Účinné látky: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg potahované tablety
Příbalové informace Xarelto jsou k dispozici pro velikosti balení:- Xarelto 2,5 mg potahované tablety
- Xarelto 10 mg potahované tablety
- Xarelto 15 mg potahované tablety, Xarelto 20 mg potahované tablety
Proč se používá Xarelto? K čemu to je?
Dostali jste přípravek Xarelto, protože vám byl diagnostikován akutní koronární syndrom (soubor stavů, které zahrnují srdeční infarkt a nestabilní anginu pectoris, závažnou formu bolesti na hrudi) a v krevních testech došlo ke zvýšení některých srdečních markerů.
U dospělých Xarelto snižuje riziko dalšího srdečního záchvatu nebo riziko úmrtí na onemocnění související se srdcem nebo cévami.
Xarelto obsahuje léčivou látku rivaroxaban a patří do skupiny léků nazývaných antitrombotika. Jeho působení je způsobeno blokováním srážecího faktoru (faktor Xa), po kterém následuje snížená tendence krve vytvářet sraženiny.
Xarelto vám nebude podáno samotné. Váš lékař vám také předepíše:
- kyselina acetylsalicylová (také známá jako aspirin) nebo
- kyselina acetylsalicylová plus klopidogrel nebo tiklopidin.
Kontraindikace Kdy by neměl být Xarelto používán
Neužívejte Xarelto
- jestliže jste alergický (á) na rivaroxaban nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
- jestliže máte nadměrné krvácení (krvácení)
- pokud máte onemocnění nebo stav v části těla, který zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vředy, rány nebo krvácení do mozku, nedávná operace mozku nebo očí)
- jestliže užíváte léky k prevenci srážení (např. warfarin, dabigatran, apixaban nebo heparin), kromě případů, kdy měníte antikoagulační léčbu nebo když dostáváte heparin venózním nebo arteriálním katetrem, aby byl otevřený.
- jestliže máte akutní koronární syndrom a v minulosti jste měl krvácení nebo krevní sraženinu v mozku (mrtvice)
- pokud máte onemocnění jater, které zvyšuje riziko krvácení,
- během těhotenství nebo kojení
Neužívejte přípravek Xarelto a informujte svého lékaře, pokud se vás týká některý z popsaných stavů.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Xarelto užívat
Před užitím přípravku Xarelto se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
Zvláštní pozornost věnujte přípravku Xarelto
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, což by mohlo být, pokud máte:
- závažné onemocnění ledvin, protože funkce ledvin může změnit množství léčiva, které je v těle aktivní
- jestliže užíváte jiné léky k prevenci srážení (např. warfarin, dabigatranetexilát, apixaban nebo heparin), pokud měníte antikoagulační léčbu nebo když dostáváte heparin venózním nebo arteriálním katetrem, aby byl otevřený (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek Xarelto ")
- poruchy krvácení
- velmi vysoký krevní tlak, nekontrolovaný léky
- onemocnění žaludku nebo střev, která by mohla způsobit krvácení, jako je zánět střev nebo žaludku nebo zánět jícnu, například způsobený gastroezofageálním refluxem (onemocnění, při kterém kyselost žaludku stoupá do jícnu)
- porucha krevních cév v zadní části oka (retinopatie)
- plicní onemocnění se zvětšenými průduškami naplněnými hnisem (bronchiektázie) nebo předchozí krvácení z plic
- nádor lokalizovaný v kritickém orgánu těla
- je starší 75 let
- váží 60 kg nebo méně
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Xarelto užívat. Váš lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni tímto léčivým přípravkem a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Pokud potřebujete operaci:
- Je velmi důležité, abyste užíval (a) přípravek Xarelto před a po operaci přesně v časech uvedených lékařem.
Děti a dospívající
Přípravek Xarelto se nedoporučuje osobám mladším 18 let. O jeho použití u dětí a dospívajících nejsou dostatečné informace.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Xarelto
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to io lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
- Pokud užíváte:
- některé léky na mykózy (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
- některá antivirotika pro léčbu HIV / AIDS (např. ritonavir)
- jiné léky používané k inhibici srážení (např. enoxaparin, klopidogrel nebo antagonisté vitaminu K, jako je warfarin a acenokumarol)
- léky působící proti zánětům a bolesti (např. naproxen nebo kyselina acetylsalicylová)
- dronedaron, lék používaný k léčbě fibrilace síní
Pokud se vás týká některý z popsaných stavů, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku Xarelto, protože účinek přípravku Xarelto se může zvýšit.Lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni tímto přípravkem a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Pokud si lékař myslí, že máte zvýšené riziko vzniku žaludečních nebo střevních vředů, může předepsat preventivní léčbu vředů.
- Pokud užíváte:
- některé léky k léčbě epilepsie (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital)
- Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), bylinný přípravek používaný k léčbě deprese
- rifampicin, antibiotikum
Pokud se vás týká některý z popsaných stavů, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku Xarelto, protože účinky přípravku Xarelto mohou být sníženy. Váš lékař rozhodne, zda byste měli být léčeni přípravkem Xarelto a zda byste měli být pečlivě sledováni.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Xarelto, pokud jste těhotná nebo kojíte. Pokud existuje možnost otěhotnění, používejte při užívání přípravku Xarelto spolehlivou metodu antikoncepce. Pokud otěhotníte během užívání tohoto léku, okamžitě to sdělte svému lékaři, který rozhodne, jak pokračovat v léčbě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Xarelto může způsobit závratě (častý nežádoucí účinek) nebo mdloby (méně častý nežádoucí účinek) (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Pokud se tyto příznaky objeví, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Xarelto obsahuje laktózu.
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Xarelto: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jakou dávku užít
Doporučená dávka je jedna 2,5 mg tableta dvakrát denně. Vždy užívejte přípravek Xarelto ve stejnou denní dobu (například jednu tabletu ráno a jednu večer). Tento lék lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud máte potíže s polykáním celé tablety, zeptejte se svého lékaře, jak jinak Xarelto užívat. Tableta může být rozdrcena a smíchána s trochou vody nebo jablečného pyré bezprostředně před užitím.
V případě potřeby vám lékař může dát rozdrcenou tabletu Xarelto hadičkou zavedenou do žaludku.
Xarelto vám nebude podáno samotné. Váš lékař vám také předepíše:
- kyselina acetylsalicylová (také známá jako aspirin) nebo
- kyselina acetylsalicylová plus klopidogrel nebo tiklopidin.
Lékař vám předepíše správnou dávku těchto léků (obvykle 75 až 100 mg kyseliny acetylsalicylové denně nebo denní dávku 75 - 100 mg kyseliny acetylsalicylové plus denní dávku 75 mg klopidogrelu nebo standardní denní dávku tiklopidinu. ).
Kdy začít s Xareltem
Léčba přípravkem Xarelto by měla být zahájena co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu, ne dříve než 24 hodin po hospitalizaci a kdy by byla normálně ukončena parenterální antikoagulace (injekcí). Dlouho pokračujte v jeho léčbě.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Xarelto
Jestliže jste užil (a) více přípravku Xarelto, než jste měl (a)
Pokud jste užil příliš mnoho tablet Xarelto, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Pokud jste užili příliš mnoho přípravku Xarelto, zvyšuje se riziko krvácení.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Xarelto
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku. Pokud vynecháte dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Xarelto
Užívejte přípravek Xarelto pravidelně tak dlouho, jak předepisuje lékař.
Nepřestávejte užívat Xarelto, aniž byste si to nejprve promluvili se svým lékařem. Pokud tento lék přestanete užívat, může to zvýšit riziko nového srdečního záchvatu nebo cévní mozkové příhody nebo úmrtí na onemocnění srdce nebo cév ...
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Xarelto
Podobně jako všechny léky, může mít i Xarelto nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Stejně jako ostatní podobné léky (antitrombotika) může Xarelto způsobit potenciálně život ohrožující krvácení. Masivní krvácení může způsobit náhlý pokles krevního tlaku (šok). V některých případech se krvácení nemusí objevit. Je zřejmé.
Možné nežádoucí účinky, které mohou naznačovat krvácení:
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků:
- dlouhodobá nebo nadměrná ztráta krve
- neobvyklá slabost, únava, bledost, závratě, bolesti hlavy, otoky neznámého původu, dušnost, bolest na hrudi nebo angina pectoris, což mohou být příznaky krvácení,
Váš lékař se může rozhodnout vás pečlivě sledovat nebo změnit typ léčby.
Celkový seznam možných vedlejších účinků:
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 uživatelů)
- krvácení do žaludku nebo střev, urogenitální krvácení (včetně krve v moči a silné menstruace), krvácení z nosu, gingivální krvácení
- krvácení do oka (včetně krvácení do očního bělma)
- krvácení do tkání nebo tělesné dutiny (hematom, podlitiny)
- vykašlávání krve
- krvácení z kůže nebo pod kůži
- krvácení po operaci
- ztráta krve nebo tekutiny z operační rány
- otoky končetin
- bolest v končetinách
- horečka
- snížení počtu červených krvinek, což může způsobit bledost a slabost nebo dušnost
- bolest žaludku, poruchy trávení, nevolnost nebo zvracení, zácpa, průjem
- nízký krevní tlak (příznaky zahrnují závratě nebo mdloby ve stoje)
- snížená síla a energie (slabost, únava), bolest hlavy, závratě,
- vyrážka, svědění
- porucha funkce ledvin (lze zjistit pomocí testů provedených lékařem)
- zvýšení některých jaterních enzymů v krevních testech
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 uživatelů)
- krvácení do mozku nebo uvnitř lebky
- krvácení v jednom kloubu, způsobující bolest a otok
- mdloby
- nevolnost
- suchá ústa
- rychlý srdeční tep
- alergické reakce, včetně alergických kožních reakcí
- kopřivka
- porucha funkce jater (to lze zjistit testy provedenými lékařem)
- krevní testy mohou ukázat zvýšení bilirubinu, některých enzymů ve slinivce nebo játrech nebo počtu krevních destiček
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 uživatelů)
- krvácení do svalu
- lokalizovaný otok
- zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)
- tvorba krve (hematom) ve slabinách jako komplikace srdečního výkonu, který zahrnuje zavedení katétru do tepny nohy (pseudoaneuryzma)
Frekvence není známa (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
- zvýšený tlak ve svalech nohou nebo paží po „krvácení“, které způsobuje bolest, otok, změny citlivosti, necitlivost nebo paralýzu (kompartment syndrom po „krvácení“)
- poškození ledvin po těžkém krvácení
Od registrace léčivého přípravku byly pozorovány následující nežádoucí účinky: angioedém a alergický edém (otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru za EXP / EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Xarelto obsahuje
- Léčivou látkou je rivaroxaban. Jedna tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, monohydrát laktózy, hypromelóza, laurylsulfát sodný, stearát hořečnatý.
Potah tablety: makrogol 3350, hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172).
Jak Xarelto vypadá a obsah balení
Xarelto 2,5 mg potahované tablety jsou světle žluté, kulaté, bikonvexní, s křížem BAYER s vyraženým na jedné straně a „2,5“ a trojúhelníkem s vyraženým na druhé straně.
Tablety jsou dodávány v blistrech v krabičkách po 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 nebo 196 potahovaných tabletách nebo perforovaných jednodávkových blistrech v krabičkách po 10 x 1 nebo 100 x 1 potahovaných tabletách nebo v balení násobky velikostí obsahující 10 balení, z nichž každé obsahuje 10 x 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY XARELTO 2,5 MG potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 2,5 mg.
Pomocná látka se známými účinky:
jedna potahovaná tableta obsahuje 33,92 mg laktózy (jako monohydrát), viz bod 4.4.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulaté, bikonvexní, světle žluté tablety (průměr 6 mm, poloměr zakřivení mm), s křížem BAYER s vyraženým na jedné straně a „2,5“ a trojúhelníkem s vyraženým na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Xarelto podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou samotnou (kyselina acetylsalicylová(ASA) nebo s ASA a klopidogrelem nebo tiklopidinem je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu (ACS) se zvýšenými srdečními biomarkery (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.
Kromě toho by pacienti měli užívat denní dávku 75-100 mg ASA nebo denní dávku 75-100 mg ASA navíc k denní dávce 75 mg klopidogrelu nebo standardní denní dávce tiklopidinu.
Léčba musí být u každého pacienta pravidelně vyhodnocována s přihlédnutím na straně jedné k riziku ischemických příhod a na straně druhé k riziku krvácení. Prodloužení léčby nad 12 měsíců musí být hodnoceno na základě každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti až 24 měsíců je omezeno (viz bod 5.1)
Léčba přípravkem Xarelto by měla začít co nejdříve po stabilizaci příhody AKS (včetně revaskularizačních postupů); ne dříve než 24 hodin po hospitalizaci a v době, kdy by byla normálně ukončena parenterální antikoagulace.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by měl pokračovat v doporučené pravidelné dávce podle stanoveného dávkovacího schématu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou dávku.
Přechod z antagonistů vitaminu K (AVK) na Xarelto
U pacientů, kteří přešli z VKA na Xarelto, po užití Xarelta "Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) bude falešně vysoká. INR není určen k měření antikoagulační aktivity přípravku Xarelto, a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).
Přechod z Xarelto na VitaminK Antagonists (AVK)
Během přechodu z Xarelta na AVK existuje možnost neadekvátního antikoagulačního účinku. Kdykoli je provedena změna jiného antikoagulancia, musí být zajištěna adekvátní a kontinuální úroveň antikoagulace. Všimněte si, že Xarelto může pomoci zvýšit INR.
U pacientů přecházejících z přípravku Xarelto na VKA by měly být VKA podávány v kombinaci, dokud nebude INR ≥ 2,0. V prvních dvou dnech přechodné fáze by mělo být počátečním standardem dávkování VKA a poté bude vycházet z „INR“. Ve fázi souběžné léčby přípravkem Xarelto a AVK by měl být INR stanoven nejdříve 24 hodin po předchozí dávce přípravku Xarelto, ale před další dávkou. Po ukončení léčby přípravkem Xarelto lze INR spolehlivě určit. Alespoň po 24 hodinách uplynulo od poslední dávky (viz body 4.5 a 5.2).
Přechod z parenterálních antikoagulancií na Xarelto
U pacientů léčených parenterálním antikoagulantem přerušte léčbu parenterálním antikoagulantem a zahajte léčbu přípravkem Xarelto 0 až 2 hodiny před dalším příchodem parenterálního léčivého přípravku (např. Nízkomolekulární heparin).) Nebo po vysazení kontinuálního parenterálního léčiva produkt (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin).
Přechod z přípravku Xarelto na parenterální antikoagulancia
Podejte první dávku parenterálního antikoagulancia, když měla být podána další dávka přípravku Xarelto.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml / min) ukazují, že plazmatické koncentrace rivaroxabanu jsou významně zvýšeny. Proto by měl být přípravek Xarelto u těchto pacientů používán s opatrností. Nedoporučuje se používat u pacientů s clearance kreatininu
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml / min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml / min) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Xarelto je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s Child Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).
Starší populace
Žádná úprava dávky ù (viz body 4.4 a 5.2).
Tělesná hmotnost
Žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Sex
Žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje, proto se přípravek Xarelto nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let.
Způsob podání
K perorálnímu podání.
Xarelto lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz body 4.5 a 5.2).
U pacientů, kteří nemohou polykat tablety celé, lze tabletu Xarelto rozdrtit a smíchat s trochou vody nebo jablečného pyré bezprostředně před použitím a podat orálně.
Jakmile je tableta Xarelto rozdrcena, lze ji také podávat sondou, s výhradou potvrzení správného umístění zkumavky. Rozdrcenou tabletu je třeba podat malým množstvím vody pomocí sondy, která se poté opláchne vodou (viz bod 5.2).
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Klinicky významné krvácení probíhá.
Zranění nebo stavy, které představují významné riziko velkého krvácení. Mohou to být nedávné nebo pokračující žaludeční ulcerace, přítomnost maligních novotvarů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, mozková, spinální nebo oční operace, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní varixy jícnu, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzma nebo hlavní intraspinální nebo intracerebrální vaskulární dysfunkce.
Souběžná léčba jinými antikoagulancii, jako jsou nefrakcionované hepariny, nízkomolekulární hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), Deriváty heparinu (fondaparinux atd.), Perorální antikoagulancia (warfarin, dabigatranetexilát, apixaban atd.), S výjimkou specifický případ změny antikoagulační terapie (viz bod 4.2) nebo pokud jsou nefrakcionované hepariny podávány v dávkách nezbytných k udržení otevřeného centrálního katétru, žilního nebo arteriálního (viz bod 4.5).
Souběžná léčba ACS s protidestičkovou léčbou u pacientů s předchozí cévní mozkovou příhodou nebo přechodným ischemickým záchvatem (přechodný ischemický záchvat(TIA) (viz bod 4.4).
Jaterní poruchy spojené s koagulopatií a klinicky významným rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s Child PughB a C (viz bod 5.2).
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Účinnost a bezpečnost přípravku Xarelto byla studována v kombinaci s protidestičkovými látkami aspirin a klopidogrel / tiklopidin.Léčba jinými protidestičkovými látkami, jako je prasugel nebo tikagrelor, nebyla studována a nedoporučuje se.
Po celou dobu léčby se doporučuje sledování podle obvyklé praxe u pacienta na antikoagulační léčbě.
Riziko krvácení
Stejně jako u jiných antikoagulancií by pacienti užívající přípravek Xarelto měli být pečlivě sledováni z hlediska příznaků krvácení. Doporučuje se používat s opatrností v podmínkách zvýšeného rizika krvácení. V případě závažného krvácení musí být podávání přípravku Xarelto přerušeno.
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem navíc k jedné nebo dvojité protidestičkové terapii častěji hlášeno slizniční krvácení (např. Epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování může být důležité, je -li to považováno za vhodné, provádět laboratorní kontroly hemoglobinu / hematokritu za účelem zjištění skrytého krvácení.
Několik subpopulací pacientů, podrobně popsaných níže, má zvýšené riziko krvácení. Proto by použití přípravku Xarelto v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou u pacientů, u nichž je známo, že mají zvýšené riziko krvácení, mělo být zváženo oproti prospěchu, pokud jde o prevenci aterotrombotických příhod. Kromě toho by tito pacienti měli být pečlivě sledováni s ohledem na nástup příznaků. a příznaky krvácivých komplikací a anémie po zahájení léčby (viz bod 4.8).
Snížení hemoglobinu nebo krevního tlaku neznámého původu by mělo vést k hledání hemoragického zaměření.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje kontinuální sledování expozice, může být měření hladin rivaroxabanu pomocí kalibrovaného kvantitativního testu anti-faktoru Xa užitečné ve výjimečných situacích, kdy může pomoci znalost expozice rivaroxabanu. Při klinickém rozhodování, například v případech předávkování a nouzová operace (viz body 5.1 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu se plazmatické hladiny rivaroxabanu mohou výrazně zvýšit (v průměru 1,6krát), což může zvýšit riziko krvácení. Xarelto by měl být používán s opatrností u pacientů s clearance kreatininu mezi 15 a 29 ml / min. Ne doporučeno pro použití u pacientů s clearance kreatininu
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml / min), kteří užívají jiné léčivé přípravky zvyšující plazmatické koncentrace rivaroxabanu, by měl být přípravek Xarelto používán s opatrností (viz bod 4.5).
Interakce s jinými léky
Použití přípravku Xarelto se nedoporučuje u pacientů léčených souběžně systémovými azolovými antimykotiky (jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteázy HIV (např. Ritonavir) .Tyto účinné látky jsou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp a proto může zvýšit plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky relevantním rozsahu (v průměru 2,6krát), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).
Buďte opatrní, pokud jsou pacienti souběžně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), kyselina acetylsalicylová a protidestičková léčiva. U pacientů s rizikem peptického vředu lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).
Po akutním koronárním syndromu by měl být pacient léčený přípravkem Xarelto a ASA nebo přípravkem Xarelto a ASA plus klopidogrel / tiklopidin souběžně léčen nesteroidními protizánětlivými léky, pouze pokud přínos převáží riziko krvácení.
Jiné rizikové faktory krvácení
Stejně jako u jiných antitrombotik se rivaroxaban nedoporučuje u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou:
• vrozené nebo získané poruchy krvácení
• těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím (například zánětlivé onemocnění střev, ezofagitida, gastritida a gastroezofageální refluxní choroba)
• vaskulární retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze
Měl by být používán s opatrností u pacientů s ACS:
•> 75 let, pokud je podáván společně s ASA samotným nebo s ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
• s nízkou tělesnou hmotností (
Pacienti s předchozí mrtvicí nebo TIA
Xarelto 2,5 mg je kontraindikován k léčbě ACS u pacientů s předchozí cévní mozkovou příhodou nebo TIA (viz bod 4.3). Byli studováni někteří pacienti s ACS s předchozí mrtvicí nebo TIA, ale omezené dostupné údaje o účinnosti naznačují, že tito pacienti nemají z léčby prospěch.
Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
V případě neuraxiální anestézie (spinální / epidurální anestézie) nebo spinální / epidurální punkce jsou pacienti léčení antitrombotickými přípravky k prevenci tromboembolických komplikací ohroženi epidurálním nebo spinálním hematomem, který může způsobit prodlouženou nebo trvalou paralýzu. Toto riziko může být zvýšeno v případě pooperačního používání zavedených epidurálních katétrů nebo kombinovaného použití léčivých přípravků, které mění hemostázu. Riziko se může také zvýšit v případě traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienti by měli být často sledováni. známky a příznaky neurologických změn (např. necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). V případě neurologického poškození je nutná okamžitá diagnostika a léčba. vztah mezi očekávaným přínosem a rizikem přítomným u pacientů na antikoagulační terapii nebo u pacientů, u nichž je antikoagulační terapie plánována pro antitrombotickou profylaxi. Nejsou žádné klinické zkušenosti s použitím rivaroxabanu 2,5 mg s ASA samotným nebo s ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin v těchto situacích.
Aby se snížilo potenciální riziko krvácení spojené se souběžným používáním rivaroxabanu a neuraxiální (epidurální / spinální) anestezie nebo spinální punkce, je třeba zvážit farmakokinetický profil rivaroxabanu. Je vhodnější umístit nebo odstranit epidurální katétr nebo provést punkci . bederní páteře, pokud je antikoagulační účinek rivaroxabanu odhadován jako nízký (viz bod 5.2). Přesný čas k dosažení dostatečně nízkého antikoagulačního účinku u každého pacienta však není znám.
Antiagregační činidla by měla být vysazena podle pokynů výrobce.
Doporučené dávkování před a po invazivních výkonech a chirurgických zákrocích
Pokud je vyžadován invazivní zákrok nebo chirurgický zákrok, léčba přípravkem Xarelto 2,5 mg by měla být ukončena, pokud je to možné a na základě klinického úsudku lékaře, nejméně 12 hodin před operací.Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok a není požadován protidestičkový účinek, podávání protidestičkových látek by mělo být přerušeno podle pokynů výrobce.
Pokud nelze postup odložit, je nutné zvýšené riziko krvácení vyhodnotit ve vztahu k naléhavosti intervence.
Léčba přípravkem Xarelto by měla být obnovena co nejdříve po invazivním zákroku nebo chirurgickém zákroku, jakmile to klinická situace dovolí a bude dosaženo adekvátní hemostázy na základě posouzení lékaře (viz bod 5.2).
Starší populace
Vyšší věk může způsobit zvýšené riziko krvácení (viz bod 5.2).
Informace o pomocných látkách
Xarelto obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání rivaroxabanu a ketokonazolu (400 mg jednou denně) nebo ritonaviru (600 mg dvakrát denně) mělo za následek 2,6 / 2,5násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,7 / 1,6násobné zvýšení průměrné Cmax rivaroxabanu se signifikantně zvýšenou farmakodynamikou účinky: může to být způsobeno zvýšeným rizikem krvácení.Proto se použití přípravku Xarelto nedoporučuje u pacientů léčených souběžnou systémovou léčbou azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, itrakonazol., vorikonazol a posakonazol nebo inhibitory HIV proteázy. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp (viz bod 4.4).
Předpokládá se, že účinné látky, které významně inhibují pouze jednu z metabolických cest rivaroxabanu, CYP3A4 nebo P-gp, zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu v menší míře. Například klarithromycin (500 mg dvakrát denně), považovaný za silný inhibitor CYP3A4 a slabý až středně silný inhibitor P-gp, vyvolal 1,5násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1násobné zvýšení. 4násobek Cmax Toto zvýšení je není považováno za klinicky relevantní (pro pacienty s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).
Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje CYP3A4 a P-gp, vedl k 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a průměrné C rivaroxabanu. Toto zvýšení není považováno za klinicky relevantní.
U subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin vyvolal erythromycin (500 mg třikrát denně) průměrné 1,8násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,6násobné zvýšení C ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin. U subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vyvolal erythromycin průměrné 2,0násobné zvýšení průměrné AUC rivaroxabanu a 1,6násobné zvýšení C ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin. Účinek erythromycinu je aditivní k účinku na renální insuficienci (viz bod 4.4).
Flukonazol (400 mg jednou denně), považovaný za středně silný inhibitor CYP3A4, zvýšil průměrnou AUC rivaroxabanu o 1,4krát a průměrnou Cmax o 1,3krát. Toto zvýšení není považováno za klinicky relevantní. Renální insuficience: viz bod 4.4).
Vzhledem k omezeným klinickým údajům, které jsou s dronedaronem k dispozici, je třeba se vyvarovat jeho souběžného podávání s rivaroxabanem.
Antikoagulancia
Po souběžném podání enoxaparinu (40 mg jednorázová dávka) a rivaroxabanu (10 mg jednorázová dávka) byl pozorován aditivní účinek na aktivitu anti-faktoru Xa při absenci dalších účinků na koagulační testy (PT, aPTT). Enoxaparin nemění farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je nutná opatrnost v případě souběžné léčby jakýmkoli jiným antikoagulantem (viz body 4.3 a 4.4).
NSAID / protidestičková činidla
Po souběžném podání rivaroxabanu (15 mg) a naproxenu (500 mg) nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní prodloužení doby krvácení. Někteří lidé však mohou mít výraznější farmakodynamickou odpověď.
Při současném podávání s rivaroxabanem a 500 mg kyseliny acetylsalicylové nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce.
Clopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, následovaná udržovací dávkou 75 mg) nevykazoval žádnou farmakokinetickou interakci s rivaroxabanem (15 mg), ale relevantní prodloužení doby krvácení, které nesouviselo se stupněm agregace krevních destiček nebo hladinami receptoru P-selektinu nebo GPIIb / IIIa.
Buďte opatrní, pokud jsou pacienti souběžně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové) a protidestičkovými látkami, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).
Warfarin
Přechod z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR mezi 2,0 a 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR mezi 2,0 a 3,0) vedl spíše ke zvýšení protrombinového času / INR (Neoplastin) než k aditivům (lze pozorovat jednotlivé hodnoty INR až 12), zatímco účinky na aPTT, inhibici aktivity faktoru Xa a endogenního trombinového potenciálu (ETP) byly aditivní.
Pokud jsou požadovány farmakodynamické účinky rivaroxabanu během přechodného období, lze použít testy na aktivitu anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože nejsou ovlivněny warfarinem. Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu proběhnou všechny testy ( včetně PT, aPTT, inhibice aktivity Xa a ETP) odrážejí pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je požadováno testování farmakodynamických účinků warfarinu během přechodného období, lze INR použít při minimální koncentraci (Cvalle) rivaroxabanu (24 hodin po předchozím příjmu rivaroxabanu), protože v té době je tento test minimálně ovlivněn rivaroxaban.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Induktory CYP3A4
Souběžné podávání rivaroxabanu a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu mělo za následek přibližně 50% snížení průměrné AUC rivaroxabanu se souběžným snížením jeho farmakodynamických účinků Souběžné podávání rivaroxabanu a dalších silných induktorů CYP3A4 (např. Fenytoinu, karbamazepinu, fenobarbitalu nebo St . Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) může snížit plazmatické koncentrace rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pečlivě sledován na známky a příznaky trombózy.
Jiné souběžné terapie
Při současném podávání rivaroxabanu a midazolamu (substrát CYP3A4), digoxinu (substrát P-gp), atorvastatinu (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolu (inhibitor protonové pumpy) nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žádnou z hlavních izoforem CYP, jako je CYP3A4.
Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce s jídlem (viz bod 4.2).
Laboratorní parametry
Koagulační parametry (např. PT, aPTT, HepTest) jsou předvídatelně změněny v důsledku mechanismu účinku rivaroxabanu (viz bod 5.1).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u těhotných žen nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) .Potenciální reprodukční toxicitu, inherentní riziko krvácení a důkazy o tom, že rivaroxaban prostupuje placentou, je přípravek Xarelto během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku by se měly během léčby rivaroxabanem vyhnout otěhotnění.
Čas krmení
Bezpečnost a účinnost přípravku Xarelto u kojících žen nebyla stanovena. Údaje na zvířatech ukazují, že se rivaroxaban vylučuje do lidského mléka. Proto je přípravek Xarelto během laktace kontraindikován (viz bod 4.3). Musí být učiněno rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit / zdržet se léčby.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné specifické studie s rivaroxabanem ke stanovení jeho účinků na plodnost u mužů a žen. Ve studii fertility samců a samic na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Xarelto má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.Byly hlášeny nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence: méně časté) a závratě (frekvence: časté) (viz bod 4.8) .U pacientů, u kterých se tyto nežádoucí účinky vyskytují řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla stanovena v jedenácti studiích fáze III zahrnujících 32 625 pacientů vystavených rivaroxabanu (viz tabulka 1).
Tabulka 1: Počet studovaných pacientů, maximální denní dávka a doba léčby ve studiích fáze III
* Pacienti vystaveni alespoň jedné dávce rivaroxabanu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených rivaroxabanem bylo krvácení (viz bod 4.4 a „Popis konkrétních nežádoucích účinků“ níže). Nejčastěji hlášeným krvácením (≥4%) byla epistaxe (5,9%) a krvácení do gastrointestinálního traktu (4,2%).
Celkem byly nežádoucí účinky související s léčbou pozorovány u přibližně 67% pacientů vystavených alespoň jedné dávce rivaroxabanu. Přibližně 22% pacientů mělo nežádoucí účinky, které vyšetřovatelé považovali za související s léčbou. U pacientů léčených 10 mg přípravku Xarelto a podstupujících chirurgickou náhradu kyčle nebo kolena au pacientů hospitalizovaných ze zdravotních důvodů došlo ke krvácení u 6,8% respektive 12,6% pacientů a anémie u 5,9% a 2,1% pacientů. Krvácení se vyskytlo u pacientů léčených 15 mg přípravku Xarelto dvakrát denně s následnou dávkou 20 mg jednou denně pro léčbu DVT nebo PE nebo 20 mg jednou denně pro prevenci recidivy DVT a PE. Přibližně u 27,8% pacientů a anémie se objevila přibližně u 2,2 % pacientů. U pacientů léčených k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie bylo hlášeno krvácení jakéhokoli typu nebo rozsahu s frekvencí 28 na 100 pacientoroků a anémie s frekvencí 2,5 na 100 pacientoroků. léčeni k prevenci aterotrombotických příhod po akutním koronárním syndromu (ACS), bylo hlášeno krvácení jakékoli závažnosti s frekvencí 22 na 100 pacientoroků. Anemie byla hlášena s frekvencí 1,4 na 100 pacientoroků.
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Xarelto jsou uvedeny v tabulce 2 níže, seřazené podle orgánových systémů (podle MedDRA) a podle frekvence.
Frekvence jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100,
méně časté (≥ 1/1 000,
vzácné (≥ 1/10 000,
velmi vzácné (
není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
Tabulka 2: Všechny nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u pacientů ve studiích fáze III
Pozorováno v prevenci žilní tromboembolie (VTE) u dospělých pacientů podstupujících elektivní operaci náhrady kyčle nebo kolena
B pozorované při léčbě DVT a PE a při prevenci relapsů jako velmi časté u žen
C pozorováno jako neobvyklé v prevenci aterotrombotických příhod u pacientů po AKS (po perkutánní koronární intervenci)
Popis konkrétních nežádoucích účinků
Vzhledem k jeho farmakologickému mechanismu účinku může být užívání přípravku Xarelto spojeno se zvýšeným rizikem zjevného nebo skrytého krvácení v jakékoli tkáni nebo orgánu, což může vést k posthemoragické anémii. Příznaky, příznaky a závažnost (včetně smrtelných následků) se liší podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a / nebo anémie (viz bod 4.9 Řízení krvácení). V klinických studiích bylo slizniční krvácení (např. Epistaxe, gingivální, gastrointestinální a urogenitální krvácení) a anémie hlášeno častěji ve srovnání s léčbou VKA během dlouhodobé léčby rivaroxabanem. Adekvátní klinický dohled může být důležitý, pokud je považován vhodné k provedení laboratorních kontrol hemoglobinu / hematokritu za účelem zjištění skrytého krvácení. U určitých kategorií pacientů může být zvýšené riziko krvácení, např. u pacientů s těžkou nekontrolovanou arteriální hypertenzí a / nebo podstupujících souběžnou léčbu s účinky na hemostázu (viz hemoragické riziko v bodě 4.4). Menstruace může mít delší intenzitu a / nebo trvání. Krvácející komplikace se mohou projevit jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo otok neznámého původu, dušnost a šok neznámého původu.V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischemie, jako je bolest na hrudi nebo angina pectoris.
U přípravku Xarelto byly hlášeny známé komplikace závažného krvácení, jako je kompartment syndrom a poškození ledvin v důsledku hypoperfuze. Při hodnocení stavu pacientů na antikoagulační léčbě by proto měla být zvážena možnost krvácení.
Poznámky post-marketing
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh v časové souvislosti s používáním přípravku Xarelto. Četnost těchto nežádoucích účinků hlášených ze zkušeností post-marketing nelze odhadnout.
Poruchy imunitního systému: Angioedém a alergický edém (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (≥ 1/1 000,
Poruchy jater a žlučových cest: Cholestáza, hepatitida (včetně hepatocelulárního poškození) (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody vzácné (≥ 1/10 000,
Poruchy krve a lymfatického systému: Trombocytopenie (Ve sloučených studiích fáze III byly tyto příhody méně časté (≥ 1/1 000,
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , webové stránky: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Byly hlášeny vzácné případy předávkování až 600 mg bez krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích účinků. Vzhledem k omezené absorpci se očekává stropní efekt bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické expozice při supraterapeutických dávkách 50 mg rivaroxabanu nebo vyšších.
Není k dispozici žádné specifické antidotum, které by mohlo antagonizovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu.
V případě předávkování rivaroxabanem lze zvážit použití aktivního uhlí ke snížení absorpce.
Řízení krvácení
Pokud se u pacienta léčeného rivaroxabanem objeví komplikace krvácení, následné podání rivaroxabanu by mělo být odloženo nebo léčba podle potřeby přerušena. Rivaroxaban má poločas přibližně 5 až 13 hodin (viz bod 5.2) Řízení pacienta by mělo být individualizováno na základě závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby lze provést vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (například v případě závažné epistaxe), chirurgická hemostáza s postupy kontroly krvácení, obnovení tekutin a hemodynamická podpora, podávání krevních produktů (koncentráty erytrocytů nebo čerstvé zmrazené plazmy, v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo krevních destičkách.
Pokud nelze krvácení kontrolovat popsanými opatřeními, použijte speciální prokoagulační činidlo pro zvrácení antikoagulačního účinku, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa).
K dnešnímu dni jsou však velmi omezené klinické zkušenosti s používáním těchto přípravků u subjektů léčených rivaroxabanem. Doporučení je také založeno na omezených preklinických údajích. Je třeba zvážit opakované podávání rekombinantního faktoru VIIa s úpravou dávky na základě zlepšení krvácení.V případě velkého krvácení by měl být podle místní dostupnosti konzultován odborník na koagulaci (viz bod 5.1).
Neočekává se, že by protamin sulfát a vitamín K ovlivňovaly antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U subjektů léčených rivaroxabanem jsou omezené zkušenosti s kyselinou tranexamovou, zatímco s kyselinou aminokapronovou a aprotininem nejsou žádné zkušenosti. Neexistuje žádný vědecký důvod pro možný prospěch nebo zkušenost se systémovým hemostatem desmopresinem u subjektů léčených rivaroxabanem. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny je nepravděpodobné, že by rivaroxaban byl dialyzovatelný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přímý inhibitor faktoru Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je přímý a vysoce selektivní inhibitor faktoru Xa s orální biologickou dostupností. Inhibice faktoru Xa narušuje vnitřní i vnější cesty koagulační kaskády a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vývoj trombu Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyl prokázán žádný účinek na krevní destičky.
Farmakodynamické účinky
U lidí byla pozorována na dávce závislá inhibice aktivity faktoru Xa. Pokud je testován s Neoplastinem, protrombinový čas (PT) je ovlivňován rivaroxabanem způsobem závislým na dávce, s úzkou korelací s plazmatickými koncentracemi (hodnota r rovná 0,98). S jinými činidly jsou získány různé výsledky. PT musí být vyjádřen v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej použít pro jiná antikoagulancia.
V klinicko -farmakologické studii zkoumající potenciál antagonizovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu u zdravých dospělých subjektů (n = 22) byly účinky jednotlivých dávek (50 IU / kg) dvou různých typů PCC, jednoho PCC na 3 faktory (faktory II, IX a X) a 4-faktorový PCC (faktory II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC snížil průměrné hodnoty PT s Neoplastinem přibližně o 1,0 sekundu do 30 minut ve srovnání se snížením přibližně o 3,5 sekundy pozorovaným u 4-faktorového PCC. Naproti tomu 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový účinek antagonizujících změn v tvorbě endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a HepTest se zvyšovaly způsobem závislým na dávce; pro stanovení farmakodynamických účinků rivaroxabanu se však nedoporučují. Během léčby rivaroxabanem není monitorování koagulačních parametrů v klinické praxi nutné. Pokud je to však klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit příslušně kalibrovaným kvantitativním testem proti faktoru Xa (viz bod 5.2).
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický program rivaroxabanu byl vytvořen k prokázání účinnosti přípravku Xarelto v prevenci úmrtí na kardiovaskulární (CV), infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody u osob s nedávným ACS (infarkt myokardu s elevací ST). Infarkt, STEMI], infarkt myokardu bez zvýšení ST [ infarkt myokardu bez ST, NSTEMI] nebo nestabilní angina [nestabilní angina, UA]). V pivotní dvojitě zaslepené studii bylo ATLAS SCA 2 TIMI 51 randomizováno 15 526 pacientů v poměru 1: 1: 1 k jednomu ze tří léčebné skupiny: Xarelto 2,5 mg orálně dvakrát denně, 5 mg orálně dvakrát denně nebo placebo dvakrát denně, souběžně podávané s ASA samotným nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin) .U pacientů s ACS a mladších 55 let bylo požadováno mají buď diabetes mellitus, nebo předchozí infarkt myokardu. Střední doba léčby byla 13 měsíců a doba trvání maximální doba léčby byla přibližně 3 roky. 93,2% pacientů dostalo ASA plus thienopyridin společně a 6,8% pouze ASA. Z pacientů léčených duální protidestičkovou léčbou dostalo 98,8% klopidogrel, 0,9% tiklopidin a 0,3% prasugrel. Pacienti dostali první dávku přípravku Xarelto nejdříve 24 hodin a až 7 dní (průměr 4,7 dne) po hospitalizaci, ale co nejdříve po stabilizaci příhody ACS, včetně revaskularizačních postupů, a v té době parenterální antikoagulační terapie by bylo pozastaveno.
Oba režimy rivaroxabanu, 2,5 mg dvakrát denně a 5 mg dvakrát denně, byly účinné při dalším snižování výskytu KV příhod nad rámec standardní protidestičkové léčby. Režim 2,5 mg dvakrát denně snižoval úmrtnost a existují důkazy o nižším riziku krvácení související s nižší dávka: proto se k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po ACS se zvýšenými srdečními biomarkery doporučuje rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s ASA a thienopyridinem (klopidogrel nebo tiklopidin).
Ve srovnání s placebem Xarelto významně snížil primární složený koncový bod úmrtí CV, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Přínos byl určen snížením KV úmrtí a infarktu myokardu, které se objevily v krátké době a při důsledné léčbě. Byly účinné po celou dobu léčby samotný (viz tabulka 3 a obrázek 1). První sekundární cílový parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl také významně snížen. „Další retrospektivní analýza ukázala nominálně významné snížení výskytu trombózy stentu ve srovnání s placebem (viz tabulka 3). Míra výskytu primárního výsledku bezpečnosti (závažné krvácivé příhody jiné než CABG TIMI) byla vyšší u pacientů léčených přípravkem Xarelto ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (viz tabulka 5). Míra výskytu však byla podobná. U přípravku Xarelto a placeba smrtelných krvácivých příhod, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok pro trvalé krvácení.
Tabulka 4 ukazuje výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI). Výsledky bezpečnosti v této podskupině pacientů byly srovnatelné s celkovými výsledky bezpečnosti.
Pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí cévní mozkové příhody / TIA tvořili 80% populace studie.Výsledky z této populace pacientů byly také v souladu s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.
b) vs. placebo; Log-Rank p-hodnota * statisticky lepší ** nominálně významný
b) vs.placebo; Log-Rank p-hodnota ** nominálně významné
a) populace hodnotitelná z bezpečnostních důvodů, léčená
b) vs. placebo; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významný
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě tromboembolických příhod. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xarelto u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Rivaroxaban se rychle vstřebává a vrcholové koncentrace (Cmax) se dosahují 2-4 hodiny po užití tablety.
Perorální absorpce rivaroxabanu je téměř úplná a biologická dostupnost po perorálním podání 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80-100%), bez ohledu na půst nebo příjem potravy. Příjem s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax rivaroxabanu v dávkách 2,5 mg a 10 mg. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Farmakokinetika rivaroxabanu je zhruba lineární až do přibližně 15 mg jednou denně. Při vyšších dávkách je absorpce omezena rozpuštěním se snížením biologické dostupnosti a rychlosti absorpce, jak se dávka zvyšuje. Tento aspekt je výraznější v podmínkách nalačno než po jídle. Variabilita ve farmakokinetice rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou (CV%) v rozmezí od 30%do 40%.
Absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování v gastrointestinálním traktu. Bylo zaznamenáno 29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, když se granule rivaroxabanu uvolňují do proximálního tenkého střeva. Expozice se dále snižuje, když je rivaroxaban uvolňován do distálního tenkého střeva nebo vzestupného tračníku. Proto je třeba se vyvarovat podávání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože může být snížena absorpce rivaroxabanu a tím i expozice.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) byla srovnatelná pro 20 mg rivaroxabanu podávaného perorálně jako drcené tablety smíchané s jablečným pyré nebo resuspendované ve vodě a podávané sondou následované tekutým jídlem, ve srovnání s celou tabletou. S ohledem na předvídatelný a na dávce závislý farmakokinetický profil rivaroxabanu budou výsledky biologické dostupnosti získané v této studii pravděpodobně platit i pro nižší dávky rivaroxabanu.
Rozdělení
U lidí je vazba na plazmatické bílkoviny vysoká a dosahuje přibližně 92% -95%. Hlavní složkou vazby je sérový albumin. Distribuční objem je mírný s Vss asi 50 litrů.
Biotransformace a eliminace
Přibližně 2/3 podané dávky rivaroxabanu podléhají metabolické degradaci; jedna polovina je pak vyloučena ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky se vylučuje přímo ledvinami jako nezměněná účinná látka močí, zejména aktivní renální sekrecí.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím CYP3A4, CYP2J2 a mechanismy nezávislými na CYP. Oxidační degradace morfolinonové skupiny a hydrolýza amidových vazeb jsou hlavními místy biotransformace. Na základě získaných údajů in vitroRivaroxaban je substrátem transportních proteinů P-gp (P-glykoprotein) a Bcrp (protein rezistence na rakovinu prsu).
Nezměněný rivaroxaban je hlavní sloučeninou přítomnou v lidské plazmě, ve které nejsou detekovány žádné důležité nebo aktivní cirkulující metabolity. Se systémovou clearance přibližně 10 l / h lze rivaroxaban popsat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je poločas eliminace přibližně 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezena rychlostí absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5-9 hodin u mladých subjektů a 11-13 hodin u starších osob.
Zvláštní populace
Sex
Mezi pacienty mužského a ženského pohlaví nebyly žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice.
Starší populace
U starších pacientů byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace než u mladých pacientů s průměrnými hodnotami AUC přibližně 1,5krát vyššími, a to především kvůli (zjevnému) snížení celkové a renální clearance. Úprava dávky není nutná.
Váhové kategorie
Extrémy tělesné hmotnosti (120 kg) měly pouze „snížený“ vliv na plazmatické koncentrace rivaroxabanu (méně než 25%). Úprava dávky není nutná.
Interetnické rozdíly
Pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku rivaroxabanu, nebyly mezi kavkazskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty pozorovány žádné klinicky relevantní interetnické rozdíly.
Porucha funkce jater
U cirhotických pacientů s mírnou poruchou funkce jater (klasifikováno jako Child Pugh A) byly pozorovány pouze nepatrné změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (průměrné 1,2násobné zvýšení AUC rivaroxabanu), téměř srovnatelné se zdravými kontrolní skupinou. Cirhotická se středně těžkou poruchou funkce jater ( klasifikován jako Child Pugh B), průměrná AUC rivaroxabanu byla významně zvýšena 2,3krát ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Nevázaná AUC byla zvýšena 2,6krát. Tito pacienti měli také sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla zvýšena 2,6krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky; Prodloužení PT bylo také zvýšeno 2,1krát. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli citlivější na rivaroxaban, což vedlo ke zvýšení sklonu korelační linie PK / PD mezi koncentrací a PT.
Xarelto je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s Child Pugh B a C (viz bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Došlo ke zvýšení expozice rivaroxabanu související se sníženou funkcí ledvin na základě stanovení clearance kreatininu.U subjektů s mírným (clearance kreatininu 50-80 ml / min), středním (clearance kreatininu 30-49 ml / min) a těžkým (clearance kreatininu 15- 29 ml / min), plazmatické koncentrace (AUC) rivaroxabanu se zvýšily 1,4krát, 1,5krát a 1,6krát. Odpovídající zvýšení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice aktivity faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky vzrostl 1,5krát, 1,9krát a 2,0krát, podobně byl PT zvýšen 1,3krát, 2,2krát a 2,4krát. U pacientů s clearance kreatininu nejsou k dispozici žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny se neočekává, že by rivaroxaban byl dialyzovatelný.
Nedoporučuje se používat u pacientů s clearance kreatininu
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů, kteří dostávali rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně k prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s AKS, byla geometrická průměrná koncentrace (rozsah predikce 90%) po 2-4 hodinách a přibližně 12 hodin po podání dávky (což zhruba představuje maximální a minimální koncentraci v rozmezí příjmu) bylo 47 (13-123) respektive 9,2 (4,4-18) mcg / l.
Farmakokinetický / farmakodynamický vztah
Farmakokinetický / farmakodynamický (FC / FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a různými koncovými body FD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, HepTest) byl hodnocen po podání širokého spektra dávek (5 - 30 mg dvakrát denně). Den). Vztah mezi koncentrací rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa je nejlépe popsán modelem Emax. Pro PT obecně nejlépe popisuje data model lineární regrese. V závislosti na různých použitých činidlech se sklon značně liší. Když byl pro PT použit Neoplastin, základní PT byla asi 13 s a sklon asi 3-4 s / (100 mcg / l). Výsledky analýzy FC / FD ve fázi II a III jsou srovnatelné s údaji získanými od zdravých subjektů.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících do 18 let nebyla ověřena.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly převážně důsledkem nadměrné farmakodynamické aktivity rivaroxabanu.U potkanů byly při klinicky relevantních úrovních expozice pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem účinku rivaroxabanu (např. Krvácivé komplikace) .Při klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována embryofetální toxicita (postimplantační ztráta, opožděná / progresivní osifikace). Více světlých jaterních skvrn ), zvýšený výskyt běžných malformací a abnormalit placenty V prenatální a postnatální studii na potkanech bylo při dávkách toxických pro matku pozorováno snížení životaschopnosti potomstva.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Laurylsulfát sodný
Stearát hořečnatý
Potahovací film
Macrogol 3350
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
PP / hliníkové blistry v krabičkách po 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 nebo 196 potahovaných tabletách nebo perforovaných jednodávkových blistrech v krabičkách 10x1 nebo 100x1 nebo ve více baleních obsahujících 100 potahovaných tablet (10 balení po 10x1).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 tablet blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1 tableta blistr (PP / alu) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
Blistr 100 x 1 tableta (PP / alu) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 x 10 x 1 tableta blistr (PP/alu) EU/1/08/472/034
30 tablet blistr (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. září 2008
Datum posledního obnovení: 22. května 2013
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
05/2015