Účinné látky: Dabigatran (dabigatran etexilát)
Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky
Příbalové letáky Pradaxa jsou k dispozici pro velikosti balení:- Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky
- Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky
- Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky
Proč se přípravek Pradaxa používá? K čemu to je?
Pradaxa je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku dabigatran -etexilát. Blokuje působení látky v těle, která se podílí na tvorbě krevních sraženin.
Přípravek Pradaxa se používá k prevenci tvorby krevních sraženin v žilách po operaci náhrady kolena nebo kyčle u dospělých.
Kontraindikace Kdy by Pradaxa neměla být použita
Neužívejte přípravek Pradaxa
- jestliže jste alergický (á) na dabigatran -etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- jestliže máte závažně sníženou funkci ledvin
- pokud máte trvalé krvácení.
- jestliže máte poranění orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení.
- jestliže máte zvýšenou tendenci ke krvácení.To může být vrozené, z neznámé příčiny nebo z důvodu jiných léků.
- jestliže máte výrazně sníženou funkci jater nebo onemocnění jater, které může nějakým způsobem způsobit smrt.
- pokud užíváte ketokonazol nebo itrakonazol ústy, léky k léčbě plísňových infekcí.
- jestliže užíváte cyklosporin, lék k prevenci epizod odmítnutí po transplantaci orgánu.
- pokud užíváte dronedaron, lék používaný k prevenci návratu problému s nepravidelným srdečním tepem.
- pokud užíváte léky k prevenci tvorby krevních sraženin (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě případů, kdy přecházíte z jedné antikoagulační léčby na jinou nebo když jste umístili arteriální žilní katétr a vezměte jím heparin, aby byl otevřený.
- pokud vám byla implantována umělá srdeční chlopně.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Pradaxa
Před užitím přípravku Pradaxa se poraďte se svým lékařem. Také můžete během léčby přípravkem Pradaxa navštívit svého lékaře, pokud se u vás objeví příznaky nebo pokud potřebujete operaci. Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste trpěl (a) jakýmkoli zdravotním stavem nebo nemocí, zejména některým z těch, které jsou uvedeny v následujícím seznamu:
- pokud trpíte onemocněním jater spojeným s abnormálními krevními testy, používání přípravku Pradaxa se nedoporučuje.
- pokud máte zvýšené riziko krvácení, které by mohlo být v následujících situacích:
- jestliže jste nedávno prodělal krvácení.
- pokud jste v předchozím měsíci podstoupili biopsii (chirurgické odstranění tkáně).
- pokud jste utrpěli vážná zranění (např. zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli zranění, které si vyžádalo chirurgický zákrok).
- jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku.
- jestliže máte problémy s refluxem žaludeční šťávy do jícnu.
- pokud jste užívali léky, které mohou zvyšovat riziko krvácení, jako je aspirin (kyselina acetylsalicylová), klopidogrel, tikagrelor.
- pokud užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam.
- jestliže máte srdeční infekci (bakteriální endokarditidu).
- pokud víte, že máte poškozenou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a močení ve sníženém množství tmavé (koncentrované) moči).
- pokud je vám více než 75 let.
- pokud váží 50 kg nebo méně.
- jestliže jste prodělal (a) srdeční infarkt nebo vám byly diagnostikovány stavy, které zvyšují riziko vzniku srdečního záchvatu.
- pokud podstupujete plánovanou operaci. Přípravek Pradaxa bude nutné dočasně vysadit kvůli zvýšenému riziku krvácení během operace a krátce po ní. Pokud je to možné, Pradaxa by měla být zastavena nejméně 24 hodin před operací. U pacientů se zvýšeným rizikem krvácení se lékař může rozhodnout ukončit léčbu dříve.
- pokud podstupujete neplánovanou operaci. Pokud je to možné, chirurgický zákrok by měl být odložen na 12 hodin po poslední dávce přípravku Pradaxa. Pokud operaci nelze odložit, může dojít ke zvýšenému riziku krvácení.Váš lékař posoudí riziko krvácení a naléhavost operace.
- pokud máte v zádech zavedenou hadičku (katétr): trubici lze vložit do zad, např. k podávání anestetik nebo léků tlumících bolest během nebo po chirurgickém zákroku.Pokud dostanete přípravek Pradaxa po odstranění katétru, bude vás lékař pravidelně kontrolovat.
- pokud během léčby upadnete nebo se zraníte, zvláště pokud dostanete ránu do hlavy, okamžitě zavolejte svého lékaře. Váš lékař může považovat za nutné, aby vás viděl, protože vám může hrozit vysoké riziko krvácení.
Děti a dospívající
Přípravek Pradaxa by neměly používat děti a mladiství do 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Pradaxa
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Např:
- Léky snižující srážlivost krve (např. Warfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban)
- Protizánětlivé a bolest tlumící léky (např. Aspirin)
- Třezalka tečkovaná, bylinný přípravek k léčbě deprese
- Antidepresiva nazývaná selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu
- Rifampicin nebo klarithromycin, dvě antibiotika
- Léky k léčbě změněného srdečního tepu (např. Amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil). Pokud užíváte léky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, měli byste užívat sníženou dávku přípravku Pradaxa na 150 mg jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg, protože se může zvýšit riziko krvácení. Pradaxa a tyto léky musí být užívány společně. Pokud užíváte léky obsahující verapamil a funkce ledvin se vám snížila o více než polovinu, měli byste užít sníženou dávku přípravku Pradaxa na 75 mg, protože se může zvýšit riziko krvácení.
- Léky k léčbě plísňových infekcí (např. Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
- Léky k prevenci přímých epizod po transplantaci orgánů (např. Takrolimus, cyklosporin)
- Virové léky na AIDS (např. Ritonavir)
- Léky k léčbě epilepsie (např. Karbamazepin, fenytoin)
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Účinky přípravku Pradaxa na těhotenství a plod nejsou známy. Pokud jste těhotná, nesmíte přípravek Pradaxa užívat, pokud vám lékař neřekne, že je to bezpečné. Pokud jste žena ve fertilním věku, musíte během léčby přípravkem Pradaxa zabránit otěhotnění.
Během léčby přípravkem Pradaxa byste neměla kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pradaxa nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pradaxa obsahuje oranžovou žluť (E110)
Tento léčivý přípravek obsahuje barvivo zvané oranžová žlutá (E110), které může způsobit alergické reakce
Dávka, způsob a doba podání Jak se přípravek Pradaxa používá: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem.
Doporučená dávka je 220 mg jednou denně (užívá se jako 2 kapsle po 110 mg).
Pokud je vaše funkce ledvin snížena o více než polovinu nebo je vám 75 nebo více let, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (užívá se jako 2 tobolky po 75 mg).
Pokud užíváte léky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (užívá se jako 2 tobolky po 75 mg).
Pokud užíváte léky obsahující verapamil a funkce vašich ledvin se snížila o více než polovinu, měli byste užít sníženou dávku přípravku Pradaxa na 75 mg, protože se může zvýšit riziko krvácení.
Po operaci kolenní náhrady
Léčbu přípravkem Pradaxa byste měli zahájit během 1–4 hodin po dokončení chirurgického zákroku a užít jednu kapsli. Poté dvě kapsle, jednou denně, celkem 10 dní.
Po operaci náhrady kyčle
Léčbu přípravkem Pradaxa musíte zahájit během 1–4 hodin po dokončení chirurgického zákroku a užít jednu kapsli. Poté dvě kapsle, jednou denně, celkem 28–35 dní.
U obou operací by léčba neměla být zahájena v případě krvácení v místě operace. Pokud léčbu nelze zahájit až den po operaci, dávkování by mělo začít dávkou 2 kapslí jednou denně.
Přípravek Pradaxa lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tobolka by měla být spolknuta celá se sklenicí vody, aby se zajistilo uvolňování žaludku.Nerozlomte, nežvýkejte ani nevyjímejte granule z tobolky, protože to může zvýšit riziko krvácení.
Při používání přípravku Pradaxa v blistru dodržujte následující pokyny
- vyjměte tobolky z blistru zvednutím hliníkové fólie na zadní straně.
- kapsle netlačte přes blistr.
- hliníková fólie z blistru by měla být zvednuta pouze tehdy, když má být vyjmuta tobolka.
Při používání přípravku Pradaxa zabaleného v lahvičce dodržujte následující pokyny
- láhev se otevírá stisknutím a otočením víčka.
Změna v antikoagulační léčbě
- Přechod z léčby přípravkem Pradaxa na léčbu antikoagulancii podávanými injekčně: Nezačínejte léčbu injekčními antikoagulancii (např. Heparinem), dokud od posledního podání přípravku Pradaxa neuplyne 24 hodin.
- Přechod z léčby antikoagulancii podávanými injekcí na léčbu přípravkem Pradaxa: Začněte užívat přípravek Pradaxa 0–2 hodiny před termínem podání další injekce.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Pradaxa
Jestliže jste užil (a) více přípravku Pradaxa, než jste měl (a)
Pokud užijete více přípravku Pradaxa, než je doporučeno, můžete mít zvýšené riziko krvácení. Váš lékař může provést krevní test, aby vyhodnotil riziko krvácení.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud užijete více přípravku Pradaxa, než je předepsáno. Pokud dojde k epizodě krvácení, může být nutná operace nebo léčba transfuzí krve.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Pradaxa
Pokračujte se zbývajícími denními dávkami přípravku Pradaxa v obvyklou dobu další den.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Pradaxa
Užívejte přípravek Pradaxa přesně podle předpisu. Nepřestávejte užívat přípravek Pradaxa bez předchozí kontroly u svého lékaře.Ukončení léčby přípravkem Pradaxa může zvýšit riziko vzniku krevní sraženiny u pacientů léčených po operaci náhrady kyčle nebo kolena.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Pradaxa
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pradaxa působí na systém srážení krve, takže většina vedlejších účinků souvisí s příznaky, jako je hematom nebo krvácení.
Mohou nastat závažné nebo závažné krvácivé příhody, jedná se o nejzávažnější nežádoucí účinky, které bez ohledu na místo mohou být invalidizující, život ohrožující nebo dokonce vést k úmrtí. V některých případech nemusí být toto krvácení evidentní.
Pokud se u vás objeví jakékoli krvácení, které spontánně nevymizí, nebo pokud se u vás objeví příznaky nadměrného krvácení (výjimečná slabost, pocit únavy, bledá kůže, závratě, bolesti hlavy nebo nevysvětlitelný otok), okamžitě navštivte svého lékaře.
Váš lékař může rozhodnout o pečlivé kontrole nebo o změně léčby.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví závažná alergická reakce, která způsobuje potíže s dýcháním nebo závratě.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže, seskupené podle toho, jak často se vyskytují.
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- Snížení množství hemoglobinu přítomného v krvi (látka obsažená v červených krvinkách)
- Abnormální výsledky testů jaterních funkcí
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- Krvácení, které může nastat z nosu, žaludku nebo střev, penisu / pochvy nebo močových cest (včetně krve v moči, která je růžová nebo červená), z hemoroidů, do konečníku, pod kůži, do kloubu, z rány nebo následně k němu, po operaci
- Tvorba hematomu nebo hematomu, ke kterému dochází po „operaci“
- Přítomnost krve ve stolici, zjištěná laboratorním vyšetřením
- Snížení počtu červených krvinek v krvi
- Snížení podílu červených krvinek v krvi
- Alergická reakce
- Zvracel
- Průjem se špatně tvarovanou nebo tekutou stolicí
- Necítím se dobře
- Exsudace malého množství tekutiny z řezu vytvořeného pro chirurgické účely
- Výtok z rány (exsudace tekutiny z operační rány)
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
- Krvácející
- Krvácení, ke kterému může dojít v mozku, z „chirurgického řezu, místa vpichu nebo místa zavedení katétru do žíly
- Krevně zbarvený výtok z místa zavedení katetru do žíly
- Vykašlávání krve nebo sputa zbarvené krví
- Snížení počtu krevních destiček v krvi
- Snížení počtu červených krvinek v krvi po „operaci“
- Těžká alergická reakce způsobující potíže s dýcháním nebo závratě
- Těžká alergická reakce, která způsobuje otok obličeje nebo hrdla
- Znatelná kožní vyrážka s tmavě červenými, oteklými, svědivými hrudkami způsobenými alergickou reakcí
- Náhlá změna pokožky, která mění její barvu a vzhled
- Svědění
- Gastrointestinální vřed (včetně vředu jícnu)
- Zánět jícnu a žaludku
- Reflux žaludečních šťáv do jícnu
- Bolest břicha nebo žaludku
- Špatné trávení
- Obtížné polykání
- Tekutina z rány
- Tekutina pocházející z rány po operaci
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit):
- Obtížné dýchání nebo sípání
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. To se týká i nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Láhev: Po otevření by měl být přípravek spotřebován do 4 měsíců. Láhev uchovávejte těsně uzavřenou. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek Pradaxa obsahuje
- Léčivou látkou je dabigatran, který je podáván ve formě dabigatranetexilátu ve formě dabigatranetexilát mesylátu v dávce 75 mg.
- Dalšími složkami jsou kyselina vinná, arabská guma, hypromelóza, dimethikon 350, mastek a hydroxypropylcelulóza.
- Obal tobolky obsahuje karagenan, chlorid draselný, oxid titaničitý, indigokarmín, oranžovou žluť (E110), hypromelózu a čištěnou vodu.
- Černý tiskový inkoust obsahuje šelak, N-butylalkohol, isopropylalkohol, průmyslově denaturovaný ethanol, černý oxid železitý, čištěnou vodu a propylenglykol.
Popis toho, jak Pradaxa vypadá, a obsah balení
Pradaxa je tvrdá tobolka.
Pradaxa 75mg tvrdé tobolky mají neprůhledné světle modré víčko a neprůhledné krémové tělo. Logo Boehringer Ingelheim je vytištěno na víčku a kód „R75“ na těle kapsle.
Tvrdé tobolky Pradaxa 75 mg jsou k dispozici v baleních obsahujících 10x1, 30x1 nebo 60x1 tobolek v perforovaných hliníkových blistrech s jednotlivou dávkou.
Pradaxa 75mg tvrdé tobolky jsou také k dispozici v baleních obsahujících 60x1 tvrdých tobolek v bílých perforovaných jednodávkových hliníkových blistrech.
Tvrdé tobolky Pradaxa 75 mg jsou k dispozici také v polypropylenových (plastových) lahvích obsahujících 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PRADAXA 75 MG TVRDÉ Kapsle
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran -etexilátu (jako mesylátu).
Pomocné látky se známými účinky:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 2 mcg oranžové žluti (E110).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
Kapsle s neprůhledným světle modrým víčkem a neprůhledným krémovým tělem velikosti 2 naplněné nažloutlými peletami. Logo Boehringer Ingelheim je vytištěno na hlavě, „R75“ na těle.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Primární prevence tromboembolických epizod u dospělých pacientů podstupujících elektivní totální operaci náhrady kyčle nebo kolena.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Primární prevence epizod žilního tromboembolismu v ortopedické chirurgii
Pacienti podstupující elektivní operaci kolenní náhrady
Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně, užívaná jako 2 kapsle po 110 mg. Léčba by měla být zahájena orálně během 1-4 hodin po dokončení chirurgického zákroku jednou 110mg tobolkou a pokračovat od druhého dne 2 kapslemi jednou denně po dobu celkem 10 dnů.
Pacienti podstupující elektivní operaci náhrady kyčle
Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně, užívaná jako 2 kapsle po 110 mg. Léčba by měla být zahájena orálně během 1-4 hodin po dokončení chirurgického zákroku s 110 mg tobolkou a pokračovat od druhého dne 2 tobolkami jednou denně po dobu celkem 28-35 dnů.
Pro následující skupiny je doporučená denní dávka přípravku Pradaxa 150 mg jednou denně, užívaná jako 2 tobolky po 75 mg.
Léčba by měla být zahájena orálně během 1-4 hodin po dokončení chirurgického zákroku s jednou 75mg tobolkou a pokračovat od dalšího dne 2 tobolkami jednou denně po dobu celkem 10 dnů (operace kolenní náhrady) nebo 28 dnů. -35 dní (náhrada kyčle) chirurgická operace):
• Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCL 30–50 ml / min [viz Porucha funkce ledvin (primární prevence epizod žilního tromboembolismu při ortopedické chirurgii)]
• Pacienti souběžně užívající verapamil, amiodaron, chinidin [viz Souběžné podávání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (primární prevence žilního tromboembolismu při ortopedické chirurgii)]
• Pacienti ve věku 75 let a starší [viz Starší pacienti (primární prevence epizod žilního tromboembolismu v ortopedické chirurgii)]
Pokud u obou intervencí není hemostáza normální, zahájení léčby by mělo být odloženo. Pokud léčba není zahájena v den operace, měla by být zahájena 2 tobolkami jednou denně.
Vyhodnocení funkce ledvin (primární prevence epizod žilního tromboembolismu v ortopedické chirurgii):
U všech pacientů:
• Renální funkce by měla být hodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby se vyloučili pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL
• Renální funkce by měla být vyhodnocena také v případě podezření na sníženou funkci ledvin během léčby (např. Hypovolémie, dehydratace a v případě souběžného užívání některých léčivých přípravků).
Metoda používaná k odhadu funkce ledvin (CrCL v ml / min) během klinického vývoje přípravku Pradaxa byla metoda Cockgroft-Gault. Vzorec je následující:
• Pro kreatinin vyjádřený v mcmol / l:
• Pro kreatinin vyjádřený v mg / dl:
Tato metoda se doporučuje pro hodnocení CrCL pacientů před a během léčby přípravkem Pradaxa.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin (primární prevence epizod žilního tromboembolismu v ortopedické chirurgii)
Léčba přípravkem Pradaxa u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCLr
Klinické zkušenosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml / min) jsou omezené.Tito pacienti by měli být léčeni opatrně.Doporučená dávka je 150 mg jednou denně ve formě 2 75mg tobolek (viz body 4.4 a 5.1).
Souběžné užívání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (primární prevence žilního tromboembolismu při ortopedické chirurgii)
U pacientů, kteří současně dostávají dabigatranetexilát a amiodaron, chinidin nebo verapamil, by měla být dávka přípravku Pradaxa snížena na 150 mg, užívaných jednou denně jako dvě 75mg tobolky (viz body 4.4 a 4.5). V tomto případě musí být přípravek Pradaxa a tyto léky užívány společně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou souběžně léčeni dabigatranetexilátem a verapamilem, by mělo být zváženo snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).
Starší osoby (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Klinické zkušenosti jsou u starších pacientů (> 75 let) omezené.Tito pacienti by měli být léčeni opatrně.Doporučená dávka je 150 mg jednou denně ve formě dvou 75mg tobolek (viz body 4.4 a 5.1).
Vzhledem k tomu, že poškození funkce ledvin může být u starších osob (věk> 75 let) časté, funkce ledvin by měla být posouzena výpočtem CrCL před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby se vyloučili pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj.
Porucha funkce jater (primární prevence epizod žilního tromboembolismu v ortopedické chirurgii)
Pacienti s jaterními enzymy zvýšenými nad dvojnásobek horní hranice normálu (ULN) byli vyloučeni z klinických studií hodnotících prevenci VTE po elektivní totální náhradě kyčle nebo kolena.Neexistují žádné zkušenosti s léčbou této subpopulace pacientů, a proto použití přípravku Pradaxa se v této populaci nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Je kontraindikováno v případě poškození jater nebo onemocnění jater, které může mít jakýkoli dopad na přežití (viz bod 4.3).
Hmotnost (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Klinické zkušenosti s doporučenou dávkou u pacientů s tělesnou hmotností 110 kg jsou velmi omezené.Na základě klinických a kinetických údajů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).
Pohlaví (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Na základě dostupných klinických a kinetických údajů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Přepínání (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Od léčby přípravkem Pradaxa k parenterálnímu antikoagulantu
Doporučuje se počkat 24 hodin po poslední dávce, než přejdete z přípravku Pradaxa na parenterální antikoagulant (viz bod 4.5).
Od parenterálních antikoagulancií po Pradaxu
Zadržte parenterální antikoagulancium a zahajte dabigatran-etexilát 0-2 hodiny před plánovanou další dávkou původní terapie nebo po přerušení v případě kontinuální léčby (např. Intravenózní nefrakcionovaný heparin (ENF)) (viz bod 4.5).
Dětská populace (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pradaxa u pediatrické populace v indikaci: primární prevence epizod žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících elektivní totální náhradu kyčelního kloubu nebo elektivní totální náhradu kolena.
Zmeškaná dávka (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Doporučuje se, aby zbývající denní dávky dabigatran -etexilátu pokračovaly ve stejnou dobu následujícího dne.
Nezdvojnásobujte dávky, abyste nahradili zapomenutou dávku.
Způsob podání (primární prevence epizod žilního tromboembolie v ortopedické chirurgii)
Přípravek Pradaxa lze užívat s jídlem nebo bez jídla.Pradaxa by měla být spolknuta celá se sklenicí vody, aby se usnadnilo uvolňování žaludku.
Pacienti by měli být poučeni, aby neotvírali tobolky, protože to může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz body 5.2 a 6.6).
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL
• Klinicky významné aktivní krvácení
• Zranění nebo stavy, pokud jsou považovány za významný rizikový faktor pro závažné krvácení. Mohou zahrnovat aktuální nebo nedávný gastrointestinální vřed, vysoké riziko krvácivých novotvarů, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávné operace mozku, páteře nebo oka, nedávné nitrolební krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzma nebo velké intraspinální nebo intracerebrální vaskulární abnormality
• Souběžná léčba jakýmkoli jiným antikoagulantem, jako je nefrakcionovaný heparin (ENF), nízkomolekulární heparin (enoxaparin, dalteparin atd.), Deriváty heparinu (fondaparinux atd.), Perorální antikoagulancia (warfarin, rivaroxaban, apixaban atd.), S výjimkou specifických okolnosti změny antikoagulační terapie (viz bod 4.2) nebo pokud je ENF podáván v dávkách nezbytných pro zachování patentu centrálního žilního nebo arteriálního katétru (viz bod 4.5)
• Porucha funkce jater nebo onemocnění jater, které mohou mít jakýkoli dopad na přežití
• Souběžná léčba systémovým ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a dronedaronem (viz bod 4.5)
• Protézy srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Porucha funkce jater
Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy nad dvojnásobek horní hranice normálu byli vyloučeni z kontrolovaných klinických studií hodnotících prevenci VTE po elektivní totální náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu. S touto subpopulací pacientů nejsou žádné zkušenosti s léčbou, a proto použití přípravku Pradaxa není doporučeno v této populaci.
Riziko krvácení
Dabigatran -etexilát by měl být používán s opatrností v podmínkách zvýšeného rizika krvácení a v situacích zahrnujících souběžné použití s látkami, které mění hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby může dojít ke krvácení. S dabigatran -etexilátem. Nevysvětlitelný pokles hemoglobinu a / nebo hematokrit nebo krevní tlak by měly vyvolat hledání místa krvácení.
Faktory, jako je snížená funkce ledvin (30-50 ml / min CrCl), věk ≥ 75 let, nízké plazmatické hladiny dabigatranu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
Současné užívání tikagreloru zvyšuje expozici dabigatranu a může vést k farmakodynamickým interakcím, které mohou mít za následek zvýšené riziko krvácení (viz bod 4.5).
Užívání kyseliny acetylsalicylové (ASA), klopidogrelu nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. gastrointestinální krvácení.
Riziko krvácení může být zvýšeno u pacientů souběžně léčených selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) (viz bod 4.5).
Během léčby se doporučuje pečlivé klinické sledování (hledání příznaků krvácení nebo anémie), zvláště pokud jsou rizikové faktory kombinovány (viz bod 5.1).
Tabulka 1 shrnuje faktory, které mohou zvýšit riziko krvácení. Viz také kontraindikace v bodě 4.3.
Tabulka 1: Faktory, které mohou zvýšit riziko krvácení
Přítomnost lézí, stavů, postupů a / nebo léčby léky (jako jsou NSAID, protidestičková činidla, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžaduje pečlivé „vyhodnocení přínosu a rizika“. být podáván pouze tehdy, pokud přínos převáží riziko krvácení.
Pradaxa běžně nevyžaduje rutinní sledování parametrů koagulace. Posouzení antikoagulačního účinku souvisejícího s dabigatranem však může být užitečné k zamezení nadměrně vysoké expozice dabigatranu za přítomnosti dalších rizikových faktorů. Test INR není spolehlivý u pacientů léčených přípravkem Pradaxa a bylo hlášeno falešně pozitivní zvýšení INR. Test INR by proto neměl být prováděn. Zředěný plazmatický trombinový čas (dTT), ekarinový čas (ECT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale testy nejsou standardizované a výsledky by měly být interpretovány s opatrností (viz bod 5.1).
Tabulka 2 ukazuje mezní hodnoty v době koagulačních testů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (viz bod 5.1).
Tabulka 2: Mezní hodnoty prahové hodnoty v době minimální doby koagulačních testů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení
Pacienti, u nichž se rozvine akutní selhání ledvin, by měli přestat užívat přípravek Pradaxa (viz bod 4.3).
Údaje o hmotnostních pacientech
Pokud dojde k závažnému krvácení, léčba by měla být zastavena a měl by být vyšetřen zdroj krvácení (viz bod 4.9).
Léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, by neměly být podávány současně nebo by měly být s přípravkem Pradaxa podávány s opatrností (viz bod 4.5).
Použití fibrinolytických léčiv k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
O použití fibrinolytických léčivých přípravků k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze uvažovat, pokud má pacient dTT, ECT nebo aPTT pod horní hranicí normálu podle místního referenčního rozmezí.
Interakce s induktory P-gp
Při současném podávání induktorů P-gp (jako je rifampicin, třezalka (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin) lze očekávat snížení plazmatických koncentrací dabigatranu, kterým je třeba se vyvarovat (viz body 4.5 a 5.2).
Chirurgie a intervence
Pacienti na dabigatranetexilátu, kteří podstupují chirurgický zákrok nebo invazivní procedury, mají zvýšené riziko krvácení. Chirurgické zákroky proto mohou vyžadovat dočasné přerušení léčby.
Opatrnosti a monitorování antikoagulační aktivity se doporučuje, když je léčba dočasně pozastavena z důvodu chirurgického zákroku. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vyhodnotit před každým postupem. V takových případech koagulační test (viz body 4.4 a 5.1) může pomoci určit, zda je hemostáza stále narušena.
Předoperační fáze
Tabulka 3 shrnuje pravidla pro stažení před invazivními nebo chirurgickými zákroky.
Tabulka 3: Pravidla pro výběr před invazivními nebo chirurgickými postupy
Pokud je vyžadována naléhavá akce, měl by být dabigatran -etexilát dočasně pozastaven. Operace / intervence, pokud je to možné, by měla být odložena nejméně na 12 hodin po poslední užité dávce. Pokud operaci nelze odložit, může dojít ke zvýšenému riziku krvácení.Toto riziko krvácení je třeba zvážit s ohledem na naléhavost operace.
Spinální anestezie / epidurální anestezie / lumbální punkce
Procedury, jako je spinální anestézie, vyžadují normální hemostatické funkce.
Riziko spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a dlouhodobým používáním epidurálních katetrů.Po odstranění katétru by měl před podáním první dávky dabigatranetexilátu uplynout alespoň 2hodinový interval. Tito pacienti vyžadují časté sledování neurologických příznaků a symptomů spinálního nebo epidurálního hematomu.
Pooperační fáze
Podávání dabigatranetexilátu by mělo být obnoveno co nejdříve po invazivním zákroku nebo chirurgickém zákroku za předpokladu, že bylo prokázáno, že klinická situace umožňuje adekvátní hemostázu.
Pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml / min), by měli být léčeni opatrně (viz body 4.4 a 5.1).
Pacienti s vysokým rizikem úmrtnosti v důsledku chirurgického zákroku as vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody
U těchto pacientů jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatranu, a proto by s nimi mělo být zacházeno opatrně.
Operace zlomeniny kyčle
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Pradaxa u pacientů podstupujících operaci zlomeniny kyčle. Léčba se proto nedoporučuje.
Barviva
Tvrdé tobolky Pradaxa obsahují barvivo oranžové žluté (E110), které může způsobit alergické reakce.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antikoagulancia a protidestičková činidla
S následujícími léčbami nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti, které by mohly zvýšit riziko krvácení při současném použití s přípravkem Pradaxa: antikoagulancia jako nefrakcionovaný heparin (ENF), nízkomolekulární heparin (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytické léčivé přípravky přípravky a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a protidestičková činidla, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb / IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).
ENF lze podávat v dávkách nezbytných pro zachování patentu na centrální žilní nebo arteriální katetr (viz bod 4.3).
Clopidogrel: Ve studii fáze I u zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné podávání dabigatranetexilátu a klopidogrelu k dalšímu prodloužení kapilárního krvácení ve srovnání se samotným klopidogrelem. Kromě toho „AUC ?, Ss a Cmax, ss a koagulační opatření pro účinek dabigatranu nebo inhibici agregace krevních destiček jako měřítka účinku klopidogrelu“ zůstaly v podstatě beze změny při porovnávání kombinované léčby a příslušných monoterapií: Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se AUC, ss a Cmax ds, dabigatranu zvýšily přibližně o 30-40% (viz bod 4.4).
ASA: Účinek souběžného podávání dabigatranetexilátu a ASA na riziko krvácení byl studován u pacientů s fibrilací síní ve studii fáze II, ve které bylo aplikováno randomizované souběžné podávání ASA. Na základě analýzy ASA. Logistická regrese, současné podávání ASA a dabigatranetexilátu 150 mg dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoli typu krvácení z 12% na 18% a 24% při 81 mg respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
NSAID: Ukázalo se, že NSAID podávaná jako krátkodobě působící analgetika v perioperačním období nejsou spojena se zvýšeným rizikem krvácení v kombinaci s dabigatran etexilátem. Chronické používání NSAID zvýšilo riziko krvácení přibližně o 50%. U obou dabigatran etexilátu a warfarin. Proto je vzhledem k riziku krvácení, zvláště u NSAID s poločasem eliminace> 12 hodin, doporučeno pečlivé sledování příznaků krvácení (viz bod 4.4).
LMWH: Souběžné užívání LMWH, jako je enoxaparin a dabigatran etexilát, nebylo konkrétně hodnoceno. Po přechodu z 3denní léčby enoxaparinem 40 mg podávaným jednou denně sc cestou, 24 hodin po podání LMWH. dávka enoxaparinu, expozice dabigatranu byla o něco nižší než po podání samotného dabigatran-etexilátu (jednorázová dávka 220 mg). Po podání dabigatran-etexilátu, kterému předcházela předběžná léčba enoxaparinem, byla pozorována větší aktivita anti-FXa / FIIa před léčbou dabigatranem samotný etexilát. Předpokládá se, že je to způsobeno hybným účinkem léčby enoxaparinem a není považováno za klinicky relevantní. Výsledky dalších testů antikoagulační aktivity související s dabigatranem nebyly významně upraveny před léčbou enoxaparinem.
Interakce související s metabolickým profilem dabigatranetexilátu a dabigatranu
Dabigatranetexilát a dabigatran nejsou metabolizovány systémem cytochromu P450 a nemají žádný účinek. in vitro na enzymy lidského cytochromu P450. Interakce se souvisejícími léčivými přípravky a dabigatranem se proto neočekávají.
Interakce transportéru
Inhibitory P-gp
Dabigatranetexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Souběžné podávání s inhibitory P-gp (jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a tikagrelor) pravděpodobně povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp vyžadováno pečlivé klinické sledování (hledající známky krvácení nebo anémie). Koagulační test pomáhá identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem krvácení v důsledku „zvýšené expozice dabigatranu (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Následující silné inhibitory P-gp jsou kontraindikovány: systémově podávaný ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol a dronedaron (viz bod 4.3) Souběžná léčba takrolimem se nedoporučuje Inhibitory P-gp ze slabých Mírné léky (např. Amiodaron, posakonazol, chinidin, verapamil a tikagrelor) by měly být používány s opatrností (viz body 4.2 a 4.4).
Ketokonazol: Ketokonazol po jednorázové perorální dávce 400 mg zvýšil celkovou AUC0-∞ a Cmax dabigatranu o 138%, respektive 135%, respektive o 153%, respektive 149%, po opakovaných perorálních dávkách 400 mg ketokonazolu jednou denně. Ketokonazol nezměnil čas do dosažení vrcholu, konečný poločas a střední dobu setrvání (viz bod 4.4) Souběžné použití se systémovým ketokonazolem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Dronedaron: Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se celkové hodnoty AUC0-∞ a Cmax dabigatranu zvýšily přibližně 2,4násobně a 2,3násobně (+ 136% a 125%), v uvedeném pořadí, po více dávkách 400. mg dronedaronu bid, a přibližně 2,1násobek a 1,9násobek (+ 114% a 87%), v uvedeném pořadí, po jednorázové dávce 400 mg Dronedaron neovlivnil konečný poločas a renální clearance dabigatranu. dávky dronedaronu byly podány 2 hodiny po dabigatranetexilátu, zvýšení AUC0-d dabigatranu bylo 1,3násobné, respektive 1,6násobné. Souběžná léčba dronedaronem je kontraindikována.
Amiodaron: Když byl přípravek Pradaxa podáván současně s jednou perorální dávkou 600 mg amiodaronu, množství a rychlost absorpce amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA se v podstatě nezměnily. AUC a Cmax dabigatranu se zvýšily přibližně o 60%, respektive 50%. Mechanismus interakce není zcela objasněn. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu může potenciální léková interakce přetrvávat několik týdnů po vysazení amiodaronu (viz body 4.2 a 4.4).
U pacientů léčených k prevenci VTE po operaci náhrady kyčle nebo kolena by měla být dávka přípravku Pradaxa snížena na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 x 75 mg tobolek, pokud jsou léčeni současně dabigatran -etexilátem a amiodaronem (viz bod 4.2). Při kombinaci dabigatran -etexilátu s amiodaronem se doporučuje pečlivé klinické sledování, zvláště pokud dojde ke krvácení, a s mimořádnou opatrností v případě pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Chinidin: Chinidin byl podáván v dávkách 200 mg každé 2 hodiny až do celkové dávky 1 000 mg. Dabigatranetexilát byl podáván dvakrát denně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů, třetí den s chinidinem nebo bez něj. AUC, ss a Cmax, ss dabigatranu byly zvýšeny v průměru o 53%, respektive 56%, při současném podávání chinidinu (viz body 4.2 a 4.4).
U pacientů léčených k prevenci VTE po operaci náhrady kyčle nebo kolena by měla být dávka přípravku Pradaxa snížena na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 x 75 mg tobolek, pokud jsou léčeni současně s dabigatranetexilátem a chinidinem (viz bod 4.2). Při kombinaci dabigatran -etexilátu s chinidinem se doporučuje pečlivé klinické sledování, zvláště pokud dojde ke krvácení, a s mimořádnou opatrností v případě pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Verapamil: Když byl dabigatranetexilát (150 mg) podáván současně s perorálním verapamilem, Cmax a AUC dabigatranu se zvyšovaly, ale velikost této změny se měnila v závislosti na době podání a formulaci verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).
Maximální zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno při první dávce přípravku verapamil s okamžitým uvolňováním podané jednu hodinu před podáním dabigatranetexilátu (zvýšení Cmax přibližně o 180% a AUC přibližně o 150%). Účinek se postupně snižoval podáním přípravku s prodlouženým uvolňováním (zvýšení Cmax přibližně o 90% a AUC přibližně o 70%) nebo podáním více dávek verapamilu (zvýšení Cmax přibližně o 60% a zvýšení AUC přibližně o 50%).
Při současném podávání dabigatranu s verapamilem je proto nutné pečlivé klinické sledování (hledající známky krvácení nebo anémie). U pacientů s normální funkcí ledvin po operaci náhrady kyčle nebo kolena léčených současně dabigatranetexilátem a verapamilem by měla být dávka přípravku Pradaxa snížena na 150 mg užívaných jako 2 x 75 mg tobolky jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených současně dabigatran -etexilátu a verapamilu, je třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.2 a 4.4). Při kombinaci dabigatran -etexilátu s verapamilem se doporučuje pečlivé klinické sledování, zvláště pokud dojde ke krvácení, a se zvláštní opatrností v případě pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Při podávání verapamilu 2 hodiny po užití dabigatranetexilátu nebyly pozorovány žádné významné interakce (přibližně 10% zvýšení Cmax a přibližně 20% zvýšení AUC). To je vysvětleno úplnou absorpcí dabigatranu po 2 hodinách (viz bod 4.4).
Klarithromycin: Když byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván v kombinaci s dabigatran -etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno zvýšení AUC přibližně o 19% a Cmax přibližně o 15% bez vlivu na klinickou bezpečnost. dabigatranu, nelze klinicky významnou interakci vyloučit při kombinaci s klarithromycinem. Proto je třeba pečlivě kombinovat dabigatran -etexilát s klarithromycinem a zvláště v případě krvácení, zvláště u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Ticagrelor: Když byla podána jedna 75mg dávka dabigatranetexilátu souběžně se 180mg počáteční dávkou ticagreloru, AUC a Cmax dabigatranu se zvýšily o 1,73, respektive 1,95násobně (+73 % a 95 %). Po vícenásobném podání 90 mg tikagreloru nabízí zvýšení expozice dabigatranu 1,56, respektive 1,46násobek (+ 56% a 46%) pro AUC, respektive Cmax.
Souběžné podávání počáteční dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo AUC?, Ss a Cmax, ss dabigatranu 1,49násobně a 1,65násobně (+49% a 65 %), ve srovnání s podáváním samotného dabigatranetexilátu. Když byla počáteční dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dabigatranetexilátu 110 mg (ustálený stav), zvýšení AUC?, Ss a Cmax, ss dabigatranu bylo sníženo na 1,27násobek, respektive 1,23krát (+ 27% a 23%), ve srovnání s podáváním samotného dabigatran -etexilátu. Toto střídavé podávání je doporučeno pro zahájení léčby tikagrelorem s počáteční dávkou.
Souběžné podávání 90 mg tikagreloru BID (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravenou AUC ?, Ss a Cmax, ss dabigatranu o 1,26násobek, respektive 1,29násobek, ve srovnání s podáním samotného dabigatranetexilátu.
Následující silné inhibitory P-gp nebyly studovány klinicky, ale na základě údajů v in vitro očekává se účinek podobný účinku ketokonazolu:
Itrakonazol a cyklosporin, které jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).
In vitro bylo prokázáno, že takrolimus má podobný inhibiční účinek na P-gp, jaký byl pozorován u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran -etexilát nebyl klinicky studován v kombinaci s takrolimem. Omezené klinické údaje dostupné s jiným substrátem P-gp (everolimus) však naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než ta, která byla pozorována u silných inhibitorů P-gp. Na základě těchto údajů se souběžná léčba takrolimem nedoporučuje .
Posaconazole také částečně inhibuje P-gp, ale nebyl klinicky studován. Souběžné podávání přípravku Pradaxa a posaconazolu by mělo být prováděno opatrně.
Induktory P-gp
Souběžné podávání induktoru P-gp (jako je rifampicin, třezalka (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin) může snížit koncentrace dabigatranu a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 5.2).
Rifampicin: Předběžné podávání induktoru rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně po dobu 7 dnů snížilo celkový vrchol dabigatranu o 65,5% a celkovou expozici o 67%. Indukční účinek byl snížen, což vedlo k expozici dabigatranu blízké referenční hodnotě do sedmého dne po přerušení léčby rifampicinem. Po dalších 7 dnech nebylo pozorováno žádné zvýšení biologické dostupnosti.
Jiné léky ovlivňující P-gp
Inhibitory proteázy, jako je ritonavir a jeho kombinace s jinými inhibitory proteázy, ovlivňují P-gp (jak jako inhibitory, tak jako induktory). Protože nebyly studovány, nedoporučují se pro souběžnou léčbu přípravkem Pradaxa.
Substrát P-gp
Digoxin: Ve studii zahrnující 24 zdravých pacientů, kdy byla Pradaxa podávána současně s digoxinem, nebyly pozorovány žádné změny v digoxinu ani významné klinické změny v expozici dabigatranu.
Souběžné užívání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI)
SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie RE-LY.
žaludeční pH
Pantoprazol: Když byl přípravek Pradaxa podáván v kombinaci s pantoprazolem, bylo pozorováno přibližně 30% zmenšení plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase dabigatranu. Byl pozorován pantoprazol a další inhibitory protonové pumpy (PPI) .podávání s Pradaxou v klinických studiích a nezdálo se, že by souběžná léčba s PPI snižovala účinnost přípravku Pradaxa.
Ranitidin: Podávání ranitidinu přípravkem Pradaxa nemá žádný klinicky relevantní účinek na absorpci dabigatranu.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku / mužská a ženská antikoncepce
Ženy ve fertilním věku by se měly během léčby dabigatranetexilátem vyhnout otěhotnění.
Těhotenství
O použití dabigatran -etexilátu u těhotných žen je k dispozici omezené množství údajů.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Pradaxa by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Čas krmení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích dabigatranu na kojence.
Kojení by mělo být během léčby přípravkem Pradaxa přerušeno.
Plodnost
U lidí nejsou k dispozici žádné údaje.
Ve studiích na zvířatech byl při dávce 70 mg / kg (plazmatická expozice 5krát vyšší než u pacientů) pozorován účinek na ženskou plodnost ve formě snížené implantace a zvýšené ztráty před implantací. Nebyly pozorovány žádné jiné účinky na plodnost žen. Nebyl zjištěn žádný vliv na mužskou plodnost. Při dávkách toxických pro matku (plazmatická expozice 5 až 10krát vyšší než u pacientů) byla u potkanů a králíků pozorována snížená tělesná hmotnost plodu a embryofetální životaschopnost se zvýšenými změnami plodu. V prenatálních a postnatálních studiích byla pozorována zvýšená úmrtnost plodu při dávkách toxických pro matky (dávka odpovídající 4krát vyšší plazmatické expozici než u pacientů).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pradaxa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkem 10 795 pacientů bylo léčeno v 6 aktivně kontrolovaných studiích prevence VTE alespoň jednou silou studovaného léčiva. Z těchto 6 684 pacientů bylo léčeno 150 mg nebo 220 mg přípravku Pradaxa denně.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky je krvácení, které se objevilo celkem u přibližně 14% pacientů; frekvence závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2%.
Ačkoli se v klinických studiích vyskytuje zřídka, mohou nastat závažné nebo závažné krvácivé příhody, které bez ohledu na místo mohou být invalidní, život ohrožující nebo dokonce smrt.
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Tabulka 4: Nežádoucí účinky
Krvácející
Tabulka 5 uvádí počet (%) pacientů s nežádoucími krvácivými reakcemi během období prevence VTE ve dvou klíčových klinických studiích podle dávky.
Tabulka 5: Počet (%) pacientů s nežádoucími krvácivými reakcemi
Definice nežádoucích účinků závažného krvácení ve studiích RE-NOVATE a RE-MODEL byly následující:
• smrtelné krvácení
• klinicky manifestní krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 20 g / l (což odpovídá 1,24 mmol / l), obojí překračuje očekávané hodnoty
• klinicky manifestní krvácení překračující očekávané a vyžadující transfuzi ≥ 2 jednotek erytrocytů nebo plné krve nad očekávané
• symptomatické retroperitoneální, intrakraniální, nitrooční nebo intraspinální krvácení
• krvácení, které si vyžádalo přerušení léčby
• krvácení, které si vyžádalo novou operaci.
Objektivní testování bylo vyžadováno pro retroperitoneální krvácení (ultrazvukové vyšetření nebo počítačová tomografie (CT)) a intraspinální krvácení (CT nebo zobrazování magnetickou rezonancí).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Předávkování
Dávky dabigatranetexilátu vyšší než doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.
Pokud je podezření na předávkování, mohou koagulační testy pomoci určit riziko krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Kvantitativní kalibrovaný test dTT nebo opakovaná měření dTT umožňují předpovědět, kdy bude dosaženo určitých hladin dabigatranu (viz bod 5.1), i když byla přijata jiná opatření, např. dialýza.
Nadměrná antikoagulační aktivita může vyžadovat přerušení léčby přípravkem Pradaxa. Pro dabigatran neexistuje žádné specifické antidotum. V případě krvácivých komplikací by měla být léčba přerušena a měla by být vyšetřena příčina krvácení. Vzhledem k tomu, že se dabigatran vylučuje převážně ledvinami, měla by být zachována adekvátní diuréza. Podle uvážení lékaře by měla být provedena vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a obnovení objemu krve.
Je možné zvážit koncentráty aktivovaného protrombinového komplexu (např. FEIBA) nebo rekombinantního faktoru VIIa nebo koncentráty koagulačních faktorů II, IX a X. Existují určité experimentální důkazy podporující úlohu těchto léčiv v boji proti antikoagulačnímu účinku dabigatranu, ale údaje o jejich užitečnosti v klinickém prostředí a také o možném riziku rebound tromboembolismu jsou velmi omezené. Koagulační testy se mohou stát nespolehlivými. Po podání léčiv kontrastujících s antikoagulačním účinkem. Při interpretaci výsledků těchto testů je nutná opatrnost. Podání koncentrátů krevních destiček by mělo být také zváženo, pokud dojde k trombocytopenii nebo byla použita dlouhodobě působící protidestičková činidla. Veškerá symptomatická léčba by měla být prováděna v souladu s rozhodnutím lékaře.
V závislosti na místní dostupnosti by v případě velkého krvácení měla být zvážena konzultace s odborníkem na koagulaci.
Protože je vazba na bílkoviny nízká, lze dabigatran dialyzovat; klinické zkušenosti prokazující užitečnost tohoto přístupu v klinických studiích jsou omezené (viz bod 5.2).
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu.
ATC kód: B01AE07.
Mechanismus účinku
Dabigatranetexilát je malé molekulární proléčivo, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání je dabigatranetexilát rychle absorbován a přeměněn na dabigatran hydrolýzou katalyzovanou esterázou v plazmě a játrech. Dabigatran je účinný přímý, kompetitivní, reverzibilní inhibitor trombinu a je hlavní účinnou látkou v plazmě.
Jelikož trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, brání jeho inhibice tvorbě trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin vázaný na fibrin a agregaci krevních destiček indukovanou trombinem.
Farmakodynamické účinky
Studie prováděné na zvířatech in-vivo A ex vivo prokázal antitrombotickou účinnost a antikoagulační aktivitu dabigatranu po intravenózním podání a dabigatranetexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.
Na základě údajů ze studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a velikostí antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.
Zkouška kalibrovaná pro dabigatran na zředěné plazmě pomocí trombinového času (dTT) poskytuje odhad plazmatické koncentrace dabigatranu, který lze porovnat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu.
ECT může poskytnout přímé měřítko aktivity přímých inhibitorů trombinu.
Test aPTT je široce používán a poskytuje přibližnou indikaci intenzity antikoagulačního účinku dosaženého dabigatranem. Test aPTT se však vyznačuje omezenou citlivostí a není indikován pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranem. Zvýšené hodnoty aPTT by měly být interpretovány opatrně.
Obecně lze tvrdit, že tato měření antikoagulační aktivity odrážejí hladiny dabigatranu a mohou poskytnout vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. Překročení 90. percentilního limitu hladin dabigatranu v době minima nebo naměřeného aPTT. V době minima jsou považovány za související se zvýšeným rizikem krvácení.
V ustáleném stavu (po 3 dnech) byl geometrický průměr plazmatické koncentrace dabigatranu ve špičce, měřeno přibližně 2 hodiny po podání 220 mg dabigatranetexilátu, 70,8 ng / ml, v rozmezí 35, 2-162 ng / ml ( 25. -75. Percentil).
Geometrický průměr koncentrace dabigatranu v době minima, měřený na konci dávkovacího období (tj. 24 hodin po dávce 220 mg dabigatranu), byl v průměru 22,0 ng / ml, v rozmezí 13, 0-35,7 ng / ml ( 25.-75. Percentil).
U pacientů léčených k prevenci VTE po operaci kyčelního nebo kolenního kloubu 220 mg dabigatran -etexilátu jednou denně,
• 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu, měřený v době minima (20-28 hodin po předchozí dávce), byl 67 ng / ml (viz body 4.4 a 4.9),
• 90. percentil aPTT v době minima (20–28 hodin po předchozí dávce) byl 51 sekund, neboli 1,3násobek horní hranice normálu.
ECT nebyla měřena u pacientů léčených k prevenci VTE po operaci náhrady kyčle nebo kolena 220 mg dabigatran -etexilátu jednou denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
Etnický původ
Mezi kavkazskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty nebyly pozorovány žádné relevantní etnické rozdíly.
Klinické studie profylaxe venózní tromboembolismu (VTE) po velké chirurgické náhradě kloubu
Ve 2 velkých, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvojitě zaslepených studiích s potvrzováním dávky byli pacienti naplánovaní na velkou ortopedickou operaci (jedna pro operaci náhrady kolena a jedna pro operaci náhrady kyčelního kloubu) léčeni přípravkem Pradaxa 75 mg nebo 110 mg v rozmezí 1- 4 hodiny po operaci, a tedy při 150 nebo 220 mg denně, hemostáza byla vyhodnocena jako normální nebo při 40 mg enoxaparinu den před operací, a proto denně.
Ve studii RE-MODEL (náhrada kolene) trvala léčba 6–10 dní a ve studii RE-NOVATE (náhrada kyčle) 28–35 dní. Celkem bylo ošetřeno 2 076 (náhrada kyčle). Koleno) a 3 494 pacientů (náhrada kyčelního kloubu).
Kombinace všech epizod VTE (která zahrnovala PE, proximální a distální DVT, symptomatickou i asymptomatickou detekovanou rutinní venografií) a mortality ze všech příčin byla primárními cílovými parametry obou studií.
Kombinace všech hlavních epizod VTE (která zahrnovala PE, symptomatickou i asymptomatickou proximální DVT detekovanou rutinní venografií) a mortalita související s VTE byla sekundárním cílovým parametrem považovaným za klinicky významnější.
Výsledky obou studií prokázaly, že antitrombotický účinek přípravku Pradaxa 220 mg a 150 mg nebyl statisticky nižší než účinek enoxaparinu na celkovou VTE a mortalitu ze všech příčin. Odhadovaný výskyt hlavních epizod VTE je mortalita související s VTE pro Dávka 150 mg byla o něco horší než u enoxaparinu (tabulka 6). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, kde byl odhadovaný výskyt hlavních epizod VTE o něco lepší než u enoxaparinu (tabulka 6).
Klinické studie byly provedeny v populaci pacientů s průměrným věkem> 65 let.
V klinických studiích fáze 3 nebyly mezi muži a ženami nalezeny žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti.
Z populace pacientů účastnících se studií RE-MODEL a RE-NOVATE (5539 léčených pacientů) 51% trpělo souběžnou hypertenzí, 9% souběžným diabetem, 9% onemocněním koronárních tepen a 20% mělo v anamnéze žilní nedostatečnost . Nebyl prokázán žádný z těchto stavů, které by interferovaly s účinky dabigatranu na prevenci VTE nebo frekvenci krvácení.
Údaje pro hlavní cílový parametr VTE a mortality související s VTE byly homogenní s ohledem na primární cílový parametr účinnosti a jsou uvedeny v tabulce 6.
Údaje o koncovém bodě pro celkovou VTE a mortalitu ze všech příčin jsou uvedeny v tabulce 7.
Údaje pro koncové body krvácení, které je považováno za závažné, jsou uvedeny v tabulce 8 níže.
Tabulka 6: Analýza hlavní mortality na VTE a VTE během léčebného období ve studiích ortopedické chirurgie RE-MODEL a RE-NOVATE
Tabulka 7: Analýza celkové VTE a mortality ze všech příčin během léčebného období studií ortopedické chirurgie RE-NOVATE a RE-MODEL
Tabulka 8: Epizody velkého krvácení (ESM) po léčbě v individuálních studiích RE-MODEL a RE-NOVATE
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Pradaxa ve všech podskupinách pediatrické populace za účelem prevence tromboembolických příhod v povolené indikaci (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Klinické studie prevence tromboembolie u pacientů s protézami srdečních chlopní
Studie fáze II hodnotila dabigatran -etexilát a warfarin u celkem 252 pacientů, kteří podstoupili částečně nedávnou chirurgickou operaci chlopně (tj. Zapsaní během hospitalizace) a částečně mechanickou operaci srdeční chlopně déle než tři měsíce. U dabigatran -etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (hlavně cévní mozkové příhody a symptomatické / asymptomatické trombózy chlopní) a více krvácivých příhod než u warfarinu. U bezprostředně pooperačních pacientů se velké krvácení projevovalo hlavně jako hemoragické perikardiální výpotky, zejména u pacientů, kteří začali s dabigatranetexilátem krátce (tj. 3. den) po operaci protézy srdeční chlopně (viz bod 4.3).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálním podání je dabigatran -etexilát rychle a úplně přeměněn na dabigatran, což je aktivní forma v plazmě. Převažující metabolickou reakcí je štěpení prekurzoru dabigatranetexilátu hydrolýzou katalyzovanou esterázou na účinnou látku dabigatran. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa je přibližně 6,5%.
Po perorálním podání přípravku Pradaxa zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým zvýšením plazmatických koncentrací s Cmax dosaženým 0,5 - 2,0 hodiny po podání.
Vstřebávání
Studie hodnotící pooperační absorpci dabigatran-etexilátu, 1-3 hodiny po operaci, prokázala relativně pomalou absorpci ve srovnání se zdravými dobrovolníky, což dokazuje profil plazmatické koncentrace v čase bez vysokých maximálních plazmatických koncentrací. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo 6 hodin po podání v pooperačním období v důsledku faktorů, jako je anestezie, střevní paréza a chirurgické účinky, bez ohledu na orální formulaci léčivého přípravku. V další studii bylo ukázáno, že pomalá a opožděná absorpce se obvykle vyskytuje pouze v den operace.V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s maximální plazmatickou koncentrací dosaženou 2 hodiny po podání léčiva.
Jídlo nemění biologickou dostupnost dabigatran -etexilátu, ale prodlužuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.
Pokud jsou pelety odebírány bez (hydroxypropylmethylcelulózové) HPMC kapsle, může se orální biologická dostupnost zvýšit o 75% ve srovnání s referenční formulací s kapslí. Během klinického použití proto musí být vždy zachována celistvost tobolek HPMC, aby se zabránilo neúmyslnému zvýšení biologické dostupnosti dabigatran -etexilátu. Pacienti by proto měli být poučeni, aby neotvírali tobolky a nebrali jejich obsah samotný (např. Sypali do jídla nebo nalili do nápoje) (viz bod 4.2).
Rozdělení
Byla pozorována nezávislá vazba dabigatranu na proteiny lidské plazmy na nízké koncentraci (34-35%). Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkových tělesných tekutin, což svědčí o mírné distribuci dabigatranu do tkání.
Cmax a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase byly úměrné dávce. Plazmatické koncentrace dabigatranu vykazovaly u zdravých starších osob bi-exponenciální pokles s průměrným konečným poločasem 11 hodin. Po opakovaných dávkách byl pozorován „terminální poločas přibližně 12-14 hodin“. Poločas byl nezávislý na dávce. Pokud je funkce ledvin poškozena, je poločas prodloužen, jak ukazuje tabulka 9.
Biotransformace
Metabolismus a vylučování dabigatranu byly studovány po podání jedné intravenózní dávky radioaktivního dabigatranu zdravým mužským subjektům. Po intravenózní dávce byla radioaktivita dabigatranu eliminována primárně močí (85%). Vylučování stolicí bylo odhadnuto na 6% podané dávky. Celkové zotavení radioaktivity se pohybovalo od 88 do 94% podané dávky do 168 hodin po podání.
Dabigatran podléhá konjugaci za vzniku farmakologicky aktivních acylglukuronidů. Existují čtyři poziční izomery 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acylglukuronidů, z nichž každý je odhadován na méně než 10% celkového dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů jsou detekovatelné pouze vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován převážně beze změny močí rychlostí přibližně 100 ml / min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa přibližně 2,7krát vyšší u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml / min) než u dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin.
U malého počtu dobrovolníků s těžkou renální insuficiencí (CrCL 10 - 30 ml / min) byla expozice dabigatranu (AUC) přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší, než byl pozorován v populaci bez renální insuficience. (Viz. oddíly 4.2, 4.3 a 4.4).
Tabulka 9: Poločas celkového dabigatranu u zdravých subjektů a subjektů s poruchou funkce ledvin.
Clearance dabigatranu hemodialýzou byla zkoumána u 7 pacientů s terminálním chronickým selháním ledvin (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna průtokem dialyzátu 700 ml / min po dobu čtyř hodin a průtokem krve jak 200 ml / min, tak 350-390 ml / min. Výsledkem bylo odstranění 50% až 60% koncentrací dabigatranu. Množství látky odebrané dialýzou je úměrné průtoku krve až 300 ml / min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesala se snižujícími se plazmatickými koncentracemi a farmakokinetický / farmakodynamický vztah nebyl postupem změněn.
Starší pacienti
Specifické farmakokinetické studie fáze I provedené u starších subjektů prokázaly 40 až 60% nárůst AUC a více než 25% Cmax ve srovnání s mladými subjekty.
Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY s vyšší minimální koncentrací přibližně 31% u subjektů ve věku ≥ 75 let a s nižší minimální koncentrací přibližně 22% u subjektů ve věku
Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna expozice dabigatranu u 12 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními subjekty (viz body 4.2 a 4.4).
Tělesná hmotnost
Koncentrace dabigatranu v době minima byly přibližně o 20% nižší u pacientů s tělesnou hmotností> 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností mezi 50 a 100 kg. Většina pacientů (80,8%) měla tělesnou hmotnost ≥ 50 kg a
Typ
Expozice léčivé látky ve studiích primární prevence VTE byla přibližně o 40% až 50% vyšší u pacientek a nedoporučuje se úprava dávky.
etnické pozadí
Pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu, nebyly mezi bělochy, afroameričany, hispánci, Japonci nebo Číňany pozorovány žádné relevantní mezietnické rozdíly.
Farmakokinetické interakce
Proléčivý dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp, nikoli však dabigatranu.Z tohoto důvodu současné použití s inhibitory transportéru P-gp (amiodaron, verapamil, klarithromycin, chinidin, dronedaron, tikagrelor a ketokonazol) a s induktory (rifampicin) (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
Interakční studie in vitro nevykazovaly žádnou inhibici ani indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To potvrdily studie in vivo provedené na zdravých dobrovolnících, ve kterých nebyla prokázána žádná interakce mezi touto léčbou a následujícími účinnými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Údaje z neklinických studií na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny zesíleným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.
Účinek na ženskou plodnost ve formě snížené implantace a zvýšené ztráty před implantací byl pozorován při dávkách 70 mg / kg (5násobek hladiny plazmatické expozice u pacientů). Při dávkách toxických pro matku (5 až 10násobek plazmatické expozice u pacientů) byl u potkanů a králíků pozorován pokles tělesné hmotnosti a životaschopnosti plodu se zvýšením změn plodu. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení úmrtnosti plodu při dávkách toxických pro matku (dávka odpovídající hladině plazmatické expozice 4krát vyšší než u pacientů).
Ve studiích celoživotní toxicity na potkanech a myších nebyl prokázán tumorigenní potenciál dabigatranu až do maximální dávky 200 mg / kg.
Dabigatran, aktivní molekula dabigatran -etexilát mesylátu, je v životním prostředí perzistentní.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Obsah tobolky
• Kyselina vinná
• arabská guma
• Hypromelóza
• Dimethicone 350
• Mastek
• Hydroxypropylcelulóza
Kapsle
• Karagenan
• Chlorid draselný
• Oxid titaničitý
• Indigokarmín (E132)
• Žlutá při západu slunce (E110)
• Hypromelóza
Černý inkoust pro tisk
• Šelak
• Černý oxid železitý (E172)
• Hydroxid draselný
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
Blistr a lahvička: 3 roky.
Jakmile je lahvička otevřena, měl by být léčivý přípravek spotřebován do 4 měsíců.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Blistr
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Láhev
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Balení obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 60 x 1 tvrdých tobolek v perforovaných jednodávkových blistrech. Kromě toho balení obsahující 6 bílých hliníkových blistrů, dělitelných na jednotlivou dávku (60 x 1). Blistr se skládá z horní vrstvy hliníku potažené kopolymery polyvinylchlorid-polyvinylacetát (akryláty PVCAC) ve styku s přípravkem a spodní vrstvy hliníku potažené polyvinylchloridem (PVC) ve styku s přípravkem.
Polypropylenová láhev se šroubovacím uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Při používání přípravku Pradaxa baleného v blistrech je třeba dodržovat následující pokyny:
• Tvrdá tobolka musí být vyjmuta z blistru zvednutím hliníkové fólie na zadní straně.
• Tvrdá tobolka nesmí být protlačována přes blistr.
• Hliníkovou fólii blistru je třeba zvedat pouze v případě, že je zapotřebí tvrdá tobolka.
Při používání kapslí balených v lahvích je třeba dodržovat následující pokyny:
• Láhev se otevírá stisknutím a otočením víčka.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. března 2008
Datum posledního obnovení: 17. ledna 2013
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
18. prosince 2014