Účinné látky: takrolimus
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg tvrdé tobolky
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg tvrdé tobolky
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg tvrdé tobolky
Proč se používá takrolimus - generický lék? K čemu to je?
Takrolimus patří do skupiny léků nazývaných imunosupresiva. Po transplantaci orgánu (např. Játra, ledviny nebo srdce) se obranný systém vašeho těla pokusí nový orgán odmítnout. Takrolimus se používá k prevenci odmítnutí nedávno transplantovaných orgánů.
Takrolimus může být také předepsán k léčbě rejekce transplantačních orgánů.Pokud užíváte léky k prevenci rejekce, které nejsou dostatečně účinné, může lékař změnit vaši léčbu zahájením léčby takrolimem.
Takrolimus se často používá v kombinaci s jinými léky, které také potlačují imunitní systém.
Kontraindikace Kdy by se Tacrolimus neměl používat - generikum
Neužívejte přípravek Tacrolimus Accord Healthcare:
- jestliže jste alergický (á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
- jestliže jste alergický (á) na makrolidová antibiotika, např. erythromycin, klarithromycin, iosamycin.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Tacrolimus - generikum
Před užitím přípravku Tacrolimus Accord Healthcare se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- Takrolimus budete muset užívat každý den, dokud nebudete potřebovat imunosupresi, abyste zabránili odmítnutí svého transplantovaného orgánu. Udržujte pravidelný kontakt se svým lékařem.
- Během léčby přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare se váš lékař může rozhodnout provádět pravidelně řadu testů (včetně vyšetření krve, moči, srdeční činnosti, zraku a neurologických testů) .Tyto testy jsou normální a nezbytné k zajištění toho, aby lékař mohl určit pro vás nejvhodnější dávku takrolimu.
- Neužívejte bylinné přípravky, např. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo jiný bylinný přípravek, protože tyto mohou ovlivnit účinek takrolimu, a tedy dávku, kterou byste měli užít. Pokud máte pochybnosti, obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete užívat jakýkoli bylinný lék.
- Pokud máte problémy s játry nebo jste někdy měl (a) onemocnění, které může postihnout vaše játra, sdělte to prosím svému lékaři, protože to může ovlivnit dávku přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, kterou dostanete.
- Pokud máte průjem déle než jeden den, sdělte to prosím svému lékaři, protože může být nutné upravit dávku přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, kterou dostáváte.
- Při užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare omezte vystavení slunečnímu a ultrafialovému světlu při užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare tím, že budete nosit ochranný oděv, který zcela zakryje vaše tělo, a natřete se opalovacím krémem s vysokým ochranným faktorem. Musí to udělat z důvodu možného rizika změn rakoviny kůže během imunosupresivní terapie.
- Pokud potřebujete očkování, sdělte to předem svému lékaři. Váš lékař vám poradí nejlepší řešení.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Tacrolimus - generikum
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Takrolimus by neměl být užíván s cyklosporinem.
Hladiny takrolimu v krvi mohou být ovlivněny užíváním jiných léků a hladiny jiných léků v krvi mohou být ovlivněny užíváním takrolimu. V důsledku toho může být nutné dávku takrolimu zvýšit nebo snížit. Zejména byste měl svému lékaři sdělit, zda užíváte nebo jste v nedávné době užíval léky obsahující účinné látky, jako jsou:
- antifungální léčiva a antibiotika (zejména ta, která se nazývají makrolidová antibiotika) k léčbě infekcí, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erythromycin, klarithromycin, iosamycin a rifampicin
- Inhibitory HIV proteázy, např. Ritonavir
- omeprazol nebo lansoprazol, k léčbě žaludečních vředů
- hormonální léčba ethinylestradiolem (jako je antikoncepční pilulka) nebo danazolem
- léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku, jako je nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil
- léky známé jako „statiny“ k léčbě vysokých hladin cholesterolu a triglyceridů
- antiepileptika, fenobarbital a fenytoin
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon
- antidepresivum nefadozon
- Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) nebo jiné bylinné přípravky (viz Varování a opatření)
- antiemetika používaná k léčbě nevolnosti a zvracení (např. metoklopramid)
- cisaprid nebo antacidum hydroxidu hořečnatohlinitého, používané k léčbě pálení žáhy.
Předem informujte svého lékaře, pokud užíváte tento lék, pokud potřebujete nějaké očkování.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte (nebo užíváte) ibuprofen, amfotericin B nebo antivirotika (jako je aciclovir). Tyto léky mohou při užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare zhoršit poruchy ledvin a nervového systému.
Během užívání přípravku Tacrolimuns Accord Healthcare byste měl (a) svému lékaři sdělit, zda užíváte doplňky draslíku nebo draslík šetřící diuretika (některá diuretika, jako je amilorid, triamteren nebo spironolakton), některé léky proti bolesti (nazývané NSAID, jako je ibuprofen), antikoagulancia nebo orální léky léčba cukrovky.
Užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare s jídlem a pitím:
Obecně byste měli přípravek Tacrolimus Accord Healthcare užívat nalačno buď 1 hodinu před jídlem, nebo 2–3 hodiny po jídle. Během užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare byste neměli konzumovat grapefruit nebo grapefruitový džus.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost:
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Takrolimus se vylučuje do mateřského mléka. Během užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare byste proto neměla kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:
Pokud pociťujete závratě nebo ospalost nebo máte potíže s jasným viděním po užití přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, neřiďte ani neobsluhujte stroje.Tyto účinky jsou nejnápadnější, pokud je přípravek Tacrolimus Accord Healthcare užíván současně s alkoholickými nápoji.
Tacrolimus Accord Healthcare obsahuje laktózu
Tobolky Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 / 1/5 mg obsahují 0,050 / 0,048 / 0,098 g laktózy. Pokud se užívá v doporučených dávkách, každá dávka poskytne 0,050 / 0,048 / 0,098 g laktózy. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento lék užívat. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento lék neměli užívat.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat takrolimus - generikum: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Počáteční dávku přípravku Tacrolimus Accord Healthcare k prevenci odmítnutí transplantátu určí lékař a bude záviset na vaší tělesné hmotnosti. První dávka bezprostředně po transplantaci bude obvykle mezi 0,075 a 0,30 mg na kg tělesné hmotnosti za den, v závislosti na transplantovaném orgánu.
Vaše dávka bude záviset na vašem celkovém stavu a na tom, zda užíváte jiná imunosupresiva. Lékař vám bude pravidelně provádět krevní testy, aby určil správnou dávku, a příležitostně ji upraví. Váš lékař obvykle sníží dávku přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, jakmile se váš stav stabilizuje. Váš lékař vám přesně řekne, kolik tvrdých tobolek takrolimu máte užívat a jak často.
Tobolky Tacrolimus Accord Healthcare se užívají perorálně dvakrát denně, obvykle ráno a večer. Obecně byste měli přípravek Tacrolimus Accord Healthcare užívat nalačno buď 1 hodinu před jídlem, nebo 2–3 hodiny po jídle. Tvrdé tobolky se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody.
Tobolku užijte ihned po vyjmutí z blistru. Při užívání takrolimu se vyhýbejte grapefruitové šťávě.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Tacrolimus Accord Healthcare
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Pokud jste zapomněli užít tobolky takrolimu, počkejte, až bude čas na další dávku, a poté pokračujte jako obvykle.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Tacrolimus Accord Healthcare
Ukončení léčby přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare může zvýšit riziko odmítnutí orgánu.Ukončete léčbu, pokud vám to lékař neřekne.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, pokud jste předávkovali Tacrolimus - generikum
Pokud jste omylem užili příliš mnoho tobolek, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo kontaktujte pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Tacrolimusu - generického léku
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Imunosupresiva, včetně takrolimu, snižují obranné mechanismy, aby zabránily tělu odmítnout transplantovaný orgán. Výsledkem je, že vaše tělo nebude schopno bojovat s infekcemi jako obvykle. Pokud tedy užíváte takrolimus, může to být. infekce než obvykle, jako jsou kožní, orální, žaludeční, střevní, plicní a močové infekce.
Byly hlášeny závažné účinky, včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě takrolimem byly v důsledku imunosuprese hlášeny nezhoubné a maligní nádory.
Možné nežádoucí účinky jsou uvedeny ve skupinách frekvencí pomocí následujících kategorií:
- velmi časté: postihují více než 1 z 10 pacientů
- časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100
- méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000
- vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000
- velmi vzácné: postihují méně než 1 z 10 000 pacientů
- není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
Velmi časté
- zvýšená hladina cukru v krvi
- diabetes mellitus
- zvýšený draslík v krvi
- potíže s usínáním
- třes
- bolest hlavy
- zvýšení krevního tlaku
- průjem
- nevolnost
- problémy s ledvinami
běžný
- snížení počtu krvinek (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek) zvýšení počtu bílých krvinek, změny počtu červených krvinek
- snížení hladiny hořčíku, fosfátu, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, přetížení tekutinami, zvýšení hladiny kyseliny močové nebo lipidů v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve, další změny krevních solí
- příznaky úzkosti, zmatenosti a dezorientace, změny nálady, deprese, noční můry, halucinace, duševní poruchy
- křeče, poruchy vědomí, brnění a necitlivost (někdy s bolestí) v rukou a nohou, závratě, zhoršená schopnost psaní, poruchy nervového systému
- rozmazané vidění, zvýšená citlivost na světlo, oční choroby
- zvonění v uších
- snížený průtok krve v cévách srdce, zrychlený srdeční tep
- krvácení, částečné nebo úplné zablokování cév, snížení krevního tlaku
- dušnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky podobné chřipce
- zánět nebo vředy způsobující bolest břicha nebo průjem, krvácení do žaludku, zánět nebo vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolesti břicha, poruchy trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční potíže
- změny hladin enzymů a funkce jater, zežloutnutí kůže v důsledku problémů s játry, poškození jaterní tkáně a zánět jater
- svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení
- bolest kloubů, končetin nebo zad, svalové křeče
- nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, zhoršené nebo bolestivé močení
- celková slabost, horečka, hromadění tekutin v těle, bolest a nepohodlí, zvýšení hladiny enzymu alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pocit změny teploty
- nedostatečná funkce transplantovaného orgánu
Méně časté
- změny srážení krve, snížení celkového počtu krvinek
- dehydratace, snížení bílkovin nebo cukru v krvi, zvýšení fosfátů v krvi
- kóma, krvácení do mozku, mrtvice, paralýza, mozková porucha, poruchy řeči a řeči, problémy s pamětí
- neprůhlednost čočky
- poruchy sluchu
- nepravidelný srdeční tep, zastavený srdeční tep, snížená srdeční činnost, porucha srdečního svalu, zvětšené srdeční komory (dolní komory), zrychlený srdeční tep, abnormální EKG, abnormální srdeční frekvence a puls
- krevní sraženina v žíle v končetině, šok
- dýchací potíže, respirační poruchy, astma
- paralýza střev, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok obsahu žaludku do krku, opožděné vyprazdňování žaludku
- dermatitida, pocit pálení na slunci
- poruchy kloubů
- neschopnost močit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení
- selhání některých orgánů, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, pocit neklidu nebo nervozity, zvýšení hladiny enzymu laktát dehydrogenázy v krvi, ztráta hmotnosti
- hemolyticko-uremický syndrom, který je charakterizován akutním selháním ledvin (nízká tvorba moči / nebo nedostatečná tvorba moči), mikroangiopatická hemolytická anémie (snížený počet červených krvinek s extrémní únavou) a nízký počet krevních destiček s abnormálním krvácením nebo podlitinami a příznaky infekce . Může to být fatální.
Vzácný
- malé krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin
- zvýšená svalová ztuhlost
- sběr tekutiny kolem srdce
- slepota
- hluchota (zhoršený sluch)
- akutní dušnost
- tvorba cyst ve slinivce břišní
- problémy s průtokem krve v játrech
- zvýšený růst vlasů
- závažné onemocnění s tvorbou puchýřů na kůži, ústech, očích a genitáliích
- žízeň
- pocit zúžení na hrudi
- omezená pohyblivost
- vřed
- trombotická trombocytopenická purpura charakterizovaná horečkou a podlitinami pod kůží, které se mohou projevovat jako malé červené tečky, s extrémní nevysvětlitelnou únavou nebo bez ní, zmatenost, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), s příznaky nízké produkce moči (nebo absence produkce moči). Může to být fatální.
Velmi vzácné
- svalová slabost
- abnormální echokardiogram
- selhání jater
- zúžení žlučových cév
- bolestivé močení s krví v moči
- zvýšená tuková tkáň nebo Stevens-Johnsonův syndrom, který se zpočátku projevuje jako cílové načervenalé skvrny nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu. Vyrážka může přejít do rozsáhlých puchýřů na kůži nebo odlupování. Mezi další příznaky, které je třeba hledat, patří vředy v ústech, krku, nosu, genitáliích a zánět spojivek (červené nebo oteklé oči). Vyrážky jsou často doprovázeny příznaky podobnými chřipce. Může to být fatální.
Neznámý
- čistá aplazie červených krvinek způsobující velmi závažné snížení počtu červených krvinek doprovázené únavou
- agranulocytóza způsobující závažné snížení počtu bílých krvinek doprovázená vředy v ústech, horečkou a infekcemi
- hemolytická anémie, která způsobuje snížení počtu červených krvinek v důsledku abnormálního rozpadu doprovázeného únavou.
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce (a blistru za EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co přípravek Tacrolimus Accord Healthcare obsahuje:
- Léčivou látkou je takrolimus.
- Pro 0,5 mg: každá tobolka obsahuje 0,5 mg takrolimu (ve formě monohydrátu takrolimu).
- Na 1 mg: každá tobolka obsahuje 1 mg takrolimu (jako monohydrát takrolimu).
- Pro 5 mg: každá tobolka obsahuje 5 mg takrolimu (jako monohydrát tracrolimu).
- Dalšími složkami jsou: monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy (E 468), hypromelosa (E 464), magnesium -stearát (E 470b)
Složení obalu tobolky pro Tacrolimus 0,5 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), laurylsulfát sodný
Složení obalu tobolky pro Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171), laurylsulfát sodný
Složení obalu tobolky pro Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: želatina, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), laurylsulfát sodný
Inkoust pro potisk tvrdých tobolek: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172)
Jak Tacrolimus Accord Healthcare vypadá a obsah balení:
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg: Světle žluté / světle žluté tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na horní části tobolky a „0,5“ na těle tobolky., Obsahující bílé až špinavě bílý granulovaný prášek.
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg: Bílé / bílé tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na horní části tobolky a „1“ na těle tobolky, obsahující granulovaný prášek bílý až téměř bílý -bílý.
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg: Růžové / růžové tvrdé želatinové tobolky, přibližně 14,30 mm, velikost „4“, s potiskem „TCR“ na horní části tobolky a „5“ na těle tobolky, obsahující granulovaný prášek bílý až téměř bílý -bílý.
Tacrolimus Accord Healthcare je dostupný v blistrech po:
- Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg tvrdé tobolky
- Balení po 20, 30, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.
- Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg tvrdé tobolky
- Balení po 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách.
- Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg tvrdé tobolky:
- Balení po 30, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
TACROLIMUS ACCORD HEALTHCARE - TVRDÉ Kapsle
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Pro 0,5 mg
Jedna tobolka obsahuje 0,5 mg takrolimu.
Pomocné látky: 50,14 mg monohydrátu laktózy
Pro 1 mg:
Jedna tobolka obsahuje 1 mg takrolimu.
Pomocné látky: 48,68 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Tvrdé tobolky.
Pro 0,5 mg
Světle žluté / světle žluté tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na horní části tobolky a „0,5“ na těle tobolky, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek.
Pro 1 mg
Bílé / bílé tvrdé želatinové tobolky, přibližně 11,40 mm, velikost „5“, s potiskem „TCR“ na horní části tobolky a „1“ na těle tobolky, obsahující bílý až téměř bílý granulovaný prášek.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Profylaxe odmítnutí transplantátu u pacientů po alogenní transplantaci jater, ledvin nebo srdce.
Léčba odmítnutí alogenního transplantátu rezistentní na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky.
04.2 Dávkování a způsob podání -
Terapie Tacrolimus Accord Healthcare vyžaduje pečlivé sledování vhodně kvalifikovaným a vybaveným personálem. Předepisování léku a změny v imunosupresivní terapii by měli provádět pouze lékaři se zkušenostmi s imunosupresivní terapií a léčbou pacientů po transplantaci.
Neúmyslná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná výměna mezi formulacemi takrolimu s okamžitým a prodlouženým uvolňováním je nebezpečná. To může vést k odmítnutí transplantátu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně slabé nebo nadměrné imunosuprese, kvůli klinicky relevantním rozdílům v systémové expozici takrolimu. Pacienti by měli udržovat jedinou formulaci takrolimu s odpovídajícím denním dávkovacím režimem; Změny formulace nebo režimu by měly být prováděny pouze pod pečlivým dohledem odborníka na transplantace (viz body 4.4 a 4.8) .Po přechodu na jakoukoli alternativní formulaci by mělo být provedeno terapeutické monitorování léčiva a provedeny úpravy, aby byla zajištěna systémová expozice takrolimu .
Obecná ohleduplnost
Níže uvedené doporučené počáteční dávky by měly sloužit pouze jako vodítko. Dávka přípravku Tacrolimus Accord Healthcare by měla být primárně založena na klinickém hodnocení rejekce a snášenlivosti u jednotlivých pacientů s pomocí monitorování hladiny krve (doporučené minimální koncentrace v krvi viz níže). Pokud jsou zřejmé klinické příznaky odmítnutí., A je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.
Tacrolimus Accord Healthcare lze podávat intravenózně nebo orálně. Obvykle je možné začít s orálním podáním; v případě potřeby podáním obsahu tobolky suspendované ve vodě pomocí nazogastrické sondy.
V časném pooperačním období se přípravek Tacrolimus Accord Healthcare obvykle podává v kombinaci s jinými imunosupresivy v časném pooperačním období. Dávka přípravku Tacrolimus Accord Healthcare se může lišit podle zvoleného imunosupresivního režimu.
Způsob podání
Orální denní dávku se doporučuje podávat ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Tvrdé tobolky je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Tvrdé tobolky se polykají s tekutinou (nejlépe vodou).
K dosažení maximální absorpce by tvrdé tobolky měly být obecně užívány na prázdný žaludek buď 1 hodinu před jídlem, nebo 2–3 hodiny po jídle (viz bod 5.2).
Trvání léčby
K potlačení odmítnutí transplantátu je nutné zachovat imunosupresivní stav; v důsledku toho není možné stanovit limit pro délku orální terapie.
Doporučené dávky - Transplantace jater
Profylaxe odmítnutí transplantátu - dospělí
Orální terapie takrolimem by měla začít dávkou 0,10-0,20 mg / kg / den podávanou ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po dokončení operace.
Pokud klinický stav pacienta neumožňuje orální podání, mělo by být intravenózní podání 0,01-0,05 mg / kg / den zahájeno kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.
Profylaxe odmítnutí transplantátu - děti
Počáteční perorální dávka 0,30 mg / kg / den by měla být podána ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Pokud klinický stav pacienta neumožňuje orální podání, podávejte intravenózní dávku 0,05 mg / kg / den kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.
Úpravy dávkování v období po transplantaci u dospělých a dětí
Dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare se v období po transplantaci obvykle snižují. V některých případech lze souběžnou imunosupresivní léčbu vysadit až do monoterapie Tacrolimus Accord Healthcare. Klinické zlepšení pacienta v období po transplantaci může změnit farmakokinetiku takrolimu s nutností další úpravy dávky.
Anti -rejekční terapie - dospělí a děti
Ke zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, kombinace doplňkových terapií kortikosteroidy a zavedení krátkých cyklů monoklonálních / polyklonálních protilátek. Např. Výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8) Je pravděpodobně nutné snížit dávku přípravku Tacrolimus Accord Healthcare.
Při převodu na Tacrolimus Accord Healthcare by léčba měla začít doporučenou počáteční perorální dávkou pro primární imunosupresi.
Informace o převodu z cyklosporinu na takrolimus naleznete níže v části „Úpravy dávkování u konkrétních populací pacientů“.
Doporučené dávky - Transplantace ledvin
Profylaxe odmítnutí transplantátu - dospělí
Orální léčba takrolimem by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg / kg / den podávanou ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Podávání by mělo začít do 24 hodin po dokončení operace.
Pokud klinický stav pacienta neumožňuje orální podání, léčba by měla být zahájena kontinuální intravenózní infuzí po dobu 24 hodin v dávkách 0,05-0,10 mg / kg / den.
Profylaxe odmítnutí transplantátu - děti
Počáteční perorální dávka 0,30 mg / kg / den by měla být podána ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Pokud klinický stav pacienta neumožňuje orální podání, měla by být úvodní intravenózní dávka 0,075-0,100 mg / kg / den podána jako kontinuální infuze po dobu 24 hodin.
Úpravy dávkování v období po transplantaci u dospělých a dětí
Dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare se v období po transplantaci obecně snižují. V některých případech lze souběžnou imunosupresivní léčbu vysadit až do duální terapie přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare. Klinické zlepšení pacienta v období po transplantaci může změnit farmakokinetiku takrolimu s nutností další úpravy dávky.
Anti -rejekční terapie - dospělí a děti
Ke zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, doplňková terapie kortikosteroidy a zavedení krátkých cyklů monoklonálních / polyklonálních protilátek. Pokud jsou pozorovány známky toxicity (např. Výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), je pravděpodobně nutné snížení dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare.
Při převodu na přípravek Tacrolimus Accord Healthcare by léčba měla začínat doporučenou počáteční perorální dávkou pro primární imunosupresi.
Informace o převodu z cyklosporinu na takrolimus naleznete níže v části „Úpravy dávkování u konkrétních populací pacientů“.
Doporučené dávky - transplantace srdce
Profylaxe odmítnutí transplantátu - dospělí
Tacrolimus Accord Healthcare lze použít s indukcí protilátkou (což umožňuje opožděné zahájení terapie Tacrolimus Accord Healthcare) nebo alternativně u klinicky stabilních pacientů bez indukce protilátkou.
Po indukci protilátkou by měla být zahájena orální terapie přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare v dávce 0,075 mg / kg / den podávaná ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer). Podávání by mělo začít do 5 dnů po dokončení postupu. Chirurgický zákrok, jakmile klinický stav pacienta se stabilizoval. Pokud klinický stav pacienta neumožňuje orální podání, zahajte terapii kontinuální intravenózní infuzí po dobu 24 hodin s dávkami 0,01-0,02 mg / kg / den.
Byla publikována alternativní strategie, ve které byl perorální takrolimus podáván do 12 hodin po transplantaci. Tento terapeutický přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. Renální dysfunkce). V takovém případě byla použita počáteční orální dávka takrolimu 2–4 mg denně v kombinaci s mykofenolát mofetilem a kortikosteroidy nebo ve spojení se sirolimem a kortikosteroidy.
Profylaxe odmítnutí transplantátu - děti
Tacrolimus Accord Healthcare byl použit s nebo bez indukce protilátek u pediatrických pacientů po transplantaci srdce.
Pokud je u pacientů bez indukce protilátek léčba takrolimem zahájena intravenózně, doporučená počáteční dávka je 0,03-0,05 mg / kg / den kontinuální intravenózní infuzí po dobu 24 hodin s cílem dosáhnout koncentrace. Hladina takrolimu v krvi 15-25 ng / ml „Pacienti by měli být převedeni na orální terapii, jakmile to klinické podmínky dovolí. První dávka perorální terapie by měla být 0,30 mg / kg / den, počínaje 8–12 hodin po přerušení intravenózní léčby.
Pokud je po indukci protilátek léčba Tacrolimus Accord Healthcare zahájena perorálně, doporučená počáteční dávka je 0,10-0,30 mg / kg / den podávaná ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer).
Úpravy dávkování v období po transplantaci u dospělých a dětí
Dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare se v období po transplantaci obvykle snižují. Klinická zlepšení u pacienta v období po transplantaci mohou změnit farmakokinetiku takrolimu s nutností další úpravy dávky.
Anti -rejekční terapie - dospělí a děti
Ke zvládnutí epizod rejekce byly použity zvýšené dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare, kombinace doplňkových terapií kortikosteroidy a zavedení krátkých cyklů monoklonálních / polyklonálních protilátek.
U dospělých pacientů převedených na terapii Tacrolimus Accord Healthcare by měla být počáteční orální dávka 0,15 mg / kg / den podána ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer).
U pediatrických pacientů převedených na terapii Tacrolimus Accord Healthcare by měla být počáteční perorální dávka 0,20-0,30 mg / kg / den podána ve dvou rozdělených dávkách (např. Ráno a večer).
Informace o přechodu z cyklosporinu na přípravek Tacrolimus Accord Healthcare viz níže „Úpravy dávkování u konkrétních populací pacientů“.
Doporučené dávky - Anti -rejekční terapie, jiné aloštěpy
Doporučené dávky pro transplantaci plic, slinivky a střev jsou založeny na omezených prospektivních klinických zkušenostech. U pacientů po transplantaci plic byl přípravek Tacrolimus Accord Healthcare použit v počáteční perorální dávce 0,10-0,15 mg / kg / den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 0,2 mg / kg / den au pacientů po transplantaci střev na úvodní orální dávka 0,3 mg / kg / den.
Úpravy dávkování u konkrétních populací pacientů
Závod
Ve srovnání s bělochy mohou černí pacienti k dosažení podobných minimálních hladin vyžadovat vyšší dávky takrolimu.
Sex
Neexistuje žádný důkaz, že by muži a ženy vyžadovali různé dávky k dosažení podobných minimálních hladin.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky k udržení minimálních hladin v krvi v doporučených mezích.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není nutná úprava dávkování. Vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se však doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně pravidelných hodnocení sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a monitorování diurézy).
Dětští pacienti
K dosažení podobných hladin v krvi obvykle dětští pacienti vyžadují dávky 1½ - 2krát vyšší než dávky pro dospělé.
Starší pacienti
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly potřebu úpravy dávky u starších pacientů.
Převod z cyklosporinu
Při převádění pacientů na cyklosporin na léčbu takrolimem je nutná opatrnost (viz body 4.4 a 4.5). Léčba Tacrolimus Accord Healthcare by měla být zahájena po zvážení koncentrací cyklosporinu v krvi a klinického stavu pacienta.V přítomnosti zvýšených hladin cyklosporinu v krvi by mělo být podávání odloženo. V praxi byla léčba přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare zahájena 12–24 hodin po vysazení cyklosporinu. Kontrola hladin cyklosporinu v krvi by měla pokračovat i po přechodu na novou terapii, protože může být ovlivněna clearance cyklosporinu.
Doporučení pro minimální koncentrace v krvi
Podávání by mělo být primárně založeno na klinickém hodnocení rejekce a snášenlivosti u každého jednotlivého pacienta.
Aby pomohla optimalizace dávkování, jsou k dispozici různé imunotesty ke stanovení hladin takrolimu v plné krvi, včetně poloautomatického imunotestu mikročásticového enzymu (MEIA). Srovnání jednotlivých koncentrací v klinické praxi s koncentracemi publikovanými v literatuře musí být provedeno s opatrností a znalostí použitých metod. V současné době v klinické praxi jsou hladiny plné krve stanovovány pomocí imunotestovacích metod.
V období po transplantaci by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Při perorálním podání by měly být minimální hladiny hodnoceny přibližně 12 hodin po podání, těsně před dalším podáním. Frekvence monitorování hladiny v krvi by měla být založena na klinických potřebách. Vzhledem k tomu, že Tacrolimus Accord Healthcare je léčivý přípravek s nízkou clearance, může trvat několik dní, než bude úprava dávky evidentní v krevních hladinách. Minimální hladiny takrolimu v krvi by měly být monitorovány přibližně dvakrát týdně v časném období po transplantaci a poté pravidelně během udržovací terapie. Hladiny takrolimu v krvi by měly být monitorovány také po jakékoli úpravě dávky, po změnách imunosupresivního režimu nebo po souběžném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentrace takrolimu v krvi (viz bod 4.5).
Analýza klinických studií naznačuje, že většinu pacientů lze úspěšně léčit, pokud jsou minimální hladiny takrolimu v krvi udržovány pod 20 ng / ml. Při interpretaci hladin v krvi je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta.
V klinické praxi jsou v bezprostředním po transplantačním období minimální hladiny v krvi obecně v rozmezí mezi 5 a 20 ng / ml u pacientů po transplantaci jater a mezi 10 a 20 ng / ml u pacientů po transplantaci ledvin a ledvin. Následně během udržovací terapie byly krevní koncentrace obecně v rozmezí 5 až 15 ng / ml u pacientů po transplantaci jater, srdce a ledvin.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivou látku, jiné makrolidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Monitorování v období po transplantaci
Během počátečního období po transplantaci by mělo být prováděno pravidelné sledování následujících parametrů: krevní tlak, EKG, neurologická a oftalmologická kontrola, glykémie nalačno, elektrolyty (zejména draslík), testy funkce jater a ledvin, hematologické parametry, koagulace parametrů a stanovení plazmatických proteinů. Pokud jsou pozorovány klinicky významné změny, měly by být zváženy vhodné úpravy imunosupresivního režimu.
Chyby při podávání léků
Byly pozorovány chyby při podávání léčiv, včetně neúmyslného, neúmyslného nebo nekontrolovaného přechodu mezi formulacemi takrolimu s okamžitým uvolňováním a s prodlouženým uvolňováním. To vedlo k závažným nežádoucím účinkům, včetně odmítnutí transplantace orgánu nebo jiných nežádoucích účinků, které mohou být důsledkem příliš malé nebo příliš vysoké expozice takrolimu. Pacienti by měli držet jednu formulaci takrolimu s odpovídajícím režimem. Denní dávka; změny v přípravek nebo režim by měl být podáván pouze pod přísným dohledem transplantačního specialisty (viz body 4.2 a 4.8).
Bylinné přípravky
Příjem fytoterapeutických přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo se při užívání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare je třeba vyhýbat jiným bylinným přípravkům kvůli riziku interakcí vedoucích ke snížení krevních koncentrací takrolimu a snížení klinické účinnosti takrolimu (viz bod 4.5).
Průjem
Protože se hladiny takrolimu v krvi mohou během epizod průjmu výrazně lišit, doporučuje se během těchto epizod dodatečné sledování koncentrací takrolimu.
Cyklosporin
Je třeba se vyvarovat kombinovaného podávání cyklosporinu a takrolimu a zvláštní pozornost je třeba věnovat podávání takrolimu pacientům, kteří dříve užívali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.5).
Srdeční patologie
Ve vzácných případech byla pozorována ventrikulární hypertrofie nebo septální hypertrofie, hlášené jako kardiomyopatie. Ve většině případů se ukázalo, že jsou reverzibilní, vyskytující se hlavně u dětí s minimálními koncentracemi takrolimu v krvi mnohem vyššími, než jsou maximální doporučené hladiny. Mezi další faktory, u nichž se předpokládá, že zvyšují riziko těchto klinických stavů, patří již existující srdeční onemocnění, užívání kortikosteroidů, hypertenze, renální nebo jaterní dysfunkce, infekce, objemové přetížení a otoky. V důsledku toho by měli být vysoce rizikoví pacienti, zejména malé děti a ti, kteří dostávají „podstatnou imunosupresi, monitorováni instrumentálními testy, jako je echokardiografie nebo EKG před a po transplantaci (např. Zpočátku po třech měsících a poté po 9–12 měsících). je třeba zvážit výskyt abnormalit, snížení dávky přípravku Tacrolimus Accord Healthcare nebo přechod na jiné imunosupresivní léčivo.Takrolimus může prodloužit QT interval, ale v současné době chybí podstatné důkazy, které by mohly způsobit torsade de pointes. Opatrnost se doporučuje u pacientů s diagnostikovaným vrozeným syndromem prodloužení intervalu QT nebo s podezřením na tento syndrom.
Lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epstein-Barr (EBV)
U pacientů léčených přípravkem Tacrolimus Accord Healthcare byla hlášena lymfoproliferativní onemocnění spojená s infekcí virem Epstein-Barr (EBV). Pacienti převedení na léčbu Tacrolimus Accord Healthcare by neměli dostávat souběžnou léčbu anti-lymfocyty. Bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku lymfoproliferativního onemocnění u velmi malých dětí (PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nenaznačuje lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.
Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen rozvoj syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus projevují příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změněný duševní stav, záchvaty a poruchy zraku, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikována PRES, doporučuje se vhodné monitorování krevního tlaku a záchvatů a okamžité přerušení systémového takrolimu.Většina pacientů se po provedení příslušných opatření zcela uzdraví.
Specifická aplázie červených krvinek
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červených krvinek (PRCA). Všichni pacienti měli rizikové faktory pro PRCA, jako jsou infekce parvovirem B19, základní onemocnění nebo souběžné terapie typicky spojené s PRCA.
Riziko oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně takrolimu, mají zvýšené riziko oportunních infekcí (bakteriální, plísňové, virové nebo protozoální). Mezi tato onemocnění patří nefropatie spojená s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopie spojená s virem JC (PML). Tyto infekce často souvisejí s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou způsobit vážné nebo smrtelné stavy, které by lékaři měli vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršením funkce ledvin nebo neurologickými příznaky.
Fotosenzitivita
Stejně jako u jiných imunosupresiv by vzhledem k potenciálu maligních kožních změn měla být expozice slunečnímu a ultrafialovému záření omezena nošením ochranného oděvu a aplikací opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem.
jiný
Stejně jako u jiných silných imunosupresivních sloučenin není riziko sekundárního karcinomu známé (viz bod 4.8).
U pacientů užívajících takrolimus byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.8).
Protože přípravek Tacrolimus Accord Healthcare obsahuje laktózu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento lék neměli užívat.
Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, což znamená, že je „v podstatě bez sodíku“.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4 v játrech. Existují také důkazy o gastrointestinálním metabolismu prostřednictvím CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých přípravků nebo bylinných léčiv, které inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a proto zvýšit nebo snížit jeho hladiny v krvi. Proto je vhodné sledovat hladiny takrolimu v krvi, pokud jsou současně používány látky schopné měnit metabolismus CYP3A a podle potřeby upravit dávku takrolimu tak, aby byla udržována konstantní expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4).
Inhibitory metabolismu
V klinické praxi bylo prokázáno, že následující látky zvyšují hladiny takrolimu v krvi:
Byly pozorovány silné interakce s antifungálními léky, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, makrolidové antibiotikum erythromycin nebo inhibitory proteázy HIV (např. Ritonavir). Souběžné užívání těchto látek může vyžadovat snížení dávek takrolimu. Téměř u všech pacientů.
Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klarithromycinu, iosamycinu, nifedipinu, nikardipinu, diltiazemu, verapamilu, danazolu, ethinylestradiolu, omeprazolu a nefazodonu.
In vitroNásledující látky se ukázaly jako potenciální inhibitory metabolismu takrolimu: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, chinidin, tamoxifen, troleandomycin.
Bylo hlášeno, že grapefruitová šťáva způsobuje zvýšení hladiny takrolimu v krvi, a proto je třeba se jí vyhnout.
Lansoprazol a cyklosporin mají potenciál inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4, a tím zvýšit koncentrace takrolimu v plné krvi.
Induktory metabolismu
V klinické praxi bylo prokázáno, že následující látky snižují hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakce byly pozorovány s rifampicinem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), což může vyžadovat zvýšené dávky takrolimu téměř u všech pacientů.Klinicky významné interakce byly hlášeny také u fenobarbitalu.Kortikosteroidy v udržovacích dávkách snižují hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolonu nebo methylprednisolonu podávané k léčbě akutní rejekce mají potenciál zvýšit a snížit hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepin, metamizol a isoniazid mají potenciál snížit koncentrace takrolimu.
Účinek takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4, takže současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, může narušit metabolismus těchto léčivých přípravků.
Poločas cyklosporinu se při současném podávání s takrolimem prodlužuje.Kromě toho se mohou objevit synergické / aditivní nefrotoxické účinky.Z těchto důvodů se současné podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a při podávání takrolimu pacientům, kteří jsou dříve dostávali cyklosporin (viz body 4.2 a 4.4).
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoinu v krvi.
Vzhledem k tomu, že takrolimus může snižovat clearance kontraceptiv na bázi steroidů, což vede ke zvýšené expozici hormonům, měla by být při rozhodování o antikoncepčních opatřeních věnována zvláštní pozornost.
O interakcích mezi takrolimem a statiny jsou k dispozici omezené údaje. Dostupné údaje naznačují, že farmakokinetika statinů se při současném podávání takrolimu do značné míry nemění.
Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může potenciálně snížit clearance a prodloužit poločas pentobarbitalu a fenazonu.
Jiné interakce, které způsobily klinicky škodlivé účinky
Souběžné užívání takrolimu s léčivými přípravky známými pro jejich nefrotoxické nebo neurotoxické účinky může tyto účinky zesílit (např. Aminoglykosidy, inhibitory gyrázy, vankomycin, sulfamethoxazol + trimethoprim, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), ganciklovir nebo aciklovir).
Po podání amfotericinu B a ibuprofenu souběžně s takrolimem byla pozorována zvýšená nefrotoxicita.
Protože léčba takrolimem může být spojena s nástupem hyperkalemie nebo se zvýšením již existující hyperkalemie, je nutné se vyvarovat příjmu draslíku ve vysokých dávkách nebo draslík šetřících diuretik (např. Amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu).
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování a očkování během léčby takrolimem může být méně účinné. Je třeba se vyvarovat používání živých oslabených vakcín.
Aspekty vazby na bílkoviny
Takrolimus se ve velké míře váže na plazmatické proteiny. Je třeba zvážit možné interakce s jinými léčivými přípravky známými pro jejich vysokou afinitu k plazmatickým proteinům (např. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), perorální antikoagulancia nebo perorální antidiabetika).
04.6 Těhotenství a kojení -
Údaje získané u lidí ukazují, že je takrolimus schopen procházet placentou. Omezené údaje dostupné u pacientek po transplantaci orgánů ukazují, že neexistuje žádný důkaz o zvýšeném riziku nežádoucích účinků na průběh a výsledek těhotenství během léčby takrolimem ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými přípravky. . Byly však hlášeny případy spontánního potratu. K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné další relevantní epidemiologické údaje. Vzhledem k potřebě léčby může být takrolimus zvažován u těhotných žen, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a kdy předpokládané přínosy odůvodňují potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence ke kontrole potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zejména účinky na ledviny) Existuje riziko předčasného porodu (
U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryonální toxicitu v dávkách, které prokázaly toxicitu pro matku (viz bod 5.3).
Čas krmení
Údaje z mužů ukazují, že se takrolimus vylučuje do mateřského mléka. Jelikož nelze vyloučit škodlivé účinky na novorozence, ženy užívající přípravek Tacrolimus Accord Healthcare by neměly kojit.
Plodnost
U potkanů byl pozorován negativní účinek takrolimu na fertilitu samců a projevoval se sníženým počtem a pohyblivostí spermií (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tyto poruchy mohou být zvýrazněny, pokud je přípravek Tacrolimus Accord Healthcare podáván v kombinaci s alkoholem.
04.8 Nežádoucí účinky -
Profil nežádoucích účinků spojený s používáním imunosupresiv je často obtížné stanovit kvůli základnímu onemocnění a souběžnému používání mnoha dalších léčivých přípravků.
Mnoho z níže uvedených nežádoucích účinků je reverzibilních a / nebo reaguje na snížení dávky. Orální podávání je spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků než intravenózní podání. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v pořadí podle klesající četnosti výskytu: velmi časté (≥1 / 10); časté (≥1 / 100 a
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
04.9 Předávkování -
Zkušenosti s předávkováním jsou omezené.Bylo hlášeno několik případů náhodného předávkování s příznaky zahrnujícími: třes, bolest hlavy, nevolnost a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny dusíku v krvi a hladiny alaninaminotransferázy.
Pro takrolimus neexistují žádná specifická antidota. V případě předávkování by měla být použita podpůrná opatření a symptomatická léčba.
Vzhledem k vysoké molekulové hmotnosti, špatné rozpustnosti ve vodě a vysoké vazbě erytrocytů a plazmatických proteinů se neočekává, že by takrolimus byl dialyzovatelný. U jednotlivých pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla hemofiltrace a hemodiafiltrace účinné při snižování toxických koncentrací. V případech intoxikace po orálním podání může být užitečné výplach žaludku a / nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud jsou podány bezprostředně po požití.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Na molekulární úrovni jsou účinky takrolimu zprostředkovány vazbou na cytoplazmatický protein (FKBP12), který je zodpovědný za intracelulární akumulaci léčiva. Komplex FKBP12-takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin a způsobuje jeho inhibici s následným vápníkem -závislá inhibice mechanismu přenosu signálu na T buňky, čímž se zabrání transkripci diskrétní skupiny lymfokinových genů.
Tacrolimus je velmi účinný imunosupresiv, jehož aktivita byla prokázána v obou experimentech in vitro že in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje produkci cytotoxických lymfocytů, které jsou zodpovědné hlavně za odmítnutí transplantátu. Takrolimus potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B lymfocytů závislou na T pomocníkovi, jakož i produkci lymfokinů (jako je interleukin-2, interleukin-3 a y-interferon) a expresi interleukin-receptoru.
Výsledky z publikovaných údajů o jiných primárních transplantacích orgánů
Takrolimus je považován za zavedenou léčbu jako primární imunosupresivum po transplantaci slinivky, plic a střev. V publikovaných prospektivních studiích byl takrolimus studován jako primární imunosupresivum u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střev. Celkově byl bezpečnostní profil takrolimu v těchto publikovaných studiích podobný jako ve větších studiích, kde byl takrolimus studován jako primární léčba transplantace jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti největších studií v každé indikaci jsou shrnuty níže.
Transplantace plic
Průběžná analýza nedávné multicentrické studie hodnotila 110 pacientů randomizovaných v poměru 1: 1 do skupin léčených takrolimem nebo cyklosporinem. Takrolimus byl zpočátku podáván kontinuální intravenózní infuzí v dávce v rozmezí od 0,01 do 0,03 mg / kg / den, zatímco byl podáván perorální takrolimus v dávce v rozmezí od 0,05 do 0,3 mg / kg / den. V prvním roce léčby po transplantaci byl pozorován nižší výskyt epizod rejekce. akutní u pacientů léčených takrolimem ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem (11,5% oproti 22,6% ) a „nižší výskyt chronické rejekce, syndrom obliterans bronchiolitidy (2,86% oproti 8,57%). Roční míra přežití pacienta byla 80,8% ve skupině s takrolimem a 83% ve skupině s cyklosporinem (Treede et al., 3. ICI San Diego, USA, 2004; abstrakt 22).
V další randomizované studii bylo léčeno 66 pacientů s takrolimem a 67 pacientů s cyklosporinem. Takrolimus byl zpočátku podáván jako kontinuální intravenózní infuze v dávce 0,025 mg / kg / den, zatímco orální terapie byla podávána v dávce 0,15 mg / kg / den s následnou úpravou dávky až na nejnižší hladiny v krvi. 10-20 ng / ml • Přežití pacientů po 1 roce bylo 83% ve skupině s takrolimem a 71% ve skupině s cyklosporinem; Dvouletá míra přežití byla 76%, respektive 66%.Epizody akutní rejekce na 100 pacientoroků byly číselně méně ve skupině s takrolimem (0,85 epizod) než ve skupině s cyklosporinem (1,09 epizody). Obliterativní bronchiolitida se vyskytla u 21,7% pacientů ve skupině s takrolimem ve srovnání s 38,0% pacientů ve skupině s cyklosporinem (p = 0,025). Podstatně více pacientů léčených cyklosporinem (n = 13) vyžadovalo změnu terapie na takrolimus ve srovnání s pacienty léčenými takrolimem, kteří vyžadovali změnu terapie na cyklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).
V jiné studii se dvěma centry bylo 26 pacientů randomizováno k léčbě takrolimem ve srovnání s 24 pacienty randomizovanými do skupiny s cyklosporinem. Takrolimus byl zpočátku podáván kontinuální intravenózní infuzí v počáteční dávce 0,05 mg / kg / den, zatímco orální terapie byla podávána v dávce mezi 0,1 a 0,3 mg / kg / den s následnou úpravou dávky až na minimální hladinu v krvi mezi 12 a 15 ng / ml. 1letá míra přežití byla 73,1% ve skupině s takrolimem ve srovnání se 79,2% ve skupině s cyklosporinem. Osvobození od akutní rejekce bylo vyšší ve skupině s takrolimem po 6 měsících (57,7% vs. 45,8%) a po 1 roce po transplantaci plic (50% vs. 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511).
Tyto tři studie prokázaly podobnou míru přežití. Výskyt akutní rejekce byl u takrolimu ve všech třech studiích numericky nižší a jedna ze studií prokázala výrazně nižší výskyt syndromu bronchiolitis obliterans s takrolimem.
Transplantace slinivky břišní
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů podstupujících simultánní transplantaci ledvin a slinivky břišní, náhodně zařazených do léčby takrolimem (n = 103) nebo cyklosporinem (n = 102). Počáteční orální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg / kg / den s následnou úpravou dávky na minimální hladiny v krvi mezi 8 a 15 ng / ml do 5. dne a mezi 5 a 10 ng / ml po 6 měsících. Jednoleté přežití pankreatu bylo u takrolimu významně delší: 91,3% oproti 74,5% u cyklosporinu (p
Transplantace střeva
Publikované klinické zkušenosti o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci střev získané z jednoho centra prokázaly, že pojistněmatematická míra přežití 155 pacientů (pouze 65 střev, 75 jater a střeva a 25 multiviscerálních) podstupujících léčbu takrolimem a prednisonem byla 75% za 1 rok, 54% za 5 let a 42% za 10 let. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg / kg / den. Výsledky se v průběhu 11 let neustále zlepšovaly s rostoucí klinickou zkušeností. Řada inovací, jako jsou techniky včasné detekce infekcí Epstein-Barr (EBV) a CMV, růstové faktory kostní dřeně, přidání daklizumabu antagonisty interleukinu-2, počáteční dávky nižší takrolimus s minimálními cílovými hladinami mezi 10 a 15 ng / ml a v poslední době bylo alogenní ozařování transplantací považováno za faktory, které v průběhu času přispěly ke zlepšení výsledků v této indikaci (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Vstřebávání
U lidí bylo prokázáno, že se takrolimus vstřebává gastrointestinálním traktem. Po perorálním podání přípravku Tacrolimus Accord Healthcare jsou maximální koncentrace v krvi (Cmax) takrolimu dosaženy přibližně za 1 až 3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že takrolimus pokračuje být absorbován po delší dobu, což ukazuje relativně plochý absorpční profil. Průměrná orální biologická dostupnost takrolimu je v rozmezí 20% -25%.
Po perorálním podání (0,30 mg / kg / den) pacientům po transplantaci jater je u většiny pacientů ustálených koncentrací takrolimu dosaženo do 3 dnů.
U zdravých subjektů byly takrolimus 0,5 mg, 1 mg a 5 mg tobolky bioekvivalentní při podávání ve stejných dávkách.
Rychlost a rozsah absorpce takrolimu se zvyšují za podmínek nalačno. Přítomnost jídla snižuje rychlost i rozsah absorpce takrolimu a účinek je výraznější po jídle s vysokým obsahem tuku. Účinek jídla s vysokým obsahem sacharidů je méně výrazný.
U stabilních pacientů po transplantaci jater byla perorální biologická dostupnost takrolimu snížena, pokud byl podáván po jídle se středním obsahem tuku (34% kalorií). V plné krvi bylo pozorováno snížení AUC (27%) a Cmax (50%) a zvýšení tmax (173%).
Ve studii pacientů se stabilní transplantací ledvin, kterým byl podán takrolimus bezprostředně po standardní kontinentální snídani, byl účinek na orální biologickou dostupnost méně výrazný. Snížení AUC (od 2 do 12%) a Cmax (15 až 38%) a zvýšené tmax (38 až 80%) v plné krvi.
Tok žluči neovlivňuje absorpci takrolimu.
Mezi AUC a minimálními hladinami v ustáleném stavu existuje silná korelace. Monitorování minimálních hladin v krvi proto poskytuje spolehlivý odhad systémové expozice.
Distribuce a likvidace
U lidí lze distribuci takrolimu po intravenózní infuzi popsat jako dvoufázovou.
V systémovém oběhu se takrolimus pevně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr přibližně 20: 1 koncentrací plné krve / plazmy. V plazmě je takrolimus silně vázán (> 98,8%) na plazmatické bílkoviny, především na sérový albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle široce distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu na základě plazmatických koncentrací je přibližně 1300 l (zdraví jedinci). Odpovídající údaje založené na vnitřní krvi byly v průměru 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla průměrná celková tělesná clearance (TB) hodnocená jako koncentrace v plné krvi 2,25 l / h. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byly pozorovány hodnoty 4,1 l / h, 6,7 l / ha 3,9 l / h. Při transplantaci jater měli dětští pacienti, kteří dostali transplantaci jater, přibližně dvojnásobek celkové clearance (TB) dospělých pacientů. Faktory, jako je nízká hladina hematokritu a bílkovin, které vedou ke zvýšení nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšený metabolismus vyvolaný kortikosteroidy jsou považovány za zodpovědné za vyšší míry clearance pozorované po transplantaci.
Poločas takrolimu je dlouhý a proměnlivý. U zdravých jedinců je průměrný poločas v plné krvi přibližně 43 hodin. U dospělých a dětských pacientů po transplantaci jater to bylo v průměru 11,7 hodiny, respektive 12,4 hodiny, ve srovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po transplantaci ledvin. Zvýšení míry clearance přispívá ke kratšímu poločasu pozorovanému u pacientů po transplantaci.
Metabolismus a biotransformace
Takrolimus je extenzivně metabolizován v játrech, hlavně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je také významně metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze jeden z nich se osvědčil in vitro mít "imunosupresivní aktivitu podobnou aktivitě takrolimu. Ostatní metabolity mají pouze slabou nebo žádnou" imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu je v systémovém oběhu při nízkých koncentracích přítomen pouze jeden z neaktivních metabolitů. Metabolity proto nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Vylučování
Po intravenózním a perorálním podání takrolimu značeného 14C byla většina radioaktivity vyloučena ve stolici. Asi 2% radioaktivity bylo vyloučeno močí.Méně než 1% takrolimu se vylučuje v nezměněné formě močí a stolicí, což naznačuje jeho téměř úplný metabolismus před eliminací, přičemž hlavní cestou eliminace je žluč.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Ledviny a slinivka břišní byly primární orgány zapojené do studií toxicity prováděných na potkanech a paviánech. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Po intravenózním podání takrolimu byly u králíků pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
Embryonální toxicita byla pozorována u potkanů a králíků, omezená na dávky způsobující významnou toxicitu pro matku. U potkanů byla reprodukční funkce samic včetně porodu při toxických dávkách narušena a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost a také životaschopnost a růst.
U potkanů byl pozorován negativní účinek takrolimu na mužskou plodnost ve formě sníženého počtu spermií a motility.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Obsah tvrdých tobolek
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Hypromelóza (E 464)
Stearát hořečnatý (E 470b)
Obal tobolky
Želé
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze pro 0,5 mg)
Laurylsulfát sodný
Inkoust pro potisk tvrdých tobolek: šelak, propylenglykol, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E172).
06.2 Nekompatibilita “-
Tacrolimus není kompatibilní s PVC. Sondy, stříkačky a další nástroje používané k přípravě nebo podávání suspenze obsahu přípravku Tacrolimus Accord Healthcare nesmí obsahovat PVC.
06.3 Doba platnosti “-
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tvrdé tobolky je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Al-Alu blistr.
Pro 0,5 mg
Balení po 20, 30, 50, 60 a 100 tvrdých tobolek.
Pro 1 mg
Balení po 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
„0,5 mg tvrdé tobolky“ 20 tobolek v blistrech AL / AL - AIC č. 040384012 / M
„0,5 mg tvrdé tobolky“ 30 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384024 / M
„0,5 mg tvrdé tobolky“ 50 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384036 / M
„0,5 mg tvrdé tobolky“ 60 tobolek v blistrech AL / AL - AIC č. 040384048 / M
„0,5 mg tvrdé tobolky“ 100 kapslí v blistrech AL / AL - AIC č. 040384051 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 20 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384063 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 30 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384075 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 50 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384087 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 60 tobolek v blistru AL / AL - AIC č. 040384099 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 90 kapslí v blistrech AL / AL - AIC č. 040384101 / M
„1 mg tvrdé tobolky“ 100 kapslí v blistru AL / AL - AIC č. 040384113 / M
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
21. března 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
únor 2013