Tuberózní skleróza

Všeobecnost

Tuberózní skleróza je genetické onemocnění, které postihuje různé orgány a tkáně lidského těla. Z tohoto důvodu představuje široké spektrum symptomů, některé typické pro rané dětství, jiné pro dospělost Tuberózní skleróza se může přenášet z rodičů na děti, ale může také vzniknout v důsledku spontánní mutace DNA.

Specifický lék bohužel neexistuje. Některé deficity však lze zmírnit cílenou terapií.

Co je to tuberózní skleróza

Tuberózní skleróza je genetická porucha charakterizovaná tvorbou hamartomi v různých orgánech nebo tkáních.

Hamartoma identifikuje oblast tkáně, kde se buňky poměrně intenzivně množí a vytvářejí nápadnou hmotu podobnou hrudce nebo hlíze. Hamartomy připomínají nádory, ale neměly by se s nimi zaměňovat: ve skutečnosti jsou buňky hamartomu identické s buňkami tkáně, ve které se množí; buňky nádoru mají na druhé straně odlišné vlastnosti. vznikají nezhoubné novotvary, fibroidy a angiofibromy.

Mozek, kůže, ledviny, oči, srdce a plíce jsou nejvíce postiženými oblastmi, ale nejsou to jediná místa. Vzhledem k mnohosti příslušných orgánů a tkání je tuberózní skleróza také definována jako multisystémové genetické onemocnění.

Později bude pochopeno, proč se hamartomy objevují pouze v určitých oblastech.

Epidemiologie

Údaje o incidenci a počtu případů na celém světě jsou nejisté. Nejistota je dána skutečností, že mnoho pacientů nevykazuje příznaky a vede normální život.

Odhaduje se však, že výskyt tuberózní sklerózy je jeden případ na každých 5 000 až 10 000 nově narozených dětí. Celosvětově jsou to asi dva miliony případů.

To způsobuje

Tuberózní skleróza je genetické onemocnění; to znamená, že gen, přítomný v DNA postižené osoby, je mutovaný.

Geny, které když jsou ovlivněny relativními mutacemi, způsobují tuberózní sklerózu, jsou dva:

• TSC1.
• TSC2.

Dosud pozorované případy tuberózní sklerózy mají zmutovaný pouze jeden z těchto genů. Jediná mutace TSC1 nebo TSC2 je tedy dostatečná k vyvolání tuberózní sklerózy.
Studie provedené v Evropě a ve Spojených státech uvádějí, že mutace v TSC2 (80% případů) je mnohem častější než v TSC1 (zbývajících 20%).

TSC1 a TSC2

Gen TSC1 sídlí na chromozomu 9 a produkuje protein zvaný hamartin.
Gen TSC2 sídlí na chromozomu 19 a produkuje protein zvaný tuberin.
Vyrobené bílkoviny, hamartin a tuberin, se spojí a spolupracují. To vysvětluje, proč mutace jedné nebo druhé způsobuje stejnou patologii.

FUNKCE TSC1 a TSC2

Jsou považovány za geny potlačující nádor a hrají zásadní roli v procesech:

• Růst a diferenciace buněk během embryogeneze.
• Proteosyntéza.
• Autofagie.

Když jsou mutovány TSC1 a TSC2, produkované proteiny jsou defektní a tyto fyziologické procesy již neprobíhají pravidelně.

Zapojené geny TSC1 TSC2 Stránky Chromozom 9 Chromozom 16 Produkován protein Hamartina Tuberine Funkce

Růst a diferenciace buněk během embryogeneze

Proteosyntéza

Autofagie

Růst a diferenciace buněk během embryogeneze

Proteosyntéza

Autofagie

Procento případů 20% 80%

ZAČÁTEK AMARTOMŮ

Hamartomy mohou nastat, když dojde k mutaci v genu, který řídí růst a diferenciaci buněk, jako je TSC1 nebo TSC2. Buňky následně rostou a vytvářejí evidentní masy; tímto způsobem se vytvoří plaky podobného tvaru jako uzlík nebo hlíza. V histologii je tento proces definován termínem hyperplazie.

GENETIKA

Dvě prostory:

• Každý gen lidské DNA je přítomen ve dvou kopiích. Takové kopie se nazývají alely.
• Lidská bytost má 23 párů chromozomů, z nichž pouze jeden pár určuje pohlaví (pohlavní chromozomy), všechny ostatní se nazývají autozomální chromozomy.

Tuberózní skleróza je autozomálně genetické onemocnění dominantní. K tomu stačí, aby jedna alela byla mutována, aby celý gen nefungoval správně. Mutovaná alela má ve skutečnosti větší sílu než zdravá (dominance).

Poruchy tuberózní sklerózy se ve skutečnosti zhoršují, když jsou mutovány alely TSC1 nebo TSC2. Jinými slovy, pouze jedna alela, i když dominantní nad druhou, nezpůsobuje zjevné příznaky.V těchto případech mluvíme o alelách s neúplnou dominancí.

DĚDICTVÍ € NEBO SPONTÁNNÍ MUTACE?

Mutace TSC1 nebo TSC2 může nastat z:

• Dědičný přenos (tj. Od jednoho ze dvou rodičů) mutované alely.
• Spontánní mutace alely v embryonálním stádiu (nebo embryogeneze).

Jedna třetina případů tuberózní sklerózy je způsobena dědičným přenosem. V těchto případech stačí, že rodič má mutaci genů TSC1 nebo TSC2, aby potomstvo bylo postiženo nemocí (ve skutečnosti jsme viděli, že tuberózní skleróza je autozomálně dominantní dědičné onemocnění).
Zbývající 2/3 případů jsou způsobeny spontánní mutací během embryonálního stádia.

Původ mutace Počet případů Mutovaný gen Dědičný přenos 1/3

TSC1 v 50%

TSC2 ve zbývajících 50%

Spontánní mutace 2/3

TSC2 v 70%

TSC1 ve 30%

PROČ JSOU OVLIVNĚNY POUZE URČITÉ ORGÁNY?

Předpoklad: embryo má během prvních fází svého vývoje tři vrstvy buněk:

• Ektoderm, nejvzdálenější.
• Mesoderm, centrální.
• Endoderm, nejvnitřnější.

Z každé vrstvy pocházejí specifické orgány a tkáně.

Buněčná vrstva embrya Vznikají hlavní orgány nebo tkáně Ektoderm

Nervový systém

Pokožka

Epitel úst

Epitel tlustého střeva

Nadržený a krystalický

Zubní sklovina

Dermální kosti

Mesoderm

Srdce

Ledviny

Podšívka střevní stěny

Svalstvo končetin

Serózní membrány plic (pleura) a srdce (perikard).

Endoderm

Játra

Slinivka břišní

Zažívací ústrojí

Nyní máme všechny prvky, abychom pochopili, proč hamartomy vznikají pouze v určitých částech těla.

Mutace TSC1 nebo TSC2 se vyskytují v embryonálním stádiu v buňkách ektodermu a mezodermu. Tkáně, které vzniknou z těchto buněčných vrstev, proto budou představovat hamartomy.

Příznaky

Další informace: Tuberózní skleróza - příčiny a příznaky

Orgány a tkáně postižené tuberózní sklerózou jsou četné. Nejvíce zasažené okresy jsou:

• Mozek, kůže, ledviny, srdce, oči

Nemělo by se však zapomínat na jiná, vzácnější onemocnění, na úkor:

• Plíce, střeva, játra, zuby, endokrinní systém, kosti

Některé příznaky se objevují v mladém věku, jiné v dospělosti.

NEÚPLNÁ DOMINANCE

Již bylo uvedeno výše, že dominance mutované alely genů TSC1 nebo TSC2 je neúplná.To znamená, že zdravá alela je stále schopna produkovat „zdravý“ protein (hamartin nebo tuberin), i když v menším množství. Přítomnost „zdravého“ proteinu kompenzuje poškození způsobené mutovaným proteinem. Za těchto podmínek hamartomy ještě nezpůsobují dramatické projevy.
Když se změní i druhá alela (jedná se o vzácnou událost, ale je to možné), hamartomy rostou nekontrolovaně.

MANIFESTACE KŮŽE

Asi 90% pacientů má kožní změny. Událostí je mnoho a jsou rozmanité. Typickými jsou depigmentovaná místa, Pringleovy mazové adenomy a Koenenovy nádory nehtů.
Depigmentované skvrny jsou hypomelanotické skvrny, to znamená s nižším obsahem melaninu
Pringle mazové adenomy jsou benigní nádory, také nazývané obličejové angiofibromy. Hamartomy vypadají jako malé, kulovité, jasně červené masy. Koenenovy nehtové nádory jsou myomy a vznikají z hamartomů několika milimetrů.

Fotografie na kožních projevech tuberózní sklerózy

Tabulka ukazuje četné kožní projevy v důsledku tuberózní sklerózy:

Kožní projev Stránky Frekvence Věk vzhledu Hypomelanotická místa

Kmen

Umění

80-90% 0-15 let Pringle mazové adenomy (nebo obličejové angiofibromy)

Tváře

Nos

Brada

80-90% 3-5 let; puberta Fibroidy nehtů (Koenenovy)

Nehty a ruce

40-50% > 15 let Vláknitá deska

Přední

Vaše pokožka hlavy

25% Narození Rýhovaný talíř

Kmen

Hřbetně-bederní oblast

20-40% 2-3 roky Kožní fibroidy

Krk

Ramena

běžný > 5 let; puberta Poranění smaltu

Zuby

běžný > 6 let Fibroidy sliznice

Ústa

běžný Raný život Orální pseudofibromy

Přední guma

Ret

Patro

běžný Raný život

NEUROLOGICKÉ PŘÍZNAKY

Místa mozku postižená tuberózní sklerózou jsou:

• Mozková kůra
• Bílá hmota
• Komory
• Bazální ganglia

Tyto dvě obrázky pomáhají čtenáři porozumět postiženým oblastem.

V závislosti na umístění a tvaru hamartomů se mohou objevit různé poruchy, jako například:

• Epilepsie
• Subependymální uzliny
• Mozkové nádory typu astrocytom
• Duševní, behaviorální a učební nedostatky.

Epilepsie Hamartoma forma

Hlíza

Ovlivněna oblast mozku

Kůra

Frekvence

80-90%

Znamení Záchvaty:

• Křeče
• Částečný
• Horečnatý

Věk vzhledu

Velmi rané dětství (křeče), 75%

Dospělost (částečná), 25%

Subependymální uzliny (Poznámka: ependyma je epitel komor) Hamartoma forma

Uzlík

Dimenze

Ovlivněna oblast mozku

Komory

Frekvence

80-90%

Věk vzhledu

Dětství

Komplikace

Obstrukční hydrocefalus

Evoluce do subpendimálního astrocytomu

Mozkové cysty

Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA) Hamartoma forma

Uzlík

Dimenze

> 1 cm

Ovlivněna oblast mozku

Komory (Foramina di Monro)

Frekvence

6%

Věk vzhledu

Mezi 4 a 10 lety

Znamení

Bolest hlavy

Zvracel

Křeče

Změny zorného pole

Náhlé změny nálady

Komplikace

Hydrocefalus

Mozkové cysty

Duševní deficity: Frekvence Typ události Věk vzhledu Znamení Poruchy učení 50%

Mentální handicap

Rané dětství
(0-5 let)

Vyžaduje dohled (85%)

Absence jazyka (65%)

Není soběstačný (60%)

Poruchy chování 30%

Autismus

Nedostatek pozornosti

Hyperaktivita

Agrese

Sebepoškozování

Poruchy spánku

Dětství

Souvislost s epilepsií

Obtížné řízení rodiny a školy

ZRANĚNÍ KIDNEY

Jsou velmi časté. Ve skutečnosti se objevují v 60–80% případů. Skládají se z:

• Hamartomy připomínající nezhoubné nádory.
• Malformace renální struktury.

Nádorový hamartom Chlap

Angiomyolipom (60-70%)

Angiolipom

Myolipomy

Stručný popis

Jsou to nezhoubné nádory, které se objevují ve více formách

Symptomatologie

Během dětství: Asymptomatická

V dospělosti: Možné prasknutí hamartomu, následované krvácením, hematurií a bolestmi břicha.

Komplikace

Selhání ledvin

Malformace struktur ledvin Chlap

Podkovová ledvina

Polycystická ledvina

Nedostatek ledviny (renální ageneze)

Dvojitý močovod

Stručný popis Renální cysty mohou nastat, protože gen TSC2 a gen PKD1, který určuje polycystickou ledvinu, jsou vedle sebe na chromozomu 16. Mutace TSC2 může také ovlivnit PKD1. Komplikace Selhání ledvin

KARDIOVASKULÁRNÍ ZRANĚNÍ

Opět jsou způsobeny hamartomy podobnými benigním nádorům, nazývaným rhabdomyomy.

Rabdomyom Stránky Stěny a dutiny srdce Stručný popis Skládá se z několikajaderných buněk několika centimetrů. Spontánně klesá Věk vzhledu Od narození Symptomatologie V dětství:

Asymptomatická.

Pokud jsou rozměry velké:

Arytmie

Změny v srdečním toku

Komplikace Srdeční selhání

Plicní poranění

Jsou způsobeny především plicní lymfangioleiomyomatózou (AML) a v menší míře mikronodulární multifokální hyperplazií. Jsou to typické projevy dospělosti.

Lymfangioleiomyomatóza (LAM) Hlavní rysy

Vzácná nemoc

Postihuje hlavně dospělé ženy

Objevují se plicní cysty

Většina případů je asymptomatická

Příznaky jsou: dyspnoe podobná astmatu, kašel, spontánní pneumotorax, respirační selhání

Multifokální mikronodulární hyperplazie Hlavní rysy

Vzácná nemoc

Postihuje hlavně dospělé, muže a ženy

Objeví se uzliny, viditelné na rentgenu hrudníku

Téměř vždy bez příznaků

DALŠÍ ZRANĚNÍ

Místo zranění Typ hamartomu / tumoru Frekvence Demonstrace Oko

Retinální hamartom

Retinální astrocytom

10-50% Zhoršení zraku, pokud hamartom nebo nádor ovlivňuje makulu Střevo

Střevní polypy

Střevní cysty

> 50% Asymptomatická Játra

Angiomyolipom

Angiomy

Asymptomatická Kost

Pseudocysta v rukou a nohou

Vzácný Asymptomatická Endokrinní systém

Adenomy

Angiomyolipomy

Vzácný Asymptomatická

Diagnóza

Diagnóza se skládá z:

• Anamnéza
• Klinická analýza výše uvedených příznaků
• Instrumentální vyšetření

ANAMNÉZA

Lékař provede „průzkum v rodinné anamnéze pacienta, aby zjistil, zda je tuberózní skleróza dědičná nebo je způsobena spontánní mutací.

KLINICKÁ ANALÝZA ZNAČEK

V roce 1998 skupina mezinárodních lékařů stanovila diagnostické kritérium založené na výše uvedených klinických projevech. Byli rozděleni na:

• Hlavní znaky (nebo kritéria)
• Drobné znaky (nebo kritéria)

Diagnóza zní Určitý

Pokud se pacient ukáže

• 2 hlavní znamení,

nebo

• 1 hlavní a 2 vedlejší znaky

Pravděpodobně Pokud pacient vykazuje 1 hlavní a 1 vedlejší znak Možné (podezření)

Pokud se pacient ukáže

• 1 hlavní znamení

nebo

• 2 nebo více drobných znaků

Klasifikace označení je následující:

HLAVNÍ ZNAČKY DALŠÍ ZNAMENÍ Angiofibromy obličeje Vícenásobná náhodná poranění zubní skloviny Nehtové nebo periunguální fibroidy Hamartomatózní rektální polypy (tj. Způsobené hamartomy) Hypomelanotická místa (alespoň 3) Kostní cysty Vroubkované místo Radiální linie migrace bílé hmoty Kortikální hlízy Gingivální fibroidy Subependymální uzliny Nerenální (nebo extra-renální) hamartomy Srdeční rhabdomyomy, jednorázové nebo vícečetné Non-retinální achromické náplasti Plicní lymfangioleiomyomatóza Hypomelanotické kožní léze potažené cukrem Obří buněčný subependymální astrocytom (SEGA) Několik cyst ledvin Renální angiomyolipom Rodinná historie Několik sítnicových hamartomů

NÁSTROJOVÉ ZKOUŠKY

Vyšetřovací / diagnostický nástroj Proč se provádí? A „Invazivní? Oftalmoskopie Vizualizace poranění sítnice Ne Woodova ultrafialová lampa Hledání hypomelanotických skvrn na kůži Ne

CT mozku

Jaderná magnetická rezonance

K vyhledávání:

• Hlízy mozkové kůry
• Subependymální uzliny
• Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA)

Ano (ionizující záření)

Ne

Elektroencefalogram Když pacienti vykazují záchvaty Ne Ultrazvuk ledvin Vizualizovat angiomyolipomy ledvin Ne Elektrokardiogram K detekci srdečních arytmií Ne Echokardiografie K detekci srdečních rhabdomyomů Ne

Spirometrie

Rentgen hrudníku

Chcete -li vyhledat přítomnost:

• Plicní lymfangioleiomyomatóza
• Respirační selhání

Ne

Ano (ionizující záření)

GENETICKÝ TEST

Jedná se o dlouhé vyšetřování, které trvá několik měsíců, a proto není užitečné pro včasnou diagnostiku, ale slouží k potvrzení diagnózy na základě klinických příznaků.

Terapie

Neexistuje žádný specifický a účinný lék, protože tuberózní skleróza je jedna:

• Genetická nemoc.
• Multisystémová nemoc.

Některé příznaky lze však omezit, aby se předešlo jejich komplikacím a zlepšila se kvalita života pacientů.

FARMAKOLOGICKÉ OŠETŘENÍ

Klinické projevy, které lze léčit podáváním léků, jsou:

• Infantilní epilepsie
• Plicní lymfangioleiomyomatóza (LAM)
• Onemocnění ledvin

Infantilní epilepsie. Malý pacient dostává léky proti křečím:

• ACTH (adrenokortikotropní hormon)
• Vigabatrin

Plicní lymfangioleiomyomatóza. Užitečné jsou bronchodilatátory typu beta-2 agonisty, jako je salbutamol. Účinnost hormonální terapie založené na progesteronu nebo buserelinu je však nejistá

Onemocnění ledvin. Používají se antihypertenziva, jako jsou ACE inhibitory a diuretika.

FYZIKÁLNĚ-CHIRURGICKÉ OŠETŘENÍ

Skládají se z intervencí zaměřených na odstranění:

• Angiofibromy obličeje
• Fibroidy nehtů
• Kožní plaky
• Vroubkovaná místa
• Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA)
• Renální angiomyolipomy
• Plicní léze
• Hlízy mozkové kůry, které způsobují epilepsii

Následující tabulka shrnuje hlavní terapeutická ošetření a jejich charakteristiky.

Příznak Léčba Invazivnost Angiofibromy obličeje Laserová terapie Minimálně invazivní Fibroidy nehtů

Diatermie

Kryoterapie

Chirurgické odstranění

Ne
Minimálně invazivní
Ano Vroubkovaná místa

Laserová terapie

Chirurgické odstranění

Minimálně invazivní
Ano Kožní plaky Kryoterapie Minimálně invazivní Obří buněčné subependymální astrocytomy (SEGA) Chirurgické odstranění Ano Renální angiomyolipomy Arteriální embolizace Ano Plicní lymfangioleiomyomatóza (závažná) Transplantace plic Ano Hlízy mozkové kůry Chirurgické odstranění Ano

Následná opatření a prognóza

Úvod: lékařský termín sledování se týká pacienta, který s rakovinou pozitivně podstoupil operaci.

Pro následné kontroly se doporučují pravidelné kontroly. Jednou ročně lze provádět i oftalmoskopii, tedy vyšetření fundusu, naopak neurologické, srdeční a renální stavy vyžadují častější sledování.

PROGNÓZA

Vývoj tuberózní sklerózy je variabilní a závisí případ od případu.
Někteří pacienti vykazují mírné, téměř neznatelné příznaky. U těchto není kvalita života ovlivněna nemocí a prognóza je vynikající.
Naopak ostatní pacienti vykazují mnohem dramatičtější a evidentnější příznaky. Smrt nastává hlavně kvůli neurologickým lézím, proto je prognóza velmi nepříznivá.

GENETICKÉ PORADENSTVÍ

Pokud má kterýkoli z rodičů tuberózní sklerózu, je pravděpodobnost, že dítě zdědí stejný stav, 50%.
Pokud je naopak postiženo dítě zdravých rodičů, je pravděpodobnost, že druhé dítě onemocní, velmi nízká. V těchto případech genetický test objasňuje, zda jsou rodiče nositeli tuberózní sklerózy, nebo zda místo toho došlo ke spontánní mutaci.