by Multaq neměl být používán
Neužívejte MULTAQ:
- jestliže jste alergický (á) na dronedaron nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- jestliže máte problém postihující srdeční nervy (srdeční blok). Srdce vám může bít velmi pomalu nebo se vám může točit hlava. Pokud vám byl na tento typ problému implantován kardiostimulátor, můžete si vzít MULTAQ
- pokud máte velmi pomalý srdeční tep (méně než 50 tepů za minutu),
- a EKG (elektrokardiogram) ukázal srdeční problém nazývaný „prodloužený QTc interval“ (tento interval je větší než 500 milisekund)
- jestliže máte typ atriální fibrilace (AF), který se nazývá trvalá fibrilace síní. Při trvalé fibrilaci síní je AF přítomna po dlouhou dobu (nejméně 6 měsíců) a lékař se rozhodl neobnovit srdeční rytmus na normální síňový rytmus léčbou zvanou kardioverze
- jestliže máte nebo jste někdy měl (a) problém, který brání vašemu srdci pumpovat krev kolem těla tak, jak by mělo (stav nazývaný srdeční selhání). Můžete zaznamenat otoky nohou nebo nohou, problémy s dýcháním při ležení nebo spánku nebo dušnost při pohybu
- pokud je procento krve, které pumpuje srdce pokaždé, když se smrští, příliš nízké (stav nazývaný dysfunkce levé komory)
- pokud jste dříve užívali amiodaron (jiný antiarytmický lék) a měli jste problémy s plícemi nebo játry
- pokud užíváte léky na „infekci (včetně houbových infekcí nebo“ AIDS), na alergie, na problémy s tepem, na depresi nebo po transplantaci (viz níže v části „Další léčivé přípravky a přípravek MULTAQ“. vám umožní získat více podrobností o typu léků, které nemůžete užívat společně s přípravkem MULTAQ)
- jestliže máte závažné problémy s játry
- jestliže máte závažný problém s ledvinami
- pokud užíváte dabigatran (viz bod níže „Další léčivé přípravky a přípravek MULTAQ“).
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, přípravek MULTAQ neužívejte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Multaq užívat
Před užitím přípravku MUTAQ se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
- máte problém, který způsobuje nízkou hladinu draslíku nebo hořčíku v krvi. Tento problém musí být napraven před zahájením léčby přípravkem MULTAQ
- je starší 75 let
- máte stav, kdy koronární tepny, které dodávají krev do srdce, ztvrdnou a zmenší se na šířku (onemocnění koronárních tepen).
Během léčby přípravkem MULTAQ informujte svého lékaře, pokud
- fibrilace síní se během užívání přípravku MULTAQ stává trvalou. Musíte přestat užívat MULTAQ
- trpíte otoky nohou nebo nohou, problémy s dýcháním při ležení nebo spánku, dušnost při pohybu nebo přibývání na váze (což jsou příznaky a příznaky srdečního selhání)
- okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků a příznaků problémů s játry: bolest nebo nepohodlí v žaludku (břiše), ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), neobvyklá barva tmavé moči , únava (zejména ve spojení s dalšími příznaky popsanými výše), svědění
- máte dušnost nebo suchý kašel. Informujte svého lékaře, který vám zkontroluje plíce.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý), poraďte se před užitím přípravku MULTAQ se svým lékařem nebo lékárníkem.
Testy srdce, plic a krve
Váš lékař může během užívání přípravku MULTAQ provádět testy, aby zkontroloval váš zdravotní stav a jak na vás lék působí.
- Lékař může zkontrolovat elektrickou aktivitu srdce pomocí EKG (elektrokardiogramu).
- Před zahájením léčby přípravkem MULTAQ a během léčby vám lékař nařídí krevní testy ke kontrole funkce jater.
- Pokud užíváte určité léky, které zabraňují tvorbě krevních sraženin, jako je warfarin, lékař vám předepíše krevní test s názvem INR, aby zkontroloval, zda lék funguje dobře.
- Lékař může také provést další krevní testy. Výsledky jednoho z krevních testů ke kontrole funkce ledvin (hladiny kreatininu v krvi) se mohou po podání přípravku MULTAQ změnit. Váš lékař to vezme v úvahu při kontrole krevních testů a použije další měřítko „normálních“ hladin kreatininu v krvi.
- Váš lékař může provést klinické hodnocení vašich plic.
V některých případech může být nutné léčbu přípravkem MULTAQ přerušit.
Řekněte jakékoli osobě, která kontroluje krevní testy, že užívá přípravek MULTAQ.
Děti a dospívající
MULTAQ se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Multaq
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
V závislosti na vašem stavu vám lékař může doporučit použití léku proti tvorbě krevních sraženin (antikoagulant).
MULTAQ a některé další léky na sebe mohou vzájemně působit a způsobit závažné nežádoucí účinky. Váš lékař se může rozhodnout změnit dávku jakýchkoli dalších léků, které užíváte.
Spolu s přípravkem MULTAQ byste neměli užívat žádný z následujících léků:
- jiné léky používané ke kontrole nepravidelného nebo rychlého srdečního tepu, jako je flekainamid, propafenon, chinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron
- některé léky používané k léčbě plísňových infekcí, jako je ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol nebo posakonazol
- některé léky na depresi nazývané tricyklická antidepresiva
- některé uklidňující léky nazývané fenothiaziny
- bepridil na bolest na hrudi způsobenou srdečním onemocněním
- telithromycin, erythromycin nebo klarithromycin (antibiotika k léčbě infekcí)
- terfenadin (lék na alergii)
- nefazodon (lék na depresi)
- cisaprid (lék na regurgitaci jídla nebo kyselé tekutiny ze žaludku do úst)
- ritonavir (lék proti AIDS)
- dabigatran (lék k prevenci krevních sraženin).
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:
- jiné léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolestí na hrudi způsobených srdečními chorobami nebo jinými srdečními problémy, jako je verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol nebo digoxin
- některé léky používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi (jako simvastatin, lovastatin, atorvastatin nebo rosuvastatin)
- některé léky proti tvorbě krevních sraženin, jako je warfarin
- některé léky na epilepsii zvané fenobarbital, karbamazepin nebo fenytoin
- sirolimus, takrolimus, everolimus a cyklosporin (používané po transplantaci)
- Třezalka tečkovaná (třezalka tečkovaná) - bylinný lék na deprese
- rifampicin - na tuberkulózu.
MULTAQ s jídlem a pitím
Během užívání přípravku MULTAQ nepijte grapefruitový džus.Tento nápoj může zvýšit hladinu dronedaronu v krvi a pravděpodobnost vzniku vedlejších účinků.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- MULTAQ se nedoporučuje, pokud jste těhotná nebo se domníváte, že jste těhotná.
- Neužívejte přípravek MULTAQ, pokud jste žena, která může mít děti a nepoužíváte účinnou antikoncepci.
- Pokud otěhotníte během užívání přípravku MULTAQ, přestaňte tablety užívat a ihned se poraďte se svým lékařem.
- Pokud jste matka, která kojí dítě, doporučuje se před užitím přípravku MULTAQ poradit se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
MULTAQ obvykle neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vaše schopnost řídit a obsluhovat stroje však může být narušena nežádoucími účinky, jako je únava (pokud existuje).
MULTAQ obsahuje laktózu
Laktóza je druh cukru. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých druhů cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léku.
Dávkování a způsob použití Jak používat Multaq: Dávkování
Léčba přípravkem MULTAQ bude pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou srdečních chorob.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud potřebujete přejít z amiodaronu (jiného léku na nepravidelný srdeční tep) na MULTAQ, lékař tuto změnu zvládne opatrně.
Kolik léků vzít
Obvyklá dávka je jedna 400 mg tableta dvakrát denně. Vzít:
- jedna tableta během snídaně e
- jednu tabletu během večeře.
Pokud si myslíte, že účinek léku je příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.
Jak se tento lék užívá
Tabletu spolkněte celou a zapijte ji vodou během jídla.Tabletu nesmíte rozdělit na stejné dávky.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek MULTAQ
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu. Další dávku užijte v denní době, kdy ji obvykle užijete.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek MULTAQ
Nepřestávejte užívat tento lék bez předchozí porady se svým lékařem nebo lékárníkem.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Multaq
Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní oddělení nebo nemocnici.Vezměte si s sebou balíček léků.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Multaq
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Při používání tohoto léku byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků - možná budete potřebovat naléhavou lékařskou pomoc
Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)
- onemocnění způsobené tím, že srdce nečerpá krev kolem těla správně, jak by mělo (městnavé srdeční selhání). V klinických studiích byl tento nežádoucí účinek pozorován s podobnou frekvencí u pacientů léčených přípravkem MULTAQ a u neléčených pacientů.Příznaky poruchy zahrnují otoky nohou nebo nohou, potíže s dýcháním při ležení nebo spánku, dušnost při pohybu nebo přibývání na váze.
Časté (postihují až 1 z 10 pacientů)
- Průjem, zvracení při nadměrném množství, které může vést k problémům s ledvinami.
- Pomalý srdeční tep.
Méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů)
- Zánět plic (včetně jizev a zesílení plic). Mezi příznaky patří dušnost nebo neproduktivní kašel.
Vzácné (postihují až 1 z 1000 pacientů)
- Problémy s játry, včetně život ohrožujícího stavu selhání jater. Mezi příznaky patří bolest nebo nepohodlí v žaludku (oblasti břicha), ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), neobvyklé ztmavnutí moči, únava (zejména ve spojení s dalšími výše uvedenými příznaky) , svědění.
- Alergické reakce, včetně otoku obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla.
Mezi další nežádoucí účinky patří:
Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)
- změny ve výsledcích krevního testu: hladiny kreatininu v krvi
- změny na EKG (elektrokardiogramu), nazývané prodloužené QTc podle Bazetta.
Časté (postihují až 1 z 10 pacientů)
- zažívací problémy, jako je průjem, nevolnost, zvracení a bolest žaludku
- cítit se unaveně
- kožní problémy, jako je vyrážka nebo svědění
- změny ve výsledcích krevních testů používaných ke kontrole funkce jater.
Méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů)
- jiné kožní problémy, jako je zarudnutí kůže nebo ekzém (zarudnutí, svědění, pálení nebo puchýře)
- kůže citlivější na slunce
- změna chuti.
Vzácné (postihují až 1 z 1000 pacientů)
- ztráta chuti
- zánět cév (vaskulitida včetně leukocytoklastické vaskulitidy).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete pomoci poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto přípravku
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete viditelných známek poškození (viz bod 6 „Popis toho, jak MULTAQ vypadá a obsah balení“).
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co MULTAQ obsahuje
- Účinnou látkou je dronedaron. Jedna potahovaná tableta obsahuje dronedaronum 400 mg (jako dronedaroni hydrochloridum).
- Dalšími složkami obsaženými v jádru tablety jsou: hypromelóza (E464), kukuřičný škrob, krospovidon (E1202), poloxamer 407, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium -stearát (E572).
- Dalšími složkami obsaženými v potahu tablety jsou: hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), karnaubský vosk (E903).
Popis, jak vypadá MULTAQ a obsah balíčku
MULTAQ je bílá, oválná, potahovaná tableta (tableta) s vyraženým dvojitým vlněním na jedné straně a číslem „4142“ na druhé straně.
Potahované tablety MULTAQ jsou dodávány v neprůhledných PVC a hliníkových blistrech po 20, 50, 60 tabletách a v balení po 100 x 1 tabletách v neprůhledných PVC a hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY MULTAQ 400 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 400 mg dronedaronu (ve formě hydrochloridu).
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna tableta také obsahuje 41,65 mg laktózy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Bílé, podlouhlé tablety s vyraženým dvojitým vlněním na jedné straně a číslem „4142“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
MULTAQ je indikován k udržení sinusového rytmu po úspěšné kardioverzi u klinicky stabilních dospělých pacientů s paroxysmální nebo perzistentní fibrilací síní (AF). Vzhledem ke svému bezpečnostnímu profilu (viz body 4.3 a 4.4) by měl být přípravek MULTAQ předepisován pouze po zhodnocení alternativních možností léčby.
MULTAQ by neměl být podáván pacientům se systolickou dysfunkcí levé komory nebo pacientům s předchozím nebo současným srdečním selháním.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem MULTAQ by měla být zahájena a sledována pouze pod dohledem odborného lékaře (viz bod 4.4).
Léčbu přípravkem MULTAQ lze zahájit ambulantně.
Léčba antiarytmiky třídy I nebo III (jako je flekainid, propafenon, chinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) by měla být před zahájením léčby přípravkem MULTAQ ukončena.
Informace o optimálním načasování přechodu z amiodaronu na MULTAQ jsou omezené. Je třeba vzít v úvahu, že amiodaron může mít po svém přerušení dlouhý účinek kvůli dlouhému poločasu. Pokud je plánována změna, mělo by to být provedeno pod dohledem odborného lékaře (viz body 4.3 a 5.1).
Dávkování
U dospělých je doporučená dávka 400 mg dvakrát denně. Doporučuje se vzít
• jedna tableta během snídaně e
• jedna tableta během večeře
Grapefruitový džus by neměl být užíván současně s přípravkem MULTAQ (viz bod 4.5).
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl užít další dávku v obvyklou denní dobu a neměl by užít dvojnásobnou dávku.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MULTAQ u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Senioři
Účinnost a bezpečnost léčivého přípravku byla srovnatelná u starších pacientů, kteří netrpěli jinými kardiovaskulárními poruchami, a u mladších pacientů.U pacientů ≥ 75 let, pokud jsou přítomny komorbidity, je třeba postupovat opatrně (viz body 4.3, 4.4 a 5.1) Ačkoli byla plazmatická expozice u starších žen ve farmakokinetické studii u zdravých subjektů vyšší, není úprava dávky považována za nezbytnou (viz body 5.1 a 5.2).
Jaterní nedostatečnost
Vzhledem k nedostatku údajů je přípravek MULTAQ kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Selhání ledvin
MULTAQ je kontraindikován u pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu (CrCl)
Způsob podání
Perorální podání
Tabletu se doporučuje spolknout celou a zapít sklenicí vody během jídla.Tabletu nelze rozdělit na stejné dávky.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, kompletní větví, distální blok, dysfunkce sinusového uzlu, defekty síňového vedení nebo onemocnění sinusového uzlu (pokud se lék nepoužívá v kombinaci s fungujícím kardiostimulátorem).
• údery bradykardie za minutu (tepů za minutu)
• Trvalá fibrilace síní (trvání AF ≥ 6 měsíců nebo neznámá) a pokusy o obnovení sinusového rytmu již lékař nepovažuje za proveditelné
• Nestabilní hemodynamické podmínky
• Předchozí nebo současné srdeční selhání nebo systolická dysfunkce levé komory
• Jaterní a plicní toxicita související s předchozím použitím amiodaronu
• Současné podávání silných inhibitorů cytochromu P 450 (CYP) 3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon a ritonavir (viz bod 4.5)
• Léky schopné vyvolat „torsades de pointes“, jako jsou fenothiazin, cisaprid, bepridil, tricyklická antidepresiva, terfenadin a některé orální makrolidy (jako je erythromycin), antiarytmika třídy I a III (viz bod 4.5)
• Interval QTc (Bazettův vzorec) ≥ 500 milisekund
• Těžká jaterní insuficience
• Závažná renální insuficience (CrCl
• Souběžné podávání dabigatranu
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Během podávání dronedaronu se doporučuje pečlivé sledování prostřednictvím pravidelného hodnocení srdeční, jaterní a plicní funkce (viz níže). Pokud se fibrilace síní opakuje, je třeba zvážit vysazení dronedaronu. Léčba dronedaronem by měla být přerušena, pokud se u pacienta vyvine kterýkoli ze stavů, které mohou vést ke kterékoli z kontraindikací uvedených v bodě 4.3. Je třeba sledovat současné podávání léků, jako je digoxin a antikoagulancia.
Pacienti, u kterých se během léčby objeví trvalá fibrilace síní
Klinická studie u pacientů s trvalou fibrilací síní (trvání fibrilace síní alespoň 6 měsíců) a s kardiovaskulárními rizikovými faktory byla předčasně ukončena z důvodu nadměrného počtu úmrtí souvisejících s kardiovaskulárními příčinami, cévní mozkové příhody a srdečního selhání u pacientů, kteří dostávali přípravek MULTAQ (viz bod 5.1). Doporučuje se provádět EKG periodicky, nejméně každých 6 měsíců. Pokud se u pacientů léčených přípravkem MULTAQ rozvine trvalá fibrilace síní, léčba přípravkem MULTAQ by měla být ukončena.
Pacienti s minulým nebo současným srdečním selháním nebo systolickou dysfunkcí levé komory.
MULTAQ je kontraindikován u pacientů s hemodynamicky nestabilními stavy, s předchozím nebo současným srdečním selháním nebo systolickou dysfunkcí levé komory (viz bod 4.3).
Pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni na příznaky městnavého srdečního selhání. Během léčby přípravkem MULTAQ byly spontánně hlášeny epizody nového nástupu nebo zhoršení srdečního selhání. Pacientům by mělo být doporučeno, aby se poradili se svým lékařem, pokud se u nich objeví nebo se u nich projeví příznaky nebo příznaky srdečního selhání, jako je přírůstek hmotnosti, edém závislý na srdečním selhání nebo zvýšená dušnost. Pokud se srdeční selhání rozvine, léčba přípravkem MULTAQ by měla být přerušena.
U pacientů by měl být během léčby sledován vývoj systolické dysfunkce levé komory. Pokud dojde k systolické dysfunkci levé komory, léčba přípravkem MULTAQ by měla být ukončena.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční
Opatrnosti je třeba u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.
Senioři
Opatrnosti je zapotřebí u starších pacientů ≥ 75 let s mnohočetnými komorbiditami (viz body 4.2 a 5.1).
Poškození jater
U pacientů léčených přípravkem MULTAQ po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy hepatocelulárního poškození, včetně život ohrožujícího akutního selhání jater. Před zahájením léčby dronedaronem, po jednom týdnu a po jednom měsíci od začátku léčby by měly být provedeny jaterní testy poté se opakuje měsíčně po dobu šesti měsíců, v 9. a 12. měsíci a poté pravidelně.
Pokud jsou hladiny alaninaminotransferázy (ALT) rovny nebo vyšší než trojnásobek horní hranice normálu (ULN), měly by být hladiny ALT znovu změřeny do 48 až 72 hodin. Pokud jsou hladiny ALT potvrzeny jako 3 x ULN nebo vyšší, léčba dronedaronem by měla být ukončena.
Příslušné vyšetřování a pečlivé sledování pacientů by mělo pokračovat, dokud se hladiny ALT normalizují.
Pacienti by měli okamžitě ohlásit svému lékaři jakékoli příznaky potenciálního poškození jater (jako jsou nově vzniklé silné bolesti břicha, anorexie, nevolnost, zvracení, horečka, malátnost, únava, žloutenka, tmavě zbarvená moč nebo svědění).
Řízení „zvýšení kreatininu v krvi
Po podání dronedaronu 400 mg dvakrát denně bylo u zdravých subjektů a pacientů pozorováno zvýšení sérového kreatininu (průměrné zvýšení o 10 μmol / l). U většiny pacientů k tomuto zvýšení dochází brzy po zahájení terapie a dosáhne ustáleného stavu po 7 dnech.Před zahájením léčby dronedaronem a 7 dní po zahájení léčby se doporučuje změřit hodnoty kreatininu v plazmě. Pokud je pozorováno zvýšení kreatininu v séru, je třeba kreatinin v séru znovu změřit po dalších 7 dnech. Pokud není pozorováno žádné další zvýšení sérového kreatininu, měla by být tato hodnota použita jako nová výchozí referenční hodnota s ohledem na to, že toto zvýšení lze očekávat po podání dronedaronu. Pokud kreatinin v séru nadále stoupá, je třeba zvážit další vyšetření a přerušení léčby.
Zvýšení kreatininu v krvi nemusí nutně vést k přerušení léčby ACE inhibitory nebo antagonisty receptoru angiotensinu II (sartany).
Po zahájení léčby dronedaronem bylo hlášeno větší zvýšení hladin kreatininu po zahájení léčby dronedaronem.Některé případy také uvádějí zvýšení dusíku močoviny v krvi pravděpodobně v důsledku hypoperfuze sekundárně k rozvoji městnavého srdečního selhání (předběžný krevní dusík močoviny). Ledvin) . V takových případech by měl být dronedaron vysazen (viz body 4.3 a 4.4). Doporučuje se pravidelně sledovat renální funkce a v případě potřeby zvážit další vyšetření.
Nerovnováha elektrolytů
Protože antiarytmická léčiva mohou být u pacientů s hypokalemií neúčinná nebo arytmogenní, je třeba před zahájením léčby a během léčby dronedaronem upravit jakýkoli nedostatek draslíku nebo hořčíku.
Prodloužení QT segmentu
Farmakologická aktivita dronedaronu může vyvolat mírné prodloužení QTc vypočítané podle Bazettova vzorce (asi 10 milisekund) související s prodlouženou repolarizací.Tyto variace souvisí s terapeutickým účinkem dronedaronu a neodrážejí jeho toxicitu. Během léčby se doporučuje sledování, včetně EKG (elektrokardiogramu). Léčba dronedaronem by měla být ukončena, pokud je interval QTc (Bazettův vzorec) ≥ 500 milisekund (viz bod 4.3).
Na základě klinických zkušeností prokázal dronedaron ve studii ATHENA nízký proarytmický účinek a snížení arytmické smrti (viz bod 5.1).
Proarytmické účinky se však mohou objevit ve zvláštních situacích, například při souběžném užívání léčivých přípravků, které podporují arytmii a / nebo poruchy elektrolytů (viz body 4.4 a 4.5).
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění včetně zápalu plic a plicní fibrózy. Výskyt dušnosti nebo neproduktivního kašle může souviset s plicní toxicitou a pacienti by měli být klinicky pečlivě vyšetřeni. Plicní toxicita je potvrzena .
Interakce (viz bod 4.5)
Digoxin.
Podávání dronedaronu pacientům léčeným digoxinem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací digoxinu, a tím ke zhoršení symptomů a známek spojených s toxicitou digoxinu.
Doporučuje se klinické, biologické a EKG monitorování a dávka digoxinu se sníží na polovinu. Kromě toho může dojít k synergickému účinku na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení.
Společné podávání beta blokátory nebo blokátory kalciových kanálů které mají depresivní účinek na sinusový uzel a atrioventrikulární uzel, by měly být prováděny opatrně. Tyto léčivé přípravky by měly být podávány zpočátku v nízkých dávkách a o zvýšení dávky by mělo být rozhodnuto až po vyhodnocení EKG. Doporučuje se provést EKG a v případě potřeby upravit dávku u pacientů, kteří již před zahájením léčby dronedaronem dostávají blokátory kalciových kanálů nebo beta blokátory .
Antikoagulancia
Pacienti by měli být vhodně léčeni antikoagulační léčbou, jak je naznačeno klinickými pokyny pro léčbu FS. Po zahájení léčby dronedaronem u pacientů užívajících antagonisty vitaminu K by měl být pečlivě sledován mezinárodní normalizovaný poměr (INR), jak je uvedeno v tiskovinách k těmto přípravkům.
Použití induktorů se nedoporučuje silný CYP 3A4 jako je rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná (třezalka tečkovaná).
Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) může snížit clearance aktivního metabolitu dronedaronu, a proto by měl být používán s opatrností.
Statiny musí být používán s opatrností. Měly by být zváženy nižší počáteční a udržovací dávky statinů a u pacientů by měly být sledovány klinické příznaky svalové toxicity.
Pacienti by měli být poučeni, aby se vyhnuli nápojům obsahujícím grepový džus při podávání dronedaronu.
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Dronedaron je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP 3A4 (viz bod 5.2). Inhibitory a induktory CPY 3A4 proto mohou interagovat s dronedaronem.
Dronedaron je středně silným inhibitorem CYP 3A4, CYP 2D6 a silným inhibitorem glykoproteinů (P-gp). Dronedaron proto může interagovat s léčivými přípravky, které jsou substráty Pgp, CYP 3A4 nebo CYP 2D6. Rovněž byl prokázán dronedaron a / nebo jeho metabolity in vitro k inhibici transportních proteinů patřících do rodin transportérů organických aniontů (OAT), organických aniontových transportních polypeptidů (OATP) a transportérů organických kationtů (OCT).
Dronedaron nemá žádný významný potenciální účinek na inhibici substrátů CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 a CYP 2B6.
Lze také očekávat potenciální farmakodynamickou interakci s beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a digitalisem.
Léky schopné vyvolat „torsades de pointes“
Léky schopné vyvolat „torsades de pointes“, jako jsou fenothiaziny, cisaprid, bepridil, tricyklická antidepresiva, některé orální makrolidy (jako je erythromycin), terfenadin a antiarytmika třídy I nebo III jsou kontraindikovány kvůli potenciálnímu riziku rozvoje proarytmie (viz odstavec 4.3). Při současném podávání beta-blokátorů nebo digitalisu je nutná opatrnost.
Účinek jiných léčivých přípravků na přípravek MULTAQ
Silné inhibitory CYP 3A4
Opakované denní dávky 200 mg ketokonazolu vedly k 17násobnému zvýšení expozice dronedaronu.Proto je současné užívání ketokonazolu a dalších silných inhibitorů CYP 3A4, jako je itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telithromycin, klarithromycin nebo nefazodon, kontraindikováno (viz bod 4.3).
Mírné / slabé inhibitory CYP 3A4
• Erytromycin
Erythromycin, perorální makrolid, může indukovat torsades de pointes a jako takový je kontraindikován (viz bod 4.3). Opakované dávky erythromycinu (500 mg třikrát denně po dobu 10 dnů) vedly ke zvýšené expozici dronedaronu. V ustáleném stavu o 3,8 krát.
• Antagonisté vápníku
Blokátory kalciových kanálů, diltiazem a verapamil, jsou středně silné substráty a / nebo inhibitory CYP 3A4. Kromě toho, s ohledem na jejich bradykardický účinek, mohou verapamil a diltiazem s dronedaronem interagovat z farmakodynamického hlediska.
Opakované dávky diltiazemu (240 mg dvakrát denně), verapamilu (240 mg jednou denně) a nifedipinu (20 mg dvakrát denně) vedly ke zvýšení expozice dronedaronu o 1,7 - 1,4 a 1,2krát. Dronedaron (400 mg dvakrát denně) také vedlo ke zvýšené expozici blokátorům kalciových kanálů (verapamil 1,4krát a nisoldipin 1,5krát) V klinických studiích dostalo 13% pacientů blokátory kalciových kanálů v kombinaci s dronedaronem Nebylo zvýšené riziko hypotenze, bradykardie a srdečního selhání.
Obecně vzhledem k farmakokinetickým interakcím a možným farmakodynamickým interakcím by měly být blokátory kalciových kanálů tlumící sinusový uzel a atrioventrikulární uzel, jako je verapamil a diltiazem, při podávání v kombinaci s dronedaronem používány s opatrností. Tyto léčivé přípravky by měly být zpočátku podávány v nízkých dávkách a zvyšování dávky by mělo být prováděno pouze po vyhodnocení EKG. Doporučuje se provést EKG a v případě potřeby upravit dávku blokátoru kalciového kanálu u pacientů, kteří již podstupují léčbu vápníkem. Antagonisté před zahájením léčby terapie dronedaronem (viz bod 4.4).
• Jiné slabé / střední inhibitory CYP 3A4
Jiné středně silné inhibitory CYP3A4 pravděpodobně také zvýší expozici dronedaronu.
Induktory CYP 3A4
Rifampicin (600 mg jednou denně) snižuje expozici dronedaronu o 80%, aniž by se podstatně měnila expozice jeho aktivnímu metabolitu.Proto současné podávání rifampicinu a dalších silných induktorů CYP 3A4, jako je fenobarbital, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná (St. Třezalka tečkovaná) se nedoporučuje, protože snižují expozici dronedaronu.
Inhibitory MAO
Ve studiu in vitro MAO přispívaly k metabolismu aktivního metabolitu dronedaronu.
Klinický význam tohoto pozorování není znám (viz body 4.4 a 5.2).
Účinek přípravku MULTAQ na jiné léčivé přípravky
Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP 3A4
• Statiny
Dronedaron může zvýšit expozici statinům, které jsou substráty CYP 3A4 a / nebo P-gp.
Dronedaron (400 mg dvakrát denně) zvyšuje expozici simvastatinu čtyřnásobně a simvastatinové kyselině dvojnásobně. Očekává se také, že dronedaron zvýší expozici lovastatinu ve stejném rozmezí jako kyselina simvastatinová. Mezi dronedaronem a atorvastatinem byla pozorována slabá interakce (což vedlo k 1,7násobnému zvýšení průměrné expozice atorvastatinu). Byla pozorována slabá interakce mezi dronedaronem a statiny nesenými OATP, jako je rovustatin (což vede k průměrnému 1,4násobnému zvýšení expozice rovustatinu).
Klinické studie neodhalily žádné obavy o bezpečnost, pokud byl dronedaron podáván v kombinaci se statiny metabolizovanými CYP 3A4. Při podávání dronedaronu v kombinaci se statinem (zejména simvastatinem) byly však spontánně hlášeny případy rhabdomyolýzy, a proto by současné užívání statinů mělo být prováděno s opatrností.
V souladu s SPC jednotlivých statinů je třeba zvážit nižší počáteční a udržovací dávky a u pacientů by měly být sledovány klinické příznaky svalové toxicity (viz bod 4.4).
• Antagonisté vápníku
Interakce dronedaronu s blokátory kalciových kanálů je popsána výše (viz bod 4.4).
• Imunosupresiva
Dronedaron může zvýšit plazmatické koncentrace imunosupresiv (takrolimus, sirolimus, everolimus a cyklosporin). Při současném podávání s dronedaronem se doporučuje monitorování plazmatických koncentrací a vhodná úprava dávkování.
• Perorální antikoncepce
U zdravých subjektů užívajících dronedaron (800 mg dvakrát denně) v kombinaci s perorálními kontraceptivy nebylo pozorováno žádné snížení hladin ethinylestradiolu a levonorgestrelu.
Interakce s léčivými přípravky metabolizovanými CYP 2D6: beta blokátory, antidepresiva
• Beta-blokátory
Sotalol by měl být vysazen před zahájením léčby přípravkem MULTAQ (viz body 4.3 a 4.4).
Expozice beta-blokátorům, které jsou metabolizovány CYP 2D6, může být dronedaronem zvýšena. Kromě toho mohou beta-blokátory interagovat s dronedaronem z farmakodynamického hlediska. Dronedaron podávaný v dávce 800 mg denně zvyšuje expozici. metoprolol a 1,3násobek propranololu (tj. mnohem menší než 6násobný rozdíl pozorovaný mezi pomalými metabolizátory a extenzivními metabolizátory CYP 2D6). Epizody bradykardie byly v klinických studiích pozorovány častěji, když byl dronedaron podáván v kombinaci s beta-blokátory.
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím a možným farmakodynamickým interakcím by měly být beta-blokátory používány s opatrností, pokud jsou podávány v kombinaci s dronedaronem. Tyto léčivé přípravky by měly být zpočátku podávány v nízkých dávkách a zvyšování dávky by mělo být prováděno až po vyhodnocení EKG. Doporučuje se provést EKG a v případě potřeby upravit dávku beta blokátorů u pacientů již léčených beta. zahájení léčby dronedaronem (viz bod 4.4).
• Antidepresiva
Protože je dronedaron slabým inhibitorem CYP 2D6 u lidí, předpokládá se, že interakce s antidepresivy metabolizovanými CYP 2D6 je omezená.
Interakce substrátu P-gp
• Digoxin
Dronedaron (400 mg dvakrát denně) zvyšuje expozici digoxinu 2,5krát inhibicí transportní funkce P-gp. Kromě toho může digitalis interagovat s dronedaronem z farmakodynamického hlediska. Lze nalézt synergický účinek na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení . V klinických studiích byly při podávání dronedaronu v kombinaci s digitalisem pozorovány zvýšené hladiny indikátorů digitalisu a / nebo gastrointestinálních poruch.
Doporučuje se snížit dávku digoxinu přibližně o 50%, pečlivě sledovat sérové hladiny digoxinu a provádět klinické a EKG monitorování.
• Dabigatran
Když byl dabigatranetexilát 150 mg jednou denně podáván současně s dronedaronem 400 mg dvakrát denně, AUC 0-24 a Cmax dabigatranu se zvýšily o 100%, respektive 70%. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se současného podávání těchto léčivých přípravků u pacientů s fibrilací síní Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Interakce s warfarinem a losartanem (substráty CYP 2C9)
• Warfarin a další antagonisté vitaminu K.
Dronedaron (600 mg dvakrát denně) zvyšuje expozici S-warfarinu 1,2krát bez změn R-warfarinu a pouze se zvýšením mezinárodního normalizovaného poměru (INR) pouze 1,07krát.
U pacientů užívajících perorální antikoagulancia byl však hlášen klinicky významný nárůst INR (≥ 5), obvykle do 1 týdne od zahájení léčby dronedaronem. V důsledku toho by měla být INR po zahájení léčby dronedaronem u pacientů léčených antagonisty vitaminu K pečlivě sledována v souladu se schválenou literaturou.
• Losartan a další AIIRA (antagonisté receptoru angiotensinu-II)
Nebyly pozorovány žádné interakce mezi dronedaronem a losartanem a žádné interakce se neočekávají mezi dronedaronem a jinými AIIRA.
Interakce s theofylinem (substrát CYP 1A2)
Dronedaron podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně nezvyšuje expozici teofylinu v ustáleném stavu.
Interakce s metforminem (substrát OCT1 a OCT2)
Mezi dronedaronem a metforminem, substrátem OCT1 a OCT2, nebyla pozorována žádná interakce.
Interakce s omeprazolem (substrát cytochromu CYP 2C19)
Dronedaron neovlivňuje farmakokinetiku omeprazolu, substrátu cytochromu CYP 2C19.
Interakce s klopidogrelem
Dronedaron neovlivňuje farmakokinetiku klopidogrelu a jeho aktivního metabolitu.
Jiná informace
Pantoprazol (40 mg jednou denně), lék, který zvyšuje žaludeční pH, aniž by ovlivňoval CYP, významně neinteraguje s farmakokinetikou dronedaronu.
Grapefruitová šťáva (inhibitor CYP 3A4)
Opakované dávky 300 ml grapefruitové šťávy třikrát denně zvýšily expozici dronedaronu 3krát. Proto by mělo být pacientům doporučeno, aby se při podávání dronedaronu vyhnuli nápojům z grapefruitové šťávy (viz bod 4.4).
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku a těhotenství
Údaje o použití dronedaronu u těhotných žen neexistují nebo jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
MULTAQ se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepční opatření.
Čas krmení
Není známo, zda se dronedaron a jeho metabolity vylučují do mléka. Dostupné farmakodynamické / toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování dronedaronu a jeho metabolitů do mléka. Riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit.
Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit / zdržet se léčby přípravkem MULTAQ s přihlédnutím k prospěchu kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro ženu.
Plodnost
Studie na zvířatech neprokázaly žádné poškození plodnosti způsobené dronedaronem.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Multaq nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Schopnost řídit a obsluhovat stroje však může být narušena nežádoucími reakcemi, jako je únava.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Posouzení vnitřních faktorů, jako je pohlaví nebo věk, o výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků, které se objevily během léčby, ukázalo interakci s pohlavím (pacientky) ohledně výskytu jakýchkoli nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků.
V klinických studiích došlo k předčasnému přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků u 11,8% pacientů léčených dronedaronem a 7,7% ve skupině s placebem. Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby přípravkem MULTAQ byly gastrointestinální poruchy (3,2% pacientů léčených dronedaronem oproti 1,8% pacientů léčených placebem).
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v 5 studiích prováděných s dronedaronem v dávce 400 mg dvakrát denně byly: průjem, nevolnost a zvracení, únava a astenie.
Tabulka nežádoucích účinků
Bezpečnostní profil dronedaronu v dávce 400 mg dvakrát denně podávaný pacientům s fibrilací síní (AF) nebo síňovým flutterem (FLA) je založen na 5 placebem kontrolovaných studiích, ve kterých bylo randomizováno celkem 6285 pacientů. (3282 léčených pacientů s dronedaronem 400 mg dvakrát denně a 2 875 pacientů léčených placebem). Průměrná expozice ve studiích byla 13 měsíců. Ve studii ATHENA bylo maximální sledování 30 měsíců. Některé nežádoucí účinky byly zjištěny během postmarketingového sledování.
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle systémů a orgánů.
Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
* (≥ 10%) 5 dní po zahájení terapie (viz bod 4.4)
** (> 450 ms. Muž> 470 ms. Žena) (viz bod 4.4)
Popis vybraných nežádoucích účinků
V 5 placebem kontrolovaných studiích bylo ve skupině s dronedaronem zjištěno městnavé srdeční selhání se srovnatelnou incidencí se skupinou s placebem (velmi časté, 11,2% oproti 10,9%). Toto procento je třeba vzít v úvahu v souvislosti se základním vysokým výskytem městnavého srdečního selhání u pacientů s fibrilací síní.Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání (frekvence není známa) (viz bod 4.4).
V 5 placebem kontrolovaných studiích se plicní příhody vyskytly u 0,6% pacientů ve skupině s dronedaronem oproti 0,8% pacientů užívajících placebo. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění včetně pneumonie a plicní fibrózy (frekvence není známa) .Mnoho pacientů bylo dříve vystaveno působení amiodaronu (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité. Umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. "Příloha V.
04.9 Předávkování
Není známo, zda lze dronedaron a / nebo jeho metabolity odstranit dialýzou (hemodialýza, peritoneální dialýza nebo hemofiltrace).
Neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování se doporučuje symptomatická podpůrná terapie zaměřená na zmírnění symptomů.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: srdeční terapie, antiarytmika třídy III.
ATC kód: C01BD07.
Mechanismus účinku
U zvířat dronedaron brání fibrilaci síní nebo obnovuje normální sinusový rytmus v závislosti na použitém modelu. Dronedaron také zabraňuje tachykardii a ventrikulární fibrilaci u několika zvířecích modelů. Tyto účinky s největší pravděpodobností vyplývají z jeho elektrofyziologických vlastností patřících všem čtyřem. Vaughan-Williams třídy Dronedarone je vícekanálový blokátor, který inhibuje draselné proudy (včetně IK (Ach), IKur, IKr, IKs), čímž prodlužuje srdeční akční potenciál a refrakterní periody (třída III). Inhibuje také proudy sodíku (třída Ib) a vápníku (třída IV). Dronedaron nekompetitivně antagonizuje adrenergní aktivitu (třída II).
Farmakodynamické vlastnosti
Na zvířecích modelech dronedaron snižuje srdeční frekvenci. Prodlužuje délku Wenckebachova cyklu a intervalů AH, -PQ a -QT, aniž by docházelo k výraznému účinku nebo způsobovalo mírné zvýšení intervalů QTc a beze změny intervalů HV a -QRS. Dronedaron zvyšuje efektivní refrakterní periody (PRE) síní, atrioventrikulárního uzlu a komorová PRE se mírně prodlužuje s minimálním stupněm rychlosti - inverzní závislosti.
Dronedaron snižuje krevní tlak a kontraktilitu myokardu (dP / dTmax) beze změny ejekční frakce levé komory a snižuje spotřebu kyslíku v myokardu.
Dronedaron má vazodilatační vlastnosti v koronárních tepnách (související s aktivací dráhy oxidu dusnatého) a v periferních tepnách.
Dronedaron vykazuje nepřímé antiadrenergní účinky a částečný antagonismus vůči adrenergní stimulaci. Snižuje tlakovou reakci alfa-adrenergních receptorů na adrenalin a reakce receptorů beta1 a beta2 na isoproterenol.
Klinická účinnost a bezpečnost
Snížení rizika hospitalizace související s FS
Účinnost dronedaronu při snižování rizika hospitalizace související s FS byla prokázána u pacientů s FS nebo s anamnézou FS as dalšími rizikovými faktory ve studii ATHENA, multicentrické, mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studii s placebem .
Pacienti museli mít alespoň jeden rizikový faktor (včetně věku, hypertenze, diabetu, předchozí cerebrovaskulární příhody, průměru levé síně ≥ 50 mm nebo LVEF
Čtyři tisíce šest set dvacet osm (4628) pacientů bylo randomizováno a léčeno po dobu až 30 měsíců (průměrné sledování: 22 měsíců) buď dronedaronem, 400 mg dvakrát denně (2301 pacientů), nebo placebem (2327 pacientů).) , stejně jako příjem konvenční terapie, která zahrnovala beta-blokátory (71%), ACE inhibitory nebo AIIRA (69%), digitalis (14%), blokátory kalciových kanálů (14%), statiny (39%), perorální antikoagulancia (60 %), chronická protidestičková terapie (6%) a / nebo diuretika (54%).
Primárním cílovým parametrem studie byl čas do první hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů nebo úmrtí z jakékoli příčiny.
Pacienti byli ve věku 23 až 97 let a 42% bylo starších 75 let. Čtyřicet sedm procent (47%) pacientů bylo ženského pohlaví a většinu tvořili běloši (89%).
Většina pacientů měla hypertenzi (86%) a strukturální srdeční onemocnění (60%) (včetně ischemické choroby srdeční: 30%; městnavé srdeční selhání (CHF): 30%; LVEF
Dvacet pět procent (25%) pacientů mělo na počátku fibrilaci síní.
Dronedaron snížil výskyt kardiovaskulární hospitalizace nebo úmrtí z jakékoli příčiny o 24,2% ve srovnání s placebem (str
Snížení kardiovaskulární hospitalizace nebo úmrtí z jakékoli příčiny bylo srovnatelné ve všech podskupinách, bez ohledu na počáteční charakteristiky nebo podávaný lék (inhibitory ACE nebo AIIRA; beta blokátory, digitalis, statiny, blokátory kalciových kanálů, diuretika).
Udržování sinusového rytmu
Ve studiích EURIDIS a ADONIS bylo celkem 1237 pacientů, kteří měli předchozí epizodu AF nebo FLA, randomizováno ambulantně a léčeno buď dronedaronem 400 mg dvakrát denně (n = 828), nebo placebem (n = 409) navíc na konvenční terapie (zahrnující orální antikoagulancia, beta blokátory, ACE inhibitory nebo AIIRA, protidestičková činidla používaná v chronických, diuretika, statiny, digitalis a blokátory kalciových kanálů). Pacienti, kteří měli alespoň jednu epizodu AF / FLA dokumentovanou EKG během posledních 3 měsíců a kteří byli v sinusovém rytmu po dobu alespoň jedné "hodiny, byli sledováni po dobu 12 měsíců. Pacienti na amiodaronu byli povinni podstoupit EKG přibližně 4 hodiny po první podání léčiva k ověření jeho dobré snášenlivosti Ostatní antiarytmická léčiva musela být před prvním podáním léčiva suspendována alespoň na 5 plazmatických poločasů.
Věk pacientů se pohyboval od 20 do 88 let, převážně kavkazského (97%), mužského (69%). Nejčastěji pozorovanými komorbiditami byly: hypertenze (56,8%) a strukturální srdeční onemocnění (41,5%) včetně koronárního srdce nemoc (21,8%).
Souhrnné údaje ze studií EURIDIS a ADONIS i z jednotlivých studií ukázaly, že dronedaron důsledně oddaluje první relaps AF / FLA (primární cílový parametr).
Dronedaron snížil riziko prvního relapsu AF / FLA během 12měsíčního trvání studie o 25% (p = 0,00007) ve srovnání s placebem. Střední čas od randomizace do prvního relapsu AF / FLA ve skupině s dronedaronem byl 116 dní, což je 2,2krát delší čas, než jaký byl pozorován ve skupině s placebem (53 dní).
Studie DIONYSOS porovnávala účinnost a bezpečnost dronedaronu (400 mg dvakrát denně) oproti amiodaronu (600 mg denně po dobu 28 dnů a poté 200 mg denně) po dobu 6 měsíců. Celkem 504 pacientů s dokumentovanou FS, 249 léčených dronedaron a 255 léčených amiodaronem. Pacienti byli ve věku od 28 do 90 let, 49% bylo starších 65 let. Incidence primárního cílového parametru účinnosti, definovaného jako první relaps AF nebo předčasné přerušení studovaného léčiva z důvodu nesnášenlivosti nebo nedostatečné účinnosti po 12 měsících, byla 75% ve skupině s dronedaronem a 59% ve skupině léčené amiodaronem (poměr rizik = 1,59, log-rank p-hodnota
Recidivy AF (včetně absence kardioverze) byly častější ve skupině s dronedaronem, zatímco předčasné vysazení studovaného léčiva z důvodu nesnášenlivosti bylo častější ve skupině s amiodaronem. Incidence hlavního bezpečnostního parametru definovaného jako výskyt specifické štítné žlázy, jater , plicní, neurologické, kožní, oční nebo gastrointestinální příhody nebo předčasné přerušení studovaného léčiva po jakémkoli nežádoucím účinku, bylo ve skupině s dronedaronem sníženo o 20% ve srovnání s léčením amiodaronem (p = 0,129). Toto snížení bylo způsobeno hlavně nástupem menšího počtu štítné žlázy a neurologických příhod, tendencí k menšímu počtu kožních a očních poruch a menším předčasným vysazením studijního léčiva pro nežádoucí účinky ve srovnání se skupinou léčenou amiodaronem.
Více gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména průjmu, bylo pozorováno ve skupině s dronedaronem (12,9% vs. 5,1%).
Pacienti s příznaky srdečního selhání v klidu nebo s minimální námahou do měsíce před hospitalizací nebo pacienti hospitalizovaní pro srdeční selhání během měsíce předchozí.
Studie ANDROMEDA byla provedena u 627 pacientů s dysfunkcí levé komory, hospitalizovaných s novým nebo zhoršeným srdečním selháním a kteří měli alespoň jednu epizodu dušnosti s minimální námahou nebo v klidu (třída NYHA III nebo IV) nebo paroxysmální noční dušnost v předchozím měsíci k přijetí. Pacienti byli ve věku od 27 do 96 let, 68% bylo starších 65 let. Studie byla předčasně ukončena z důvodu nerovnováhy v počtu úmrtí pozorovaných ve skupině s dronedaronem [n = 25 oproti 12 (placebo), p = 0,027] (viz body 4.3 a 4.4).
Pacienti s trvalou fibrilací síní:
Studie PALLAS byla randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která hodnotila klinický přínos dronedaronu 400 mg BID jako doplněk standardní terapie u pacientů s trvalou fibrilací síní a dalšími rizikovými faktory (pacienti s městnavým srdečním selháním-69%, ischemická choroba srdeční 41 41%, předchozí cévní mozková příhoda nebo TIA 27 27%, LVEF ≤ 40% - 20,7%a pacienti ≥ 75 let s hypertenzí a diabetem? 18%). Studie byla předčasně ukončena po randomizaci 3 149 pacientů (placebo = 1577; dronedaron = 1572) kvůli významnému zvýšení srdečního selhání (placebo = 33; dronedaron = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; cévní mozkové příhody [placebo = 8; dronedaron = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] a úmrtí související s kardiovaskulárním onemocněním [placebo = 6; dronedaron = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (viz body 4.3 a 4.4) .
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Po perorálním podání je dronedaron ve stavu po jídle dobře absorbován (alespoň 70%). Absolutní biologická dostupnost dronedaronu (podávaného s jídlem) je však 15% v důsledku metabolismu prvního průchodu léčiva. Současný příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost dronedaronu přibližně 2-4krát. Maximální plazmatické koncentrace dronedaronu a hlavního cirkulujícího aktivního metabolitu (N-debutylmetabolit) je dosaženo během 3 až 6 hodin po perorálním podání. Rovnováhy je dosaženo během 4 až 4 dnů. 8 dní léčby po opakovaných dávkách 400 mg dvakrát denně a průměrný akumulační poměr dronedaronu se pohybuje od 2,6 do 4,5. Průměrná Cmax dronedaronu v ustáleném stavu je 84–147 ng / ml a expozice hlavního metabolitu N-debutylu je podobné jako u základní sloučeniny. Farmakokinetika dronedaronu i jeho metabolitu N-debutylu se mírně liší od proporcionality dávky: 2násobné zvýšení dávky má za následek přibližně 2,5-3,0násobné zvýšení Cmax a "AUC".
Rozdělení
In vitro, vazba dronedaronu na plazmatické bílkoviny a jeho N-debutylmetabolitu je 99,7%, respektive 98,5%, a není saturovatelná. Obě sloučeniny se primárně vážou na albumin. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) se pohybuje od 1 200 do 1 400 l po intravenózním (iv) podání.
Biotransformace
Dronedaron je extenzivně metabolizován, zejména CYP 3A4 (viz bod 4.5). Nejdůležitější cesta metabolismu zahrnuje proces N-debutylace za vzniku hlavního cirkulujícího aktivního metabolitu, po němž následuje oxidace, oxidační deaminace za vzniku neaktivního metabolitu kyseliny propanové, po níž následuje oxidace a přímá oxidace. MAO částečně přispívají k metabolismu aktivního metabolitu dronedaronu (viz bod 4.5).
Metabolit N-debutyl vykazuje farmakodynamickou aktivitu, která je 3–10krát méně účinná než dronedaron. Tento metabolit přispívá k farmakologické aktivitě dronedaronu u lidí.
Odstranění
Po perorálním podání se přibližně 6% radioaktivně značené dávky vyloučí močí hlavně jako metabolity (žádné sloučeniny se nevylučují v nezměněné formě močí) a 84% se vyloučí stolicí hlavně jako metabolity. Plazmatická clearance dronedaronu se pohybuje od 130 do 150 l / h po intravenózním podání. Terminální poločas eliminace dronedaronu je přibližně 25-30 hodin a jeho metabolitu N-debutyl přibližně 20-25 hodin. U pacientů je dronedaron a jeho metabolit zcela odstraněn z plazmy do 2 týdnů po ukončení léčby dávkou 400 mg dvakrát denně.
Zvláštní populace
Farmakokinetika dronedaronu u pacientů s FS je srovnatelná s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých subjektů. Pohlaví, věk a tělesná hmotnost jsou faktory ovlivňující farmakokinetiku dronedaronu.
Každý z těchto faktorů má omezený „vliv na dronedaron.
Sex
U pacientek jsou expozice dronedaronu a jeho metabolitu N-debutylu v průměru 1,3-1,9krát vyšší než u pacientů mužského pohlaví.
Senioři
Celkový počet subjektů účastnících se klinických studií s dronedaronem tvořilo 73% pacientů ve věku 65 let (a více) a 34% subjektů ve věku 75 let (a více). Expozice dronedaronu byla o 23% vyšší u pacientů ve věku 65 let (a starších) ve srovnání s pacienty mladšími než 65 let.
Jaterní nedostatečnost
U subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater byla expozice volné frakci dronedaronu zvýšena dvojnásobně; expozice aktivního metabolitu byla snížena o 47% (viz bod 4.2).
Účinek závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku dronedaronu nebyl hodnocen (viz bod 4.3).
Selhání ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dronedaronu nebyl ve specifické studii hodnocen. Neočekává se, že by porucha funkce ledvin změnila farmakokinetiku dronedaronu, protože do moči se nevylučují žádné nezměněné sloučeniny a pouze přibližně 6% dávky se vylučuje močí jako metabolity (viz bod 4.2).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě in vivo mikronukleárního testu myší a čtyř testů in vitrodronedaron nevykazoval žádné genotoxické účinky.
Ve dvouletých studiích kancerogenity byla nejvyšší dávka dronedaronu podávaná orálně po dobu 24 měsíců 70 mg / kg / den u potkanů a 300 mg / kg / den u potkanů.
Zvýšený výskyt nádorů mléčné žlázy u myších samic, histiocytického sarkomu u myší a hemangiomu mezenterických lymfatických uzlin u potkanů byl pozorován pouze při nejvyšších testovaných dávkách (což odpovídá 5-10krát větší expozici. Ve srovnání s terapeutickou dávkou u lidí ).
Hemangiomy nejsou prekancerózní změny a nevyvinou se v maligní hemangiosarkomy ani u zvířat, ani u lidí. Žádné z těchto pozorování nebylo považováno za relevantní pro člověka.
Ve studiích chronické toxicity byla v mezenterických lymfatických uzlinách, hlavně u potkanů, pozorována reverzibilní a mírná fosfolipidóza (akumulace pěnivých makrofágů). Tento účinek je považován za druhově specifický a není pro člověka relevantní.
Po podání vysokých dávek způsobil dronedaron výrazné účinky na embryo-fetální vývoj potkanů, jako jsou zvýšené ztráty po implantaci, snížení hmotnosti plodu a placenty a vnější, viscerální a skeletální malformace.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tablet:
hypromelóza (E464),
kukuřičný škrob,
krospovidon (E1202),
poloxamer 407,
monohydrát laktózy,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
stearát hořečnatý (E572).
Potahování tablet:
hypromelóza (E464),
makrogol 6000,
oxid titaničitý (E171),
karnaubský vosk (E903).
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
• Neprůhledné PVC / hliníkové blistry v baleních obsahujících 20, 50, 60 potahovaných tablet
• Neprůhledný PVC / hliníkový blistr, perforovaný pro jednotlivou dávku, v baleních obsahujících 100x1 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
skupina sanofi-aventis
54, rue La Boétie
F-75008 Paříž
Francie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/09/591/001 - Krabička s 20 potahovanými tabletami
039589015
EU/1/09/591/002 - Krabička s 50 potahovanými tabletami
039589027
EU/1/09/591/003 - Krabička se 60 potahovanými tabletami
039589039
EU/1/09/591/004 - Krabička se 100x1 potahovanými tabletami
039589041
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. listopadu 2009
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
STANOVISKO 21. 3. 2017