Účinné látky: Erlotinib
Tarceva 25 mg potahované tablety
Tarceva 100 mg potahované tablety
Tarceva 150 mg potahované tablety
Proč se přípravek Tarceva používá? K čemu to je?
Tarceva obsahuje léčivou látku erlotinib. Tarceva je lék používaný k léčbě rakoviny a funguje tak, že blokuje aktivitu proteinu nazývaného receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který se podílí na růstu a šíření rakovinotvorných buněk.
Tarceva je indikována pro dospělé. Tento lék vám může být předepsán, pokud máte pokročilý nemalobuněčný karcinom plic. Může vám být předepsán jako počáteční terapie nebo jako terapie, pokud onemocnění zůstává po počáteční chemoterapii většinou nezměněno, pokud rakovinné buňky mají specifické mutace EGFR. Lze jej také předepsat, pokud předchozí chemoterapie nedokázala zastavit rakovinu nemoc.
Tento lék vám může být také předepsán v kombinaci s jinou léčbou zvanou gemcitabin, pokud máte metastazující rakovinu slinivky.
Kontraindikace Kdy by Tarceva neměla být používána
Neužívejte Tarcevu
- jestliže jste alergický (á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Tarceva užívat
Varování a bezpečnostní opatření:
- pokud užíváte jiné léky, které mohou zvýšit nebo snížit množství erlotinibu v krvi nebo ovlivnit jeho účinnost (například antimykotika, jako je ketokonazol, inhibitory proteáz, erythromycin, klarithromycin, fenytoin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, třezalka nebo inhibitory proteazomu), zeptejte se svého lékaře. V některých případech mohou tyto léky snižovat účinnost nebo zvyšovat vedlejší účinky přípravku Tarceva, a pokud ano, může být nutné, aby vám lékař upravil terapii. Lékař vám může zajistit, abyste tyto léky během léčby přípravkem Tarceva neužíval.
- pokud užíváte antikoagulancia (léky, které pomáhají předcházet trombóze nebo srážení krve, např. warfarin), Tarceva může zvýšit náchylnost ke krvácení.Promluvte si se svým lékařem, který vás bude muset sledovat pravidelným předepisováním některých krevních testů.
- pokud užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi), Tarceva může zvýšit riziko svalových problémů souvisejících se statiny, které mohou ve vzácných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rhabdomyolýze) s následným poškozením ledvin. Promluvte si se svým lékařem.
- pokud používáte kontaktní čočky a / nebo jste někdy měl oční problémy, jako jsou závažné suché oči, zánět přední části oka (rohovka) nebo vředy postihující přední část oka, poraďte se se svým lékařem. Viz také „Jiné léky a Tarceva“.
Musíte informovat svého lékaře:
- pokud máte „náhlé potíže s dýcháním spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař možná bude muset předepsat jiné léky a přestat užívat Tarcevu;
- pokud máte průjem, protože Váš lékař Vám může předepsat léky proti průjmu (např. loperamid);
- okamžitě, pokud máte těžký nebo přetrvávající průjem, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo zvracení, protože Váš lékař možná bude muset ukončit Vaši léčbu přípravkem Tarceva a vy potřebujete léčbu v nemocnici.
- pokud máte silnou bolest břicha, závažné kožní reakce, jako jsou puchýře nebo olupování.Váš lékař může považovat za nutné léčbu přerušit nebo ukončit.
- pokud se u vás objeví akutní zarudnutí nebo zhoršující se zarudnutí očí doprovázené bolestí, zvýšeným slzením, rozmazaným viděním a / nebo citlivostí na světlo, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, protože můžete potřebovat naléhavou léčbu (viz Možné nežádoucí účinky).
- jestliže užíváte také statin a máte nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivost, slabost nebo křeče. Lékař může považovat za nutné léčbu přerušit nebo pozastavit.
Viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“.
Nemoci jater a ledvin
Není známo, zda se účinky přípravku Tarceva mění, pokud játra nebo ledviny nefungují normálně. Pokud máte závažné onemocnění jater nebo ledvin, léčba tímto přípravkem se nedoporučuje.
Glukuronační porucha, jako je Gilbertův syndrom
Pokud máte poruchu glukuronidace, jako je Gilbertův syndrom, lékař by s vámi měl zacházet opatrně.
Kouř
Pokud užíváte Tarcevu, měli byste přestat kouřit, protože kouření může snížit množství léku v krvi.
Děti a dospívající
Tarceva nebyla studována u pacientů mladších 18 let. Léčba tímto lékem se nedoporučuje u dětí a dospívajících.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Tarceva
Další léčivé přípravky a Tarceva
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Tarceva s jídlem a pitím
Neužívejte Tarcevu s jídlem. Viz také bod 3 „Jak se přípravek Tarceva užívá“
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Během léčby přípravkem Tarceva se vyhněte otěhotnění. Pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná, používejte během léčby a alespoň 2 týdny po užití poslední tablety vhodnou antikoncepci. Pokud během užívání přípravku Tarceva otěhotníte, okamžitě to sdělte svému lékaři, který rozhodne, zda pokračovat v léčbě. pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, nebo pokud kojíte, poraďte se před užitím tohoto přípravku se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebyly provedeny žádné studie možných účinků přípravku Tarceva na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale léčba tuto schopnost velmi pravděpodobně nezmění.
Přecitlivělost
Tarceva obsahuje cukr zvaný monohydrát laktózy. Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím přípravku Tarceva.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Tarcevu: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Tableta se má užít nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.
Obvyklá dávka je jedna tableta Tarcevy 150 mg denně, pokud máte nemalobuněčný karcinom plic. Obvyklá dávka je jedna tableta Tarceva 100 mg denně, pokud máte metastazující rakovinu slinivky. Tarceva se podává v kombinaci s gemcitabinem.
Váš lékař může dávku změnit o 50 mg najednou. Pro různé dávkovací režimy je Tarceva k dispozici v síle 25 mg, 100 mg nebo 150 mg.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Tarceva
Jestliže jste užil (a) více přípravku Tarceva, než jste měl (a)
Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Může se stát, že se nežádoucí účinky zhorší a lékař vás přiměje přestat je užívat.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Tarcevu
Pokud vynecháte jednu nebo více dávek přípravku Tarceva, kontaktujte co nejdříve svého lékaře nebo lékárníka. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat Tarcevu
Je důležité užívat přípravek Tarceva každý den tak dlouho, jak vám předepisuje lékař.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Tarceva
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte prosím co nejdříve svého lékaře. V některých případech může lékař potřebovat snížit dávku přípravku Tarceva nebo ukončit léčbu.
- Průjem a zvracení (velmi časté, mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů). Trvalý a těžký průjem může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a selhání ledvin, zvláště pokud jste současně léčeni jinými chemoterapeutiky. V případě závažnějších nebo přetrvávajících průjmů neprodleně kontaktujte svého lékaře, který se může rozhodnout ošetřit vás v nemocnici.
- Podráždění očí způsobené konjunktivitidou / keratokonjunktivitidou (velmi časté, může postihnout více než 1 z 10 pacientů) a keratitidou (časté, může postihnout až 1 z 10 pacientů).
- Forma zánětu plic nazývaná intersticiální plicní nemoc (méně častá u evropských pacientů, běžná u japonských pacientů: může postihnout až 1 ze 100 pacientů v Evropě a až 1 z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může být také spojeno s přirozeným vývojem vašeho zdravotního stavu a v některých případech může být smrtelné. Pokud se u vás objeví příznaky jako „náhlé potíže s dýcháním spojené s kašlem nebo horečkou, okamžitě kontaktujte svého lékaře, protože můžete mít toto onemocnění. Lékař se může rozhodnout natrvalo ukončit léčbu přípravkem Tarceva“.
- Byly pozorovány případy gastrointestinální perforace (méně časté, mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů). Sdělte svému lékaři, pokud pocítíte silnou bolest v břiše. Sdělte to také svému lékaři, pokud jste někdy měli peptický vřed nebo divertikulární onemocnění, protože to může zvýšit riziko perforace.
- Ve vzácných případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné, může postihnout až 1 z 1000 pacientů). Pokud z vašich krevních testů vyplynou závažné změny funkce jater, může lékař rozhodnout o ukončení léčby.
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
- Kožní vyrážka, která se může vyvinout nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Pokud jste vystaveni slunci, může být vhodné použít ochranný oděv a / nebo opalovací krémy (např. Na bázi minerálních látek)
- Infekce
- Ztráta chuti k jídlu, ztráta hmotnosti
- Deprese
- Bolest hlavy, změny v pocitu kůže nebo necitlivost v končetinách
- Obtížné dýchání, kašel
- Nevolnost
- Podráždění úst
- Bolest žaludku, poruchy trávení a plynatost
- Změny krevních testů související s funkcí jater
- Svědění, suchá kůže a vypadávání vlasů
- Únava, horečka, zimnice
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
- Krvácení z nosu
- Krvácení ze žaludku nebo střev
- Zánětlivé reakce kolem nehtů
- Infekce vlasových folikulů
- Akné
- Štípaná kůže (kožní trhliny)
- Snížená funkce ledvin (pokud je podávána mimo schválené indikace v kombinaci s chemoterapií)
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- změny řas
- nadměrné ochlupení na obličeji a těle s mužským rozložením vzoru
- změny obočí
- lámavé a odlupující se nehty
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):
- zarudnutí nebo bolest v dlaních nebo chodidlech (syndrom palmárně-plantární erytrodysestézie)
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů)
- Případy ulcerace nebo perforace rohovky
- Závažné kožní reakce, jako jsou puchýře nebo olupování (svědčící o Stevens-Johnsonově syndromu)
- Zánět barevné části oka
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP / EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co Tarceva obsahuje:
- Léčivou látkou v přípravku Tarceva je erlotinib. Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg, 100 mg nebo 150 mg (jako erlotinib hydrochlorid), v závislosti na síle.
- Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu typ A, natrium -lauryl -sulfát, magnesium -stearát (viz také bod 2 pro monohydrát laktózy). Potah tablety: hypromelóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, makrogol.
Jak Tarceva vypadá a obsah balení:
Tarceva 25mg je dodávána jako bílá až nažloutlá, kulatá potahovaná tableta s vyraženým „T 25“ na jedné straně a je dostupná v balení po 30 tabletách.
Tarceva 100mg se dodává jako bílé až nažloutlé, kulaté potahované tablety s vyraženým „T 100“ na jedné straně a je k dispozici v balení po 30 tabletách.
Tarceva 150mg je dodávána jako bílá až nažloutlá, kulatá potahovaná tableta s vyraženým „T 150“ na jedné straně a je dostupná v balení po 30 tabletách.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TARCEVA 150 MG TABLETY potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (ve formě erlotinibi hydrochloridum).
Pomocné látky se známým účinkem: každá potahovaná tableta obsahuje 103,82 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až nažloutlé, kulaté, bikonvexní tablety s vyraženým „T 150“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Nemalobuněčný plicní karcinom ( Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC):
Tarceva je indikována k léčbě první linie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivací mutací EGFR.
Tarceva je také indikována jako přechodná udržovací léčba u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivací mutací EGFR a stabilním onemocněním po chemoterapii první linie.
Tarceva je také indikována k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po selhání alespoň jednoho předchozího režimu chemoterapie.
Při předepisování přípravku Tarceva je třeba vzít v úvahu faktory spojené se zvýšeným přežitím.
Léčba neprokázala přínosy pro přežití ani jiné klinicky relevantní účinky u pacientů s nádory s negativním nádorem Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -IHC (viz bod 5.1).
Rakovina slinivky:
Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikována k léčbě pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu.
Při předepisování přípravku Tarceva je třeba vzít v úvahu faktory spojené se zvýšeným přežitím (viz body 4.2 a 5.1).
U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním nebyl prokázán žádný přínos pro přežití.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Tarceva by měla být pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním antineoplastických terapií.
Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:
Testování mutace EGFR by mělo být provedeno před zahájením léčby přípravkem Tarceva u chemicky naivních pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC.
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.
Pacienti s rakovinou slinivky břišní:
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg, která se užívá nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle v kombinaci s gemcitabinem (viz Souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci rakoviny slinivky břišní).
U pacientů, u kterých se během prvních 4-8 týdnů léčby nevytvoří kožní vyrážka, je třeba znovu vyhodnotit, zda pokračovat v léčbě přípravkem Tarceva (viz bod 5.1).
Pokud je třeba dávku změnit, měla by být pokaždé snížena o 50 mg (viz bod 4.4).
Tarceva je k dispozici v síle 25 mg, 100 mg a 150 mg.
Souběžné použití substrátů a modulátorů CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávkování (viz bod 4.5).
Pacienti s jaterní insuficiencí: Eliminace erlotinibu probíhá prostřednictvím jaterního metabolismu a biliárního vylučování. Přestože expozice erlotinibu byla podobná u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7-9) a u pacientů s adekvátní funkcí jater, při podávání přípravku Tarceva pacientům s poruchou funkce jater je nutná opatrnost. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, dávka je třeba zvážit snížení nebo přerušení léčby přípravkem Tarceva. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (AST / SGOT a ALT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2.).
Pacienti s renální insuficiencí: Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla studována u pacientů s renální insuficiencí (sérový kreatinin> 1,5násobek horní hranice normálu) .Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou renální insuficiencí nutné měnit dávkování ( viz bod 5.2) Použití přípravku Tarceva u pacientů s těžkou renální insuficiencí se nedoporučuje.
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.Použití přípravku Tarceva u pediatrických pacientů se nedoporučuje.
Kuřáci: Bylo prokázáno, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60%. Maximální tolerovaná dávka Tarcevy u pacientů s NSCLC, kteří kouří cigarety, byla 300 mg. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost vyšší než počáteční doporučená dávka nebyla u pacientů stanovena kteří nadále kouří (viz body 4.5 a 5.2). Kuřákům by proto mělo být doporučeno přestat kouřit, protože plazmatické koncentrace erlotinibu u kuřáků jsou nižší než u nekuřáků.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Hodnocení stavu mutace EGFR:
K posouzení stavu mutace EGFR pacienta je důležité, aby byla vybrána dobře validovaná a robustní metodologie, aby se zabránilo falešně negativním nebo falešně pozitivním stanovení.
Kuřáci
Kuřákům by mělo být doporučeno přestat kouřit, protože plazmatické koncentrace erlotinibu jsou u kuřáků nižší než u nekuřáků. Stupeň snížení může být klinicky významný (viz bod 4.5).
Plicní intersticiální nemoc (ILD)
U pacientů užívajících Tarcevu k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), rakoviny slinivky nebo jiných pokročilých solidních nádorů byly méně často hlášeny případy příhod podobných ILD, někdy fatálních. V klíčové studii BR.21 u NSCLC byla incidence ILD (0,8%) identická ve skupině s placebem a ve skupině s přípravkem Tarceva.Ve studii rakoviny slinivky břišní ve spojení s gemcitabinem byl výskyt příhod podobných ILD 2,5 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem ve srovnání s 0,4% ve skupině s placebem a gemcitabinem. Celkový výskyt u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve všech studiích (včetně nekontrolovaných a pacientů se souběžnou chemoterapií) je přibližně 0,6% ve srovnání s 0,2% u pacientů léčených placebem.Mezi hlášenými diagnózami u pacientů s podezřením na příhody podobné ILD se objevily pneumonie, radiační pneumonie, hypersenzitivní pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní intersticiální onemocnění, bronchitida obliterans, plicní fibróza, syndrom akutní respirační tísně, alveolitida a „plicní infiltrace. Příznaky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Zmatené nebo souběžné faktory, jako je souběžná nebo předchozí chemoterapie, předchozí radioterapie, již existující parenchymální plicní onemocnění, metastázy nebo plicní infekce Vyšší výskyt ILD (asi 5% s úmrtnost 1,5%) byla pozorována u populace japonského původu.
U pacientů s akutními novými a / nebo progresivními nevysvětlitelnými plicními příznaky, jako je dušnost, kašel a horečka, by měla být léčba přípravkem Tarceva přerušena až do diagnostického vyhodnocení. Pacienti léčení souběžně s erlotinibem a gemcitabinem by měli být pečlivě sledováni z hlediska možnosti vzniku toxicity podobné ILD. Pokud je diagnostikována ILD, Tarceva by měla být vysazena a podle potřeby zahájena vhodná léčba (viz bod 4.8).
Průjem, dehydratace, nerovnováha elektrolytů a selhání ledvin
Přibližně 50% pacientů léčených přípravkem Tarceva mělo průjem (včetně velmi vzácných případů s fatálním koncem); středně těžký nebo těžký průjem by měl být léčen, například loperamidem. V některých případech může být nutné dávku snížit. V klinických studiích byly dávky sníženy o 50 mg najednou. Snížení dávky o 25 mg najednou nebylo studováno. V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného s dehydratací je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a přijmout vhodná opatření k léčbě dehydratace (viz bod 4.8). Byly hlášeny vzácné případy hypokalémie a selhání ledvin (včetně smrtelných případů). Některé případy byly sekundární závažnou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením a / nebo anorexií, zatímco jiné byly důsledkem souběžné chemoterapie. V případech závažnějších nebo přetrvávajících průjmů nebo vedoucích k dehydrataci, zvláště u skupin pacientů s přitěžujícími rizikovými faktory (zejména ve spojení s chemoterapií a jinými léky, symptomy nebo stavy nebo jinými predisponujícími stavy, včetně pokročilého věku), by mělo být podání přípravku Tarceva být zastavena a přijata vhodná opatření pro intenzivní intravenózní rehydrataci pacienta.Kromě toho by u pacientů s rizikem dehydratace měla být sledována funkce ledvin a elektrolyty v séru, včetně draslíku.
Hepatitida, selhání jater
Během léčby přípravkem Tarceva byly hlášeny vzácné případy selhání jater (včetně smrtelných). Již existující onemocnění jater nebo současné podávání hepatotoxických léků bylo považováno za matoucí faktory. U takových pacientů by proto mělo být zváženo pravidelné vyšetření funkce jater. Pokud jsou abnormality jaterních funkcí závažné (viz bod 4.8), podávání přípravku Tarceva by mělo být přerušeno. Použití přípravku Tarceva se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Gastrointestinální perforace
U pacientů užívajících přípravek Tarceva je zvýšené riziko rozvoje gastrointestinální perforace, která je pozorována méně často (včetně některých smrtelných případů). Riziko je vyšší u pacientů užívajících souběžně antiangiogenní látky, kortikosteroidy, NSAID a / nebo chemoterapii na bázi taxanu nebo s anamnézou peptického vředu nebo divertikulárního onemocnění. U pacientů, u nichž se vyvine gastrointestinální perforace, by měla být léčba přípravkem Tarceva trvale ukončena (viz bod 4.8).
Bulózní, exfoliativní kožní poruchy
Byly hlášeny bulózní, vezikulární a exfoliativní kožní poruchy, včetně velmi vzácných případů svědčících pro Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které byly v některých případech smrtelné (viz bod 4.8). Léčba přípravkem Tarceva by měla být přerušena nebo ukončena, pokud se u pacienta vyvinou závažné bulózní, vezikulární nebo exfoliativní poruchy. Pacienti s bulózními a exfoliativními kožními změnami by měli být vyšetřeni na kožní infekce a léčeni podle místních pokynů.
Oční patologie
Pacienti s příznaky nebo příznaky připomínajícími keratitidu, jako je akutní zánět oka nebo zhoršení oka, slzení, fotofobie, rozmazané vidění, bolest očí a / nebo červené oči, by měli být okamžitě odesláni k oftalmologovi. Pokud se potvrdí diagnóza ulcerózní keratitidy, léčba přípravkem Tarceva by měla být ukončena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, měly by být pečlivě zváženy přínosy a rizika pokračující léčby. Tarceva by měla být používána s opatrností u pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažného suchého oka. Používání kontaktních čoček je také rizikovým faktorem keratitidy a ulcerace. Během používání přípravku Tarceva byly hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8).
Interakce s jinými léky
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 mohou vést ke zvýšené toxicitě Je třeba se vyvarovat současné léčby tímto typem látky (viz bod 4.5).
Jiné formy interakce
Erlotinib je charakterizován snížením rozpustnosti při hodnotách pH nad 5. Léky, které mění pH horního gastrointestinálního (GI) traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu, a proto jeho biologická dostupnost. Zvýšení dávky přípravku Tarceva, pokud je podáváno současně s těmito léky, nemusí kompenzovat snížení expozice. Je třeba se vyhnout kombinaci erlotinibu s inhibitory protonové pumpy.Účinky souběžného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, je však pravděpodobné, že existuje snížená biologická dostupnost.Proto je třeba se vyvarovat jejich současného podávání. Kombinace (viz bod 4.5) Pokud jsou antacida považována za nezbytná během léčby přípravkem Tarceva, měla by být podána nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po denní dávce Tarcevy.
Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Erlotinib a další substráty CYP
Erlotinib je účinný inhibitor CYP1A1 a středně silný inhibitor CYP3A4 a CYP2C8, jakož i silný inhibitor glukuronidace in vitro od UGT1A1.
Vzhledem k velmi snížené expresi CYP1A1 v lidských tkáních není fyziologický význam silné inhibice CYP1A1 znám.
Při současném podávání erlotinibu s ciprofloxacinem, středně silným inhibitorem CYP1A2, byla expozice [AUC] erlotinibu významně zvýšena o 39%, přičemž nebyla pozorována statisticky významná změna Cmax. Expozice aktivnímu metabolitu se zvýšila přibližně o 60% a 48% pro AUC a Cmax. Klinický význam tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při podávání ciprofloxacinu nebo silných inhibitorů CYP1A2 (např. Fluvoxaminu) v kombinaci s erlotinibem je nutná opatrnost Pokud jsou pozorovány nežádoucí účinky související s erlotinibem, dávka erlotinibu může být snížena.
Předběžná léčba nebo současné podávání přípravku Tarceva nezměnila clearance prototypových substrátů CYP3A4, jako je midazolam a erythromycin, ale zdá se, že snižuje orální biologickou dostupnost midazolamu až o 24%. V jiné klinické studii erlotinib nezměnil farmakokinetiku souběžně podávaného substrátu paklitaxelu CYP3A4 / 2C8. Významné interakce s clearance jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.
Inhibice glukuronidace může způsobit interakce s léčivými přípravky, které jsou substráty UGT1A1 a které jsou vylučovány výhradně touto cestou. Pacienti se sníženými hladinami exprese UGT1A1 nebo s genetickými změnami glukuronidace (např. Gilbertova choroba) mohou mít zvýšené koncentrace bilirubinu v séru a měli by být léčeni opatrně.
U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, převážně CYP3A4 a v menší míře CYP1A2. Extrahepatální metabolismus, zprostředkovaný CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové tkáni, také potenciálně přispívá k metabolická clearance erlotinibu. Existují možné interakce s účinnými látkami, které jsou metabolizovány těmito enzymy nebo které na ně působí jako inhibitory nebo induktory.
Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují plazmatické koncentrace erlotinibu.V klinické studii souběžné užívání erlotinibu a ketokonazolu (200 mg perorálně dvakrát denně po dobu 5 dnů), silného inhibitoru CYP3A4, vedlo ke zvýšení expozice erlotinibu (86% AUC a 69% Cmax). Při podávání erlotinibu v kombinaci se silným inhibitorem CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika (např. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), inhibitory proteázy, erythromycin nebo klarithromycin, je proto nutná opatrnost. Dávka erlotinibu, zejména za přítomnosti toxicity.
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a významně snižují plazmatické koncentrace erlotinibu.V klinické studii souběžné užívání erlotinibu a rifampicinu (600 mg / den orálně po dobu 7 dnů), silného induktoru CYP3A4, mělo za následek 69% snížení střední hodnoty AUC erlotinibu. Souběžné podávání rifampicinu a jedné dávky 450 mg Tarcevy vedlo k průměrné expozici (AUC) erlotinibu 57,5% ve srovnání s expozicí dosažitelnou po podání jedné 150 mg dávky přípravku Tarceva v absence léčby rifampicinem. Je proto třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Tarceva s induktory CYP3A4. U pacientů vyžadujících souběžnou léčbu přípravkem Tarceva a silným induktorem CYP3A4, jako je rifampicin, je třeba zvážit zvýšení dávky na 300 mg, přičemž jejich bezpečnost (včetně funkce ledvin a jater a elektrolytů v séru) je pečlivě sledována a pokud je dobře tolerována po dobu dalších než 2 týdny, lze zvážit další zvýšení dávky na 450 mg s pečlivým sledováním bezpečnosti. Ke snížení expozice může dojít také u jiných induktorů, jako je fenytoin, karbamazepin, barbituráty nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Při kombinaci těchto léčivých látek s erlotinibem je nutná opatrnost. Kdykoli je to možné, měla by být zvážena alternativní léčba bez silné indukční aktivity CYP3A4.
Erlotinib a antikoagulancia odvozená od kumarinu
U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny případy interakcí s kumarinovými antikoagulancii, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení INR (International Normalized Ratio) a krvácivých příhod, které byly v některých případech smrtelné. jakékoli změny protrombinového času nebo INR.
Erlotinib a statiny
Kombinace přípravku Tarceva a statinu může zvýšit riziko statinem indukované myopatie, včetně rhabdomyolýzy, která byla vzácně pozorována.
Erlotinib a kuřáci
Výsledky studie farmakokinetických interakcí prokázaly významné snížení o 2,8 po podání Tarcevy; 1,5 a 9násobek AUCinf, Cmax a 24hodinové plazmatické koncentrace u kuřáků ve srovnání s nekuřáky (viz bod 5.2) .Proto by pacienti, kteří stále kouří, měli být povzbuzováni, aby přestali kouřit co nejdříve. zahájení léčby přípravkem Tarceva, jinak se plazmatické koncentrace erlotinibu sníží. Klinický účinek snížené expozice nebyl definitivně stanoven, ale může být klinicky významný.
Inhibitory erlotinibu a P-glykoproteinu
Erlotinib je substrátem P-glykoproteinu, nosiče účinné látky. Souběžné podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. Cyklosporinu a verapamilu, by mohlo vést ke změně distribuce a / nebo eliminaci erlotinibu. Důsledky této interakce například pro toxicitu CNS nebyly stanoveny. V takových situacích je třeba postupovat opatrně.
Erlotinib a léky, které mění pH
Erlotinib je charakterizován snížením rozpustnosti při hodnotách pH nad 5. Léčivé přípravky, které mění pH horního gastrointestinálního (GI) traktu, mohou měnit rozpustnost erlotinibu a následně i jeho biologickou dostupnost. Souběžné podávání erlotinibu s omeprazolem, inhibitorem protonové pumpy (PPI), snížilo expozici erlotinibu [AUC] a maximální koncentraci [Cmax] o 46%, respektive 61%.Nebyla zjištěna žádná změna Tmax ani poločasu. Souběžné podávání přípravku Tarceva s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2 receptorů, snížilo expozici erlotinibu [AUC] a maximální koncentrace [Cmax] o 33 %, respektive 54 %. Zvýšení dávky přípravku Tarceva při současném podávání s těmito léky nemusí kompenzovat snížení expozice. Když však byla Tarceva podávána rozloženě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 150 mg ranitidinu dvakrát denně, expozice erlotinibu [AUC] a maximální koncentrace [Cmax] byla snížena pouze o 15%, respektive 17%. Vliv antacid na absorpci erlotinibu má nebyla zkoumána, ale absorpce může být narušena, což má za následek nižší plazmatické hladiny. Stručně řečeno, je třeba se vyhnout kombinaci erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud jsou antacida považována za nezbytná během léčby přípravkem Tarceva, měla by být podána nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po denní dávce přípravku Tarceva. Pokud se uvažuje o použití ranitidinu, měla by být tato dvě léčiva podávána střídavě: Tarceva by měla být podána nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu.
Erlotinib a gemcitabin
Ve studii fáze Ib nebyly pozorovány žádné významné účinky gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu, ani žádné významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu.
Erlotinib a karboplatina / paklitaxel
Erlotinib zvyšuje koncentrace platiny. V klinické studii vedlo souběžné užívání erlotinibu s karboplatinou a paklitaxelem ke zvýšení celkové AUC0-48 platiny o 10,6%. Ačkoli je toto zvýšení statisticky významné, velikost tohoto rozdílu není považována za klinicky relevantní. V klinické praxi mohou existovat další kofaktory, které vedou ke zvýšené expozici karboplatině, například selhání ledvin. Nebyly pozorovány žádné účinky. Karboplatiny nebo paclitaxel o farmakokinetice erlotinibu.
Erlotinib a Capecitabine
Kapecitabin může zvýšit koncentrace erlotinibu. Při současném podávání erlotinibu s kapecitabinem došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a mírnému zvýšení Cmax ve srovnání s hodnotami pozorovanými v jiné studii, ve které byl erlotinib podáván samostatně. Neexistují žádné významné účinky erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu.
Erlotinib a inhibitory proteazomu
Ve vztahu k mechanismu účinku mohou inhibitory proteazomu včetně bortezomibu ovlivnit aktivitu inhibitorů EGFR včetně erlotinibu. Tento vliv je podpořen omezenou dostupností klinických a preklinických údajů zdůrazňujících degradaci EGFR prostřednictvím proteazomu.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o používání erlotinibu u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu ani abnormální porody. Negativní účinek na těhotenství však nelze vyloučit, protože studie na potkanech a králících prokázaly zvýšenou embryonální / fetální letalitu (viz. bod 5.3) Potenciální riziko pro člověka není známo.
Ženy v plodném věku
Ženám ve fertilním věku by mělo být doporučeno, aby se během léčby přípravkem Tarceva vyhnuly otěhotnění. Během léčby a nejméně 2 týdny po ukončení léčby by měly být používány vhodné metody antikoncepce. U těhotných žen by léčba měla pokračovat pouze v případech, kdy potenciální přínos pro matku převáží riziko pro plod.
Čas krmení
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k potenciálnímu poškození novorozence je třeba matkám doporučit, aby během léčby přípravkem Tarceva nekojily.
Plodnost
Studie na zvířatech neprokázaly zhoršenou plodnost. Nelze však vyloučit negativní vliv na plodnost, protože studie na zvířatech prokázaly účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje, erlotinib však není spojen s poruchou mentálních schopností.
04.8 Nežádoucí účinky
Nemalobuněčný karcinom plic (Tarceva podávaná samostatně):
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; Tarceva podávaná jako terapie druhé linie) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75%) a průjem (54%), ve většině případů s intenzitou rovnou stupni 1 /2 a zvládnutelné bez jakéhokoli zásahu. Vyrážka 3/4 stupně 3/4 se objevila u 9% a 6% pacientů léčených přípravkem Tarceva, a obě vedly k přerušení studie u 1% pacientů. Dávkování u 6%, respektive 1% pacientů. Ve studii BR.21 byl medián doby do nástupu vyrážky 8 dní a střední doba do nástupu průjmu byla 12 dní.
Obecně se vyrážka projevuje jako „mírná až střední erytematózní a papulárně-pustulární erupce, která může vzniknout nebo se zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů, kteří se vystavují slunci, může být vhodné použít ochranný oděv“ a / nebo opalovací krémy (např. na bázi minerálních látek).
Tabulka 1 shrnuje podle stupně NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) nežádoucí účinky, které se vyskytovaly s vyšší frekvencí (≥ 3%) u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve srovnání se skupinou s placebem v klíčové studii BR.21 a v nejméně 10% pacientů ve skupině Tarceva.
Následující termíny se používají ke klasifikaci nežádoucích účinků podle frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Velmi časté nežádoucí účinky ve studii BR.21
* Závažné infekce, s neutropenií nebo bez ní, včetně pneumonie, sepse a celulitidy.
** Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin.
*** Vyrážka zahrnovala případy akneiformní dermatitidy.
Ve 2 dalších randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III BO18192, (SATURN) a BO25460 (IUNO); Tarceva byla podávána jako udržovací terapie po chemoterapii první linie. Tyto studie byly provedeny u celkem 1532 pacientů s pokročilým, relapsujícím nebo metastazujícím NSCLC po standardní chemoterapii první linie na bázi platiny, nebyly identifikovány žádné nové zprávy o bezpečnosti.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studiích BO18192 a BO25460 byla vyrážka a průjem (viz tabulka 2). V žádné studii nebyla pozorována vyrážka nebo průjem stupně 4. Vyrážka a průjem způsobily přerušení léčby přípravkem Tarceva v 1% respektive 1%
Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ve studiích BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO)
* Skupina pro posuzování bezpečnosti
V otevřené studii fáze III ML 20650 u 154 pacientů byla bezpečnost Tarcevy pro léčbu první linie pacientů s mutacemi aktivujícími NSCLC a EGFR hodnocena u 75 pacientů; u těchto pacientů nebyly identifikovány žádné nové související zprávy.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem Tarceva v ML 20650 byla vyrážka a průjem (jakéhokoli stupně, 80%, respektive 57%), většinou intenzity stupně 1/2 a zvládnutelné. Vyrážka a průjem stupně 3 se vyskytly u 9% a 4 % pacientů. Nebyl pozorován žádný případ vyrážky nebo průjmu stupně 4. Vyrážka a průjem způsobily přerušení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Úpravy dávky (přerušení nebo snížení) v důsledku vyrážky a průjmu byly nutné u 11%, respektive 7% pacientů.
Rakovina pankreatu (Tarceva podávaná souběžně s gemcitabinem):
Nejčastějšími nežádoucími účinky v klíčové studii PA.3 u pacientů s rakovinou pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byla únava, vyrážka a průjem. V rameni Tarceva plus gemcitabin byla u 5% pacientů hlášena vyrážka a průjem stupně 3/4. Medián doby do výskytu vyrážky a průjmu byl 10 dní, respektive 15 dní. Vyrážka a průjem vedly ke snížení dávky u 2% pacientů a vedly k přerušení studie až u 1% pacientů užívajících přípravek Tarceva plus gemcitabin.
V klíčové studii PA.3 byly nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji (≥ 3%) u pacientů léčených přípravkem Tarceva 100 mg plus gemcitabin než ve skupině s placebem plus gemcitabin a u nejméně 10% pacientů ve skupině léčené přípravkem Tarceva 100 mg plus gemcitabin jsou shrnuty v tabulce 3 na základě společných kritérií toxicity podle National Cancer Institute (NCI-CTC).
Následující termíny se používají ke klasifikaci nežádoucích účinků podle frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Velmi časté nežádoucí účinky ve studii PA.3 (kohorta 100 mg)
* Závažné infekce, s neutropenií nebo bez ní, včetně pneumonie, sepse a celulitidy.
** Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin.
*** Vyrážka zahrnovala případy akneiformní dermatitidy.
Další poznámky:
Hodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na údajích od více než 1 500 pacientů léčených alespoň jednou 150 mg dávkou samotného přípravku Tarceva a více než 300 pacientů léčených přípravkem Tarceva 100 nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Tarceva v monoterapii a u pacientů léčených přípravkem Tarceva souběžně s chemoterapií.
Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou uvedeny v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí účinky včetně těch z jiných studií jsou shrnuty v tabulce 4.
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky podle kategorie četnosti
1 Ve studii PA.3.
2 Včetně řas, které rostou uvnitř, nadměrného růstu a zesílení řas.
3 Včetně smrtelných případů u pacientů užívajících Tarcevu k léčbě NSCLC nebo jiných pokročilých solidních nádorů (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů japonského původu.
4 V klinických studiích byly některé případy spojeny se souběžným podáváním warfarinu (viz bod 4.5) a někdy se souběžným podáváním NSAID.
5 Včetně zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a bilirubinu). Ty byly nejčastěji mírné nebo střední povahy, přechodné povahy nebo spojené s jaterními metastázami.
6 Včetně smrtelných případů. Již existující onemocnění jater nebo současné podávání hepatotoxických léků bylo považováno za matoucí faktory (viz bod 4.4).
7 Včetně smrtelných případů (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Předávkování
Příznaky
Byly tolerovány jednotlivé perorální dávky Tarcevy až do 1 000 mg erlotinibu u zdravých subjektů a do 1 600 mg u pacientů s rakovinou. Opakované dávky 200 mg dvakrát denně u zdravých subjektů byly po několika dnech podávání špatně tolerovány. Na základě údajů z těchto studií je možné, že při vyšších dávkách, než je doporučeno, se mohou objevit závažné nežádoucí účinky, jako je průjem, vyrážka a možná zvýšená aktivita jaterní aminotransferázy.
Řízení
Pokud je podezření na předávkování, podávání přípravku Tarceva by mělo být přerušeno a zahájena symptomatická léčba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: inhibitor kinázy proteinů, antineoplastické léčivo.
ATC kód: L01XE03.
Mechanismus účinku
Erlotinib je inhibitor tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru / receptoru lidského epidermálního růstového faktoru typu I (EGFR, také známý jako HER1). Erlotinib je silným inhibitorem intracelulární fosforylace EGFR. EGFR je exprimován na buněčném povrchu normálních a nádorových buněk. V neklinických modelech způsobuje inhibice fosfotyrosinu EGFR buněčnou stagnaci a / nebo smrt.
Mutace EGFR mohou mít za následek "konstitutivní aktivaci antiapoptotických a proliferativních signálních cest. Silná účinnost erlotinibu v blokování signální transdukce zprostředkované EGFR v těchto tumorech pozitivních na mutaci EGFR je přičítána úzkému spojení mezi erlotinibem na vazebném místě ATP v doméně mutované kinázy EGFR. V důsledku blokády downstream transdukčního signálu je buněčná proliferace zastavena a buněčná smrt je indukována vnitřní apoptotickou cestou. U myších modelů s výraznou expresí těchto aktivujících EGFR mutací je pozorována regrese tumoru.
Klinická účinnost
• Terapie první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR (Tarceva podávaná samostatně):
Účinnost přípravku Tarceva u pacientů první linie s aktivujícími mutacemi EGFR v NSCLC byla prokázána v randomizované, otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena u kavkazských pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stádium IIIB a IV), kteří dříve nedostali chemoterapii ani žádnou systémovou antineoplastickou terapii pro své onemocnění a kteří měli mutace v doméně tyrosinkinázy EGFR (delece exonu). nebo mutace exonu 21) Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1, aby dostávali Tarcevu 150 mg denně nebo až 4 cykly chemoterapie rovnátka na bázi platiny.
Primárním cílovým parametrem byl PFS hodnocený zkoušejícím.
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.
Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie ve studii ML20650 (EURTAC)
CR = úplná odpověď; RP = částečná odpověď.
* Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí.
** Celková míra shody mezi hodnocením PFS zkoušejícím a IRC byla 70%.
*** „Vysoká míra křížení“ byla pozorována u 82% pacientů v rameni chemoterapie, kteří dostávali následnou terapii inhibitorem tyrosinkinázy asociovaným s EGFR, a všichni kromě 2 pacientů byli léčeni přípravkem Tarceva.
- Udržovací terapie NSCLC po chemoterapii první linie (Tarceva podávaná jako monoterapie):
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako udržovací terapie po chemoterapii první linie pro NSCLC byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN) .Tato studie zahrnovala 889 pacientů s lokálně pokročilým NSCLC, kteří po 4 cykly dvousložkové chemoterapie na bázi platiny. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k léčbě přípravkem Tarceva 150 mg nebo placebem perorálně jednou denně až do progrese. L "Hlavní cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) ve všech pacientů. Demografické a chorobné charakteristiky při vstupu byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyvážené.Ve studii nebyli zahrnuti pacienti s ECOG PS> 1, významnými komorbiditami jater nebo ledvin.
V této studii vykazovala celá populace přínos pro primární cílový parametr PFS (HR = 0,71 p
67% pacientů léčených placebem v podskupině pozitivní na mutaci EGFR dostalo inhibitory EGFR-TKI ve druhé nebo následujících liniích léčby.
Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC bez aktivace mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a kteří po čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny nevykazovali progresi onemocnění.
Cílem studie bylo porovnat celkové přežití erlotinibu podávaného jako udržovací první linie versus erlotinib podávaný v době progrese onemocnění. Studie nesplnila primární cílový parametr. Udržovací OS Tarcevy nebyl vyšší než u Tarcevy podávaného jako léčba druhé linie u pacientů, jejichž nádor neměl aktivační mutaci EGFR (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundární koncový bod přežití bez progrese (PFS) se nelišil mezi přípravkem Tarceva a placebem na udržovací léčbě (HR = 0,94, 95% CI, 0,80- 1,11; p = 0,48).
Na základě údajů ze studie BO25460 (IUNO) se použití přípravku Tarceva jako udržovací léčby první linie u pacientů bez aktivační mutace EGFR nedoporučuje.
- Léčba NSCLC po selhání alespoň jedné předchozí řady chemoterapie (Tarceva podávaná samostatně):
Účinnost a bezpečnost Tarcevy jako terapie druhé / třetí linie byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po selhání alespoň režimu chemoterapie. byli randomizováni 2: 1 k léčbě přípravkem Tarceva 150 mg nebo placebem orálně jednou denně. Koncové body studie zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese (PFS), odpověď, trvání odpovědi, čas do zhoršení symptomů souvisejících s rakovinou plic (kašel, dušnost) a bolest) a bezpečnost Primárním cílovým parametrem bylo přežití.
Demografické charakteristiky byly mezi oběma léčenými skupinami dobře vyvážené. Asi dvě třetiny pacientů byli muži, asi jedna třetina měla výkonnostní stav podle ECOG (PS) při přijetí 2 a 9% ECOG PS při přijetí 3,93%, respektive 92% všech pacientů. Skupina Tarceva a skupina s placebem byla předtím léčena režimem na bázi platiny a 36% respektive 37% všech pacientů bylo v minulosti léčeno taxany.
Opravený poměr rizik (HR) pro úmrtí ve skupině s přípravkem Tarceva oproti skupině s placebem byl 0,73 (95% CI: 0,60-0,87) (p = 0,001). Po 12 měsících bylo naživu 31,2% a 21,5% pacientů ve skupině léčené přípravkem Tarceva a placebem. Medián celkového přežití byl 6,7 měsíce ve skupině s přípravkem Tarceva (95% CI: 5,5-7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce ve skupině s placebem (95% CI: 4,1-6, 3 měsíce).
Účinek na celkové přežití byl zkoumán v různých podskupinách pacientů. Účinek Tarcevy na celkové přežití byl podobný u pacientů s výchozím stavem výkonnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, CI 95 % 0,6-1,0) nebo 0- 1 (HR = 0,73, 95% CI 0,6-0,9), u pacientů mužského pohlaví (HR = 0,76, 95% CI 0, 6-0,9) nebo žen (HR = 0,80, 95% CI 0,6-1,1), u pacientů méně než Ve věku 65 let (HR = 0,75, 95% CI 0,6-0,9) nebo u starších pacientů (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0), u pacientů léčených předchozím režimem (HR = 0,76, 95% CI% 0,6 -1,0) nebo s více než jedním předchozím režimem (HR = 0,75, 95% CI 0,6-1,0), u kavkazských pacientů (HR = 0,79, 95% CI 0,6-1,0) nebo Asiatů (HR = 0,61, 95% CI 0,4- 1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% CI 0,6-0, 9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% CI 0,5-0,9), ale ne u pacientů s jinou histologií (HR 1,04, 95 % CI 0,7-1,5), u pacientů s onemocněním stadia IV při diagnostice (HR = 0,92, 95% CI 0,7-1,2) nebo stádiu
U 45% pacientů se známým stavem exprese EGFR byl poměr rizik 0,68 (95% CI 0,49-0,94) pro pacienty s nádory s pozitivním EGFR a 0,93 (95% CI 0,63-1,36) pro pacienty s nádory s negativním EGFR (definováno IHC, pomocí soupravy EGFR pharmDx, jako EGFR negativní, s méně než 10% značením nádorových buněk). U zbývajících 55% pacientů s neznámým stavem exprese EGFR byl poměr rizik 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Medián PFS byl 9,7 týdnů ve skupině s přípravkem Tarceva (95% CI, 8,4-12,4 týdnů) ve srovnání s 8,0 týdny ve skupině s placebem (95% CI, 7,9-8,1 týdnů).)
Ve skupině Tarceva byla míra objektivní odpovědi RECIST 8,9% (95% CI, 6,4-12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (míra odpovědi 6, 2%); 401 pacientů bylo hodnoceno vyšetřovatelem (míra odpovědi 11,2% ).
Medián trvání odpovědi byl 34,3 týdnů, s minimem 9,7 a maximem 57,6 a více týdnů. 44,0% pacientů dosáhlo úplné, částečné odpovědi nebo stabilizace onemocnění ve skupině s přípravkem Tarceva ve srovnání s 27,5% pacientů ve skupině s placebem (p = 0,004).
Přínos pro přežití s Tarcevou byl také pozorován u pacientů, kteří nedosáhli objektivní nádorové odpovědi (kritéria RECIST). To bylo prokázáno poměrem rizika úmrtí 0,82 (95% CI, 0,68-0,99) mezi pacienty, kteří dosáhli stabilizace onemocnění nebo progrese jako nejlepší odpovědi.
Tarceva vyvolala symptomatické přínosy podstatným prodloužením doby do zhoršení kašle, dušnosti a bolesti ve srovnání s placebem.
- Rakovina pankreatu (Tarceva podávaná současně s gemcitabinem ve studii PA.3):
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Byli randomizováni k léčbě přípravkem Tarceva nebo placebem jednou denně kontinuálně a iv gemcitabin (1000 mg / m2, cyklus 1 - dny 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 z 8týdenního cyklu; 2 a následující cykly - dny 1, 8 a 15 4týdenního cyklu [schválené dávkování a schéma pro rakovinu slinivky, viz SPC gemcitabinu]). Tarceva nebo placebo byly podávány orálně jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití.
Demografické charakteristiky pacientů a charakteristiky onemocnění při vstupu byly podobné pro 2 léčebné skupiny, Tarceva 100 mg plus gemcitabin nebo placebo plus gemcitabin, s výjimkou mírně vyššího podílu žen v rameni s erlotinibem / gemcitabinem ve srovnání s ramenem s placebem / gemcitabinem:
Přežití bylo hodnoceno v populaci pacientů léčených podle úmyslu léčit na základě následných údajů o přežití. Výsledky jsou popsány v následující tabulce (výsledky pro skupiny pacientů s metastatickým a lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z průzkumné podskupinové analýzy).
Pacienti s příznivým klinickým stavem na počátku (nízká intenzita bolesti, dobrá QoL a dobrá PS) by mohli mít z Tarcevy větší prospěch, jak ukazuje „post-hoc analýza. Přínos je odvozen hlavně z přítomnosti nízké úrovně intenzity bolesti .
V post-hoc analýze měli pacienti léčení Tarcevou, u nichž se objevila vyrážka, delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých se vyrážka nevyvinula (medián OS 7,2 měsíce oproti 5 měsícům, HR: 0,61).
U 90% pacientů užívajících Tarcevu se během prvních 44 dnů objevila vyrážka. Střední doba do nástupu vyrážky byla 10 dní.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace pro indikace nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu pankreatu (informace o „použití u dětí“ viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
VstřebáváníMaximálních plazmatických koncentrací erlotinibu je dosaženo přibližně 4 hodiny po perorálním podání. Studie na normálních zdravých dobrovolnících poskytla odhadovanou absolutní biologickou dostupnost 59%. Jídlo může zvýšit expozici po perorálním podání.
Rozdělení: erlotinib má průměrný zdánlivý distribuční objem 232 l a je distribuován v lidské nádorové tkáni. Ve studii provedené na 4 pacientech (3 s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) a 1 s rakovinou hrtanu) léčených 150 mg Tarcevy denně perorálně byly vzorky získány chirurgickou excizí tumoru 9. den léčba ukázala koncentrace erlotinibu v nádoru v průměru 1,185 ng / g tkáně, což odpovídá celkově průměru 63% (rozmezí: 5-161%) maximální plazmatické koncentrace pozorované v ustáleném stavu. Byly přítomny hlavní metabolity, účinné látky v tumoru v průměrných koncentracích 160 ng / g tkáně, což odpovídá celkově průměru 113%(rozmezí: 88-130%) maximální plazmatické koncentrace pozorované v ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je asi 95%. Erlotinib se váže na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).
Biotransformace: U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, hlavně prostřednictvím CYP3A4 a v menší míře pomocí CYP1A2. Extrahepatální metabolismus zprostředkovaný CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni potenciálně přispívá k metabolické clearance míra erlotinibu.
Byly identifikovány tři hlavní metabolické cesty: 1) O-demetylace jednoho nebo obou postranních řetězců, následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové frakce následovaná hydrolýzou na arylkarboxylovou kyselinu; a 3) aromatická hydroxylace fenylacetylenu zlomek. Hlavní metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413, produkované O-demetylací jednoho z postranních řetězců, vykazovaly v neklinických analýzách podobnou účinnost jako erlotinib. in vitro a v nádorových modelech in vivo. Jsou přítomny v plazmě v hladinách nižších než 10% hladin erlotinibu a vykazují podobnou farmakokinetiku jako erlotinib.
Odstranění: erlotinib se vylučuje převážně stolicí (> 90%), zatímco renální eliminace tvoří pouze malou část (přibližně 9%) z množství podaného orálně. Méně než 2%dávky podané orálně se vylučují beze změny. Jedna populační farmakokinetická analýza z 591 pacientů léčených monoterapií Tarcevou vykazuje průměrnou zdánlivou clearance 4,47 l / h s průměrným poločasem 36,2 hod. Lze tedy očekávat dosažení ustálené plazmatické koncentrace přibližně za 7 nebo 8 dní.
Farmakokinetika u zvláštních populací:
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyly pozorovány žádné klinicky významné korelace mezi zjevnou očekávanou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím nebo etnickým původem pacienta. Faktory souvisejícími s pacientem, které vykazovaly korelaci s farmakokinetikou erlotinibu, byly celkový bilirubin, „AAG a“ jako kuřák. Zvýšené koncentrace celkového bilirubinu v séru a AAG byly spojeny se sníženou clearance erlotinibu. Klinický význam těchto rozdílů není jasný. U kuřáků však byla zvýšena míra clearance erlotinibu.
Potvrdila to farmakokinetická studie u zdravých nekuřáků a kuřáků cigaret, kteří dostali jednu 150 mg perorální dávku erlotinbu. Geometrický průměr Cmax byl 1056 ng / ml u nekuřáků a 689 ng / ml u kuřáků s průměrným poměrem kuřáků k nekuřákům 65,2% (95% CI: 44,3-95,9; p = 0,031). Geometrický průměr AUC0 -inf byl 18726 ng • h / ml u nekuřáků a 6718 ng • h / ml u kuřáků s průměrným poměrem 35,9% (95% CI: 23,7 - 54, 3; p
V klíčové studii NSCLC fáze III dosáhli kuřáci ustálené plazmatické koncentrace erlotinibu 0,65 μg / ml (n = 16), přibližně 2krát nižší než u bývalých kuřáků nebo pacientů, kteří nikdy nekouřili (1,28 mcg / ml, n = 108). Tento účinek byl doprovázen 24% zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I zvyšování dávky u kuřáckých pacientů s NSCLC ukazovaly farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu na dávce úměrné zvýšení expozice erlotinibu zvýšením dávky Tarcevy ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300. V této studii byla ustálená stav plazmatické koncentrace u dávky 300 mg u kuřáků byl 1,22 μg / ml (n = 17).
Na základě výsledků farmakokinetických studií by mělo být současným kuřákům doporučeno, aby během užívání přípravku Tarceva přestali kouřit, protože jinak by mohlo dojít ke snížení plazmatických koncentrací.
Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že přítomnost opioidu zvyšuje expozici přibližně o 11%.
Byla provedena druhá populační farmakokinetická analýza, zahrnující údaje o erlotinibu od 204 pacientů s rakovinou slinivky břišní léčených erlotinibem a gemcitabinem. Tato analýza prokázala, že kovarianty ovlivňující clearance erlotinibu u studovaných pacientů s rakovinou pankreatu byly velmi podobné těm, které byly pozorovány v předchozí farmakokinetické analýze monoterapie. Nebyly zjištěny žádné nové kovariantní efekty. Současné podávání gemcitabinu nemělo žádný vliv na plazmatickou clearance erlotinibu.
Pediatrická populace: Na pediatrických pacientech nebyly provedeny žádné specifické studie
Starší pacienti: U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie.
Jaterní nedostatečnost: clearance erlotinibu je převážně jaterní. U pacientů se solidními nádory a středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7-9) byl geometrický průměr AUC0-t a Cmax erlotinibu 27 000 ng • h / ml a 805 ng / ml, zatímco byly 29 300 ng • h / m účinek závažné jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. V populační farmakokinetické analýze je zvýšení koncentrací celkového bilirubinu v séru spojeno se zpomalením clearance erlotinibu.
Selhání ledvin: Renální vylučování erlotinibu a jeho metabolitů není významné, protože močí se vylučuje méně než 9% jednorázové dávky.Klinicky významné korelace mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s clearance kreatininu
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Mezi účinky pozorované po chronickém podání alespoň u jednoho zvířecího druhu nebo studie patří účinky na rohovku (atrofie, ulcerace), na kůži (folikulární degenerace a záněty, zarudnutí a alopecie), na vaječníky (atrofie), na játra (jaterní nekróza), na ledviny (renální papilární nekróza a tubulární dilatace) a na gastrointestinálním traktu (opožděné vyprazdňování žaludku a průjem) Došlo ke snížení parametrů červených krvinek a zvýšení počtu bílých krvinek, zejména neutrofily. bylo spojeno zvýšení ALT, AST a bilirubinu a tyto údaje se objevily pro expozice hluboko pod klinicky relevantní.
Na základě mechanismu účinku je erlotinib potenciálně teratogenní. Údaje ze studií reprodukční toxicity na potkanech a králících v dávkách blízkých maximální tolerované dávce a / nebo v dávkách toxických pro matku naznačovaly reprodukční toxicitu (embryotoxicita u potkanů), embryonální resorpce a fetotoxicita u králíků) a vývoj (snížený růst a přežití mláďat u potkanů), ale nevykazoval žádnou teratogenitu nebo poškození plodnosti. Tyto výsledky byly pozorovány u klinicky relevantních expozic.
Konvenční studie genotoxicity erlotinibu selhaly. Dvouleté studie kancerogenity prováděné na potkanech a myších s erlotinibem až do koncentrací převyšujících terapeutické koncentrace používané u lidí (až 2násobné a 10násobné, podle Cmax a / nebo AUC) byly negativní.
U krys byla po ozáření UV pozorována mírná fototoxická kožní reakce.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu:
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Sodný glykolát škrobu typu A
Laurylsulfát sodný
Stearát hořečnatý (E470 b)
Potah tablety:
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Oxid titaničitý (E171)
Macrogol
Hypromelóza (E464)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
4 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
PVC blistr uzavřený hliníkovou fólií obsahující 30 tablet.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/05/311/003
036871034
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. září 2005
Datum posledního prodloužení: 19. září 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Leden 2016
