Aktivní složky: Sorafenib
Nexavar 200 mg potahované tablety
Proč se přípravek Nexavar používá? K čemu to je?
Nexavar se používá k léčbě hepatokarcinomu.
Nexavar se také používá k léčbě rakoviny ledvin (pokročilý karcinom ledvinových buněk), když je v pokročilém stádiu a kdy standardní terapie nepomohla ji zastavit nebo je považována za nevhodnou.
Nexavar se používá k léčbě rakoviny štítné žlázy (diferencovaného rakoviny štítné žlázy).
Nexavar je takzvaný multikinázový inhibitor. Funguje tak, že zpomaluje rychlost růstu rakovinotvorných buněk a blokuje krevní zásobení, které umožňuje rakovinotvorným buňkám růst.
Kontraindikace Kdy by přípravek Nexavar neměl být používán
Neužívejte Nexavar
- jestliže jste alergický (á) na sorafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Nexavar
Před užitím přípravku Nexavar se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Zvláštní pozornost věnujte zejména přípravku Nexavar
- Pokud se vyskytnou kožní problémy. Nexavar může způsobit vyrážky a kožní reakce, zejména na rukou a nohou. Tyto účinky může obvykle léčit lékař. V opačném případě může lékař léčbu pozastavit nebo úplně zastavit.
- Pokud máte vysoký krevní tlak. Nexavar může způsobit zvýšení krevního tlaku; Váš lékař vám bude pravidelně kontrolovat krevní tlak a může vám předepisovat léky k léčbě vysokého krevního tlaku.
- Pokud máte problémy s krvácením nebo pokud užíváte warfarin nebo fenprokomon. Léčba přípravkem Nexavar může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Pokud užíváte warfarin nebo fenprokomon, léky ředící krev k prevenci vzniku krevních sraženin, může dojít ke zvýšenému riziku krvácení.
- Pokud máte bolesti na hrudi nebo srdeční problémy. Váš lékař se může rozhodnout léčbu ukončit nebo ji zcela ukončit.
- Pokud máte srdeční poruchu, jako je například „porucha elektrického signálu nazývaná„ prodloužení QT intervalu “.
- Pokud se chystáte na operaci nebo jste právě podstoupili operaci. Nexavar může ovlivnit hojení ran. Pokud se chystáte na operaci, bude vaše léčba přípravkem Nexavar pravděpodobně ukončena. Váš lékař poté rozhodne, kdy jej vzít zpět.
- Pokud jste léčen irinotekanem nebo docetaxelem, což jsou také léky proti rakovině, může přípravek Nexavar zvýšit účinky a zejména vedlejší účinky těchto léků.
- Pokud užíváte neomycin nebo jiná antibiotika. Účinnost přípravku Nexavar může být snížena - Pokud máte závažné selhání jater.Při užívání tohoto léku se mohou zhoršit nežádoucí účinky.
- Pokud máte sníženou funkci ledvin. Váš lékař bude sledovat vaši rovnováhu vody a elektrolytů.
- Plodnost. Nexavar může snížit plodnost u mužů i u žen.Pokud se vás to týká, promluvte si se svým lékařem.
- Během léčby může dojít k gastrointestinální perforaci (viz bod 4: Možné nežádoucí účinky). V takovém případě lékař léčbu zastaví.
- Pokud máte rakovinu štítné žlázy, lékař zkontroluje hladiny vápníku a hormonu štítné žlázy v krvi.
Informujte svého lékaře, pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká. Možná budete potřebovat léčbu těchto potíží, nebo vám lékař může změnit dávku přípravku Nexavar nebo léčbu úplně ukončit (viz také bod 4: Možné nežádoucí účinky).
Děti a dospívající
Nexavar nebyl dosud studován u dětí a dospívajících.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Nexavar
Některé léky mohou přípravek Nexavar ovlivňovat nebo jím být ovlivňovány. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a)
- Rifampicin, neomycin nebo jiné léky používané k léčbě infekcí (antibiotika)
- Hypericum perforatum, také známý jako „třezalka tečkovaná, bylinná léčba deprese
- Fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital, léčba epilepsie a dalších nemocí
- Dexamethason, kortikosteroid používaný k léčbě různých onemocnění
- Warfarin nebo fenprokomon, antikoagulancia používaná k prevenci vzniku krevních sraženin
- Doxorubicin, kapecitabin, docetaxel, paklitaxel a irinotekan, používané k léčbě rakoviny.
- Digoxin, používaný k léčbě mírného nebo středně těžkého srdečního selhání
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Během léčby přípravkem Nexavar se vyhněte otěhotnění. Pokud jste v plodném věku, musíte během léčby přípravkem Nexavar používat účinnou antikoncepci. Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Nexavar, okamžitě to sdělte svému lékaři, který rozhodne, zda má léčba pokračovat nebo být ukončena.
Během léčby přípravkem Nexavar byste neměli kojit své dítě, protože tento lék může interferovat s růstem a vývojem vašeho dítěte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není důvod se domnívat, že Nexavar ovlivní schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Nexavar: Dávkování
Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé jsou dvě 200 mg tablety dvakrát denně.
Ty odpovídají denní dávce 800 mg nebo čtyř tablet denně. Tablety Nexavar užívejte se sklenicí vody, mezi jídly nebo s jídly s nízkým až středním obsahem tuku.Nepoužívejte tento přípravek s velmi tučnými potravinami, protože mohou snížit jejich účinnost. Pokud plánujete jíst velmi tučná jídla, užijte tablety alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po obědě. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Je důležité užívat tento lék každý den přibližně ve stejnou dobu, aby byla koncentrace v krvi konstantní.
Tento lék se obvykle užívá, pokud jsou zaznamenány klinické přínosy a neexistují žádné nesnesitelné vedlejší účinky.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Nexavar
Jestliže jste užil (a) více přípravku Nexavar, než jste měl (a)
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud jste Vy nebo kdokoli jiný užil více, než je předepsaná dávka. Užívání příliš velkého množství přípravku Nexavar zvyšuje pravděpodobnost nebo závažnost nežádoucích účinků, zejména průjem a kožní reakce. Váš lékař vám může říci, abyste tento lék přestal užívat.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Nexavar
Pokud jste zapomněli užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud je vaše další dávka krátce poté, zapomenutou dávku zapomeňte a pokračujte svou frekvencí
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Nexavar
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Tento lék může také změnit výsledky některých krevních testů.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 lidí
- průjem
- malátnost (nevolnost)
- pocit slabosti nebo únavy (únava)
- bolest (včetně bolesti v ústech, břichu, bolesti hlavy, kostí, rakoviny)
- vypadávání vlasů (alopecie)
- zarudnutí nebo bolest v dlaních nebo chodidlech (kožní reakce ruka-noha)
- svědění nebo vyrážka
- Zvracel
- krvácení (včetně krvácení do mozku, střevní stěny a dýchacích cest)
- vysoký krevní tlak nebo zvýšený krevní tlak (hypertenze)
- infekce
- ztráta chuti k jídlu (anorexie)
- zácpa
- bolest kloubů (artralgie)
- horečka
- ztráta váhy
- suchost kůže
Běžný:
mohou postihnout až 1 z 10 lidí
- chřipkové onemocnění
- zažívací potíže (dyspepsie)
- potíže s polykáním (dysfagie)
- zánět nebo sucho v ústech, bolest v jazyku (stomatitida a zánět sliznice)
- nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie)
- nízké hladiny draslíku v krvi (hypokalémie)
- bolest svalů (myalgie)
- poruchy citlivosti prstů na rukou a nohou, včetně brnění a necitlivosti (periferní senzorická neuropatie)
- Deprese
- problémy s erekcí (impotence)
- změny hlasu (dysfonie)
- akné
- zanícená, suchá nebo odlupující se kůže (dermatitida, olupování kůže)
- srdeční selhání
- srdeční záchvat (infarkt myokardu) nebo bolest na hrudi
- tinnitus (zvonění v uších)
- selhání ledvin
- vysoké hladiny bílkovin v moči (proteinurie)
- celková slabost nebo ztráta síly (astenie)
- snížený počet bílých krvinek (leukopenie a neutropenie)
- snížený počet červených krvinek (anémie)
- nízký počet krevních destiček v krvi (trombocytopenie)
- zánět vlasových folikulů (folikulitida)
- snížená aktivita štítné žlázy (hypotyreóza)
- nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie)
- změny vnímání chuti (dysgeuzie)
- zarudnutí obličeje a často i jiných oblastí pokožky (zrudnutí)
- rýma (rýma)
- pálení žáhy (refluxní choroba jícnu)
- rakovina kůže (keratoakantom / spinocelulární rakovina kůže)
- zesílení vnější vrstvy kůže (hyperkeratóza)
- náhlá nedobrovolná kontrakce svalu (svalové křeče)
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 lidí
- zánět žaludku (gastritida)
- bolest žaludku (břicha) v důsledku pankreatitidy, zánětu žlučníku a / nebo žlučovodů
- zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) způsobené vysokou hladinou žlučových pigmentů (hyperbilirubinémie)
- reakce alergického typu (včetně kožních reakcí a kopřivky)
- dehydratace
- zvětšení prsou (gynekomastie)
- potíže s dýcháním (plicní onemocnění)
- ekzém
- nadměrná aktivita štítné žlázy (hypertyreóza)
- mnohočetné kožní vyrážky (multiformní erytém)
- vysoký krevní tlak
- gastrointestinální perforace
- reverzibilní edém v zadní části mozku, který může být spojen s bolestí hlavy, změnou vědomí, záchvaty a zrakovými příznaky včetně ztráty zraku (zadní reverzibilní leukoencefalopatie)
- náhlá, závažná alergická reakce (anafylaktická reakce)
Vzácný:
mohou postihnout až 1 z 1000 lidí
- alergická reakce s otokem kůže (např. obličeje, jazyka), který může způsobit potíže s dýcháním a polykáním (angioedém)
- abnormální srdeční rytmus (prodloužení QT)
- Zánět jater, který může vést k nevolnosti, zvracení, bolesti břicha a žloutence (hepatitida vyvolaná léky)
- „vyrážka podobná slunci na kůži, která byla dříve vystavena radiační terapii a může být závažná (aktinická dermatitida)
- závažné reakce kůže a / nebo sliznic, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku, s odloučením velkých oblastí kůže (Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza)
- abnormální rozpad svalů, který může vést k problémům s ledvinami (rhabdomyolýza)
- poškození ledvin, které způsobuje ztrátu velkého množství bílkovin v moči (nefrotický syndrom)
- zánět krevních cév v kůži, který se může projevit vyrážkou (leukocytoklastická vaskulitida)
Neznámý:
frekvenci nelze z dostupných údajů určit
- zhoršená funkce mozku, která může být spojena např. s ospalostí, změnami chování nebo zmateností (encefalopatie)
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP a na každém blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte tento přípravek při teplotě do 25 ° C.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co Nexavar obsahuje
- Léčivou látkou je sorafenib. Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg (jako tosylát).
- Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelózy, mikrokrystalická celulóza, hypromelosa, laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý. Potah tablety: hypromelosa, makrogol, oxid titaničitý (E 171) a červený oxid železitý (E 172)
Jak Nexavar vypadá a obsah balení
Nexavar 200 mg potahované tablety jsou červené a kulaté, s křížkem Bayer na jedné straně a „200“ na druhé straně. Jsou dodávány v krabičkách po 112 tabletách, obsahujících čtyři čiré kalendářní blistry po 28 tabletách.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
NEXAVAR 200 MG
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg (jako tosylát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Červené, kulaté, bikonvexní, potahované tablety označené křížkem Bayer na jedné straně a „200“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Hepatocarcinoma
Nexavar je indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).
Karcinom ledvinových buněk
Nexavar je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk, u nichž selhala předchozí terapie interferonem alfa nebo interleukinem-2, nebo kteří jsou považováni za nezpůsobilé pro takovou terapii.
Diferencovaná rakovina štítné žlázy
Nexavar je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým, progresivním, diferencovaným karcinomem štítné žlázy refrakterním na radiojód (papilární / folikulární / Hürthleova buňka).
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Nexavar by měla být pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových terapií.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé je 400 mg sorafenibu (dvě 200 mg tablety) dvakrát denně (což odpovídá celkové denní dávce 800 mg).
Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné toxicity.
Úprava dávkování
Řízení podezření na nežádoucí účinky léčiva může vyžadovat dočasné přerušení nebo snížení dávky léčby sorafenibem.
Pokud je během léčby hepatocelulárního karcinomu nutné snížení dávky (hepatocelulární karcinom, HCC) a karcinom ledvinových buněk (karcinom ledvinových buněk(RCC), dávka přípravku Nexavar by měla být snížena na dvě 200 mg tablety sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).
Pokud je během léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy nutné snížení dávky (diferencovaný karcinom štítné žlázy(DTC), dávka přípravku Nexavar by měla být snížena na 600 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách (dvě 200 mg tablety a jedna 200 mg tableta s dvanáctihodinovým odstupem).
Pokud je požadováno další snížení dávky, lze přípravek Nexavar snížit na 400 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách (dvě 200mg tablety s odstupem dvanácti hodin) a v případě potřeby dále snížit na jednu 200mg tabletu jednou denně Po zlepšení nehematologických nežádoucí účinky, lze dávku přípravku Nexavar zvýšit.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Nexavar u starších dětí a dospívajících
Starší populace
U starší populace (pacienti starší 65 let) není nutná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Pro dialyzované pacienty nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).
U pacientů s rizikem renální insuficience se doporučuje sledování rovnováhy vody a elektrolytů.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater Child -Pugh A nebo B (mírná až středně závažná) není nutná úprava dávkování. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater Child -Pugh C (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
K perorálnímu podání
Sorafenib by měl být podáván mezi jídly nebo s jídlem s nízkým nebo středním obsahem tuku. Pokud má pacient v úmyslu mít jídlo s vysokým obsahem tuku, tablety sorafenibu by měly být užívány nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle.Tablety by měly být spolknuty se sklenicí vody.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Dermatologická toxicita
Kožní reakce ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestézie) e vyrážka představují nejčastější nežádoucí účinky na sorafenib. Vyrážka a kožní reakce ruka-noha jsou obvykle stupně 1 a 2, podle i Společná kritéria toxicity (CTC), a obecně se objevují během prvních šesti týdnů léčby sorafenibem. Řízení dermatologické toxicity může zahrnovat topické terapie ke zmírnění symptomů, dočasné přerušení léčby a / nebo změnu dávky sorafenibu, nebo v závažných nebo přetrvávajících případech definitivní přerušení podávání (viz bod 4.8).
Hypertenze
Vyšší výskyt arteriální hypertenze byl pozorován u pacientů léčených sorafenibem.U těchto pacientů byla hypertenze obvykle mírná až středně závažná, objevovala se v raných fázích léčby a reagovala na standardní antihypertenzní terapii. Krevní tlak by měl být pravidelně monitorován a podle aktuální léčby ošetřován podle potřeby. V případě závažné nebo trvalé hypertenze nebo hypertenzní krize se i přes zahájení antihypertenzní léčby doporučuje zvážit trvalé ukončení podávání sorafenibu (viz bod 4.8).
Krvácení
Po podání sorafenibu se může zvýšit riziko krvácení. Pokud epizoda krvácení vyžaduje lékařský zásah, doporučuje se zvážit trvalé přerušení podávání sorafenibu (viz bod 4.8).
Srdeční ischemie a / nebo srdeční infarkt
Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (studie 1, viz bod 5.1) byla incidence srdečního infarktu nebo ischemie na začátku léčby vyšší ve skupině se sorafenibem (4,9%) než ve skupině léčené placebem ( 0,4%) .Ve studii 3 (viz bod 5.1) byl výskyt srdečního záchvatu nebo srdeční ischemie vznikající během léčby 2,7% u pacientů léčených sorafenibem a 1,3% u pacientů léčených placebem. Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo s nedávným infarktem myokardu byli z těchto studií vyloučeni. U pacientů, u nichž se rozvine srdeční ischemie a / nebo infarkt, by měla být zvážena potřeba dočasného nebo trvalého ukončení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).
Prodloužení QT intervalu
Bylo prokázáno, že sorafenib prodlužuje interval QT / QTc (viz bod 5.1), což může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie.U pacientů s vrozeným prodloužením QTc, jako jsou pacienti s vrozeným dlouhým QT, používejte sorafenib s opatrností Syndrom, ti, kteří jsou léčeni vysokou kumulativní dávkou antracyklinů, pacienti užívající některá antiarytmická léčiva nebo jiná léčiva, která mohou vést k prodloužení QT intervalu, a pacienti s poruchami elektrolytů, například hypokalemií, hypokalcemií nebo hypomagnezémií Pokud se u těchto pacientů používá sorafenib, periodická elektrokardiografie a během léčby by měla být provedena měření elektrolytů (hořčíku, draslíku a vápníku).
Gastrointestinální perforace
Gastrointestinální perforace je neobvyklá událost a byla hlášena u méně než 1% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech neexistovala žádná souvislost se zjevným nitrobřišním nádorem. V případě gastrointestinální perforace by mělo být podávání sorafenibu přerušeno (viz bod 4.8).
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C) nejsou k dispozici žádné údaje. U takových pacientů může být expozice zvýšena, protože sorafenib je eliminován primárně játry (viz body 4.2 a 5.2).
Současné podávání warfarinu
Občasné epizody krvácení nebo zvýšení INR (International Normalized
Poměr) byly hlášeny u některých pacientů užívajících warfarin během léčby sorafenibem. Pacienti na léčbě warfarinem nebo fenprokumonem by měli být pravidelně sledováni kvůli změnám protrombinového času, INR nebo klinicky relevantních epizod krvácení (viz body 4.5 a 4.8).
Komplikace při hojení ran
Nebyly provedeny žádné formální studie o účinku sorafenibu na hojení ran. Dočasné přerušení léčby sorafenibem se doporučuje z preventivních důvodů u pacientů podstupujících velký chirurgický výkon. Klinické zkušenosti ohledně zahájení léčby po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Rozhodnutí obnovit léčbu sorafenibem po velkém chirurgickém zákroku by proto mělo být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Starší populace
Byly hlášeny případy selhání ledvin. Proto by mělo být zváženo sledování funkce ledvin.
Interakce mezi léky
Při podávání sorafenibu s látkami, které jsou metabolizovány a / nebo eliminovány převážně cestou UGT1A1 (např. Irinotekan) nebo UGT1A9, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.5).
Opatrnost se doporučuje v případě souběžného podávání sorafenibu a docetaxelu (viz bod 4.5).
Kombinace s neomycinem nebo s jinými antibiotiky, která mohou způsobit vážné ekologické poruchy v gastrointestinální mikroflóře, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5). Riziko poklesu plazmatické koncentrace sorafenibu je třeba vyhodnotit před zahájením léčby. průběh léčby antibiotiky.
Vyšší úmrtnost byla pozorována u pacientů se spinocelulárním karcinomem plic léčených sorafenibem v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny.
Ve dvou randomizovaných klinických studiích, které studovaly pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic (Nemalobuněčný karcinom plic(NSCLC), poměr rizik (HR) pro celkové přežití v podskupině pacientů se spinocelulárním karcinomem plic byl 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) u pacientů léčených sorafenibem navíc k léčbě paklitaxelem / karboplatinou a 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) u pacientů léčených sorafenibem navíc k léčbě gemcitabinem / cisplatinou. Nebyla pozorována převládající příčina smrti, ale u pacientů léčených sorafenibem kromě terapie na bázi platiny byl pozorován zvýšený výskyt respiračního selhání, krvácení a infekce.
Varování specifická pro patologii
Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)
Lékařům se před zahájením léčby doporučuje pečlivě vyhodnotit prognózu jednotlivých pacientů na základě maximální velikosti léze (viz bod 5.1), symptomů souvisejících s onemocněním (viz bod 5.1) a rychlosti progrese.
Zvládnutí podezření na nežádoucí účinky léčiva může vyžadovat „dočasné přerušení nebo snížení dávky léčby sorafenibem. Ve studii 5 (viz bod 5.1) 37% subjektů dočasně přerušilo léčbu a 35% snížilo dávku již v 1. cyklu léčby sorafenibem.
Snížení dávky bylo při zmírnění nežádoucích účinků účinné pouze částečně.Proto se doporučuje opakované posouzení prospěchu a rizika s přihlédnutím k protinádorové aktivitě a snášenlivosti.
Krvácení v DTC
Vzhledem k potenciálnímu riziku krvácení musí být tracheální, bronchiální a jícnová infiltrace léčena lokální terapií před podáním sorafenibu pacientům s DTC.
Hypokalcémie v DTC
Při použití sorafenibu u pacientů s DTC se doporučuje pečlivé sledování hladin vápníku v krvi. V klinických studiích byla hypokalcémie častější a závažnější u pacientů s DTC, zejména u pacientů s anamnézou hypoparatyreózy, ve srovnání s pacienty s karcinomem ledvinových buněk nebo hepatokarcinomem. Vyskytla se hypokalcémie stupně 3 a 4, která se projevila u 6,8% a 3,4% sorafenibem léčené pacienty s DTC (viz bod 4.8). Těžkou hypokalcemii je třeba upravit, aby se předešlo komplikacím, jako je prodloužení QT intervalu nebo torsades de pointes (viz část Prodloužení QT intervalu).
Potlačení TSH v DTC
Ve studii 5 (viz bod 5.1) bylo u pacientů léčených sorafenibem pozorováno zvýšení hladin TSH o více než 0,5 mU / l. Při použití sorafenibu u pacientů s DTC se doporučuje pečlivé sledování hladin TSH.
Karcinom ledvinových buněk
Vysoce rizikoví pacienti podle definice prognostické skupiny MSKCC (Cancer Center Memorial Sloan Kettering), nebyly zahrnuty do klinické studie fáze III s karcinomem ledvinových buněk (viz studie 1 v bodě 5.1) a poměr přínosů a rizik u těchto pacientů nebyl stanoven.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Induktory metabolických enzymů
Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jedné dávky sorafenibu vedlo k průměrnému snížení AUC sorafenibu o 37%. Jiné induktory CYP3A4 a / nebo glukuronidace (např. hypericum perforatum také známý jako „třezalka tečkovaná“, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a dexamethason) může zvýšit metabolismus sorafenibu a tím snížit jeho koncentraci.
Inhibitory CYP3A4
Ketoconazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým mužským dobrovolníkům, nezměnil průměrnou AUC jedné dávky 50 mg sorafenibu.Tato data naznačují, že klinické farmakokinetické interakce sorafenibu s inhibitory CYP3A4 jsou nepravděpodobné.
Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9
In vitro sorafenib téměř stejnou účinností inhibuje CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C9. V klinických farmakokinetických studiích však souběžné podávání sorafenibu 400 mg dvakrát denně s cyklofosfamidem, substrátem CYP2B6 nebo paklitaxelem, substrátem CYP2C8, nemělo za následek klinicky významnou inhibici. Tato data naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát denně, nemusí být inhibitorem in vivo CYP2B6 nebo CYP2C8.
Souběžná léčba sorafenibem a warfarinem, substrátem CYP2C9, navíc nevedla ke změnám průměrné PT-INR ve srovnání s placebem. Proto také riziko „inhibice“ in vivo klinicky relevantní CYP2C9 sorafenibem lze považovat za nízký. U pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon by však měla být pravidelně sledována INR (viz bod 4.4).
Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19
Souběžné podávání sorafenibu a midazolamu, dextrometorfanu nebo omeprazolu, které jsou substráty cytochromů CYP3A4, CYP2D6, respektive CYP2C19, nezměnilo expozici těmto látkám. To naznačuje, že sorafenib není ani inhibitorem, ani induktorem těchto izoenzymů. Klinické farmakokinetické interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů jsou nepravděpodobné.
Substráty UGT1A1 a UGT1A9
In vitrosorafenib inhiboval glukuronidaci pomocí UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam tohoto nálezu není znám (viz níže a bod 4.4).
Vzdělávání in vitro o indukci enzymů systému CYP
Aktivity CYP1A2 a CYP3A4 nebyly po expozici kultur lidských hepatocytů sorafenibu změněny, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně nebude induktorem CYP1A2 a CYP3A4.
Substráty pro P-gp
In vitroBylo prokázáno, že sorafenib inhibuje transportní protein p-glykoprotein (P-gp). V případě souběžné léčby sorafenibem nelze vyloučit zvýšení plazmatické koncentrace substrátů pro P-gp, jako je digoxin.
Spojení s jinými antineoplastickými činidly
V klinických studiích byl sorafenib podáván s řadou dalších antineoplastických látek v jejich běžně používaném dávkování, včetně gemcitabinu, cisplatiny, oxaliplatiny, paklitaxelu, karboplatiny, kapecitabinu, doxorubicinu, irinotekanu, docetaxelu a cyklofosfamidu. Sorafenib neměl žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny nebo cyklofosfamidu.
Paclitaxel / karboplatina
• Podávání paklitaxelu (225 mg / m2) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát denně), s 3denním přerušením podávání sorafenibu (předchozí dva dny a den podání paklitaxelu / karboplatiny ), neměly žádný významný vliv na farmakokinetiku paklitaxelu.
• Souběžné podávání paklitaxelu (225 mg / m2, jednou za 3 týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení dávkování sorafenibu) mělo za následek 47% zvýšení expozice sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH paklitaxelu.Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.
Tyto údaje naznačují, že při souběžném podávání paklitaxelu a karboplatiny se sorafenibem s 3denním přerušením podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paclitaxelu / karboplatiny) není nutná žádná úprava dávky. Všimněte si klinického významu zvýšená expozice sorafenibu a paklitaxelu brzy po současném podávání sorafenibu bez přerušení dávkování.
Capecitabine
Souběžné podávání kapecitabinu (750-1050 mg / m2 dvakrát denně, 1. až 14. den každých 21 dní) a sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně bez přerušení dávkování) nevedlo k významným změnám expozice sorafenibu, ale 15 -50% zvýšení expozice kapecitabinu a 0-52% zvýšení expozice 5-FU. Klinický význam těchto malých, mírných zvýšení expozice 5-FU není znám. Kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem.
Doxorubicin / Irinotecan
Souběžná léčba sorafenibem vedla k 21% zvýšení AUC doxorubicinu.Při podávání irinotekanu, jehož metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo k 67-120% zvýšení "AUC SN-38 a 26 - 42% v AUC irinotekanu. “ Klinický význam těchto údajů není znám (viz bod 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (dávka 75 nebo 100 mg / m2 každých 21 dní) podávaný souběžně se sorafenibem (200 mg nebo 400 mg dvakrát denně ve dnech 2 až 19 21denního léčebného cyklu, přičemž „3 dny odpovídají podávání docetaxelu“ ) vedly ke zvýšení AUC a Cmax docetaxelu o 36 - 80%, respektive 16 - 32%. Při současném podávání se sorafenibem a docetaxelem se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).
Sdružení s dalšími agenty
Neomycin
Kombinace s neomycinem, nesystémovým antimikrobiálním činidlem používaným k eradikaci gastrointestinální flóry, interferuje s enterohepatální recirkulací sorafenibu (viz bod 5.2, Biotransformace a metabolismus), což vede ke snížení expozice sorafenibu. U zdravých dobrovolníků léčených neomycinem po dobu 5 let dnů se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54%. Účinky jiných antibiotik nebyly studovány, ale pravděpodobně budou záviset na jejich schopnosti interferovat s mikroorganismy s aktivitou glukuronidázy.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití sorafenibu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). Bylo prokázáno, že sorafenib a jeho metabolity procházejí placentou u potkanů. Očekává se, že sorafenib bude mít škodlivé účinky. Sorafenib by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, a pouze po pečlivém zvážení potřeb matky a rizika pro plod.
Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat účinnou antikoncepci.
Čas krmení
Není známo, zda se sorafenib vylučuje do lidského mléka. U zvířat se sorafenib a / nebo jeho metabolity vylučují do mléka.Vzhledem k tomu, že sorafenib může narušit růst a vývoj novorozence (viz bod 5.3), měly by ženy během léčby sorafenibem přerušit kojení.
Plodnost
Studie na zvířatech ukazují, že sorafenib může narušit mužskou a ženskou plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Není důvod se domnívat, že sorafenib ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly ischemie a infarkt myokardu, gastrointestinální perforace, léková hepatitida, krvácení a hypertenze nebo hypertenzní krize.
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, astenie, alopecie, infekce, kožní reakce ruka-noha (v MedDRA odpovídá „syndromu palmárně-plantární erytrodysestezie“) a vyrážka.
Nežádoucí účinky hlášené v různých klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1, seřazené podle MedDRA a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti.
Tabulka 1: Celkové nežádoucí účinky hlášené u pacientů v různých klinických studiích nebo při použití po uvedení na trh.
* Nežádoucí účinky mohou být život ohrožující nebo smrtelné. Tyto události jsou buď neobvyklé, nebo méně časté než neobvyklé.
** Kožní reakce ruka-noha odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestezie v MedDRA
Další informace o některých nežádoucích reakcích
Městnavé srdeční selhání
v klinické studii sponzorované společností bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako nežádoucí účinek u 1,9% pacientů léčených sorafenibem (N = 2276). Ve studii 11213 (RCC) byly nežádoucí účinky konzistentní s městnavým srdečním selháním hlášeny u 1,7% pacientů léčených sorafenibem a 0,7% pacientů léčených placebem. Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody hlášeny u 0,99% pacientů léčených sorafenibem a 1,1% pacientů léčených placebem.
Další informace pro zvláštní populace
V klinických studiích se u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve srovnání s pacienty vyskytovaly s významně vyšší frekvencí určité nežádoucí účinky, jako je kožní reakce ruka-noha, průjem, alopecie, úbytek na váze, hypertenze, hypokalcemie a keratoakantom / spinocelulární karcinom kůže zahrnuty do studií karcinomu ledvin nebo hepatocelulárních buněk.
Změny v laboratorních testech u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)
Velmi často bylo hlášeno zvýšení lipázy a amylázy. Zvýšení lipázy stupně 3 nebo 4 Společná kritéria toxicityNežádoucí účinky (CTCAE) se vyskytly u 11% a 9% pacientů ve skupině se sorafenibem ve studii 1 (RCC) respektive ve studii 3 (HCC) oproti 7% a 9% pacientů ve skupině se sorafenibem léčených placebem. Ke zvýšení hladiny amylázy CTCAE stupně 3 nebo 4 došlo u 1% a 2% pacientů ve skupině sorafenibu ve studii 1, respektive ve studii 3, oproti 3% pacientů v obou skupinách s placebem. Klinická pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčeni sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve studii 1, u 1 z 297 pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 2) ve studii 3 a u 1 ze 451 pacientů (CTCAE stupeň 2) léčených placebem ve studii 1.
Hypofosfatemie je velmi častým laboratorním nálezem a byla pozorována u 45% a 35% pacientů léčených sorafenibem ve studii 1, respektive ve studii 3, ve srovnání s 12%, respektive 11% pacientů léčených placebem. Ve studii 1 se u 13% pacientů léčených sorafenibem a u 3% pacientů léčených placebem ve studii 1 objevila hypofosfatemie stupně CTCAE (1-2 mg / dl), zatímco ve studii 3 se vyskytla u 11% pacientů léčených sorafenibem a 2% pacientů léčených placebem Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfatemie stupně 4 podle CTCAE (etiologie hypofosfatemie spojená se sorafenibem není známa.
Laboratorní abnormality CTCAE stupně 3 nebo 4, včetně lymfopenie a neutropenie, byly pozorovány u ≥ 5% pacientů léčených sorafenibem.
Hypokalcémie byla pozorována u 12% a 26,5% pacientů léčených sorafenibem ve srovnání se 7,5% a 14,8% pacientů ve skupině s placebem ve studii 1, respektive ve studii 3. Případy hypokalcemie byly mírné (CTCAE stupeň 1 a 2). A Hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0 - 7,0 mg / dl) se vyskytla u 1,1% a 1,8% pacientů léčených sorafenibem a u 0,2% a 1,1% pacientů ve skupině s placebem a hypokalcemie stupně 4 podle CTCAE (
Ve studiích 1 a 3 bylo snížení draslíku pozorováno u 5,4% respektive 9,5% pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 0,7% a 5,9% pacientů, kteří dostávali placebo. Většina případů hypokalémie byla mírná (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se hypokalémie stupně CTCAE 3. stupně vyskytla u 1,1% a 0,4% pacientů léčených sorafenibem a 0,2% a 0,7% pacientů ve skupině s placebem. Případy hypokalémie stupně CTCAE 4. stupně.
Změny v laboratorních testech u pacientů s DTC (studie 5)
Hypokalcémie byla pozorována u 35,7% pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 11,0% pacientů ve skupině s placebem. Většina případů hypokalcemie byla mírné závažnosti. Hypokalcemie CTCAE stupně 3 se vyskytla u 6,8% pacientů léčených sorafenibem a 1,9% pacientů ve skupině s placebem, zatímco hypokalcémie stupně CTCAE 4 se vyskytla u 3,4% pacientů.U pacientů léčených sorafenibem au 1,0% pacientů ve skupině s placebem.
Další klinicky relevantní laboratorní změny pozorované ve studii 5 jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Laboratorní abnormality vyplývající z léčby hlášené u pacientů s DTC (studie 5) ve dvojitě zaslepené fázi
* Společná kritéria terminologie pro nežádoucí příhody (CTCAE), verze 3.0
** Etiologie hypofosfatémie související se sorafenibem není známa.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Italská agentura pro léčivé přípravky, webová stránka : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
V případě předávkování sorafenibem neexistuje žádná specifická léčba. Nejvyšší klinicky studovaná dávka sorafenibu je 800 mg dvakrát denně. Nežádoucí účinky pozorované po této dávce byly hlavně průjem a dermatologické reakce. Pokud je podezření na předávkování, sorafenib by měl být vysazen a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory protein kinázy.
ATC kód: L01XE05.
Sorafenib je inhibitor kinázy, který prokázal antiproliferační i antiangiogenní vlastnosti in vitro a in vivo.
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Sorafenib je inhibitor kinázy, který inhibuje proliferaci rakovinotvorných buněk in vitro. Sorafenib inhibuje růst širokého spektra lidských nádorů transplantovaných do atymických myší, což také vede ke snížení nádorové angiogeneze.Sorafenib inhibuje aktivitu cílů přítomných v nádorové buňce (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT a FLT- 3) a v cévách tumoru (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-Ÿ). RAF kinázy jsou serin / threonin kinázy, zatímco c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 a PDGFR-A jsou receptorové tyrosinkinázy.
Klinická účinnost
Bezpečnost a klinická účinnost sorafenibu byla studována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (hepatocelulární karcinomHCC) u pacientů s pokročilým karcinomem ledvinových buněk (karcinom ledvinových buněk, RCC) a u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (diferencovaný karcinom štítné žlázy(DTC).
Hepatocarcinoma
Studie 3 (studie 100554) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie fáze III u 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi skupinami sorafenibu a placeba s ohledem na klasifikaci skupiny Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stupeň 0: 54% oproti 54%; stupeň 1: 38% oproti 39%; stupeň 2: 8% oproti 7%), do klasifikace TNM (stupeň I:
Studie byla uzavřena poté, co plánovaná prozatímní analýza celkového přežití (OS) překročila předem definovaný limit účinnosti. Tato analýza OS ukázala statisticky významný nárůst OS u pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (HR: 0,69, p = 0,00058, viz tabulka 3).
V této studii jsou údaje u pacientů s poruchou funkce jater Child Pugh B omezené a byl zahrnut pouze jeden pacient Child Pugh C.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u hepatokarcinomu
CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik (sorafenib oproti placebu)
* statisticky významné, protože hodnota p byla nižší než výchozí mezní limit O "Briena Fleminga, nastavený na 0,0077
** nezávislý radiologický přehled
Druhá mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým karcinomem jater. Tato studie, provedená v Číně, Koreji a na Tchaj-wanu, potvrdila výsledky studie 3 s ohledem na příznivý profil přínosu a rizika sorafenibu (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
V předem definovaných stratifikačních faktorech (klasifikace ECOG, přítomnost nebo absence makroskopické vaskulární invaze a / nebo extrahepatální šíření nádoru) ve studiích 3 a 4 byla HR konzistentně ve prospěch sorafenibu oproti placebu. Průzkumné analýzy podskupin naznačily méně výrazný účinek léčby u pacientů se vzdálenými metastázami již na počátku.
Karcinom ledvinových buněk
Snášenlivost a účinnost sorafenibu v léčbě pokročilého karcinomu ledvinových buněk (RCC) byla studována ve dvou klinických studiích:
Studie 1 (studie 11213) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III provedená u 903 pacientů. Byli zařazeni pouze pacienti s čirými buněčnými nádory ledvin as nízkým a středním rizikovým faktorem podle MSKCC. The koncový bodprimární bylo celkové přežití (OS, celkově přežití) a přežití bez progrese (PFS, Postup Volný, uvolnit Přežití).
Přibližně polovina pacientů měla svůj celkový stav rovný 0 na stupnici ECOG a polovina pacientů patřila do prognostické skupiny s nízkým skóre podle klasifikace MSKCC.
PFS byl hodnocen podle kritérií RECIST se zaslepeným nezávislým radiologickým přehledem. Analýza PFS byla provedena u 342 příhod u 769 pacientů. Střední hodnota PFS byla 167 dní u pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 84 dny u pacientů, kteří dostávali placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p
Analýza prozatímní (druhá analýza prozatímní) pro celkové přežití (celkově přežití) byla provedena u 367 úmrtí u 903 pacientů. Nominální hodnota alfa pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl u pacientů léčených sorafenibem 19,3 měsíce ve srovnání s 15,9 měsíce u pacientů randomizovaných do skupiny s placebem (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). V době analýzy přešlo přibližně 200 pacientů ze skupiny s placebem na skupinu sorafenibu.
Studie 2 byla studií fáze II s randomizovaným přerušením léčby u pacientů s metastazujícím karcinomem, včetně RCC. Pacienti se stabilním onemocněním a na léčbě sorafenibem byli randomizováni k placebu nebo k pokračování léčby sorafenibem. PFS u pacientů s RCC byl významně vyšší (163 dnů) u pacientů léčených sorafenibem než u pacientů, kteří dostávali placebo (41 dní) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)
Studie 5 (studie 14295) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III, provedená u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým DTC refrakterním na radiojód. Přežití bez progrese (PFS), jak bylo stanoveno zaslepeným nezávislým radiologickým hodnocením založeným na kritériích RECIST, bylo primárním cílovým parametrem studie. Sekundární koncové body zahrnovaly celkové přežití (OS), míru odpovědi nádoru a délku odpovědi Po progresi mohli pacienti dostávat otevřený sorafenib.
Pacienti byli do studie zahrnuti, pokud progredovali do 14 měsíců před zařazením a pokud měli DTC refrakterní na radiojód (radioaktivní jód(RAI). DTC refrakterní na RAI byl definován jako přítomnost léze nezvyšující jód na scintigrafii RAI nebo kumulativní podávání RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po léčbě RAI během předchozích 16 měsíců. Zápis nebo po dvou ošetřeních RAI provedených při vzdálenost od sebe maximálně 16 měsíců.
Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacientů byly ve dvou léčebných skupinách dobře vyvážené. Metastázy byly přítomny v plicích u 86%, v lymfatických uzlinách u 51% a v kosti u 27% pacientů. Střední kumulativní aktivita radiojódu podávaná před zařazením byla přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom (56,8%), následovaný folikulárním karcinomem (25,4%) a špatně diferencovaným karcinomem (9,6%).
Střední doba do PFS byla 10,8 měsíce ve skupině sorafenibu, ve srovnání s 5,8 měsíce ve skupině s placebem. (HR = 0,587; 95% interval spolehlivosti (CI): 0,454, 0,758; p jednostranný
Účinek sorafenibu na PFS byl konstantní bez ohledu na geografickou oblast, věk nad nebo pod 60 let, pohlaví, histologii a přítomnost nebo nepřítomnost kostních metastáz.
V celkové analýze přežití provedené 9 měsíců po datu ukončení pro konečnou analýzu PFS nebyl mezi léčenými skupinami statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, jednostranný p- hodnota 0,236). Medián OS nebyl dosažen v rameni sorafenibu, zatímco v rameni s placebem to bylo 36,5 měsíce. Sto padesát sedm pacientů (75%) randomizovaných do placeba a 61 pacientů (30%) randomizovaných do sorafenibu dostalo otevřený sorafenib.
Střední doba trvání léčby ve dvojitě zaslepené fázi byla 46 týdnů (rozmezí 0,3-135) u pacientů, kteří dostávali sorafenib, a 28 týdnů (rozsah 1,7-132) u pacientů, kteří dostávali placebo.
Nebyla pozorována úplná odpověď (úplná odpověď(ČR) podle kritérií RECIST. Celková míra odezvy (CR + částečná odpověď, částečná odpověď (PR)), stanovené nezávislým radiologickým hodnocením, bylo vyšší ve skupině sorafenibu (24 pacientů, 12,2%) ve srovnání se skupinou s placebem (1 pacient, 0,5%), jednostranné
Post-post analýza podskupin na základě maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek na PFS ve prospěch sorafenibu ve srovnání s placebem u pacientů s maximální velikostí nádorových lézí 1,5 cm nebo více (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , zatímco numericky nižší účinek byl zaznamenán u pacientů s maximální velikostí nádorových lézí menší než 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
Post-hoc analýza založená na příznacích souvisejících s rakovinou štítné žlázy přítomných ve výchozích podmínkách prokázala léčebný účinek na PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů. Hodnota HR pro progresi volného přežití byla 0,39 (95% CI: 0,21- 0,72) u pacientů se symptomy na počátku a 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) u pacientů bez symptomů v bazálních podmínkách.
Prodloužení QT intervalu
V klinicko-farmakologické studii byl QT / QTc měřen u 31 pacientů na začátku (před léčbou) a po léčbě. Po 28denním léčebném cyklu, v době maximální koncentrace sorafenibu, byl QTcB prodloužen o 4 ± 19 ms a QTcF o 9 ± 18 ms, ve srovnání s výchozím stavem ve skupině s placebem. Žádný pacient nevykazoval hodnotu QTcB nebo QTcF> 500 ms během sledování EKG po léčbě (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace pro rakovinu ledvin a ledvinné pánvičky (kromě nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu čirých buněk, mezoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního tumoru ledvin) a karcinom jater a intrahepatálního žlučovodu (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce
Po podání tablet sorafenibu je průměrná relativní biologická dostupnost 38 - 49% ve srovnání s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání dosahuje sorafenib maximálních plazmatických hladin přibližně za 3 hodiny. Při podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku je absorpce sorafenibu snížena přibližně o 30% ve srovnání s podáním nalačno.
Průměrná Cmax a AUC se zvyšují méně než proporcionálně s dávkami nad 400 mg dvakrát denně. Vazba sorafenibu na plazmatické bílkoviny in vitro je 99,5%.
Opakované podávání sorafenibu po dobu 7 dnů vedlo k 2,5 až 7násobné akumulaci ve srovnání s jednorázovým podáním. Ustáleného stavu sorafenibu je dosaženo do 7 dnů, přičemž poměr průměrných vrcholových a minimálních plazmatických koncentrací je menší než 2.
U pacientů s DTC, RCC a HCC byly stanoveny rovnovážné koncentrace sorafenibu podávaného v dávce 400 mg dvakrát denně. Nejvyšší průměrná koncentrace byla pozorována u pacientů s DTC (přibližně dvojnásobná oproti koncentracím pozorovaným u pacientů s RCC a HCC), ale variabilita byla vysoká u všech typů nádorů Příčina této vyšší koncentrace u pacientů s DTC není známa.
Biotransformace a eliminace
Eliminační poločas sorafenibu je přibližně 25 až 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně v játrech prostřednictvím oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP3A4 a glukuronokonjugace zprostředkované UGT1A9. Konjugovaný sorafenib může být uvolňován v gastrointestinálním traktu glukuronidázovou aktivitou některých bakterií, což umožňuje reabsorpci nekonjugované aktivní složky. Bylo pozorováno, že kombinace s neomycinem interferuje s tímto procesem a snižuje průměrnou biologickou dostupnost sorafenibu o 54%.
Sorafenib představuje přibližně 70 - 85% analytů cirkulujících v plazmě v ustáleném stavu. Bylo identifikováno osm metabolitů sorafenibu, z nichž pět bylo nalezeno v plazmě. Hlavní metabolit sorafenibu cirkulující v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje účinnostin vitro podobné jako u sorafenibu. Tento metabolit tvoří přibližně 9 - 16% analytů cirkulujících v ustáleném stavu.
Po perorálním podání 100 mg dávky roztoku sorafenibu bylo do 14 dnů získáno 96% dávky: 77% ve stolici a 19% v moči jako metabolity glukuronátu. Nezměněný sorafenib, což představuje 51% dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje, že vylučování nemetabolizované léčivé látky žlučí může přispět k eliminaci sorafenibu.
Farmakokinetika u konkrétních kategorií pacientů
Analýza demografických údajů ukázala, že neexistuje žádná korelace mezi farmakokinetikou a věkem (do 65 let), pohlavím nebo tělesnou hmotností.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie k ověření farmakokinetiky sorafenibu u pediatrických pacientů.
Závod
Mezi kavkazskými a asijskými subjekty nejsou žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.
Porucha funkce ledvin
Ve čtyřech klinických studiích fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozici zjištěné u pacientů s normální funkcí ledvin.V klinicko-farmakologické studii (jednotlivá dávka 400 mg sorafenibu) nebyl pozorován žádný vztah mezi expozicí sorafenibu a funkcí ledvin u subjektů s normální funkcí ledvin nebo mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů vyžadujících dialýzu nejsou k dispozici žádné údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) a s poruchou funkce jater hodnocenou jako Child-Pugh A nebo B (mírná až střední) byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí pozorovaném u pacientů bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů Child-Pugh A a B bez HCC byla podobná jako u zdravých dobrovolníků. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater. Sorafenib je eliminován primárně játry a expozice může být v této populaci pacientů zvýšena.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, potkanů, psů a králíků.
Studie toxicity po opakovaném podávání odhalily změny v různých orgánech (degenerace a regenerace) při expozicích nižších, než jsou dávky používané v klinických studiích (na základě srovnání AUC).
Po opakovaném podávání mladým a rostoucím psům byly pozorovány účinky na kosti a zuby při expozicích nižších, než jsou dávky používané v klinických studiích. Tyto efekty spočívaly v nerovnoměrném zesílení růstové ploténky stehenní kosti, medulární hypoplazii v blízkosti pozměněných růstových plotének a ve změnách ve složení dentinu. Podobné účinky nebyly u dospělého psa vyvolány.
Byl proveden standardní program studií genotoxicity a byly získány pozitivní výsledky, protože v jednom testu bylo zaznamenáno zvýšení chromozomálních strukturních aberací. in vitro v buňkách savců (vaječníky čínského křečka) pro měření klastogenity za přítomnosti metabolické aktivace. Sorafenib nebyl genotoxický v Amesově testu ani mikronukleovém testu in vivo v myši. Meziprodukt výrobního procesu, který je také přítomen v konečné účinné látce (in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test). Navíc šarže sorafenibu testovaná ve standardní genotoxické baterii obsahovala 0,34% PAPE.
Studie karcinogenity nebyly se sorafenibem provedeny.
Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech se sorafenibem k hodnocení účinku na plodnost. Lze však očekávat nepříznivý účinek na mužskou a ženskou plodnost, protože studie na opakovaných dávkách na zvířatech prokázaly změny v reprodukčních orgánech samců a samic při expozicích nižších, než jsou dávky používané v klinických studiích (na základě AUC). Změny typicky spočívaly v známky degenerace a opožděného vývoje varlat, nadvarlete, prostaty a semenných váčků u potkanů. Samice potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutei a zablokování vývoje folikulů ve vaječnících. Psi vykazovali tubulární degeneraci ve vaječnících. varlata a oligospermii.
Bylo prokázáno, že sorafenib je embryotoxický a teratogenní, pokud je podáván potkanům a králíkům při expozicích nižších než jsou dávky používané v klinických studiích. Pozorované účinky zahrnovaly snížení tělesné hmotnosti matky a plodu, zvýšení počtu resorpcí plodu a zvýšený počet vnějších a viscerálních malformací.
Studie posuzování rizik pro životní prostředí ukázaly, že sorafenib tosylát je potenciálně perzistentní, bioakumulativní a toxický pro životní prostředí.Informace o hodnocení environmentálního rizika jsou k dispozici v Evropské veřejné zprávě o hodnocení (EPAR) pro tento léčivý přípravek (viz bod 6.6).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu:
Sodná sůl kroskarmelózy
Mikrokrystalická celulóza
Hypromelóza
Laurylsulfát sodný
Stearát hořečnatý
Potah tablety:
Hypromelóza
Macrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Karton obsahující 112 potahovaných tablet (4 x 28) v průhledném blistru (PP / hliník).
06.6 Návod k použití a zacházení
Tento léčivý přípravek může představovat potenciální riziko pro životní prostředí Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto léčivého přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. července 2006
Datum posledního obnovení: 21. července 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
05/2014
