Účinné látky: Ulipristal (Ulipristal acetát)
Esmya 5 mg tablety
Proč se přípravek Esmya používá? K čemu to je?
Esmya obsahuje léčivou látku ulipristal -acetát. Používá se k léčbě středně těžkých až těžkých symptomů děložních myomů (také nazývaných myomy), což jsou benigní nádory dělohy.
Přípravek Esmya se používá u dospělých žen (starších 18 let), které nedosáhly menopauzy.
U některých žen mohou děložní myomy způsobit silné menstruační krvácení („menstruace“), bolesti pánve (nepohodlí v podbřišku) a tlak na jiné orgány.
Tento lék funguje tak, že upravuje aktivitu progesteronu, přirozeně se vyskytujícího hormonu v těle. Používá se před chirurgickým zákrokem k odstranění myomů nebo k dlouhodobé léčbě myomů ke snížení jejich velikosti, zastavení nebo snížení krvácení a zvýšení hladiny červených krvinek.
Kontraindikace Kdy by Esmya neměla být použita
Měli byste si uvědomit, že většina žen nemá během léčby a několik týdnů po ní menstruační krvácení (menstruaci).
Neužívejte Esmyu
- jestliže jste alergický (á) na ulipristal -acetát nebo na kteroukoli další složku přípravku Esmya
- pokud jste těhotná nebo kojíte;
- pokud máte vaginální krvácení nezpůsobené děložními myomy;
- pokud máte rakovinu dělohy, děložního hrdla (děložního hrdla), vaječníků nebo prsou.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Esmya
- Pokud užíváte hormonální antikoncepci (například antikoncepční pilulku) (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Esmya“), musíte při užívání přípravku Esmya používat spolehlivou alternativní bariérovou metodu antikoncepce (například kondom).
- Pokud máte onemocnění jater nebo ledvin, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka dříve, než začnete přípravek Esmya užívat.
- Pokud máte těžké astma, Esmya pro vás nemusí být vhodná. Promluvte si o tom se svým lékařem.
Léčba přípravkem Esmya obecně způsobuje výrazné snížení menstruačního krvácení (menstruace) nebo jej lze dokonce zastavit během prvních 10 dnů léčby. Pokud však i nadále máte nadměrné krvácení, sdělte to svému lékaři.
Menstruace se obvykle obnoví do 4 týdnů po ukončení léčby přípravkem Esmya. V důsledku léčby přípravkem Esmya může dojít k zesílení nebo změně výstelky dělohy. Tyto změny zmizí po ukončení léčby a obnovení menstruace.
Děti a dospívající
Děti mladší 18 let by neměly užívat přípravek Esmya.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Esmya
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Pokud užíváte některý z níže uvedených léků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi, protože tyto léky mohou interagovat s přípravkem Esmya:
- Některé léky používané k léčbě srdečních problémů (např. Digoxin).
- Některé léky používané k prevenci mrtvice a krevních sraženin (např. Dabigatran ethexylate).
- Některé léky používané při léčbě epilepsie (např. Fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, karbamazepin, oxkarbazepin, primidon).
- Některé léky používané k léčbě infekce HIV (např. Ritonavir, efavirenz, nevirapin).
- Léky používané k léčbě některých bakteriálních infekcí (např. Rifampicin, telithromycin, klarithromycin, erythromycin, rifabutin).
- Některé léky používané k léčbě houbových infekcí (např. Ketokonazol (kromě šamponu), itrakonazol).
- Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum), používané k léčbě deprese nebo úzkosti.
- Některé léky používané k léčbě deprese (např. Nefazodon).
- Některé léky používané k léčbě hypertenze (např. Verapamil).
Esmya pravděpodobně sníží účinnost některých hormonálních kontraceptiv. Hormonální antikoncepce a progestogeny (např. Norethindron nebo levonorgestrel) pravděpodobně také sníží účinnost přípravku Esmya. V důsledku toho se hormonální antikoncepce nedoporučuje a během léčby přípravkem Esmya musíte používat spolehlivou alternativní bariérovou metodu antikoncepce, jako je kondom.
Esmya s jídlem a pitím
Během užívání přípravku Esmya byste se měli vyvarovat pití grapefruitového džusu.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Esmya, pokud jste těhotná. Léčba během těhotenství může ovlivnit její průběh (nevíme, zda Esmya může poškodit plod nebo způsobit potrat). Pokud otěhotníte během užívání přípravku Esmya, musíte užívání přípravku Esmya okamžitě přestat užívat a kontaktovat svého lékaře nebo lékárníka.
Esmya pravděpodobně sníží účinnost některých hormonálních kontraceptiv (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Esmya“). Esmya se vylučuje do mateřského mléka. Během užívání přípravku Esmya byste proto neměla kojit.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Esmya může způsobit mírné závratě (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Pokud se u vás tyto příznaky objeví, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Esmyu: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je jedna 5mg tableta denně pro léčebné cykly až do 3 měsíců. Pokud vám bylo předepsáno několik cyklů 3měsíční léčby přípravkem Esmya, měli byste začít s každým cyklem co nejdříve během druhého menstruačního cyklu po dokončení předchozí léčby.
Vždy byste měla začít užívat přípravek Esmya v prvním týdnu menstruačního cyklu.
Tableta se polyká s vodou a lze ji užívat s jídlem nebo bez jídla.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Esmya
Jestliže jste užil (a) více přípravku Esmya, než jste měl (a)
Zkušenosti s užitím několika dávek přípravku Esmya najednou jsou omezené. Při souběžném užívání více dávek tohoto léku nebyly hlášeny žádné závažné škodlivé účinky. Pokud však užijete více přípravku Esmya, než byste měli, doporučujeme se o tom poradit se svým lékařem nebo lékárníkem.
Pokud zapomenete užít Esmyu
Pokud zapomenete dávku, kterou jste měli užít před méně než 12 hodinami, užijte ji, jakmile si toho všimnete. Pokud uplynulo více než 12 hodin, vynechejte zapomenutou dávku a užijte jen jednu tabletu jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Esmya
Esmya by měla být užívána denně během léčebných cyklů trvajících až 3 měsíce. Během každého průběhu léčby nepřestávejte užívat tablety bez rady lékaře, i když se cítíte lépe, protože příznaky se mohou později vrátit.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Esmya
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi časté nežádoucí účinky (postihují více než 1 z 10 lidí):
- snížení nebo absence menstruačního krvácení (amenorea)
- zesílení sliznice dělohy (zesílení endometria)
Časté nežádoucí účinky (postihují až 1 z 10 lidí):
- bolest hlavy
- pocit závratě (vertigo)
- bolest žaludku, pocit nevolnosti (nauzea)
- akné
- bolest svalů a kostí (muskuloskeletální)
- vak s tekutinou ve vaječnících (ovariální cysta), napětí / bolest prsou, bolest v podbřišku (pánev)
- návaly horka
- únava (únava)
- přibývání na váze.
Méně časté nežádoucí účinky (postihují až 1 ze 100 lidí):
- úzkost
- změny nálady
- závrať
- sucho v ústech, zácpa
- vypadávání vlasů, suchá kůže, zvýšené pocení
- bolest zad
- ztráta moči
- krvácení z dělohy (děložní krvácení), vaginální výtok, abnormální vaginální krvácení, nepříjemné pocity v prsou
- otok v důsledku zadržování vody (edém)
- extrémní únava (astenie)
- zvýšení hladiny cholesterolu v krvi detekované testy, zvýšení krevních tuků (triglyceridů) detekované testy.
Vzácné nežádoucí účinky (postihují až 1 z 1000 lidí):
- krvácení z nosu
- zažívací potíže, nadýmání
- ruptura tekutého vaku ve vaječnících (prasknutí ovariální cysty)
- otok prsou.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co Esmya obsahuje
- Léčivou látkou je ulipristal acetát. Jedna tableta obsahuje ulipristal acetát 5 mg.
- Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, mannitol, sodná sůl kroskarmelosy, mastek a stearan hořečnatý.
Popis toho, jak Esmya vypadá, a obsah balení
Esmya je bílá až téměř bílá 7 mm zakřivená kulatá tableta s vyraženým „ES5“ na jedné straně.
Esmya je k dispozici v Al / PVC / PE / PVDC blistrech v lepenkových krabičkách obsahujících 28, 30 a 84 tablet nebo v Al / PVC / PVDC blistrech v lepenkových krabičkách obsahujících 28 a 84 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ESMYA 5 MG
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ulipristal acetát 5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Kulaté, bílé až téměř bílé, 7 mm bikonvexní tablety s vyraženým „ES5“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Ulipristal acetát je indikován k předoperační léčbě středně závažných až závažných symptomů děložních myomů u dospělých žen v reprodukčním věku.
Ulipristal acetát je indikován k intermitentní léčbě středně závažných až závažných symptomů děložních myomů u dospělých žen v reprodukčním věku.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčba se skládá z jedné 5mg tablety, která se užívá ústy jednou denně v léčebných cyklech až do 3 měsíců.
Léčba by měla začít až po menstruaci:
- První léčba by měla začít během prvního týdne menstruace.
- Další kúry by měly začít co nejdříve během prvního týdne druhé menstruace po dokončení předchozího léčebného cyklu.
Ošetřující lékař musí pacientovi vysvětlit, že je třeba dodržovat intervaly ukončení léčby.
Intermitentní opakovaná léčba byla studována až pro 4 cykly přerušované léčby.
Pokud pacient zapomene užít dávku, měla by ulipristal -acetát užít co nejdříve. Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 12 hodin, pacientka by již neměla vynechanou dávku užít, ale jednoduše obnovit svůj obvyklý dávkovací režim.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje úprava dávky. Vzhledem k absenci specifických studií se ulipristal acetát nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, pokud není pacient pečlivě sledován (viz body 4.4 a 5.2).
Jaterní nedostatečnost
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje úprava dávky. Vzhledem k absenci specifických studií se ulipristal acetát nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, pokud není pacient pečlivě sledován (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné označení pro specifické použití ulipristal acetátu v pediatrické populaci. Bezpečnost a účinnost ulipristal acetátu byla stanovena pouze u žen ve věku nejméně 18 let.
Způsob podání
Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení.
Vaginální krvácení neznámé etiologie nebo z jiných důvodů než děložního myomu.
Rakovina dělohy, děložního čípku, vaječníků nebo prsu.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Ulipristal acetát by měl být předepisován pouze po pečlivé diagnostice. Před léčbou je nutné vyloučit těhotenství. Pokud máte podezření na těhotenství, proveďte těhotenský test před zahájením nové léčby.
Antikoncepce
Souběžné použití nitroděložního tělíska uvolňujícího progestagen, nitroděložního tělíska uvolňujícího progestogen nebo kombinované perorální antikoncepční pilulky se nedoporučuje (viz bod 4.5). Ačkoli většina žen užívajících terapeutickou dávku ulipristal acetátu má anovulaci, během léčby doporučuje používání nehormonální metody antikoncepce.
Změny endometria
Ulipristal -acetát má specifický farmakodynamický účinek na endometrium:
U pacientů léčených ulipristal -acetátem lze pozorovat změny v histologii endometria. Tyto změny jsou reverzibilní po ukončení léčby.
Tyto histologické změny se označují jako „endometriální změny spojené s modulátorem receptoru progesteronu“ (PAEC) a neměly by být zaměňovány s hyperplazií endometria (viz body 4.8 a 5.1).
V průběhu léčby může také dojít k reverzibilnímu zvýšení tloušťky endometria.
V případě opakované přerušované léčby se doporučuje pravidelné sledování endometria, včetně ročního ultrazvukového vyšetření, které se provede po obnovení menstruace během období pozastavení léčby.
Pokud dojde k zesílení endometria, které přetrvává po obnovení menstruace během období vysazení léčby nebo déle než 3 měsíce po ukončení léčebných cyklů a / nebo je pozorován změněný profil krvácení (viz „profil krvácení“ “) by měla být provedena vyšetření včetně endometriální biopsie, aby se vyloučily další základní stavy, včetně malignity endometria.
V případě hyperplazie (bez atypie) se doporučuje sledování podle obvyklé klinické praxe (např. Kontrola po 3 měsících). V případech atypické hyperplazie musí být provedena vyšetření a postupy vyžadované běžnou klinickou praxí.
Léčba by neměla přesáhnout 3 měsíce, protože riziko nežádoucích účinků na endometrium, pokud bude pokračovat bez přerušení léčby, není známo.
Krvácející profil
Pacienti by měli být upozorněni, že léčba ulipristal acetátem obecně vede k významnému snížení ztráty menstruační krve nebo amenorey během prvních 10 dnů léčby. Pokud nadměrné krvácení přetrvává, měla by pacientka informovat svého lékaře. Menstruace se obvykle opakuje do 4 týdnů od konce každého léčebného cyklu.
Pokud je během opakované přerušované léčby po počátečním snížení krvácení nebo amenoreě zjištěn přetrvávající nebo neočekávaný změněný průběh krvácení, jako je intermenstruační krvácení, mělo by být provedeno další vyšetření endometria, včetně biopsie endometria, aby se vyloučily další základní stavy, včetně malignity endometria.
Intermitentní opakovaná léčba byla studována až pro 4 cykly přerušované léčby.
Selhání ledvin
Neočekává se, že by renální insuficience významně změnila eliminaci ulipristal acetátu. Vzhledem k absenci specifických studií se ulipristal acetát nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, pokud není pacient přísně sledován (viz bod 4.2).
Jaterní nedostatečnost
S ulipristal -acetátem u pacientů s jaterní insuficiencí nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Očekává se, že jaterní insuficience změní eliminaci ulipristal acetátu, což povede ke zvýšené expozici (viz bod 5.2). Tento účinek není považován za klinicky relevantní u pacientů s mírnou poruchou funkce jater. pacient je pečlivě sledován (viz bod 4.2).
Souběžná léčba
Souběžné podávání středně silných (např. Erythromycinu, grapefruitové šťávy, verapamilu) nebo silných (např. Ketokonazolu, ritonaviru, nefazodonu, itrakonazolu, telithromycinu, klarithromycinu) inhibitorů CYP3A4 a ulipristal-acetátu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Souběžné užívání ulipristal acetátu a silných induktorů CYP3A4 (např. Rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, třezalka tečkovaná, efavirenz, nevirapin, dlouhodobé užívání ritonaviru) se nedoporučuje (viz bod 4.5) ).
Astmatičtí pacienti
Použití u žen s těžkým astmatem nedostatečně kontrolovaným perorálními glukokortikoidy se nedoporučuje.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Potenciál jiných léků interferovat s ulipristal -acetátem:
Hormonální antikoncepce
Ulipristal acetát má steroidní strukturu a působí jako selektivní modulátor receptoru progesteronu, s převážně inhibičními účinky na receptor progesteronu. Hormonální a progestogenní antikoncepce proto pravděpodobně sníží účinnost ulipristal acetátu v důsledku kompetitivního působení na progesteronový receptor. Souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících progestagen se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 4.6).
Inhibitory CYP3A4
Po podání středně silného inhibitoru CYP3A4 erythromycin propionátu (500 mg dvakrát denně po dobu 9 dnů) zdravým dobrovolníkům se Cmax a AUC ulipristal acetátu zvýšily 1,2krát, respektive 2,9krát; aktivního metabolitu ulipristal acetátu se zvýšil 1,5krát, zatímco klesla Cmax aktivního metabolitu (0,52násobná změna).
Po podání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu (400 mg jednou denně po dobu 7 dnů) zdravým dobrovolníkům se Cmax a AUC ulipristal acetátu zvýšily 2krát a 5,9krát; AUC aktivního metabolitu ulipristal acetátu se zvýšilo 2,4krát. zatímco Cmax aktivního metabolitu klesla (0,53násobná změna).
Není -li ulipristal -acetát podáván pacientům, kteří současně užívají mírné inhibitory CYP3A4, není nutná žádná úprava dávky. Souběžné podávání středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a ulipristal -acetátu se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Induktory CYP3A4
Podání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (300 mg dvakrát denně po dobu 9 dnů) zdravým dobrovolníkům významně snížilo Cmax a AUC ulipristal acetátu a jeho aktivního metabolitu o 90% nebo více a snížilo poločas ulipristala. Acetát 2,2krát, což odpovídá přibližně 10násobnému snížení expozice ulipristal-acetátu. dlouhodobé užívání ritonaviru) se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivňující žaludeční pH
Podávání ulipristal acetátu (10 mg tablety) v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy esomeprazolem (20 mg denně po dobu 6 dnů) vedlo k přibližně 65% snížení průměrné Cmax, zpoždění Tmax (z mediánu 0,75 hodiny na 1,0 hodiny) a 13% zvýšení průměrné hodnoty AUC.Tento účinek léčivých přípravků, které zvyšují žaludeční pH, se neočekává jako klinicky relevantní při každodenním podávání ulipristal acetátu v tabletách.
Potenciál ulipristal acetátu interferovat s jinými léčivými přípravky:
Hormonální antikoncepce
Ulipristal acetát může interferovat s účinkem hormonálních antikoncepčních přípravků (pouze progestogeny, prostředky uvolňující gestagen nebo kombinované perorální antikoncepční pilulky) a progestogenů podávaných z jiných důvodů. Souběžné podávání léčivých přípravků obsahujících progestogen se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 4.6) ) Léčivé přípravky obsahující progestogeny by neměly být užívány po dobu 12 dnů po ukončení léčby ulipristal -acetátem.
P-gp substráty
Data in vitro naznačují, že ulipristal acetát může být inhibitorem P-gp v klinicky relevantních koncentracích na gastrointestinální stěně během absorpce.Současné podávání ulipristal acetátu a substrátu P-gp nebylo studováno a nelze vyloučit interakci. Výsledky in vivo ukazují, že ulipristal acetát (podávaný jako jedna 10mg tableta) 1,5 hodiny před podáním substrátu P-gp fexofenadin (60 mg) nemá klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku fexofenadinu. Proto se doporučuje, aby souběžné podávání ulipristal-acetátu a substrátů P-gp (např. Dabigatran-ethexylát, digoxin, fexofenadin) bylo odstupňováno alespoň 1,5 hodiny.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženská antikoncepce
Ulipristal acetát pravděpodobně interaguje negativně s pilulkami obsahujícími pouze progestogen, zařízeními uvolňujícími progestogen nebo kombinovanými perorálními antikoncepčními tabletami; Souběžné užívání se proto nedoporučuje, Přestože většina žen užívajících terapeutickou dávku ulipristal acetátu vykazuje anovulaci, doporučuje se během léčby používat nehormonální antikoncepční metodu (viz body 4.4 a 4.5).
Těhotenství
Ulipristal -acetát je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje o použití ulipristal -acetátu u těhotných žen.
Ačkoli nebyl nalezen žádný teratogenní potenciál, údaje o druzích zvířat nejsou pro hodnocení reprodukční toxicity dostatečné (viz bod 5.3).
Čas krmení
Dostupné toxikologické údaje u zvířat ukázaly, že ulipristal -acetát se vylučuje do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Ulipristal -acetát se vylučuje do lidského mléka. Účinky na kojence nebyly studovány. Přítomnost rizik pro novorozence nelze vyloučit. Ulipristal -acetát je během laktace kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).
Plodnost
Většina žen užívajících terapeutickou dávku ulipristal acetátu vykazuje anovulaci, avšak úroveň plodnosti při užívání více dávek ulipristal acetátu nebyla studována.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Ulipristal -acetát může mírně zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože po užití ulipristal -acetátu byly pozorovány mírné závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Ve studiích fáze III byla bezpečnost ulipristal acetátu hodnocena u 1053 žen s děložními myomy léčených 5 mg nebo 10 mg ulipristal acetátu. Nejčastějším účinkem v klinických studiích byla amenorea (79,2%), která byla považována za žádoucí pro pacienty (viz bod 4.4).
Nejčastější nežádoucí reakcí byl návaly horka. Převážná většina nežádoucích účinků byla mírná a středně závažná (95,0%), nezpůsobila přerušení podávání léčivého přípravku (98,0%) a odezněla spontánně.
V této skupině 1 053 žen byla hodnocena bezpečnost opakovaných přerušovaných léčebných cyklů (každá omezená na 3 měsíce) u 551 žen s děložním myomem léčených 5 nebo 10 mg ulipristal acetátu ve dvou studiích fáze III (včetně 457 exponovaných žen ve čtyřech kurzech intermitentní léčby), ve kterém léčivo vykazovalo bezpečnostní profil podobný profilu pozorovanému pouze u jednoho průběhu léčby.
Tabulka nežádoucích účinků
Na základě souhrnných údajů ze čtyř studií fáze III u pacientek s děložními myomy léčených po dobu 3 měsíců byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu a podle orgánových systémů. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100 až
* viz část „Popis některých nežádoucích účinků“
** doslovný termín „mírná ztráta vlasů“ byl kodifikován s pojmem „alopecie“
Při porovnávání opakovaných léčebných cyklů byla frekvence nežádoucích účinků v následujících léčebných cyklech celkově nižší než v prvním cyklu a každá nežádoucí reakce byla méně častá nebo zůstala ve stejné frekvenční kategorii (kromě dyspepsie, která byla v léčebném cyklu 3 klasifikována jako neobvyklá jak se to stalo u jednoho pacienta).
Popis některých nežádoucích účinků
Zahušťování endometria
U 10–15% pacientů bylo u ulipristal acetátu na konci prvního 3měsíčního léčebného cyklu pozorováno zesílení endometria (> 16 mm ultrazvukem nebo MRI na konci léčby). Endometria bylo méně časté ( 4,9% a 3,5% pacientek na konci druhého a čtvrtého léčebného cyklu). Zesílení endometria zmizí po ukončení léčby a obnovení menstruačního cyklu.
Reverzibilní změny endometria jsou dále označovány jako PAEC a liší se od hyperplazie endometria. Při odesílání vzorků hysterektomie nebo biopsie endometria k histologickému vyšetření by měl být patolog informován, že pacient užívá ulipristal acetát (viz body 4.4 a 5.1).
Návaly horka
Návaly horka byly hlášeny u 8,1% pacientů, ale frekvence mezi jednotlivými studiemi se lišila. V aktivní kontrolované kontrolované studii byly četnosti 24% (10,5% středně závažné nebo závažné) s ulipristal -acetátem a 60,4% (39,6% středně závažné nebo závažné) pro leuprorelin V placebem kontrolované studii byla míra návalů 1,0% u ulipristal acetátu a 0% u placeba. V prvním 3měsíčním léčebném cyklu dvou dlouhodobých studií fáze III byla frekvence 5,3% a 5,8% u ulipristal acetátu.
Bolest hlavy
Bolest hlavy mírné nebo střední závažnosti byla hlášena u 5,8% pacientů.
Ovariální cysta
Funkční ovariální cysty byly během a po léčbě pozorovány u 1,0% pacientek; ve většině případů cysty spontánně vymizely během několika týdnů.
Krvácení z dělohy
U pacientek se silným menstruačním krvácením v důsledku děložních myomů hrozí nadměrné krvácení, které může vyžadovat chirurgický zákrok. Bylo hlášeno několik případů během léčby ulipristal acetátem a do 2–3 měsíců po ukončení léčby ulipristal acetátem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .
04.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním ulipristal acetátem jsou špatné.
Omezenému počtu subjektů byly podávány jednotlivé dávky léku až do 200 mg a denní dávky 50 mg po dobu 10 po sobě jdoucích dnů, aniž by byly pozorovány závažné nebo závažné nežádoucí účinky.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, modulátory progesteronových receptorů.
ATC kód: G03XB02.
Ulipristal acetát je orálně účinný syntetický selektivní modulátor receptoru progesteronu, který se vyznačuje tkáňově specifickým částečným antagonistickým účinkem proti progesteronu.
Endometrium
Ulipristal -acetát má přímý účinek na endometrium. Pokud je denní podávání dávky 5 mg zahájeno během menstruačního cyklu, většina lidí (včetně pacientek s myomem) dokončí první menstruaci, ale další období nebude mít až do konce léčby Jakmile je léčba ulipristal -acetátem ukončena, menstruační cykly se obvykle obnoví do 4 týdnů.
Přímý účinek na endometrium způsobuje specifické změny v histologii této kategorie léčiv a definovaných PAEC.Histologický aspekt je obvykle neaktivní a slabě proliferující epitel spojený s asymetrií stromálního a epiteliálního růstu, který produkuje prominentní žlázy s cystickou dilatací a kombinované estrogenní (mitotické) a progestinové (sekreční) epiteliální efekty. Tento vzorec byl pozorován u přibližně 60% pacientů léčených ulipristal acetátem po dobu 3 měsíců. Tyto změny jsou reverzibilní po ukončení léčby. Tyto změny by neměly být zaměňovány s hyperplazií endometria.
Přibližně 5% pacientů v reprodukčním věku s těžkou menstruací má tloušťku endometria větší než 16 mm. Přibližně u 10–15% pacientů léčených ulipristal-acetátem může během prvního 3měsíčního léčebného cyklu dojít k zesílení endometria (> 16 mm) .V případě opakovaných léčebných cyklů byla frekvence zahušťování endometria považována za malou (4,9 % pacientů po druhém léčebném cyklu a 3,5% po čtvrtém léčebném cyklu). Zhuštění zmizí po přerušení léčby a obnovení menstruace. V případě, že zahuštění endometria přetrvává po obnovení menstruace během období ukončení léčby nebo po 3 měsících po ukončení léčebných cyklů, může být nutné provést další vyšetření podle obvyklé klinické praxe, aby se vyloučily další patologie .
Fibroidy
Ulipristal acetát má přímý účinek na fibroidy, zmenšuje jejich velikost inhibicí buněčné proliferace a indukcí apoptózy.
Hypofýza
Denní dávka 5 mg ulipristal -acetátu u většiny pacientů inhibuje ovulaci, jak ukazují konstantní hladiny progesteronu kolem 0,3 ng / ml.
Denní dávka 5 mg ulipristal acetátu částečně potlačuje hladiny FSH, ale sérové hladiny estradiolu jsou u většiny pacientů udržovány ve středním folikulárním rozmezí a jsou podobné hladinám zjištěným u pacientek užívajících placebo.
Ulipristal acetát neovlivňuje sérové hladiny TSH, ACTH ani prolaktinu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Předoperační použití:
Účinnost fixních dávek ulipristal acetátu 5 mg a 10 mg jednou denně byla hodnocena ve dvou 13týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 u pacientek s těžkou menstruací spojenou s děložními myomy. Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Očekávalo se, že pacienti v této studii budou při vstupu do studie anemičtí (Hb železo ústy, 80 mg Fe ++, plus zkoušené léčivo. Studie 2 zahrnovala aktivní komparátor, leuprorelin 3,75 mg podávaný jednou měsíčně intramuskulární injekcí. Pro udržení zaslepené studie bylo použito placebo. V obou studiích byla ztráta menstruační krve hodnocena pomocí tabulky pro hodnocení krvácení, PBAC) Hodnota PBAC> 100 v prvních 8 dnech menstruace byla považována za indikátor nadměrné ztráty menstruační krve.
Ve studii 1 byl statisticky významný rozdíl pozorován ve snížení ztráty menstruační krve ve prospěch pacientek léčených ulipristal -acetátem ve srovnání s placebem (viz tabulka 1 níže), což mělo za následek rychlejší a efektivnější korekci anémie. stejně jako u pacientů léčených ulipristal acetátem došlo na MRI k většímu zmenšení velikosti myomu.
Ve studii 2 bylo snížení ztráty menstruační krve podobné u pacientek léčených ulipristal-acetátem a agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (leuprorelin). Většina pacientů léčených ulipristal acetátem přestala ztrácet krev během prvního týdne léčby (amenorea).
Velikost tří největších myomů byla hodnocena ultrazvukem na konci léčby (13. týden) a dalších 25 týdnů bez léčby u pacientů, kteří nepodstoupili hysterektomii nebo myomektomii. Redukce velikosti myomu byla během tohoto období obecně zachována. up up u pacientů léčených ulipristal acetátem, zatímco u pacientů léčených leuprorelinem došlo k určitému opětovnému růstu.
Tabulka 1: Výsledky primárních hodnocení účinnosti a některých sekundárních hodnocení účinnosti ve studiích fáze III
a Ve studii 1 byla změna celkového objemu myomu oproti výchozímu stavu měřena pomocí MRI. Ve studii 2 byla změna objemu tří největších myomů měřena ultrazvukem. Hodnoty vyznačené tučně ve stínovaných polích naznačují významný rozdíl ve srovnání mezi ulipristal acetátem a kontrolou. Tyto rozdíly byly vždy ve prospěch ulipristal acetátu.
P-hodnoty: 1 =
Přerušované opakované použití:
Účinnost opakovaných léčebných cyklů s fixními dávkami ulipristal acetátu 5 mg nebo 10 mg jednou denně byla hodnocena ve dvou studiích fáze 3 analyzujících až 4 přerušované 3měsíční léčebné cykly u pacientek s velmi silnou menstruací spojenou s děložními myomy. Studie 3 byla otevřená studie hodnotící ulipristal acetát 10 mg, ve které po každé 3měsíční léčbě následovalo 10denní dvojitě zaslepené podávání gestagenu nebo placeba. Studie 4 byla randomizovaná klinická studie dvojitě zaslepená studie, která hodnotila ulipristal acetát 5 nebo 10 mg.
Studie 3 a 4 prokázaly účinnost při kontrole symptomů děložních myomů (např. Děložního krvácení) a při zmenšení velikosti myomu po 2 a 4 léčebných cyklech.
Ve studii 3 byla účinnost léčby prokázána po dobu delší než 18 měsíců opakované přerušované léčby (4 cykly po 10 mg jednou denně); 89,7% pacientů mělo na konci léčby 4 amenoreu.
Ve studii 4 mělo 61,9% a 72,7% pacientů amenoreu na konci léčebných cyklů 1 a 2 kombinovaných (dávka 5 mg, respektive dávka 10 mg, p = 0,032); 48,7% a 60,5% pacientů mělo amenoreu na konci všech čtyř léčebných cyklů (dávka 5 mg, respektive dávka 10 mg, p = 0,027). Na konci léčebného cyklu 4 mělo 158 subjektů (69,6%) a 164 subjektů (74,5%) amenoreu s dávkou 5 mg, respektive 10 mg (p = 0,290).
Tabulka 2: Výsledky primárních hodnocení účinnosti a některých sekundárních hodnocení účinnosti v dlouhodobých studiích fáze III
a Hodnocení léčebného cyklu 2 odpovídá léčebnému cyklu 2 plus jednomu menstruačnímu krvácení.
b Pacienti, pro které chyběly údaje, byli z analýzy vyloučeni.
c N a% zahrnují stažené pacienty
Řízené krvácení bylo definováno jako žádné epizody silného krvácení a maximálně 8 dní krvácení (kromě dnů špinění) během posledních dvou měsíců léčebného cyklu.
Endometriální nálezy:
Ve všech studiích fáze III, včetně studií s přerušovanou opakovanou léčbou, bylo pozorováno celkem 7 případů hyperplazie u 789 pacientů s adekvátními biopsiemi (0,89%). V drtivé většině případů se endometrium spontánně vrátilo do normálu po obnovení menstruace během období vysazení léčby.Incidence hyperplazie se při opakovaném průběhu léčby nezvyšovala. Pozorovaná frekvence odpovídá četnosti kontrolních skupin a prevalenci uváděné v literatuře u symptomatických premenopauzálních žen této věkové skupiny (průměr 40 let).
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Esmya ve všech podskupinách pediatrické populace s děložními myomy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Po perorálním podání jedné dávky 5 nebo 10 mg se ulipristal acetát rychle vstřebává, s Cmax 23,5 ± 14,2 ng / ml a 50,0 ± 34,4 ng / ml přibližně 1 hodinu po požití 1 palce a s AUC0-∞ 61,3 ± 31,7 ng.h / ml, respektive 134,0 ± 83,8 ng.h / ml. Ulipristal acetát se rychle transformuje na farmakologicky aktivní metabolit s Cmax 9,0 ± 4,4 ng / ml a 20,6 ± 10,9 ng / ml, opět přibližně 1 hodinu po požití a AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 ng.h / ml a 63, 6 ± 30,1 ng.h / ml.
Podání ulipristal acetátu (30 mg tableta) doprovázené snídaní s vysokým obsahem tuku mělo za následek snížení průměrné Cmax přibližně o 45%, zpoždění Tmax (medián 0,75 až 3 hodiny) a 25% zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ ve srovnání s dávkováním nalačno. Podobné výsledky byly získány pro aktivní mono-N-desmethyl metabolit. Neočekává se, že by tento kinetický účinek jídla byl klinicky relevantní při každodenním podávání tablet ulipristal -acetátu.
Rozdělení
Ulipristal acetát se silně (> 98%) váže na plazmatické bílkoviny, včetně albuminu, alfa-1-kyselého glykoproteinu, lipoproteinu s vysokou hustotou a lipoproteinu s nízkou hustotou.
Ulipristal-acetát a jeho aktivní mono-N-desmethyl-metabolit se vylučují do mateřského mléka s poměrem AUCt mléko / plazma pro ulipristal-acetát 0,74 ± 0,32.
Biotransformace / eliminace
Ulipristal acetát se rychle přeměňuje na své mono-N-demethylované a následně na své di-N-demethylované metabolity. Data in vitroukazují, že tato konverze je zprostředkována převážně izoformou 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4). Primární cesta eliminace je stolicí a méně než 10% se vylučuje močí. Odhadovaný konečný poločas ulipristal acetátu v plazmě po jednorázovém podání Dávka 5 nebo 10 mg se odhaduje na přibližně 38 hodin s průměrnou orální clearance (CL / F) přibližně 100 l / h.
Data in vitro ukazují, že ulipristal acetát a jeho aktivní metabolit neinhibují CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, ani neindukují CYP1A2 v klinicky relevantních koncentracích. Proto ulipristal acetát pravděpodobně nezmění clearance léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy.
Data in vitro ukazují, že ulipristal acetát a jeho aktivní metabolit nejsou substráty P-gp (ABCB1).
Zvláštní populace
Farmakokinetické studie ulipristal -acetátu nebyly provedeny u žen s poruchou funkce ledvin nebo jater. Vzhledem k metabolismu zprostředkovanému CYP se očekává, že jaterní insuficience změní eliminaci ulipristal acetátu, což povede ke zvýšené expozici (viz body 4.2 a 4.4).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka farmakologie bezpečnostitoxicita a genotoxicita po opakovaných dávkách.
Většina výsledků získaných ve studiích obecné toxicity se týkala účinku na progesteronové receptory (a vyšších koncentrací na glukokortikoidní receptory) a vykazovala antiprogesteronovou aktivitu při expozicích podobných terapeutickým hladinám.V 39týdenní studii u opic cynomolgus byly zaznamenány histologické změny podobné PAEC v nízkých dávkách.
Ulipristal -acetát má díky svému mechanismu účinku embryoletální účinek u potkanů, králíků (při opakovaných dávkách nad 1 mg / kg), morčat a opic. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti lidského embrya. Při dávkách dostatečně nízkých na udržení březosti u živočišných druhů nebyl pozorován žádný teratogenní potenciál.
Reprodukční studie prováděné na potkanech v dávkách, které vyvolávají expozici podobnou dávce používané u lidí, neprokázaly žádné poškození plodnosti způsobené ulipristal -acetátem u ošetřených zvířat nebo u potomků ošetřených samic.
Studie karcinogenity (u potkanů a myší) ukázaly, že ulipristal -acetát není karcinogenní.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol
Sodná sůl kroskarmelózy
Mastek
Stearát hořečnatý
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / PVC / PE / PVDC nebo Al / PVC / PVDC blistry.
Balení po 28, 30 a 84 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19. – 21.
1103 Budapešť
Maďarsko
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/750/001
042227013
EU/1/12/750/002
042227025
EU/1/12/750/003
042227037
EU/1/12/750/004
042227049
EU/1/12/750/005
042227052
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. února 2012
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE květen 2015
