Účinné látky: Denosumab
XGEVA 120 mg injekční roztok
Indikace Proč se přípravek Xgeva používá? K čemu to je?
XGEVA obsahuje denosumab, protein (monoklonální protilátku), který působí na snížení destrukce kostí způsobené šířením rakoviny do kosti (kostní metastázy) nebo obrovskou buněčnou rakovinou kosti.
XGEVA se používá u dospělých s rakovinou k prevenci závažných komplikací způsobených kostními metastázami (např. Zlomenina, tlak na kostní dřeň nebo potřeba radiační terapie nebo chirurgického zákroku). XGEVA se také používá k léčbě obří buněčné rakoviny kostí, kterou nelze léčit chirurgicky nebo kde chirurgický zákrok není nejlepší volbou, u dospělých a dospívajících, jejichž kosti přestaly růst.
Kontraindikace Kdy by přípravek Xgeva neměl být používán
Nepoužívejte přípravek XGEVA
- jestliže jste alergický (á) na denosumab nebo na kteroukoli další složku přípravku XGEVA.
Váš lékař vám přípravek XGEVA nepodá, pokud máte velmi nízkou hladinu vápníku v krvi, která nebyla léčena.
Váš lékař vám přípravek XGEVA nepodá, pokud máte jakákoli zranění, která se nezhojila po zubní nebo ústní chirurgii.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Xgeva užívat
Doplněk vápníku a vitaminu D.
Během léčby přípravkem XGEVA musíte užívat doplňky vápníku a vitaminu D, pokud nemáte vysokou hladinu vápníku v krvi. Váš lékař to s vámi prodiskutuje. Pokud je hladina vápníku v krvi nízká, může se lékař rozhodnout, že vám před zahájením léčby přípravkem XGEVA podá doplňky vápníku.
Nízké hladiny vápníku v krvi
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během užívání přípravku XGEVA pocítíte svalové křeče, záškuby nebo křeče a / nebo necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou nebo kolem úst a / nebo záchvaty, zmatenost nebo ztrátu vědomí. Můžete mít nízkou hladinu vápníku v krvi.
Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy trpěl vážnými problémy s ledvinami, poruchou funkce ledvin nebo jste podstupoval dialýzu, protože to může zvýšit riziko nízké hladiny vápníku v krvi, zvláště pokud neužíváte doplňky vápníku.
Problémy s ústy, zuby nebo čelistí
Nežádoucí účinek nazývaný osteonekróza čelisti (závažná kostní degenerace čelisti) byl často hlášen (může postihnout až 1 z 10 lidí) u pacientů, kteří dostávali injekce přípravku XGEVA na onemocnění související s rakovinou.
Osteonekróza čelisti může také nastat po ukončení léčby.
Je důležité pokusit se zabránit rozvoji osteonekrózy čelisti, protože jde o bolestivý stav, který lze obtížně léčit.Abyste snížili riziko vzniku osteonekrózy čelisti, musíte provést určitá opatření.
Před léčbou informujte svého lékaře / zdravotní sestru (zdravotnického pracovníka), pokud máte nějaké problémy s ústy nebo zuby. Váš lékař by měl odložit zahájení léčby, pokud máte v ústech rány, které se nezhojily po zubních zákrocích nebo po operaci úst. Váš lékař vás může před zahájením léčby přípravkem XGEVA požádat o zubní vyšetření.
Během léčby je nutné udržovat dobrou ústní hygienu a podstupovat pravidelné zubní prohlídky. Pokud nosíte protézy, musíte se ujistit, že jsou správně vloženy.
Pokud podstupujete zubní ošetření nebo plánujete podstoupit zubní chirurgii (např. Zubní extrakce), informujte prosím svého zubního lékaře a svého zubaře informujte, že jste léčeni přípravkem XGEVA.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře a zubaře, pokud si všimnete jakýchkoli problémů s ústy nebo zuby, jako je kývání zubů, bolest nebo otok, nebo pokud se vředy v ústech nebo výtok nehojí, protože to mohou být příznaky osteonekrózy dolní čelisti / čelisti .
Pacienti podstupující chemoterapii a / nebo radioterapii, užívající steroidy nebo antiangiogenní léky (používané k léčbě rakoviny), podstupující zubní chirurgii, nedostávající běžnou zubní péči nebo trpící dásněmi, jsou kuřáci, mohou mít vyšší riziko vzniku osteonekrózy čelisti .
Neobvyklé zlomeniny stehenní kosti
U některých lidí se při léčbě přípravkem XGEVA objevily neobvyklé zlomeniny stehenní kosti. Kontaktujte svého lékaře, pokud se u vás objeví nová nebo neobvyklá bolest kyčle, třísel nebo stehna.
Děti a dospívající
Přípravek XGEVA se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let s výjimkou dospívajících s obrovským buněčným nádorem kosti, jejichž kosti přestaly růst. Použití přípravku XGEVA u dětí a mladistvých s jinými nádory, které napadly kost, nebylo studováno.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Xgeva
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to io lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména je důležité, abyste svému lékaři sdělil, že užíváte
- jiný lék obsahující denosumab
- bisfosfonát.
Neužívejte přípravek XGEVA společně s jinými léky obsahujícími denosumab nebo bisfosfonáty
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
XGEVA nebyla studována u těhotných žen. Je důležité, abyste informovala svého lékaře, pokud jste těhotná, máte podezření nebo těhotenství plánujete. Užívání přípravku XGEVA se nedoporučuje, pokud jste těhotná.Ženy ve fertilním věku by měly během užívání přípravku XGEVA a nejméně 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem XGEVA používat účinnou antikoncepci.
Pokud otěhotníte během léčby přípravkem XGEVA nebo méně než 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem XGEVA, informujte prosím svého lékaře. Doporučuje se, aby se zapsala do programu Amgen's Pregnancy Surveillance Program. Podrobnosti o místním zástupci společnosti Amgen jsou uvedeny v bodě 6 této příbalové informace.
Není známo, zda se přípravek XGEVA vylučuje do lidského mléka. Je důležité, abyste informovala svého lékaře, pokud kojíte nebo plánujete kojit. Váš lékař vám poté pomůže rozhodnout, zda přestat kojit nebo přestat užívat přípravek XGEVA, přičemž vezme v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos užívání přípravku XGEVA pro matku.
Pokud kojíte během užívání přípravku XGEVA, sdělte to prosím svému lékaři. Doporučuje se zaregistrovat do programu Amgen's Lactation Surveillance Program. Podrobnosti o vašem místním zástupci Amgen jsou uvedeny v bodě 6 této příbalové informace.
Před použitím tohoto léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
XGEVA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
XGEVA obsahuje sorbitol
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se na svého lékaře dříve, než začnete tento lék užívat, protože obsahuje sorbitol (E420).
XGEVA obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 120 mg, tj. V podstatě „neobsahuje sodík“.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Xgeva: Dávkování
Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg podávaná jednou za 4 týdny jako jedna injekce pod kůži (subkutánní). XGEVA bude injekčně podána do stehna, břicha nebo horní části paže. Pokud se léčíte s obří buněčnou rakovinou kostí, dostanete další dávku 1 týden a 2 týdny po první dávce.
XGEVA musí být podáván na odpovědnost zdravotnického pracovníka.
Netřepejte nadměrně.
Během léčby přípravkem XGEVA byste měli také užívat doplňky vápníku a vitaminu D. Váš lékař to s vámi prodiskutuje.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Xgeva
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během užívání přípravku XGEVA zaznamenáte některý z těchto příznaků:
- záškuby, záškuby, svalové křeče, necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou nebo kolem úst a / nebo záchvaty, zmatenost nebo ztráta vědomí. Tyto příznaky mohou naznačovat nízkou hladinu vápníku v krvi. Nízké hladiny vápníku v krvi mohou také vést ke změně srdečního rytmu nazývané prodloužení QT, což je vidět na elektrokardiografii (EKG).
Okamžitě informujte svého lékaře a zubaře, pokud se u vás během léčby přípravkem XGEVA nebo po ukončení léčby přípravkem XGEVA objeví některý z těchto příznaků:
- bolest v ústech a / nebo čelisti, otoky nebo nehojící se boláky v ústech nebo čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo viklání zubu, protože tyto příznaky mohou naznačovat vážnou kostní degeneraci čelisti ( osteonekróza).
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- bolest kostí, kloubů a / nebo svalů někdy silná,
- sípání (dušnost),
- průjem.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie),
- nízké hladiny fosfátu v krvi (hypofosfatemie),
- přetrvávající bolest a / nebo nehojící se boláky v ústech nebo čelisti (osteonekróza čelisti),
- trhání zubu,
- Nadměrné pocení.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
- alergické reakce (např. sípání nebo potíže s dýcháním; otok obličeje, rtů, jazyka, hrdla nebo jiných částí těla; vyrážka, svědění nebo kopřivka na kůži). Ve vzácných případech mohou být alergické reakce závažné.
- nová nebo neobvyklá bolest v kyčli, tříslech nebo stehně (to může být časný příznak možné zlomeniny stehenní kosti).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. To zahrnuje všechny možné nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Injekční lahvičku lze před podáním ponechat mimo chladničku, aby dosáhla pokojové teploty (až 25 ° C), čímž bude injekce pohodlnější. Jakmile lahvička dosáhne pokojové teploty (až 25 ° C), musí být použita do 30 dnů.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co XGEVA obsahuje
- Léčivou látkou je denosumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg v 1,7 ml roztoku (odpovídá 70 mg / ml).
- Dalšími složkami jsou ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol (E420) a voda na injekci.
Popis toho, jak XGEVA vypadá a obsah balení
XGEVA je injekční roztok v injekční lahvičce.
Každé balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři lahvičky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
XGEVA je čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok. Může obsahovat stopy čirých až bílých částic.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
XGEVA 120 MG ROZTOK PRO INJEKCI
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg / ml).
Denosumab je lidská monoklonální protilátka typu IgG2 produkovaná v savčí buněčné linii (CHO) technologií rekombinantní DNA.
Pomocné látky se známým účinkem
Jeden 1,7 ml roztoku obsahuje 78 mg sorbitolu (E420).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Injekční roztok (injekce).
Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, který může obsahovat stopy průsvitných až bílých částic bílkovin.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
Prevence příhod souvisejících se skeletem (patologické zlomeniny, radioterapie kosti, komprese míchy nebo chirurgický zákrok na kostech) u dospělých s kostními metastázami ze solidních nádorů.
Léčba kosterně zralých dospělých a dospívajících s neresekovatelným obrovským buněčným nádorem kosti nebo u nichž by chirurgická resekce mohla způsobit těžkou morbiditu.
04.2 Dávkování a způsob podání -
XGEVA musí být podáván na odpovědnost zdravotnického pracovníka.
Dávkování
U všech pacientů kromě hyperkalcémie je nutné doplnění nejméně 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně (viz bod 4.4).
Pacienti léčení přípravkem XGEVA by měli dostat příbalovou informaci a kartu pacienta.
Prevence příhod souvisejících se skeletem u dospělých s kostními metastázami ze solidních nádorů
Doporučená dávka je 120 mg podávaná jako jednorázová subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže.
Obří buněčný nádor kosti
Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg, podávaná jako jednorázová subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže, s dalšími dávkami 120 mg v 8. a 15. den léčby v prvním měsíci léčby.
Pacienti ve studii fáze II, kteří podstoupili úplnou resekci obrovského buněčného nádoru kosti, dostali podle protokolu studie dalších 6 měsíců léčby po operaci.
Pacienti s kostními tumory obřích buněk by měli být v pravidelných intervalech vyšetřováni, aby zjistili, zda jim léčba nadále prospívá.U pacientů, jejichž onemocnění je kontrolováno přípravkem XGEVA, nebyl účinek přerušení nebo přerušení léčby hodnocen, nicméně omezené údaje u těchto pacientů nenaznačují rebound efekt po přerušení léčby.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (doporučení týkající se sledování hladin vápníku, body 4.8 a 5.2, viz body 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost denosumabu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Starší pacienti (věk ≥ 65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku XGEVA nebyla u pediatrických pacientů (věk
XGEVA se nedoporučuje u pediatrických pacientů (věk
Léčba kosterně zralých dospívajících s neresekovatelným obrovským buněčným nádorem kosti nebo u nichž by chirurgická resekce mohla způsobit závažnou morbiditu: dávkování je stejné jako u dospělých.
Ve studiích na zvířatech byla inhibice ligandu RANK / RANK (RANKL) spojena s inhibicí růstu kostí a selháním erupce a tyto změny byly po přerušení inhibice RANKL částečně reverzibilní (viz bod 5.3).
Způsob podání
K subkutánnímu podání.
Pokyny k použití, zacházení a likvidaci viz bod 6.6.
04.3 Kontraindikace -
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžká, neléčená hypokalcemie (viz bod 4.4).
Zranění nezahojená zubní nebo ústní chirurgií.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Doplněk vápníku a vitaminu D.
Je důležité, aby všichni pacienti dostali dostatečný příjem vápníku a vitaminu D, s výjimkou případů hyperkalcémie (viz bod 4.2).
Hypokalcémie
Již existující hypokalcemie by měla být upravena před zahájením léčby přípravkem XGEVA.
Hypokalcemie se může objevit kdykoli během léčby přípravkem XGEVA. V případě podezření na příznaky hypokalcemie by mělo být monitorování hladin vápníku provedeno před počáteční dávkou přípravku XGEVA, do dvou týdnů po počáteční dávce (seznam příznaků viz bod 4.8) . Během léčby by mělo být zváženo další sledování hladin vápníku u pacientů s rizikovými faktory hypokalcemie, nebo jak je uvedeno jinak na základě klinického stavu pacienta.
Pacienti by měli být povzbuzováni, aby hlásili příznaky svědčící o hypokalcemii. Pokud se během podávání přípravku XGEVA vyvine hypokalcemie, je nutné další doplnění vápníku a další sledování.
Během postmarketingového používání byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů) (viz bod 4.8), přičemž většina případů se vyskytla během prvních týdnů po zahájení terapie, ale může se objevit i později.
Porucha funkce ledvin
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (dialýza clearance kreatininu má zvýšené riziko vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie a následné zvýšení hladin parathormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. Pravidelné sledování hladin onemocnění ledvin. Vápník je zvláště důležitý při tito pacienti.
Osteonekróza čelisti (ONJ)
ONJ byla často hlášena u pacientů užívajících přípravek XGEVA (viz bod 4.8).
Zahájení léčby / nová léčba by měla být odložena u pacientů s nezahojenými, otevřenými lézemi měkkých tkání v ústech. Před léčbou přípravkem XGEVA se doporučuje zubní vyšetření se zubní profylaxí a individuální zhodnocení přínosu / rizika.
Při hodnocení rizika rozvoje ONJ u pacienta je třeba vzít v úvahu následující rizikové faktory:
• účinnost léčiva, které inhibuje resorpci kosti (riziko je vyšší u silnějších léků), způsob podání (riziko je vyšší při parenterálním podání) a kumulativní dávka terapie kostní resorpcí.
• nádor, komorbidní stavy (např. Anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
• souběžné terapie: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie oblasti hlavy a krku.
• špatná ústní hygiena, onemocnění parodontu, nesprávně vložené zubní náhrady, již existující zubní onemocnění, invazivní zubní výkony (např. Extrakce zubů).
Všichni pacienti by měli být povzbuzováni k tomu, aby udržovali dobrou ústní hygienu, chodili na pravidelné zubní prohlídky a okamžitě hlásili jakékoli orální příznaky, jako je pohyblivost zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se vředy v ústech nebo přítomnost sekrecí během léčby. . Během léčby by invazivní zubní zákroky měly být prováděny pouze po pečlivém zvážení a nemělo by se jim vyhýbat v těsné blízkosti podávání přípravku XGEVA.
Řízení pacientů s rozvojem ONJ by mělo být prováděno v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a zubním lékařem nebo maxilofaciálním chirurgem se zkušenostmi s léčbou ONJ. Je třeba zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem XGEVA, dokud se stav nevyřeší, a pokud je to možné, zmírnit rizikové faktory, které přispěly k jeho vzniku.
Atypické zlomeniny stehenní kosti
U pacientů léčených přípravkem XGEVA byly hlášeny případy atypických zlomenin stehenní kosti (viz bod 4.8). Atypické zlomeniny stehenní kosti mohou nastat s minimálním nebo žádným traumatem v subtrochanterických a diafyzárních oblastech stehenní kosti. Tyto události jsou charakterizovány specifickými radiografickými nálezy. Atypické zlomeniny stehenní kosti byly také hlášeny u pacientů s některými komorbidními stavy (např. S nedostatkem vitaminu D, revmatoidní artritidou, hypofosfatázií) a při užívání některých léků (např. Bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy). Tyto příhody se také vyskytly při absenci antiresorpční terapie. Podobné zlomeniny, hlášené v souvislosti s použitím bisfosfonátů, jsou často oboustranné; proto by měla být vyhodnocena kontralaterální stehenní kost u pacientů léčených denosumabem, u nichž došlo k zlomenině stehenní zlomeniny. U pacientů s podezřením na atypickou zlomeninu stehenní kosti je třeba zvážit ukončení léčby XGEVA, čeká na hodnocení pacienta na základě individuální analýzy prospěchu a rizika.Během léčby přípravkem XGEVA by mělo být pacientům doporučeno, aby hlásili novou nebo neobvyklou bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla. Pacienti s takovými příznaky by měli být vyšetřeni na neúplnou zlomeninu stehenní kosti.
Pacienti s rostoucím kosterním systémem
XGEVA se nedoporučuje u pacientů s rostoucím kosterním systémem (viz bod 4.2). Klinicky významná hyperkalcémie byla hlášena u pacientů s rostoucím kosterním systémem léčených přípravkem XGEVA po týdnech až měsících ukončení léčby.
Ostatní
Pacienti léčení přípravkem XGEVA by neměli být léčeni současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (pro indikace osteoporózy).
Pacienti, kteří jsou léčeni přípravkem XGEVA, by neměli být současně léčeni bisfosfonáty.
Degenerace tumoru obřích buněk na maligní onemocnění nebo metastatická progrese onemocnění jsou jen ojedinělé události a představují známé riziko u pacientů s obrovským buněčným nádorem kosti. Pacienti by měli být sledováni z hlediska rádiologických příznaků malignity, nové radiolucence nebo osteolýzy. Dostupné klinické údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity u pacientů s obrovským buněčným nádorem kosti léčených přípravkem XGEVA.
Varování pro pomocné látky
XGEVA obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými stavy intolerance fruktózy by neměli přípravek XGEVA užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 120 mg, tj. V podstatě „neobsahuje sodík“.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
Nebyly provedeny žádné interakční studie.
V klinických studiích byla XGEVA podávána v kombinaci se standardní protinádorovou léčbou a u pacientů dříve léčených bisfosfonáty. Nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní změny minimální koncentrace v séru a farmakodynamiky denosumabu (N-telopeptid upravený kreatininem v moči, uNTx / Cr) v důsledku hormonální terapie a / nebo souběžné chemoterapie nebo předchozího intravenózního podání bisfosfonátů.
04.6 Těhotenství a kojení -
Těhotenství
O používání přípravku XGEVA u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Reprodukční toxicita byla prokázána ve studii u opic cynomolgus s podáváním denosumabu během březosti s AUC 12násobkem dávky pro člověka (viz bod 5.3.).
Užívání přípravku XGEVA se nedoporučuje těhotným ženám a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci. Ženám by mělo být doporučeno, aby se během léčby přípravkem XGEVA a nejméně 5 měsíců po léčbě vyhnuly otěhotnění. XGEVA bude pravděpodobně největší během druhého a třetího trimestru těhotenství, protože monoklonální protilátky jsou transportovány přes placentu lineárním způsobem, jak těhotenství postupuje, přičemž největší množství se přenáší během třetího trimestru těhotenství.
Čas krmení
Není známo, zda je denosumab vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na knockoutovaných myších naznačují, že absence RANKL během těhotenství by mohla interferovat se zráním mléčné žlázy, což by vedlo k narušení laktace po porodu (viz bod 5.3). Musí se rozhodnout, zda se zdrží kojení nebo léčby přípravkem XGEVA, s přihlédnutím k prospěchu kojení pro novorozence / kojence a prospěšnosti léčby přípravkem XGEVA pro ženu.
Plodnost
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích denosumabu na lidskou plodnost. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
XGEVA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky -
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil je konzistentní ve všech schválených indikacích.
Po podání přípravku XGEVA byla obvykle hlášena hypokalcémie, většinou během prvních 2 týdnů. Hypokalcémie může být závažná a symptomatická (viz bod 4.8 - popis vybraných nežádoucích účinků). Snížení koncentrací vápníku v séru je obvykle vhodně zvládnuto suplementací vápníku a vitaminu D. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku XGEVA jsou bolesti pohybového aparátu.
Bezpečnost přípravku XGEVA byla hodnocena na:
• 5 931 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním zahrnujícím kost v aktivních kontrolovaných klinických studiích hodnotících účinnost a bezpečnost přípravku XGEVA oproti kyselině zoledronové v prevenci příhod souvisejících se skeletem.
• 523 pacientů s obrovským buněčným nádorem kosti v jednoramenné klinické studii k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku XGEVA.
Nežádoucí účinky identifikované v těchto klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka nežádoucích účinků
Ke klasifikaci nežádoucích účinků na základě četnosti výskytu ve třech klinických studiích fáze III a dvou klinických studií fáze II byla použita následující konvence (viz tabulka 1): velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním zahrnujícím kostní nebo obří buněčný karcinom kosti
¹ Viz část Popis vybraných nežádoucích účinků
² Viz část Jiné speciální populace
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypokalcémie
Ve třech aktivních kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcémie hlášena u 9,6% pacientů léčených přípravkem XGEVA a 5,0% pacientů léčených kyselinou zoledronovou.
U 2,5% pacientů léčených přípravkem XGEVA a u 1,2% pacientů léčených kyselinou zoledronovou byl zjištěn pokles sérových hladin vápníku stupně 3. Snížení sérových hladin vápníku stupně 4 bylo zaznamenáno u 0,6% pacientů léčených přípravkem XGEVA a 0,2% pacientů léčených kyselinou zoledronovou (viz bod 4.4).
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s obrovským buněčným nádorem kosti byla hypokalcémie hlášena u 5,7% pacientů. Žádný z nežádoucích účinků nebyl považován za závažný.
Během postmarketingového používání byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (včetně smrtelných případů), přičemž většina případů se vyskytla během prvních týdnů po zahájení terapie.Mezi příklady klinických projevů závažné symptomatické hypokalcemie patří prodloužení QT intervalu, tetanie, záchvaty a změněný duševní stav (včetně kómatu) (viz bod 4.4). Symptomy hypokalcemie v klinických studiích zahrnovaly parestézii nebo svalovou ztuhlost, záškuby, svalové křeče a křeče.
Osteonekróza čelisti (ONJ)
V klinických studiích byla incidence ONJ vyšší s delší dobou expozice; ONJ byla také diagnostikována po ukončení léčby přípravkem XGEVA, přičemž většina případů se vyskytla do 5 měsíců po poslední dávce. Pacienti s anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy dolní čelisti / čelisti, s aktivním zubním nebo čelistním / čelistním zánětem vyžadujícím chirurgický zákrok, výsledkem nevyřešeného zubního / orálního chirurgického zákroku nebo pacienti, pro které byly plánovány invazivní zubní výkony, byli z klinických studií vyloučeni.
Ve fázích primární léčby tří aktivně kontrolovaných klinických studií fáze III u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla ONJ potvrzena u 1,8% pacientů léčených přípravkem XGEVA (medián expozice 12, 0 měsíců; rozmezí 0,1 - 40,5) a v 1,3 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Klinické charakteristiky těchto případů byly mezi léčebnými skupinami podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ většina (81% v obou léčebných skupinách) měla v minulosti extrakce zubů, špatnou ústní hygienu a / nebo používání rovnátka Většina subjektů podstoupila nebo absolvovala chemoterapii.
Klinické studie u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty zahrnovaly prodlouženou fázi léčby přípravkem XGEVA (medián celkové expozice 14,9 měsíce; rozmezí 0,1 - 67,2). ONJ byla v prodloužené fázi léčby potvrzena u 6,9% pacientů s rakovinou prsu a rakovinou prostaty.
Celková potvrzená incidence ONJ, upravená na pacientorok, byla 1,1% během prvního roku léčby, 3,7% během druhého roku a 4,6% v dalších letech. Medián doby do „nástupu ONJ byl 20,6 měsíců (rozmezí: 4 - 53).
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s obrovským buněčným nádorem kosti se ONJ vyskytla u 2,3% (12 z 523) pacientů léčených přípravkem XGEVA (medián celkové expozice 20,3 měsíce; rozmezí: 0-83,4). Incidence ONJ, upravená o pacientský rok, byla 0,2% během prvního roku léčby a 1,7% během druhého roku. Medián doby do nástupu ONJ byl 19,4 měsíce (rozmezí: 11–40) .Na základě doby expozice nejsou k dispozici dostatečné údaje pro pacienty s GCTB k posouzení rizika ONJ po 2 letech.
V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastatickým karcinomem prostaty (populace pacientů, u nichž není XGEVA indikována) s „delší expozicí léčby (až 7 let) potvrdil výskyt ONJ, korigovaný na pacienta- rok byl 1,1% v prvním roce léčby, 3,0% ve druhém roce a 7,1% v dalších letech.
Reakce přecitlivělosti na léčivo
U pacientů užívajících přípravek XGEVA během postmarketingového používání byly hlášeny případy přecitlivělosti, včetně vzácných anafylaktických reakcí.
Atypické zlomeniny stehenní kosti
V programu klinického vývoje byly u pacientů léčených denosumabem vzácně hlášeny atypické zlomeniny femuru (viz bod 4.4).
Muskuloskeletální bolest
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených přípravkem XGEVA hlášena muskuloskeletální bolest, včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální bolest velmi častá ve skupinách léčených denosumabem i kyselinou zoledronovou. Bolest pohybového aparátu, která vedla k přerušení léčby, byla neobvyklá.
Pediatrická populace
XGEVA byla studována v otevřené klinické studii zahrnující 18 dospívajících s kosterní zralostí s obrovským buněčným nádorem kosti. Na základě těchto omezených údajů se profil nežádoucích účinků jeví podobný jako u dospělých.
Další speciální populace
Porucha funkce ledvin
V klinické studii u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (suplementace kreatininu vápníkem doplnění. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby přípravkem XGEVA je větší, protože se zvyšuje stupeň poškození ledvin. V klinické studii u nerakovinných pacientů. V pokročilém stadiu, 19 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Následné zvýšení hladin parathormonu bylo rovněž pozorováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze léčených přípravkem XGEVA. Monitorování hladin vápníku a adekvátní suplementace vápníku a vitaminu D jsou zvláště důležité u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení (Italská agentura pro léčivé přípravky - Webové stránky: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manager).
04.9 Předávkování -
V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V klinických studiích byla XGEVA podávána v dávkách až 180 mg každé 4 týdny a 120 mg týdně po dobu 3 týdnů.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k léčbě onemocnění kostí - jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, ATC kód: M05BX04
Mechanismus účinku
RANKL je protein a je dodáván v transmembránové nebo rozpustné formě. RANKL je nezbytný pro tvorbu, funkci a přežití osteoklastů, jediného buněčného typu zodpovědného za resorpci kosti. Zvýšená osteoklastická aktivita, stimulovaná RANKL, je klíčovým mediátorem destrukce kostí u metastatického kostního onemocnění. A u mnohočetného myelomu. Denosumab je lidská monoklonální protilátka (IgG2), která cílí a váže RANKL s vysokou afinitou a specificitou, brání vzniku interakce RANKL / RANK, čímž snižuje počet a funkci osteoklastů, což má za následek sníženou resorpci kosti a rakovinou indukovanou kostní destrukci .
Obří buněčné kostní nádory jsou charakterizovány neoplastickými stromálními buňkami, které exprimují ligand RANK, a obrovskými buňkami podobnými osteoklastům, které exprimují RANK. U pacientů s karcinomem obří buněčné kosti se denosumab váže na ligand RANK, přičemž významně snižuje nebo eliminuje osteoklasty podobné obří buňky. V důsledku toho je osteolýza snížena a proliferativní stroma tumoru je nahrazena novou kostí s hustou, neproliferativní, diferencovanou strukturou.
Farmakodynamické účinky
V klinických studiích fáze II u pacientů s pokročilým stádiem rakoviny zahrnující kost vedlo subkutánní (sc) podávání přípravku XGEVA každé 4 týdny nebo každých 12 týdnů k rychlé redukci markerů kostní resorpce (uNTx / Cr, sérové CTx), s mediány snížení přibližně 80% pro uNTx / Cr do jednoho týdne, bez ohledu na předchozí léčbu bisfosfonáty nebo výchozí hladinu uNTx / Cr. V klinických studiích fáze III byl medián snížení uNTx / Cr přibližně o 80% po 3 měsících léčby u 2 075 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním léčených přípravkem XGEVA a dosud neléčených léčbou bisfosfonáty IV.
Imunogenita
V klinických studiích nebyly pozorovány žádné neutralizační protilátky namířené proti XGEVA. Na základě výsledků citlivého imunologického testu bylo u méně než 1% pacientů léčených denosumabem po dobu až 3 let pozitivně testováno na neneutralizující protilátky bez známek změněného farmakokinetického, toxikologického nebo klinického profilu odpovědi.
Klinická účinnost u pacientů s kostními metastázami ze solidních nádorů
Účinnost a bezpečnost přípravku XGEVA 120 mg s.c. podávaného každé 4 týdny nebo kyseliny zoledronové 4 mg i.v. (s úpravou dávky pro sníženou funkci ledvin), podávané každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných studiích u pacientek dosud neléčených léčbou IV bisfosfonáty a s pokročilým nádorovým onemocněním s postižením kostí: dospělé pacientky s rakovinou prsu ( studie 1), jiné solidní tumory nebo mnohočetný myelom (studie 2) a kastračně rezistentní karcinom prostaty (studie 3). aktivní zubní nebo čelistní / čelistní vyžadující chirurgický zákrok v ústech, nevyřešený zubní / orální stav po chirurgickém zákroku nebo pacienti naplánovaní na invazivní zubní postupy nebyly způsobilé pro zápis do těchto studií. Primární a sekundární cílové parametry hodnotily výskyt jedné nebo více příhod souvisejících se skeletem (SRE). Ve studiích prokazujících nadřazenost přípravku XGEVA nad kyselinou zoledronovou byla pacientům nabídnuta prodloužená fáze. Předem specifikované léčby, otevřená studie s přípravkem XGEVA po dobu 2 let .
Přípravek XGEVA snižoval riziko vzniku SRE a vzniku vícečetných (prvních a následujících) SRE u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů (viz tabulka 2).
Tabulka 2: Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním postihujícím kosti
NR = nedosaženo; NA = není k dispozici; HCM = maligní hyperkalcémie; SMR = míra morbidity skeletu; HR = poměr rizik; RRR = snížení relativního rizika † Pro studie 1, 2 a 3 jsou uvedeny upravené hodnoty p (koncové body: první SRE a první a následující SRE); * Zahrnuje všechny kosterní události v průběhu času; uvažovány jsou pouze události, které nastaly ≥ 21 dní po předchozí události.
** Včetně NSCLC, rakoviny ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného karcinomu plic, rakoviny močového měchýře, rakoviny hlavy a krku, rakoviny trávicího / genitourinárního systému a jiných rakovin kromě rakoviny prsu a prostaty
Progrese onemocnění a celkové přežití
Progrese onemocnění byla u přípravku XGEVA a kyseliny zoledronové podobná ve všech třech studiích a v kombinované předem specifikované analýze všech tří studií.
Ve všech třech studiích bylo celkové přežití mezi přípravkem XGEVA a kyselinou zoledronovou vyvážené u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním zahrnujícím pacienty s rakovinou prsu (poměr rizika a 95% CI: 0,95 [0,81– 1,11]), pacienty s rakovinou prostaty (poměr rizik a 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) a pacienti s jinými solidními tumory nebo mnohočetným myelomem (poměr rizik a 95% CI: 0,95 [0,83– 1,08]). V post hoc analýze studie 2 (pacienti s jinými solidními tumory nebo mnohočetným myelomem) bylo zkoumáno celkové přežití u tří typů nádorů použitých pro stratifikaci (nemalobuněčný karcinom plic, mnohočetný myelom a další). Celkové přežití bylo vyšší u XGEVA u nemalobuněčného karcinomu plic (poměr rizika [95% CI] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), vyšší u kyseliny zoledronové u mnohočetného myelomu (poměr rizika [95% CI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) a podobné pro XGEVA a kyselinu zoledronovou u jiných typů nádorů (poměr rizik [95% CI] 1,08 [0,90–1,30]; n = 894). Prognostické faktory a antineoplastická léčba nebyly v této studii ověřeny. V kombinované předem specifikované analýze studií 1, 2 a 3 bylo celkové přežití mezi přípravkem XGEVA a kyselinou zoledronovou podobné (poměr rizik a 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Účinky na bolest
Čas do zlepšení bolesti (tj. 2bodové snížení od výchozí hodnoty, v skóre nejhorší bolesti BPI-SF) byl u denosumabu a kyseliny zoledronové v každé studii a integrovaných analýzách podobný. V "post-hoc analýze kombinovaného souboru dat byl medián doby do zhoršení bolesti (> 4 body ve skóre bolesti nejhorší intenzity) u pacientů s mírnou nebo žádnou bolestí na počátku léčby u XGEVA zpožděn ve srovnání s" kyselinou zoledronovou (198 vs. . 143 dní) (p = 0,0002).
Klinická účinnost u dospělých a dospívajících s kosterním vyzráním s obrovským buněčným nádorem kosti
Bezpečnost a účinnost přípravku XGEVA byla studována ve dvou otevřených, jednoramenných klinických studiích fáze II (studie 4 a 5), do kterých bylo zařazeno 529 pacientů s buď neresekovatelným nebo neresekovatelným obrovským buněčným nádorem kosti. Tento chirurgický zákrok by představoval závažný chorobnost.
Do studie 4 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekovatelným obrovským buněčným nádorem kosti nebo rekurentním obrovským buněčným nádorem kosti. Kritéria odpovědi zahrnovaly eliminaci obřích buněk na histopatologickém základě nebo nepřítomnost progrese na radiografickém základě.
Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy účinnosti mělo odpověď na léčbu přípravkem XGEVA 85,7% (95% CI: 69,7-95,2). Na léčbu reagovalo všech 20 pacientů (100%), kteří podstoupili histologické hodnocení.U zbývajících 15 pacientů 10 (67%) radiologických zpráv neprokázalo progresi cílové léze.
Studie 5 zahrnula 507 skeletálně zralých dospělých nebo dospívajících s obrovským buněčným nádorem kosti a důkazem měřitelného aktivního onemocnění.
V kohortě 1 (pacienti s neresekovatelným onemocněním) nebyl dosažen medián doby do progrese onemocnění, 21 z 258 léčených pacientů mělo progresi onemocnění. V kohortě 2 (pacienti s resekabilním onemocněním, ale u nichž byla plánovaná operace spojena s těžkou morbiditou), nepodstoupilo operaci v 6. měsíci 209 z 228 hodnotitelných pacientů léčených přípravkem XGEVA. Celkově z 225 pacientů, pro které to byla nádorová kost z obřích buněk byl naplánován chirurgický zákrok (s výjimkou pouze plicních metastáz), 109 neprovedlo žádný chirurgický zákrok a 84 podstoupilo méně invazivní postupy, než bylo plánováno na počátku. Střední doba do chirurgického zákroku byla 261 dní.
Nezávislý retrospektivní přehled údajů o radiologickém zobrazování byl proveden při zařazení 305 pacientů do studií 4 a 5. Sto devadesát mělo hodnotitelnou odpověď alespoň jednou a bylo zahrnuto do analýzy (tabulka 3). Celkově XGEVA dosáhla objektivních odpovědí u 71,6% pacientů (95% CI: 64,6-77,9) (tabulka 3) hodnocených pomocí různých metodik, přičemž většina odpovědí byla definována jako snížení aktivity fluorodeoxyglukózy PET nebo zvýšení hustoty měřené v CT / HU, pouze 25,1% pacientů mělo odpověď podle RECIST. Medián doby do odpovědi byl 3,1 měsíce (95% CI: 2,89-3, 65) Medián doby odpovědi nebyl hodnotitelný (čtyři pacienti měli progresi onemocnění po objektivní odpovědi. ) U 190 subjektů hodnotitelných z hlediska objektivní nádorové odpovědi bylo 55 subjektů s GCTB operováno, 40 z nich prošlo kompletní resekcí.
Tabulka 3: Objektivní odpověď na léčbu u pacientů s obří buněčnou rakovinou kostí
¹ CI = přesný interval spolehlivosti
² RECIST 1.1: upravená kritéria pro hodnocení odezvy u solidních nádorů pro hodnocení nádorové masy pomocí počítačové axiální tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).
³ EORTC: upravená kritéria Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny k vyhodnocení metabolické odpovědi pomocí pozitronové emisní tomografie s fluoridoxyglukózou (FDG-PET).
4 Hustota / velikost: Choi Inverzní modifikovaná kritéria pro hodnocení velikosti a hustoty nádoru pomocí Hounsfieldových jednotek na základě CT / MRI.
Účinek na bolest
Při zařazení 282 pacientů do studie 5 kombinovaných kohort 1 a 2 bylo klinicky významné snížení nejhorší bolesti (např. ≥ 2 body poklesu od výchozí hodnoty) hlášeno u 31,4% rizikových pacientů (např. U těch, kteří měli nejhorší bolest skóre ≥ 2 na začátku) do jednoho týdne léčby a ≥ 50% v týdnu 5. Tato zlepšení bolesti zůstala v následných hodnoceních nezměněna. Výchozí použití analgetik před léčbou v kohortě 1 a kohortě 2 bylo hodnoceno pomocí sedmibodové stupnice kde 74,8% pacientů uvedlo mírné nebo neužívání analgetik (např. analgetické skóre ≤ 2) a 25,2% pacientů užívalo silné opioidy (např. analgetické skóre 3 až 7).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem XGEVA ve všech podskupinách pediatrické populace za účelem prevence příhod souvisejících se skeletem u pacientů s kostními metastázami a v podskupinách pediatrické populace do 12 let pro léčbu obřích buněčný nádor kosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Ve studii 5 byla XGEVA hodnocena v podskupině 18 dospívajících pacientů (ve věku 13 až 17 let) s obrovským buněčným nádorem kosti, kteří dosáhli kosterní zralosti definovanou jako alespoň jedna zralá dlouhá kost (např. Pažní kost s uzavřeným uzavřeným epifyzárním růstem disku destička humeru) a tělesná hmotnost ≥ 45 kg. Objektivní odpověď byla pozorována u čtyř ze šesti hodnotitelných dospívajících v průběžné analýze studie 5. Hodnocení jednoho vyšetřovatele uvedlo, že všech 18 dospívajících pacientů mělo nejlepší stabilní nebo lepší odpověď na onemocnění (úplná odpověď u 2 pacientů, částečná odpověď u 8 pacientů a stabilita onemocnění u 8 pacientů). Evropská agentura pro léčivé přípravky zpozdila povinnost předložit konečné výsledky této studie.
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Vstřebávání
Po subkutánním podání byla biologická dostupnost 62%.
Biotransformace
Denosumab je složen výhradně z aminokyselin a uhlohydrátů, jako jsou nativní imunoglobuliny, a je nepravděpodobné, že bude eliminován metabolickými mechanismy jater. Očekává se, že metabolismus a eliminace léčiv budou následovat cesty clearance imunoglobulinu, tj. Degradace na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Odstranění
U subjektů s pokročilým nádorovým onemocněním, kteří dostávali opakované dávky 120 mg každé 4 týdny, byla pozorována přibližně 2násobná akumulace koncentrací denosumabu v séru a ustáleného stavu bylo dosaženo do 6 měsíců; to je v souladu s farmakokinetikou nezávislou na čase. U subjektů s obrovským buněčným nádorem kosti, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny s nasycovací dávkou ve dnech 8 a 15, bylo dosaženo hladin ustáleného stavu během prvního měsíce léčby. Mezi 9. a 49. týdnem se medián hladin lišil o méně než 9%. U subjektů, kteří přestali užívat 120 mg každé 4 týdny, byl průměrný poločas 28 dní (rozmezí: 14-55 dní).
Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné změny v systémové expozici denosumabu v ustáleném stavu pro věk (18-87 let), rasu / etnickou skupinu (studovali se černošští, hispánští, asijští a bílí jedinci.), Pohlaví nebo typ solidního tumoru . Zvýšení hmotnosti bylo spojeno se snížením systémové expozice a naopak. Změny nebyly považovány za klinicky relevantní, protože farmakodynamické účinky založené na markerech kostního obratu byly konstantní v celé řadě tělesných hmotností.
Linearita / nelinearita
Denosumab vykazoval nelineární farmakokinetiku při různých úrovních dávek, ale pro dávky 60 mg (nebo 1 mg / kg) a vyšší vykazoval přibližně expoziční úměrné zvýšení expozice. Nelinearita je pravděpodobně způsobena eliminačním mechanismem. Saturovatelný zprostředkovaný cíl, důležité při nízkých koncentracích.
Porucha funkce ledvin
Ve studiích s denosumabem (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32) u pacientů bez pokročilého karcinomu, ale s různým stupněm funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze, neměl stupeň poškození ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu; proto v případě poškození ledvin není nutná úprava dávky. Při podávání přípravku XGEVA není sledování ledvin nutné.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální protilátky nejsou obecně eliminovány jaterním metabolismem. Očekává se, že farmakokinetika denosumabu nebude ovlivněna poruchou funkce jater.
Senioři
Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi geriatrickými pacienty a mladšími pacienty.Kontrolované klinické studie přípravku XGEVA u pacientů starších 65 let s pokročilými malignitami s postižením kostí prokázaly podobnou účinnost a bezpečnost. U starších a mladších subjektů Žádná úprava dávky je vyžadována u starších pacientů.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil u pediatrické populace nebyl hodnocen.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je specifická pro primáty (kromě lidí), bylo pro hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu v modelech pro hlodavce použito hodnocení geneticky modifikovaných (knockoutovaných) myší nebo použití jiných biologických inhibitorů dráhy. , jako OPG-Fc a RANK-Fc.
V myších modelech kostních metastáz lidského karcinomu prsu, pozitivních a negativních estrogenových receptorů, rakoviny prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic OPG-Fc redukoval osteolytické, osteoblastické a osteolytické / osteoblastické léze, zpozdil tvorbu kostních metastáz de novo a snížený růst nádoru kosterního systému. V těchto modelech, když byl OPG-Fc kombinován s hormonální terapií (tamoxifen) nebo chemoterapií (docetaxel), byla nalezena „další inhibice růstu nádoru kosterního systému. u rakoviny prsu a prostaty nebo rakovina plic. V myším modelu indukce rakoviny prsu snížil RANK-Fc hormonálně indukovanou proliferaci v mléčném epitelu a zpozdil tvorbu nádoru.
Nebyly provedeny žádné standardní testy ke zkoumání potenciální genotoxicity denosumabu, protože tyto testy nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem ke svým vlastnostem je však nepravděpodobné, že by denosumab měl genotoxický potenciál.
Karcinogenní potenciál denosumabu nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech.
Ve studiích toxicity po jednorázové a opakované dávce provedených u opic makak jávských neměly dávky denosumabu, které vedly k „systémové expozici 2,7 až 15násobku doporučené dávky pro člověka, žádný vliv na kardiovaskulární fyziologii, mužskou plodnost nebo produkt toxicity pro orgány nebo specifické orgány.
Ve studii denosumabu opic cynomolgus s opakovanými dávkami v období odpovídajícím prvnímu trimestru březosti dávky denosumabu, které vedly k 9násobné systémové expozici doporučené dávky pro člověka, nevyvolaly toxicitu pro matku ani poškození plodu u období ekvivalentní prvnímu trimestru; fetální lymfatické uzliny však nebyly vyšetřeny.
V jiné studii opic cynomolgus, jimž byl během těhotenství podáván denosumab, při systémové expozici 12násobku dávky pro člověka došlo ke zvýšení mrtvého porodu a postnatální úmrtnosti; abnormální růstová kost vedla ke snížení pevnosti kostí, snížení krvetvorby a zubního malalignmentu; absence periferních lymfatických uzlin; a snížil novorozenecký růst. Úroveň dávky, která by mohla být negativní z hlediska reprodukčních účinků, nebyla stanovena. Poté, 6 měsíců po porodu, kostní změny vykazovaly zotavení a neměly žádný vliv na zubní erupci. Účinky na lymfatické uzliny a zubní malalignment však přetrvávaly a byly pozorovány u jedné minimální až střední mineralizace ve více tkáních (léčba korelace nejistá). Nebyly zjištěny žádné důkazy o poškození matky před porodem. Mateřské nežádoucí účinky se během porodu objevovaly jen zřídka. Vývoj mléčné žlázy matky byl normální.
V předklinických studiích kvality kostí prováděných u opic dlouhodobě léčených denosumabem byla snížená kostní přeměna doprovázena zlepšením pevnosti kostí a normální histologií.
U samců myší geneticky upravených tak, aby exprimovaly lidský RANKL (knock-in myši) a vystavené transkortikální zlomenině, denosumab ve srovnání s kontrolní skupinou zpozdil odstranění chrupavky a remodelaci kalusu, ale biomechanická síla nebyla nepříznivě ovlivněna.
Absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (vývoj lobulo-alveolárních struktur mléčné žlázy během těhotenství) byla pozorována u knockoutovaných myší, které neexprimují RANK nebo RANKL, stejně jako zhoršená tvorba Vyřazené novorozené myši vykazovaly knockout RANK / RANKL úbytek hmotnosti, snížený růst kostí, změněné růstové ploténky a nedostatek zubní erupce. Snížený růst kostí, změněné růstové ploténky a zhoršená zubní erupce byly také pozorovány ve studiích u novorozených potkanů, kterým byly podávány inhibitory RANKL; tyto změny byly částečně reverzibilní po vysazení inhibitoru RANKL Dospívající primáti léčeni 2,7- a 15násobnými dávkami denosumabu (dávky 10 a 50 mg / kg) vykazovali anomálie ca růstové linie. Léčba denosumabem proto může narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a inhibovat zubní erupci.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Ledová kyselina octová *
Hydroxid sodný (pro úpravu pH) *
Sorbitol (E420)
Voda na injekci
* Acetátový pufr se získává smícháním kyseliny octové a hydroxidu sodného
06.2 Nekompatibilita “-
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.
06.3 Doba platnosti “-
3 roky.
XGEVA může být skladována při pokojové teplotě (do 25 ° C) po dobu až 30 dnů v původním obalu. Po vyjmutí z chladničky musí být přípravek XGEVA použit do 30 dnů.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
1,7 ml roztoku v injekční lahvičce na jedno použití (sklo typu I) se zátkou (potaženou elastomerním fluoropolymerem) a těsněním (hliník) s odtrhávacím víčkem.
Velikost balení je jedna, tři nebo čtyři lahvičky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Před podáním by měl být roztok XGEVA vizuálně zkontrolován. Roztok může obsahovat stopy průsvitných až bílých proteinových částic. Roztok nepodávejte, pokud je zakalený nebo zbarvený. Netřepejte nadměrně. Abyste se vyhnuli problémům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před injekcí dosáhnout pokojové teploty (až 25 ° C) a injekci podávejte pomalu. Vstříkněte celý obsah injekční lahvičky. K podání denosumabu se doporučuje ocelová jehla o průměru 27. Nepoužívejte injekční lahvičku opakovaně.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 13. července 2011
Datum posledního prodloužení: 4. dubna 2016
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
Prosince 2016