Aktivní složky: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tablety
Afinitor 5 mg tablety
Afinitor 10 mg tablety
Indikace Proč se používá Afinitor? K čemu to je?
Afinitor je lék proti rakovině, který obsahuje léčivou látku everolimus. Everolimus snižuje prokrvení nádoru a zpomaluje růst a šíření rakovinotvorných buněk.
Afinitor se používá k léčbě dospělých pacientů s:
- Pokročilý pokročilý karcinom prsu s pozitivním hormonálním receptorem u postmenopauzálních žen, u kterých již jiná léčba (označovaná jako „nesteroidní inhibitory aromatázy“) již nemůže toto onemocnění ovládat. Podává se společně s určitým typem léčiva. Léčivem zvaným exemestane, inhibitor steroidní aromatázy, který se používá k protinádorové hormonální terapii.
- pokročilé rakoviny nazývané neuroendokrinní nádory, které mají původ v žaludku, střevech, plicích nebo slinivce břišní. Používá se v případě, že jsou nádory neoperovatelné a nepřemnožují specifické hormony nebo jiné příbuzné přírodní látky.
- pokročilá rakovina ledvin (pokročilá rakovina ledvin), kde jiná léčba (označovaná jako „cílená terapie proti VEGF“) nepomohla ji zastavit.
Kontraindikace Kdy by Afinitor neměl být používán
Afinitor vám předepíše pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou rakoviny. Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Tyto pokyny se mohou lišit od obecných informací obsažených v této příbalové informaci. Máte -li jakékoli dotazy týkající se přípravku Afinitor nebo proč vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře.
Neužívejte Afinitor
- jestliže jste alergický (á) na everolimus, na podobné látky, jako je sirolimus nebo temsirolimus, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud si myslíte, že jste alergický, poraďte se se svým lékařem
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete užívat Afinitor
Před užitím přípravku Afinitor se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte problémy s játry nebo jste někdy měl (a) jakékoli onemocnění, které by mohlo mít vliv na vaše játra. Pokud je tomu tak, může být nutné, aby vám lékař předepsal jinou dávku přípravku Afinitor.
- jestliže máte cukrovku (vysokou hladinu cukru v krvi). Afinitor může zvýšit hladinu cukru v krvi a zhoršit diabetes mellitus. To může vyžadovat použití inzulínu a / nebo léčbu perorálními antidiabetiky. Informujte svého lékaře, pokud máte nadměrnou žízeň nebo zvýšenou frekvenci močení.
- pokud potřebujete vzít očkovací látku během užívání přípravku Afinitor.
- jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Afinitor může zvýšit hladinu cholesterolu a / nebo jiných tuků v krvi.
- pokud jste nedávno podstoupili operaci nebo máte ránu, která se po operaci ještě nezahojila. Afinitor může zvýšit riziko problémů spojených s hojením ran.
- pokud máte infekci. Před zahájením léčby přípravkem Afinitor může být nutné infekci léčit.
- pokud jste v minulosti prodělal (a) hepatitidu B, protože ji lze znovu aktivovat během léčby přípravkem Afinitor (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
Afinitor může také:
- oslabit imunitní systém. Proto se můžete během léčby přípravkem Afinitor vystavit riziku infekce.
- narušit funkci ledvin. Váš lékař proto bude během léčby přípravkem Afinitor sledovat funkci vašich ledvin.
- způsobit dušnost, kašel a horečku.
Pokud se u vás tyto příznaky objeví, řekněte to svému lékaři.
Během léčby budete pravidelně podstupovat krevní testy. Tyto testy zkontrolují množství krvinek ve vašem těle (bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky), aby zjistili, zda má Afinitor na tyto buňky nežádoucí účinek. Také vám budou provedeny krevní testy ke kontrole funkce ledvin (hladina kreatininu) a jater (hladiny transamináz) a hladiny cukru v krvi a cholesterolu. Tyto úrovně může také ovlivnit Afinitor.
Děti a dospívající
Afinitor by neměl být používán u dětí nebo dospívajících (mladších 18 let).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Afinitoru
Afinitor může ovlivnit způsob účinku některých léků.Pokud současně s přípravkem Afinitor užíváte i jiné léky, může být nutné, aby lékař změnil dávku přípravku Afinitor nebo jiných léků.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Afinitor:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a další antimykotika používaná k léčbě houbových infekcí.
- klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí.
- ritonavir a další léky používané k léčbě infekce HIV / AIDS.
- verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních chorob nebo vysokého krevního tlaku.
- dronedaron, používaný k regulaci srdečního tepu.
- cyklosporin, lék používaný k zabránění odmítnutí transplantovaných orgánů v těle.
- imatinib, používaný k zastavení růstu abnormálních buněk.
- inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) (jako je ramipril) používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo jiných kardiovaskulárních problémů.
Následující látky mohou snížit účinnost Afinitoru:
- rifampicin, používaný k léčbě tuberkulózy (TBC).
- efavirenz nebo nevirapin, používané k léčbě infekce HIV / AIDS.
- Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), bylinný přípravek používaný k léčbě deprese a dalších stavů.
- dexamethason, kortikosteroid používaný k léčbě široké škály stavů včetně zánětlivých nebo imunitních problémů.
- fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a další antiepileptika používaná k blokování záchvatů.
Těmto lékům je třeba se během léčby přípravkem Afinitor vyhýbat. Pokud užíváte některý z těchto léků, lékař vám může předepsat různé léky nebo může změnit dávku přípravku Afinitor.
Afinitor s jídlem a pitím
Afinitor musíte užívat každý den ve stejnou dobu, pravidelně s jídlem nebo bez jídla. Během léčby přípravkem Afinitor se vyhýbejte grapefruitu a grapefruitové šťávě.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
Těhotenství
Afinitor může poškodit nenarozené dítě a v těhotenství se nedoporučuje. Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo máte podezření na těhotenství. Váš lékař s vámi prodiskutuje, zda byste měla tento lék užívat během těhotenství.
Ženy, které mohou otěhotnět, by měly během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Pokud máte navzdory těmto opatřením podezření, že jste těhotná, poraďte se se svým lékařem, než začnete Afinitor znovu užívat.
Čas krmení
Afinitor může poškodit dítě. Během léčby nesmíte kojit. Informujte svého lékaře, pokud kojíte.
Ženská plodnost
U některých pacientů užívajících Afinitor byla pozorována přerušení menstruačního cyklu (amenorea).
Afinitor může ovlivnit plodnost žen. Informujte svého lékaře, pokud chcete mít děti.
Mužská plodnost
Afinitor může ovlivnit mužskou plodnost. Pokud se chcete stát otcem, promluvte si se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se cítíte neobvykle unavení (únava je velmi častým nežádoucím účinkem), buďte zvláště opatrní při řízení nebo obsluze strojů.
Afinitor obsahuje laktózu
Afinitor obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Afinitor: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je 10 mg, užívaná jednou denně. Váš lékař vám řekne, kolik tablet Afinitoru máte užít.
Pokud máte problémy s játry, lékař vám může předepsat nižší dávku Afinitoru (2,5, 5 nebo 7,5 mg / den).
Pokud se během užívání Afinitoru vyskytnou určité nežádoucí účinky (viz bod 4), lékař vám může snížit dávku nebo léčbu krátkodobě nebo trvale ukončit.
Užívejte Afinitor jednou denně, přibližně ve stejnou dobu každý den, pravidelně s jídlem nebo bez jídla.
Tablety polykejte celé a zapijte sklenicí vody. Tablety nežvýkejte a nedrťte.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Afinitor
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si další dávku podle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestal (a) užívat Afinitor
Nepřestávejte užívat Afinitor, pokud vám to lékař neřekne. Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Afinitor
Jestliže jste užil více přípravku Afinitor, než jste měl, nebo pokud někdo jiný omylem užil Vaše tablety, kontaktujte lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může být zapotřebí nouzové ošetření.
Uchovávejte balení a tuto příbalovou informaci, aby Váš lékař věděl, co bylo užito.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Afinitor
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Zastavte léčbu přípravkem Afinitor a okamžitě navštivte svého lékaře, pokud se u vás objeví některý z následujících příznaků alergické reakce:
- potíže s dýcháním nebo polykáním
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
- závažné svědění kůže s červenou vyrážkou nebo otokem kůže
Mezi závažné nežádoucí účinky přípravku Afinitor patří:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 uživatelů)
- Zvýšená teplota, zimnice (příznaky infekce)
- Horečka, kašel, potíže s dýcháním, sípání (příznaky zánětu plic, také známý jako zápal plic)
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 uživatelů)
- Nadměrná žízeň, vysoká tvorba moči, zvýšená chuť k jídlu se ztrátou hmotnosti, únava (příznaky cukrovky)
- Krvácení (krvácení), například ve střevní stěně
- Silný pokles produkce moči (známky selhání ledvin)
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 uživatelů)
- Horečka, vyrážka, bolest a zánět kloubů, únava, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, žloutenka (zežloutnutí kůže), bolest v pravé horní části břicha, světlá stolice, tmavě zbarvená moč (mohou to být příznaky reaktivace hepatitidy B) )
- Sípání, potíže s dýcháním vleže, otoky nohou a nohou (příznaky srdečního selhání)
- Otok a / nebo bolest v jedné z nohou, obvykle v lýtku, zarudnutí nebo teplo pokožky v postižené oblasti (známky ucpání cévy (žíly) v nohou způsobené srážením krve)
- Náhlý nástup dušnosti, bolesti na hrudi nebo vykašlávání krve (potenciální známky plicní embolie, stav, který nastává, když se ucpe jedna nebo více plicních tepen)
- Silný pokles produkce moči, otoky nohou, pocit zmatenosti, bolest zad (příznaky náhlého selhání ledvin)
- Kožní vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě (příznaky závažných alergických reakcí, také nazývaných přecitlivělost)
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 uživatelů)
- Dušnost nebo zrychlené dýchání (příznaky syndromu akutní respirační tísně)
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému lékaři, protože to může být život ohrožující.
Mezi další možné vedlejší účinky přípravku Afinitor patří:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 uživatelů)
- Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémie)
- Ztráta chuti k jídlu
- Změněný pocit chuti (dysgeuzie)
- Bolest hlavy
- Krvácení z nosu (epistaxe)
- Kašel
- Vředy v ústech
- Rozrušený žaludek včetně nevolnosti (nauzea) nebo průjmu
- Vyrážka
- Svědění
- Únava nebo slabost
- Únava, dušnost, závratě, bledá kůže, známky nízké hladiny červených krvinek (anémie)
- Otok paží, rukou, nohou, kotníků nebo jiných částí těla (známky edému)
- Ztráta váhy
- Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hypercholesterolémie)
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 uživatelů)
- Spontánní krvácení nebo podlitiny (příznaky nízké hladiny krevních destiček, také známé jako trombocytopenie)
- Dušnost (dušnost)
- Žízeň, nízká tvorba moči, tmavá moč, suchá a zarudlá kůže, podrážděnost (známky dehydratace)
- Obtížné spaní (nespavost)
- Bolest hlavy, závratě (příznaky vysoké ztráty krve, také známé jako hypertenze)
- Horečka, bolest v krku, vředy v ústech způsobené infekcemi (příznaky nízkého počtu bílých krvinek, leukopenie, lymfopenie a / nebo neutropenie)
- Horečka
- Zánět vnitřní výstelky úst, žaludku a střev
- Suchá ústa
- Pálení žáhy (dyspepsie)
- Pocit nevolnosti (zvracení)
- Obtížné polykání (dysfagie)
- Bolest břicha
- Akné
- Vyrážka a bolest na dlaních nebo chodidlech (syndrom ruka-noha)
- Zarudnutí kůže (erytém)
- Bolest v kloubech
- Bolest v ústech
- Poruchy menstruace, jako jsou nepravidelné cykly
- Vysoká hladina lipidů (tuků) v krvi (hyperlipidemie, zvýšené triglyceridy)
- Nízká hladina draslíku v krvi (hypokalémie)
- Nízká hladina fosfátů v krvi (hypofosfatemie)
- Nízká hladina vápníku v krvi (hypokalcemie)
- Suchost, exfoliace a kožní léze
- Problémy s nehty, lámání nehtů
- Mírné vypadávání vlasů
- Změněné výsledky v krevních testech na funkci jater (zvýšení alaninu a aspartátaminotransferázy)
- Změněné výsledky v krevních testech na funkci ledvin (zvýšený kreatinin)
- Výtok z očí se svěděním, zarudnutím a otokem
- Protein v moči
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 uživatelů)
- Slabost, spontánní krvácení nebo tvorba modřin a časté infekce s příznaky jako je horečka, zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech (příznaky nízké hladiny krvinek, také známé jako pancytopenie)
- Ztráta chuti (ageusia)
- Vykašlávání krve (hemoptýza)
- Poruchy menstruace, jako je absence menstruace (amenorea)
- Potřebujete častěji močit během dne
- Bolest na hrudi
- Problémy při hojení ran
- Spláchne
- Červené oči (zánět spojivek)
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 uživatelů)
- Únava, dušnost, závratě, bledost (příznaky nízké hladiny červených krvinek, pravděpodobně způsobené typem anémie nazývané čistá aplazie červených krvinek)
- Otok obličeje, kolem očí, úst a uvnitř úst a / nebo hrdla, jakož i jazyka a potíže s dýcháním nebo polykáním (také známý jako angioedém), mohou být příznaky alergické reakce
Pokud se tyto nežádoucí účinky zhorší, sdělte to prosím svému lékaři a / nebo lékárníkovi. většina nežádoucích účinků je mírné nebo střední intenzity a obvykle zmizí, pokud je léčba na několik dní ukončena.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
- Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
- Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
- Blistr otevírejte pouze při užívání tablet.
- Nepoužívejte tento přípravek, pokud je obal poškozen nebo s ním bylo manipulováno.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co Afinitor obsahuje
- Léčivou látkou je everolimus.
- Jedna tableta Afinitor 2,5 mg obsahuje everolimus 2,5 mg.
- Jedna tableta Afinitor 5 mg obsahuje everolimus 5 mg.
- Jedna tableta Afinitor 10 mg obsahuje everolimus 10 mg.
- Dalšími složkami jsou butylhydroxytoluen (E321), stearan hořečnatý, monohydrát laktózy, hypromelóza, krospovidon typu A a bezvodá laktóza.
Popis vzhledu Afinitoru a obsahu balení
Afinitor 2,5 mg tablety jsou bílé až nažloutlé, podlouhlé tablety. Na jedné straně mají vyraženo „LCL“ a na druhé „NVR“.
Tablety Afinitor 5 mg jsou bílé až nažloutlé, podlouhlé tablety. Na jedné straně mají „5“ a na druhé „NVR“.
Tablety Afinitor 10 mg jsou bílé až nažloutlé, podlouhlé tablety. Na jedné straně mají „UHE“ a na druhé „NVR“.
Afinitor 2,5 mg je dostupný v baleních obsahujících 30 nebo 90 tablet.
Afinitor 5 mg a Afinitor 10 mg jsou k dispozici v baleních obsahujících 10, 30 nebo 90 tablet.
Ve vaší zemi nemusí být uvedeny na trh všechny velikosti nebo síly balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY AFINITORU
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Afinitor 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 2,5 mg everolimusum.
Pomocná látka se známými účinky:
Jedna tableta obsahuje 74 mg laktózy.
Afinitor 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimus 5 mg.
Pomocná látka se známými účinky:
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktózy.
Afinitor 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimus 10 mg.
Pomocná látka se známými účinky:
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Afinitor 2,5 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety se zkoseným okrajem a bez rýhy, s vyraženým „LCL“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně.
Afinitor 5 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety se zkoseným okrajem a bez rýhy, s vyraženým „5“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně.
Afinitor 10 mg tablety
Bílé až slabě žluté, podlouhlé tablety se zkoseným okrajem a bez rýhy, s vyraženým „UHE“ na jedné straně a „NVR“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Pokročilý karcinom prsu s pozitivním stavem hormonálních receptorů
Afinitor je indikován k léčbě pokročilého pokročilého karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory, HER2 / neu negativního, v kombinaci s exemestanem, u postmenopauzálních žen bez symptomatického viscerálního onemocnění po relapsu nebo progresi po léčbě inhibitorem aromatázy, nesteroidní.
Neuroendokrinní tumory pankreatického původu
Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastatických, dobře nebo středně diferencovaných, neresekovatelných nebo metastatických neuroendokrinních nádorů pankreatického původu u dospělých.
Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního nebo plicního původu
Afinitor je indikován k léčbě dobře diferencovaných (1. nebo 2. stupně) nefunkčních, neresekovatelných nebo metastazujících neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního nebo plicního původu při progresi onemocnění u dospělých (viz body 4.4 a 5.1).
Karcinom ledvinových buněk
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk, u kterých došlo k progresi v průběhu nebo po léčbě cílené terapie anti-VEGF.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Afinitor by měl zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových terapií.
Dávkování
Pro různé dávkovací režimy je Afinitor k dispozici v tabletách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.
Doporučená dávka everolimu je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Pokud dojde k vynechání dávky, pacient by neměl užít další dávku, ale užít další předepsanou obvyklou dávku.
Úprava dávky v důsledku nežádoucích účinků
Řízení podezření na závažné a / nebo nesnesitelné nežádoucí účinky může vyžadovat snížení dávky a / nebo dočasné vysazení přípravku Afinitor. U nežádoucích účinků stupně 1 není obvykle nutná úprava dávky. Pokud je nutné snížení dávky, je doporučená dávka 5 mg / den a neměla by být nižší než 5 mg / den.
Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravu dávky pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).
Tabulka 1 Doporučení pro úpravu dávky přípravku Afinitor
Zvláštní kategorie pacientů
Starší pacienti (≥ 65 let)
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
- Mírná porucha funkce jater (Child -Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
- Středně těžká porucha funkce jater (Child -Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
- Těžká porucha funkce jater (Child -Pugh C) - Afinitor se doporučuje pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží riziko. V tomto případě by neměla být překročena dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav jater pacienta (viz také body 4.4 a 5.2), je třeba upravit dávku.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Afinitor u dětí ve věku 0-18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Afinitor by měl být podáván perorálně jednou denně ve stejnou denní dobu, pravidelně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety Afinitor se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody.Tablety se nesmí žvýkat ani drtit.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku, jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Neinfekční zápal plic
Neinfekční pneumonie je třídním účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimusu. U pacientů léčených přípravkem Afinitor byla často hlášena neinfekční pneumonie (včetně intersticiálního plicního onemocnění) (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech byly hlášeny smrtelné následky. Diagnóza neinfekční pneumonie by měla být zvážena u pacientů s nespecifickými respiračními příznaky a symptomy, jako je hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, u nichž byly po příslušné analýze léčiva vyloučeny infekční, neoplastické a jiné nesouvisející příčiny. V diferenciální diagnostice neinfekční pneumonie by měly být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (viz níže „Infekce“). Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili jakékoli nové nebo zhoršující se respirační příznaky.
Pacienti, kteří mají rádiologické změny svědčící o neinfekční pneumonii a mají málo nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávky. Pokud jsou příznaky mírné (stupeň 2) nebo závažné (stupeň 3), může být nutné použití kortikosteroidů, dokud klinické příznaky nevymizí.
U pacientů vyžadujících použití kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonie lze zvážit profylaxi pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekce
Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a může pacienty predisponovat k bakteriálním, houbovým, virovým nebo protozoálním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). Lokalizované a systémové infekce, včetně zápalu plic, jiných bakteriálních infekcí, invazivních mykotických infekcí, jako je aspergilóza, kandidóza nebo pneumonie způsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace viru hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné (např. vedoucí k sepse, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a příležitostně smrtelné.
Lékaři a pacienti by si měli být vědomi zvýšeného rizika infekcí přípravkem Afinitor. Již existující infekce by měly být léčeny odpovídajícím způsobem a před zahájením léčby přípravkem Afinitor musí být zcela vyřešeny. Během léčby přípravkem Afinitor je třeba věnovat pozornost symptomům a známkám " infekce; pokud je diagnostikována infekce, měla by být okamžitě zahájena vhodná léčba a mělo by být zváženo přerušení nebo přerušení léčby přípravkem Afinitor.
Pokud je diagnostikována invazivní systémová houbová infekce, léčba přípravkem Afinitor musí být okamžitě a trvale ukončena a pacient musí být léčen vhodnou antifungální terapií.
U pacientů užívajících everolimus byly hlášeny případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálním koncem. PJP / PCP může být spojeno se souběžným užíváním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv. PJP / PCP profylaxe by měla být zvážena, pokud je vyžadováno současné užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.
Reakce přecitlivělosti
U everolimu byly pozorovány reakce z přecitlivělosti, které se objevily se symptomy zahrnujícími, ale bez omezení na ně, anafylaxi, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém (např. Otok dýchacího traktu nebo jazyka, s nebo bez respiračního kompromisu) (viz bod 4.3) .
Souběžné použití s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
U pacientů, kteří současně užívají inhibitory ACE (např. Ramipril), může být zvýšené riziko angioedému (např. Otok dýchacího traktu nebo jazyka, s respiračním kompromisem nebo bez něj) (viz bod 4.5).
Ulcerace ústní dutiny
U pacientů léčených přípravkem Afinitor byly pozorovány vředy v ústech, stomatitida a orální mukozitida (viz bod 4.8). V těchto případech se doporučuje topická léčba, ale je třeba se vyvarovat používání ústních vod obsahujících alkohol, peroxidy, jodizované produkty a deriváty tymiánu, protože mohou zhoršit stav. Antifungální látky by se neměly používat, pokud nebyla diagnostikována houbová infekce (viz bod 4.5) ).
Události selhání ledvin
U pacientů léčených přípravkem Afinitor byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé s fatálním koncem (viz bod 4.8). Renální funkce by měla být sledována, zejména pokud mají pacienti další rizikové faktory, které mohou funkci ledvin dále zhoršit.
Laboratorní analýza a monitorování
Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, obvykle mírné, a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Afinitor a pravidelně v průběhu léčby se doporučuje sledovat renální funkce, včetně měření hladin močoviny v krvi (BUN), bílkovin v moči nebo sérového kreatininu.
Glykemie
Byly hlášeny případy hyperglykémie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Afinitor a pravidelně během léčby se doporučuje sledovat hladinu glukózy v krvi nalačno. Při souběžném podávání přípravku Afinitor s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat hyperglykémii, se doporučuje častější sledování. Pokud je to možné, mělo by být před léčbou pacienta přípravkem Afinitor dosaženo optimální kontroly glykémie.
Lipidy
Byly hlášeny případy dyslipidémie (včetně hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie). Před zahájením léčby přípravkem Afinitor a pravidelně poté se doporučuje kontrola hladiny cholesterolu a triglyceridů v krvi a léčba vhodnou medikamentózní léčbou.
Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hemoglobinu, lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček (viz bod 4.8) Před zahájením léčby přípravkem Afinitor a pravidelně během léčby se doporučuje sledovat kompletní krevní obraz.
Fungující karcinoidní tumory
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii u pacientů s funkčními karcinoidními tumory byl přípravek Afinitor plus oktreotid s pomalým uvolňováním srovnáván s placebem a oktreotidem s pomalým uvolňováním. Studie nesplnila primární cílový parametr účinnosti (přežití bez progrese (PFS)) a prozatímní analýza celkového přežití (OS) byla numericky příznivá pro skupinu s placebem a léčbou, oktreotid s pomalým uvolňováním. Proto bezpečnost a účinnost Afinitoru u pacientů s fungujícími karcinoidními tumory nebyla stanovena.
Prognostické faktory u neuroendokrinních nádorů gastrointestinálního nebo plicního původu
U pacientů s nefunkčními gastrointestinálními nebo plicními neuroendokrinními tumory as dobrými prognostickými faktory na počátku, např. Ileus jako primární místo tumoru a normální hodnoty chromograninu A nebo bez postižení kosti, by mělo být před zahájením terapie Afinitorem provedeno individuální zhodnocení přínosu a rizika. U podskupiny pacientů s primárním nádorovým onemocněním ileus byl hlášen omezený důkaz přínosu PFS (viz bod 5.1).
Interakce
Je třeba se vyhnout současnému podávání s inhibitory a induktory CYP3A4 a / nebo efluxní pumpou s více léčivy, P-glykoproteinem (PgP). Pokud by souběžné podávání a mírný inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 a / nebo PgP se nelze vyhnout, lze zvážit úpravu dávky Afinitoru na základě očekávané AUC (viz bod 4.5).
Souběžná léčba s silný Inhibitory CYP3A4 dramaticky zvyšují plazmatické koncentrace everolimu (viz bod 4.5). V současné době není k dispozici dostatek údajů, aby bylo možné v této situaci doporučit dávku. Proto souběžná léčba Afinitorem s silný inhibitory se nedoporučuje.
Je třeba opatrnosti, pokud je přípravek Afinitor užíván v kombinaci se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem podávaným perorálně kvůli potenciálu lékových interakcí. Pokud je Afinitor užíván s orálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např.pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), pacienta je třeba sledovat z hlediska nežádoucích účinků popsaných v příbalové informaci perorálně podávaného substrátu CYP3A4 (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Expozice everolimu byla zvýšena u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Afinitor se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží riziko (viz body 4.2 a 5.2).
V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o klinické účinnosti a bezpečnosti na podporu úpravy dávky pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.
Očkování
Během léčby přípravkem Afinitor je třeba se vyhnout použití živých vakcín (viz bod 4.5).
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Komplikace při hojení ran
Zpomalené hojení ran je třídní účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimusu. Proto by měl být Afinitor používán v perioperačním období opatrně.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Everolimus je substrátem CYP3A4, stejně jako substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Absorpci a následnou eliminaci everolimu mohou proto ovlivnit látky, které interferují s CYP3A4 a / nebo PgP. In vitroeverolimus je kompetitivní inhibitor CYP3A4 a smíšený inhibitor CYP2D6.
Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedeny v tabulce 2 níže.
Inhibitory CYP3A4 a PgP, které zvyšují koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvýšit koncentrace everolimu v krvi snížením metabolismu nebo odlivu everolimu ze střevních buněk.
Induktory CYP3A4 a PgP, které snižují koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením metabolismu nebo odlivu everolimu ze střevních buněk.
Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus
Činidla, jejichž plazmatickou koncentraci může everolimus změnit
Na základě výsledků in vitro„Je nepravděpodobné, že by systémové koncentrace získané po perorálních denních dávkách 10 mg vedly k inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Inhibici CYP3A4 a PgP ve střevě však nelze vyloučit. Interakční studie u zdravých subjektů prokázala, že souběžné podávání perorální dávky midazolamu, validovaného citlivého substrátu CYP3A a everolimusu vedlo k 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUC (0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí střevního CYP3A4 everolimem. Proto everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost orálně podávaných substrátů CYP3A4. Klinicky relevantní účinek na expozici perorálně podávaným substrátům CYP3A4 se však neočekává (viz bod 4.4).
Současné podávání everolimusu a oktreotidu s pomalým uvolňováním zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým průměrným poměrem (everolimus / placebo) 1,47. Nebylo možné stanovit klinicky významný účinek na účinnost odpovědi na everolimus u pacientů s pokročilými neuroendokrinními tumory.
Souběžné podávání everolimusu a exemestanu zvýšilo Cmin a C2h exemestanu o 45%, respektive 64%. Odpovídající hladiny estradiolu v ustáleném stavu
(4 týdny) se v obou léčebných ramenech nelišily. U pacientů s pokročilým karcinomem prsu s pozitivním hormonálním receptorem, kteří dostávali tuto kombinaci, nebyl pozorován nárůst nežádoucích účinků souvisejících s exemestanem. Zvýšené hladiny exemestanu pravděpodobně nebudou mít vliv na účinnost nebo bezpečnost.
Souběžné použití s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
U pacientů užívajících současně inhibitory ACE (např. Ramipril) může být zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).
Očkování
Afinitor může ovlivnit imunitní odpověď na očkování, a proto očkování prováděná během léčby přípravkem Afinitor může být méně účinná. Během léčby přípravkem Afinitor je třeba se vyvarovat používání živých vakcín (viz bod 4.4) .Příklady živých vakcín jsou následující: intranazální chřipka, spalničky, příušnice, zarděnky, orální obrna, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), žlutá horečka, plané neštovice a tyfus TY21a.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (např. Metoda hormonální antikoncepce neobsahující orální estrogen, injekce nebo implantace, antikoncepční přípravky na bázi progesteronu, hysterektomie, tubální ligace, úplná abstinence, bariérové metody, nitroděložní tělísko [IUD] a / nebo sterilizace žen / mužů) při užívání everolimu a až 8 týdnů po ukončení léčby.
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání everolimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly účinky na reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3) .Potenciální riziko pro člověka není známo.
Everolimus se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.
Čas krmení
Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mléka. U potkanů však everolimus a / nebo jeho metabolity rychle přecházejí do mléka (viz bod 5.3). Ženy léčené everolimem by proto neměly kojit.
Plodnost
Potenciál everolimu způsobit neplodnost u pacientů mužského a ženského pohlaví není znám, avšak u pacientek (FSH) byla pozorována amenorea (sekundární amenorea a další menstruační nepravidelnosti) spojená s nerovnováhou luteinizačního hormonu (LH) / folikuly stimulujícího hormonu. Plodnost mužů a žen na základě neklinických nálezů může být léčbou everolimem narušena (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Afinitor může mírně nebo středně ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti by měli být poučeni, aby byli opatrní při řízení nebo obsluze strojů, pokud během léčby přípravkem Afinitor pociťují únavu.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil je založen na souhrnných údajích od 2 672 pacientů léčených přípravkem Afinitor v deseti klinických studiích, včetně pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III a pěti otevřených studií fáze I a fáze II. Ve schválených indikacích.
Ze souboru údajů o bezpečnosti byly nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 1/10) (v sestupném pořadí): stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anémie, dysgeuzie, zápal plic, periferní edém, hyperglykémie, astenie, svědění, redukce hmotnosti, hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolesti hlavy.
Nejčastější nežádoucí reakce stupně 3-4 (incidence ≥ 1/100 až krvácení, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT) zvýšila aspartátaminotransferázu (AST) a diabetes mellitus. Stupně následují po verzi 3.0 a 4.03 CTCAE.
Tabulka nežádoucích účinků
Tabulka 3 uvádí kategorii četností nežádoucích účinků hlášených v souhrnné analýze údajů o bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií frekvencí. Kategorie četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1 / 100,
Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Popis vybraných nežádoucích účinků
V klinických studiích a spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh byl everolimus spojen se závažnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávanou událostí v období imunosuprese.
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh byl everolimus spojován s událostmi selhání ledvin (včetně smrtelných případů) a proteinurií. Doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh byl everolimus spojován s případy amenorey (sekundární amenorea a jiné menstruační nepravidelnosti).
V klinických studiích a spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh byl everolimus spojován s případy pneumonie způsobené pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé s fatálním koncem (viz bod 4.4).
V klinických studiích a ve spontánních hlášeních po uvedení na trh byl hlášen angioedém se souběžným užíváním ACE inhibitorů nebo bez něj (viz bod 4.4).
Starší pacienti
V souboru údajů o bezpečnosti bylo 37% pacientů léčených přípravkem Afinitor ve věku ≥ 65 let. Počet pacientů s nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byl vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let (20% vs. 13%) Nejvíce častými nežádoucími reakcemi vedoucími k vysazení léku byla pneumonie (včetně intersticiálního plicního onemocnění), stomatitida, únava a dušnost.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. V "Příloha V .
04.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Byly podány jednotlivé dávky až 70 mg s přijatelnou akutní snášenlivostí. Ve všech případech předávkování by měla být přijata obecná podpůrná opatření.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory protein kinázy.
ATC kód: L01XE10.
Mechanismus účinku
Everolimus je selektivní inhibitor mTOR (savčí cíl rapamycinu). mTOR je klíčová serin-threoninkináza, o jejíž aktivitě je známo, že je u mnoha lidských rakovin zvýšena. Everolimus se váže na intracelulární protein FKBP-12 a vytváří komplex, který inhibuje aktivitu komplexu mTOR-1 (mTORC1). Inhibice signální dráhy mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinu snížením aktivity ribozomální protein kinázy S6 (S6K1) a proteinu vázajícího eukaryotický translační faktor 4E (4EBP-1), které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy. Předpokládá se, že fosforyluje funkční doménu 1 aktivace estrogenového receptoru, která je zodpovědná za aktivaci receptoru nezávislou na ligandu. Everolimus snižuje hladiny vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové angiogenní procesy. Everolimus je silným inhibitorem růstu a proliferace rakovinných buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva spojených s cévami a bylo prokázáno, že snižuje glykolýzu u solidních nádorů. in vitro A in vivo.
Klinická účinnost a bezpečnost
Pokročilý karcinom prsu s pozitivním stavem hormonálních receptorů
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III Afinitor + exemestan versus placebo + exemestan BOLERO-2 (CRAD001Y2301) byla provedena u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptor, HER2 / neu negativním v pokročilém stádiu s relapsem nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována dokumentovanou citlivostí na předchozí hormonální terapii a přítomností viscerálních metastáz. Citlivost na předchozí hormonální terapii byla definována jako dokumentovaný klinický přínos (úplná odpověď [CR], částečná odpověď [PR], stabilní onemocnění ≥24 týdnů) na alespoň jednu předchozí hormonální terapii v pokročilém prostředí nebo alespoň 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před nástupem relapsu.
Primárním koncovým bodem studie bylo přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení RECIST (Kritéria hodnocení odezvy u solidních nádorů) na základě hodnocení zkoušejícím (lokální radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy pro PFS byly založeny na nezávislém centralizovaném radiologickém hodnocení.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického přínosu, bezpečnostní profil, změnu kvality života (QoL) a čas do zhoršení stavu východní skupiny (ECOG) PS. Stav výkonnosti skupiny).
Celkem 724 pacientů bylo randomizováno v poměru 2: 1 na everolimus (10 mg denně) + exemestan (25 mg denně) (n = 485) nebo placebo + exemestan (25 mg denně) (n = 239).) V době konečné analýzy OS byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdnů (rozmezí 1,0-199,1 týdnů). Střední doba léčby exemestanem byla o 29,5 týdnů (1,0-199,1) delší ve skupině s everolimem + exemestan ve srovnání se 14,1 týdny (1,0-156,0) ve skupině s placebem + exemestanem.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 4). Pacienti v rameni placebo + exemestan v době progrese nepřešli na everolimus.
Tabulka 4 Výsledky účinnosti BOLERO-2
Odhadovaný účinek léčby na PFS byl podpořen plánovanou podskupinovou analýzou PFS na základě hodnocení zkoušejícího. Pozitivní účinek léčby everolimem + exemestan versus placebo + exemestan s odhadovaným poměrem rizika v rozmezí od 0,25 do 0,60.
V obou ramenech nebyly v průběhu času pozorovány žádné rozdíly až do ≥5% zhoršení skóre globální a funkční domény QLQ-C30.
Pokročilé neuroendokrinní tumory pankreatického původu (pNET)
Fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie RADIANT-3 (CRAD001C2324) s přípravkem Afinitor plus nejlepší podpůrná péče (BSC) versus placebo plus BSC u pacientů s pokročilým pNET, prokázala statisticky významný klinický přínos přípravku Afinitor ve srovnání s placebem s 2,4násobné prodloužení mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti 4,6 měsíce), (HR 0,35; 95 % CI: 0,27, 0,45; p
Do RADIANT-3 byli zařazeni pacienti s dobře nebo středně diferencovanými pokročilými neuroendokrinními tumory pankreatického původu (pNET), jejichž onemocnění pokročilo během předchozích 12 měsíců. Léčba analogy somatostatinu byla povolena jako součást BSC.
Primárním cílovým parametrem studie byl PFS hodnocený podle kritérií pro hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST). Po radiologicky zdokumentované progresi mohl lékař otevřít kód randomizace pacienta. Pacienti na placebu pak mohli být léčeni přípravkem Afinitor v otevřené fázi.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnostní profil, míru objektivní odpovědi, dobu trvání odpovědi a celkové přežití (OS).
Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1: 1 k podávání přípravku Afinitor 10 mg / den (n = 207) nebo placeba (n = 203). Demografické údaje byly dobře vyvážené (medián věku 58, 55% mužů, 78,5% bělochů). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech dostalo předchozí systémovou terapii. Střední doba trvání zaslepené léčby ve studii byla 37,8 týdnů (rozmezí 1,1-129,9 týdnů) u pacientů užívajících everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4-147,0 týdnů) u pacientů, kteří dostávali placebo.
Po progresi onemocnění nebo po zahájení slepé studie přešlo 172 z 203 pacientů (84,7%) původně randomizovaných na placebo na otevřenou léčbu přípravkem Afinitor.Medián doby trvání otevřené léčby byl 47,7 týdnů u všech pacientů; 67,1 týdnů v 53 pacientů randomizovaných na everolimus, kteří přešli na otevřený everolimus, a 44,1 týdnů u 172 pacientů randomizovaných na placebo, kteří přešli na otevřený everolimus.
Tabulka 5 RADIANT -3 - výsledky účinnosti
Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního nebo plicního původu
Fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie RADIANT-4 (studie CRAD001T2302) přípravku Afinitor plus nejlepší podpůrná péče (BSC) versus placebo plus BSC byla provedena u pacientů s neuroendokrinními tumory původu gastrointestinálního nebo plicního, dobře diferencovaného (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkční, neoperovatelné nebo metastatické bez předchozích nebo aktivních symptomů souvisejících s karcinoidovým syndromem.
Primárním koncovým bodem studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického přehledu. Podpůrná analýza PFS byla založena na radiologickém přehledu místní vyšetřovatel. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), celkovou míru odezvy, míru kontroly onemocnění, bezpečnost, změnu kvality života (FACT-G) a dobu do zhoršení PS WHO (stav výkonu Světové zdravotnické organizace).
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2: 1, aby dostávali buď everolimus (10 mg denně) (n = 205), nebo placebo (n = 97). Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly obecně vyrovnané (medián věku 63 let [rozmezí 22–86], 76% bělochů, použití předchozího analogu somatostatinu [SSA]). Střední doba trvání zaslepené léčby byla 40,4 týdnů u pacientů, kteří dostávali přípravek Afinitor, a 19,6 týdnů u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti v rameni s placebem v době progrese nepřešli na everolimus.
Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6).
Tabulka 6 RADIANT-4-Výsledky přežití bez progrese
V podpůrných analýzách byl pozitivní léčebný účinek pozorován ve všech podskupinách s výjimkou podskupiny pacientů s ileem jako primárním nádorovým místem (ileus: HR = 1,22 [95% CI: 0,56-2,65]; neleus: HR = 0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; plíce: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Předem plánovaná průběžná analýza OS po 101 úmrtích (ze 191 potřebných pro konečnou analýzu) a 33 měsících sledování upřednostňovalo rameno everolimus; v OS však nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
V obou ramenech nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi časem do definitivního zhoršení WHO PS (≥ 1 bod) a časem do definitivního zhoršení kvality života (celkové skóre FACT-G ≥ 7 bodů).
Pokročilý karcinom ledvinových buněk
Studie RECORD-1 (CRAD001C2240), fáze III, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, s cílem porovnat everolimus 10 mg / den s placebem, obě léčby v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí, byla provedena u pacientů s metastatickým karcinomem ledvinových buněk kteří progredovali během nebo po terapii VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru: sunitinib, sorafenib nebo obojí). Rovněž byla povolena předchozí terapie bevacizumabem a interferonem-alfa. Pacienti byli stratifikováni podle prognostických kritérií Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (příznivé rizikové skupiny) vs. středně pokročilí vs. nepříznivé) a předchozí protinádorová terapie (1 vs. 2 předchozí VEGFR-TKI).
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese, dokumentované pomocí kritérií pro hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) a hodnocené zaslepeným nezávislým centralizovaným přehledem. Sekundární koncové body zahrnovaly bezpečnostní profil, objektivní míru odpovědi nádoru, celkové přežití, symptomy související s onemocněním a kvalita života. Po radiologicky dokumentované progresi mohl lékař otevřít kód randomizace pacienta: pacienti na placebu pak mohli být léčeni everolimem 10 mg / den v otevřeném stavu. L “Nezávislý výbor pro monitorování dat (Nezávislá rada pro řízení dat) doporučil, aby byla studie v době druhé průběžné analýzy ukončena, protože primární cílový parametr byl splněn.
Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2: 1 k podání přípravku Afinitor (n = 277) nebo placeba (n = 139). Demografické údaje byly dobře vyvážené (sdružený střední věk [61 let; rozmezí 27–85], 78% mužů, 88% bělochů, počet předchozích terapií VEGFR-TKI [1–74%, 2–26%]). Střední doba trvání zaslepené léčby ve studii byla 141 dní (rozmezí 19–451) u pacientů, kteří dostávali everolimus, a 60 dní (rozmezí 21–295) u pacientů, kteří dostávali placebo.
Afinitor byl nad primárním koncovým bodem přežití bez progrese lepší než placebo, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka 7).
Tabulka 7 RECORD-1-výsledky přežití bez progrese
Šestiměsíční míra PFS byla 36% u přípravku Afinitor oproti 9% u placeba.
Potvrzené objektivní nádorové reakce byly pozorovány u 5 pacientů (2%) léčených přípravkem Afinitor, zatímco u pacientů léčených placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Výhoda přežití bez progrese proto odráží hlavně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67% léčebné skupiny Afinitor).
Ve vztahu k celkovému přežití nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly související s léčbou (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,65-1,17; p = 0,177). Přechod pacientů zařazených do placeba na otevřený Afinitor po progresi onemocnění ovlivnil stanovení jakýchkoli rozdílů v celkovém přežití souvisejících s léčbou.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Afinitor ve všech podskupinách pediatrické populace pro neuroendokrinní nádory pankreatického původu, neuroendokrinní hrudní nádory a karcinom ledvinových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
U pacientů s pokročilými solidními tumory je vrcholové koncentrace (Cmax) everolimusu dosaženo v průměru 1 hodinu po podání everolimu 5 a 10 mg / den nalačno nebo lehkým beztukovým občerstvením. Cmax je úměrná dávce mezi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a mírný inhibitor PgP.
Účinek jídla
U zdravých subjektů jídla s vysokým obsahem tuku snížila systémovou expozici everolimu 10 mg (měřeno jako AUC) o 22%a maximální plazmatické koncentrace C o 54%. Nízkotučná jídla snížila AUC o 32%.%A Cmax o 42%. Jídlo však nemělo zjevný vliv na profil koncentrace a času postabsorpční fáze.
Rozdělení
Poměr krve k plazmě everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5 000 ng / ml, se pohybuje od 17% do 73%. U pacientů s rakovinou léčených everolimem 10 mg / den je přibližně 20% koncentrace everolimu v plné krvi omezeno na plazmu. Vazba na plazmatické bílkoviny je u zdravých subjektů a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně 74%. U pacientů s pokročilými solidními tumory byl Vd 191 l ve zdánlivém centrálním kompartmentu a 517 l ve zjevném periferním kompartmentu.
Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo identifikováno šest hlavních metabolitů everolimu, včetně tří monohydroxylovaných metabolitů, dvou produktů vytvořených hydrolytickým otevřením cyklického kruhu a konjugovaného everolimus fosfatidylcholinu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů používaných ve studiích toxicity. přibližně 100krát menší aktivita než everolimus. Má se za to, že everolimus přispívá většinou k celkové farmakologické aktivitě.
Odstranění
Průměrná perorální clearance (CL / F) everolimu po dávce 10 mg / den u pacientů s pokročilými solidními tumory byla 24,5 l / h. Průměrný poločas eliminace everolimu je přibližně 30 hodin.
Nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování u pacientů s rakovinou; údaje ze studií u pacientů po transplantaci jsou však k dispozici. Po podání jednorázové dávky radioaktivního everolimusu v kombinaci s cyklosporinem bylo 80% radioaktivity zachyceno ve stolici, zatímco 5% bylo vyloučeno močí. Mateřský produkt nebyl detekován v moči a ve stolici.
Farmakokinetika v ustáleném stavu
Po podání everolimusu pacientům s pokročilými solidními tumory byla AUC0-a v ustáleném stavu úměrná dávce v rozmezí dávek 5 až 10 mg / den. Ustáleného stavu je dosaženo do dvou týdnů. Cmax je úměrná dávce mezi 5 a 10 mg. Tmax je dosaženo 1-2 hodiny po podání dávky. V ustáleném stavu je AUC0-? významně koreluje s minimálními hladinami v krvi.
Zvláštní kategorie pacientů
Porucha funkce jater
Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika everolimusu byla hodnocena ve dvou studiích s jednorázovou perorální dávkou tablet Afinitor u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater ve srovnání s osobami s normální funkcí jater.
V první studii byla průměrná AUC everolimu u 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) dvakrát vyšší než u 8 subjektů s normální funkcí jater.
Ve druhé studii zahrnující 34 subjektů s různým stupněm poruchy funkce jater došlo ve srovnání s osobami s normální funkcí jater k 1,6násobnému, 3,3násobnému a 3,6násobnému zvýšení expozice (AUC0-inf) u subjektů s mírnou (dětská -Pugh A), středně těžká (Child-Pugh B) a těžká (Child-Pugh C) porucha funkce jater.
Farmakokinetické simulace opakovaných dávek podporují doporučení pro dávku u subjektů s poruchou funkce jater na základě jejich stavu podle Child-Pugha.
Na základě výsledků těchto dvou studií je u pacientů s poruchou funkce jater doporučena úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze u 170 pacientů s pokročilými solidními tumory nebyl zaznamenán žádný významný vliv clearance kreatininu (25-178 ml / min) na everolimus CL / F. (Rozmezí clearance kreatininu: 11-107 ml / min) neovlivnilo farmakokinetika everolimusu u pacientů po transplantaci.
Starší pacienti
Z hodnocení populační farmakokinetiky u pacientů s rakovinou nebyl zaznamenán žádný významný vliv věku (27–85 let) na orální clearance everolimusu.
Etnická příslušnost
U japonských a kavkazských pacientů s rakovinou s podobnou funkcí jater je orální clearance (CL / F) podobná. Podle populační farmakokinetické analýzy je CL / F v průměru o 20% vyšší u pacientů po transplantaci černé pleti.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil everolimusu byl hodnocen u myší, potkanů, prasat, opic a králíků. Hlavními cílovými orgány identifikovanými u různých zvířecích druhů byly reprodukční orgány samců a samic (testikulární tubulární degenerace, snížený obsah spermií v nadvarlete a atrofie dělohy); plíce (zvýšené alveolární makrofágy) u potkanů a myší; pankreas (degranulace a vakuolace exokrinních buněk u opice, respektive prasete a degenerace buněk ostrůvků u opice) a oči (neprůhlednost linie přední lentikulární stehy) pouze u potkanů. Menší renální změny byly pozorovány u potkanů (exacerbace lipofuscinu souvisejícího s věkem v tubulárním epitelu, zvýšení hydronefrózy) a u myší (exacerbace podkladových lézí). U opic nebo prasat nebyly žádné známky renální toxicity.
Spontánně se vyskytující choroby pozadí (chronická myokarditida u potkanů, infekce Coxsackie virem plazmy a srdce u opic, kokcidiální zamoření gastrointestinálního traktu u selat, kožní léze u myší a opic) se zdá být léčbou everolimem zhoršovány. Taková zjištění byla obvykle pozorována za přítomnosti úrovní systémové expozice v terapeutickém rozmezí nebo výše, s výjimkou potkanů, kde kvůli vysoké distribuci v tkáni taková zjištění vznikají pod terapeutickou expozicí.
Ve studii mužské fertility na potkanech byla morfologie varlat ovlivněna při dávkách 0,5 mg / kg nebo vyšších a pohyblivost spermií, počet spermií a hladiny testosteronu v plazmě byly sníženy na 5 mg / kg. Tato hodnota vede ke snížení mužské plodnosti . Neexistovaly žádné důkazy o reverzibilitě.
Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech nedošlo ke změně plodnosti žen. Perorální dávky everolimu ≥0,1 mg / kg u samic potkanů (přibližně 4% AUC0-24h u pacientů užívajících denní dávku 10 mg) však vedly ke zvýšení ztráty preimplantovaných embryí.
Everolimus prochází placentou a bylo prokázáno, že je toxický pro plod. U potkanů způsobil everolimus embryotoxicitu a fetální toxicitu, což se projevuje úmrtností a sníženou hmotností plodu za přítomnosti systémové expozice pod terapeutickým rozsahem. Výskyt změn skeletu a malformací při 0,3 a 0,9 mg / kg (rozštěp hrudní kosti) je zvýšil. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením opožděné resorpce.
Studie genotoxicity hodnotící všechny hlavní aspekty genotoxicity neprokázaly klastogenní nebo mutagenní aktivitu. Podávání everolimusu po dobu až 2 let neukázalo žádný onkogenní potenciál u myší a potkanů až do nejvyšších dávek odpovídajících 3,9 respektive 0,2násobku očekávané klinické systémové expozice.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Butylovaný hydroxytoluen (E321)
Stearát hořečnatý
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Crospovidon typu A
Bezvodá laktóza
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / polyamid / hliník / PVC blistr obsahující 10 tablet.
Afinitor 2,5 mg tablety
Balení obsahující 30 nebo 90 tablet.
Afinitor 5 mg tablety
Balení obsahující 10, 30 nebo 90 tablet
Afinitor 10 mg tablety
Balení obsahující 10, 30 nebo 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Business park Frimley
Camberley GU16 7SR
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Afinitor 2,5 mg tablety
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tablety
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tablety
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. srpna 2009
Datum posledního obnovení: 3. srpna 2014
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE květen 2016