Účinné látky: kyselina zoledronová
Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Proč se používá Zometa? K čemu to je?
Léčivou látkou přípravku Zometa je kyselina zoledronová, která patří do skupiny látek nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledronová působí tak, že se váže na kost a zpomaluje rychlost metabolismu. Používá se:
- K prevenci kostních komplikací, jako jsou zlomeniny, u dospělých pacientů s kostními metastázami (šíření nádoru z místa primárního nádoru do kosti).
- Snížení množství vápníku v krvi u dospělých pacientů, kde je příliš vysoký kvůli přítomnosti nádoru. Nádory mohou urychlit normální kostní metabolismus, takže se zvýší uvolňování vápníku z kosti.Tento stav je známý jako neoplastická hyperkalcémie (TIH).
Kontraindikace Kdy by Zometa neměla být použita
Pečlivě dodržujte všechny pokyny, které vám dal lékař.
Před zahájením léčby Zometou vám lékař v pravidelných intervalech provede krevní testy a zkontroluje vaši reakci na léčbu.
Zometa vám nesmí být podána:
- pokud kojíte.
- jestliže jste alergický (á) na kyselinu zoledronovou, jiný bisfosfonát (skupina látek, do nichž Zometa patří) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím Zomety
Před podáním Zomety se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste někdy měl problémy s ledvinami.
- pokud máte nebo jste měli bolest, otok nebo necitlivost čelisti nebo pocit těžkosti v čelisti nebo uvolnění zubu. Váš lékař vám může doporučit, abyste se před zahájením léčby Zometou podrobili zubnímu vyšetření.
- pokud podstupujete zubní ošetření nebo se chystáte podstoupit zubní chirurgii, informujte prosím svého zubního lékaře, že jste léčeni přípravkem Zometa, a informujte svého lékaře o zubním ošetření.
Během léčby přípravkem Zometa musíte udržovat dobrou ústní hygienu (která zahrnuje pravidelné čištění zubů) a chodit na pravidelné zubní prohlídky. Okamžitě sdělte svému lékaři a zubnímu lékaři, pokud se u vás vyskytnou problémy s ústy nebo zuby, jako je uvolnění, bolest, otok nebo nehození vředů nebo výtoků, protože to mohou být příznaky stavu nazývaného osteonekróza čelisti.
Pacienti na chemoterapii a / nebo radioterapii, kteří užívají steroidy, podstupují zubní chirurgii, nedostávají běžnou zubní péči, mají onemocnění dásní, jsou kuřáci nebo již byli dříve léčeni bisfosfonáty (používají se k léčbě nebo prevenci onemocnění kostí) mají vyšší riziko vzniku osteonekrózy čelisti.
U pacientů léčených Zometou byly hlášeny snížené hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie), které mohou někdy způsobit svalové křeče, suchou kůži, pocit pálení. Byly hlášeny případy nepravidelného srdečního tepu (srdeční arytmie), záchvatů, křečí a svalových kontrakcí (tetanie) sekundárních závažných hypokalcemií. Za určitých okolností může být hypokalcemie život ohrožující. Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, okamžitě to sdělte svému lékaři. Pokud již existuje hypokalcemický stav, musí být léčen před zahájením první dávky Zomety. Dostanete adekvátní doplněk vápníku a vitaminu D.
Pacienti ve věku 65 let a starší
Zometa může být podána lidem ve věku 65 a více let. Neexistuje žádný důkaz, že jsou nutná další opatření.
Děti a dospívající
Zometa se nedoporučuje používat u dospívajících a dětí mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek Zomety
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Je zvláště důležité informovat svého lékaře, pokud užíváte také:
- Aminoglykosidy (léky používané k léčbě závažných infekcí), kalcitonin (typ léčiva používaného k léčbě postmenopauzální osteoporózy a hyperkalcémie), kličková diuretika (typ léku používaného k léčbě vysokého krevního tlaku nebo edému) nebo jiné léky snižující hladinu vápníku, jako kombinace těchto látek s bisfosfonáty by mohla způsobit velký pokles koncentrace vápníku v krvi.
- Thalidomid (lék používaný k léčbě určitých typů rakoviny krve postihující kosti) nebo jakýkoli jiný lék, který může být škodlivý pro ledviny.
- Aclasta (léčivý přípravek, který vždy obsahuje kyselinu zoledronovou a který se používá k léčbě osteoporózy a jiných nerakovinných onemocnění kostí) nebo jakékoli jiné bisfosfonáty, protože kombinované účinky těchto léků při současném podávání se Zometou nejsou známy.
- Antiangiogenní léky (používané k léčbě rakoviny), protože jejich kombinace se Zometou je spojena se zvýšeným rizikem osteonekrózy čelisti
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, Zometa vám nesmí být podána. Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo máte podezření na těhotenství.
Pokud kojíte, neměla byste dostat Zometu.
Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék během těhotenství nebo pokud kojíte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při používání Zomety se velmi vzácně vyskytly případy ospalosti a ospalosti. Při řízení vozidla, obsluze strojů nebo provádění jiných činností vyžadujících plnou pozornost byste proto měli být velmi opatrní.
Dávka, způsob a doba podání Jak se Zometa používá: Dávkování
- Zometu by měli podávat pouze zdravotničtí pracovníci vyškolení v používání bisfosfonátů intravenózně, tj. Žílou.
- Váš lékař vám doporučí, abyste před každým ošetřením vypili dostatek vody, abyste předešli dehydrataci.
- Pečlivě dodržujte všechny ostatní pokyny svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Kolik se podává
- Obvyklá jednotlivá dávka je 4 mg.
- Pokud máte problémy s ledvinami, lékař vám podá sníženou dávku podle závažnosti problému s ledvinami.
Jak často se Zometa podává
- Pokud se léčíte za účelem prevence kostních komplikací způsobených kostními metastázami, dostanete infuzi Zomety každé tři až čtyři týdny.
- Pokud se léčíte za účelem snížení množství vápníku v krvi, dostanete za normálních okolností pouze jednu infuzi Zomety.
Jak se Zometa podává
- Zometa se podává do žíly jako infuze trvající nejméně 15 minut a měla by být podána jako jeden intravenózní roztok v samostatné infuzní lince.
Pacientům, jejichž hladina vápníku v krvi není příliš vysoká, budou rovněž předepisovány doplňky vápníku a vitaminu D, které se budou užívat každý den.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Zometa
Pokud vám byly podány dávky vyšší než doporučené, měl (a) byste být pečlivě sledován lékařem. Důvodem je, že se u vás mohou vyvinout abnormality sérových elektrolytů (např. Abnormální hladiny vápníku, fosforu a hořčíku) a / nebo změny funkce ledvin, včetně závažného poškození ledvin. Pokud hladina vápníku klesne příliš nízko, budete možná muset doplnit vápník infuzí.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Zomety
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejběžnější jsou obvykle mírné a pravděpodobně během krátké doby zmizí.
Informujte svého lékaře, pokud se objeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků:
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
- Těžké selhání ledvin (to zjistí váš lékař pomocí některých specifických krevních testů).
- Nízké hladiny vápníku v krvi.
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
- Bolest v ústech, zubech a / nebo čelisti, otok nebo nehojící se boláky uvnitř úst nebo čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit těžkosti v čelisti nebo uvolnění zubu. Jsou příznaky poškození čelisti (osteonekróza). Pokud se u vás tyto příznaky objeví během nebo po ukončení léčby přípravkem Zometa, ihned o tom informujte svého lékaře a zubního lékaře.
- U pacientů léčených kyselinou zoledronovou k léčbě postmenopauzální osteoporózy byl pozorován nepravidelný srdeční rytmus (fibrilace síní). V současné době není známo, zda kyselina zoledronová způsobuje tento nepravidelný srdeční rytmus, ale měli byste informovat svého lékaře, pokud se u vás tyto příznaky objeví poté, co byla podána kyselina zoledronová.
- Závažné alergické reakce: dušnost, otoky zejména obličeje a krku.
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):
- V důsledku nízké hladiny vápníku: nepravidelný srdeční tep (srdeční arytmie sekundární k hypokalcemii).
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů):
- V důsledku nízké hladiny vápníku: křeče, necitlivost a tetanie (sekundární hypokalcemie).
Pokud se objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, sdělte to co nejdříve svému lékaři:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
- Nízké hladiny fosfátů v krvi.
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
- Bolest hlavy a chřipkový syndrom s horečkou, únavou, slabostí, ospalostí, zimnicí a bolestmi kostí, kloubů a / nebo svalů. Ve většině případů není nutná žádná specifická léčba a příznaky zmizí po krátké době (několik hodin nebo dní).
- Gastrointestinální reakce, jako je nevolnost a zvracení, stejně jako ztráta chuti k jídlu.
- Zánět spojivek.
- Nízké hladiny červených krvinek (anémie).
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
- Reakce přecitlivělosti.
- Nízký krevní tlak.
- Bolest na hrudi.
- Kožní reakce (zarudnutí a otok) v místě infuze, vyrážka, svědění.
- Vysoký krevní tlak, dušnost, závratě, úzkost, poruchy spánku, poruchy chuti, třes, brnění nebo necitlivost rukou nebo nohou, průjem, zácpa, bolest břicha, sucho v ústech.
- Nízké hladiny bílých krvinek a krevních destiček v krvi.
- Nízké hladiny hořčíku a draslíku v krvi. Lékař je bude sledovat a učiní nezbytná opatření.
- Přibývání na váze.
- Zvýšené pocení.
- Ospalost.
- Rozmazané vidění, poškození očí, citlivost na světlo
- Náhlé zimnice s mdlobami, slabostí nebo kolapsem.
- Obtížné dýchání se sípáním nebo kašlem.
- Kopřivka
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):
- Pomalý srdeční tep.
- Zmatek.
- Zřídka se může objevit neobvyklá zlomenina stehenní kosti, zejména u pacientů dlouhodobě léčených na osteoporózu. Pokud pocítíte bolest, slabost nebo nepříjemné pocity ve stehně, kyčli nebo tříslech, kontaktujte svého lékaře, protože to může být časná indikace. zlomenina stehenní kosti.
- Intersticiální plicní onemocnění (zánět plicní tkáně).
- Příznaky podobné chřipce, které zahrnují artritidu a otoky kloubů.
- Bolestivé zarudnutí a / nebo otok očí.
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů):
- Mdloby kvůli nízkému krevnímu tlaku.
- Silná bolest kostí, kloubů a / nebo svalů, příležitostně invalidizující.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vědí, jak správně uchovávat Zometu (viz bod 6).
Co Zometa obsahuje
- Léčivou látkou přípravku Zometa je kyselina zoledronová Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledronové.
- Dalšími složkami jsou: mannitol, citrát sodný.
Jak Zometa vypadá a obsah balení
Zometa se dodává jako prášek v injekční lahvičce. Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové.
Každé balení obsahuje lahvičku s práškem s 5 ml ampulkou vody na injekci, která se použije k rozpuštění prášku.
Zometa je dodávána v jednotlivých baleních obsahujících 1 nebo 40 injekčních lahviček a 1 nebo 4 injekčních lahviček v uvedeném pořadí a jako vícečetná balení obsahující 10 (10x 1 + 1) injekčních lahviček a ampulí.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ ZAMĚSTNANCE
Jak připravit a podat Zometu
- Pro přípravu infuzního roztoku obsahujícího 4 mg kyseliny zoledronové přidejte za sterilních podmínek 5 ml vody na injekci pomocí speciální injekční lahvičky, která je součástí balení přípravku, do lahvičky obsahující prášek Zometa. Jemně lahvičku protřepejte. rozpustit prášek.
- Rekonstituovaný roztok Zomety (5 ml) dále zřeďte 100 ml infuzního roztoku neobsahujícího vápník nebo jiného dvojmocného kationtu. Pokud je požadována snížená dávka Zomety, odeberte nejprve příslušný objem rekonstituovaného roztoku (4 mg / 5 ml), jak je uvedeno níže, a poté jej dále zřeďte ve 100 ml infuzního roztoku. Aby se zabránilo potenciální nekompatibilitě, infuzní roztok použitý k ředění by měl být 0,9% w / v fyziologický roztok nebo 5% w / v roztok glukózy.
Rekonstituovaný roztok Zomety nesmí být mísen s roztoky obsahujícími vápník nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok.
Pokyny pro přípravu Zomety ve snížených dávkách:
Odeberte příslušný objem rekonstituovaného roztoku (4 mg / 5 ml) následujícím způsobem:
- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
- 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
- 3,8 ml pro dávku 3,0 mg
- Pouze pro jednorázové použití.
Veškerý zbývající nepoužitý roztok by měl být zlikvidován. Měl by být použit pouze čirý roztok bez viditelných částic a bezbarvý. Při přípravě infuze je nutné dodržovat aseptické techniky.
- Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok použit okamžitě po prvním otevření. Není -li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 ° C - 8 ° C. Chladicí roztok by měl být vrácen před pokojovou teplotou před správa.
- Roztok obsahující kyselinu zoledronovou by měl být podáván formou jedné infuze trvající 15 minut v samostatné infuzní lince. Stav hydratace pacientů by měl být posouzen před a po podání Zomety, aby bylo zajištěno, že jsou dostatečně hydratovaní.
- Studie provedené na různých infuzních linkách sestávajících z polyvinylchloridu, polyethylenu a polypropylenu neprokázaly nekompatibilitu se Zometa.
- Protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě Zomety s jinými intravenózně podávanými látkami, Zometa nesmí být mísena s jinými léčivými přípravky a / nebo látkami a musí být vždy podávána samostatnou infuzní linkou.
Jak Zometa uchovávat
- Uchovávejte Zometu mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte Zometu po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu.
- Uzavřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
- Zředěný infuzní roztok Zometa by měl být použit okamžitě, aby se zabránilo mikrobiologické kontaminaci.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZOMETA 4 MG PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PRO ŘEŠENÍ K INFUZI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 4 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledronové.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Bílý až téměř bílý a čirý prášek, bezbarvé rozpouštědlo.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
• Prevence kostních příhod (patologické zlomeniny, drcení obratlů, radioterapie nebo chirurgie kostí, neoplastická hyperkalcémie) u dospělých pacientů s pokročilými maligními nádory postihujícími kost.
• Léčba dospělých pacientů s neoplastickou hyperkalcemií (TIH).
04.2 Dávkování a způsob podání
Zometa by měla být předepisována a podávána pacientům pouze zdravotnickými pracovníky se zkušenostmi s podáváním intravenózních bisfosfonátů. Pacienti léčení přípravkem Zometa by měli dostat příbalovou informaci a kartu pacienta.
Dávkování
Prevence příhod souvisejících se skeletem u pacientů s pokročilými maligními nádory postihujícími kost
Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka v prevenci příhod souvisejících se skeletem u pacientů s pokročilými maligními nádory postihujícími kost je 4 mg kyseliny zoledronové každé 3 až 4 týdny.
Pacientům by měl být také podáván doplněk 500 mg / den perorálního vápníku a 400 IU / den vitaminu D.
Rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami k prevenci souvisejících kosterních příhod musí brát v úvahu, že účinek léčby se projeví za 2–3 měsíce.
Léčba TIH
Dospělí a starší lidé
Doporučená dávka při hyperkalcémii (vápník korigovaný na albumin ≥ 12,0 mg / dl nebo 3,0 mmol / l) je jednorázová dávka 4 mg kyseliny zoledronové.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
TIH:
U pacientů s TIH, kteří mají také závažné poškození ledvin, by měla být léčba přípravkem Zometa zvažována pouze po zhodnocení rizik a přínosů léčby. V klinických studiích byli vyloučeni pacienti se sérovým kreatininem> 400 μmol / l nebo> 4,5 mg / dl. U pacientů s TIH s hodnotami kreatininu v séru není nutná úprava dávky
Prevence kostních příhod u pacientů s pokročilými maligními nádory:
Sérový kreatinin a clearance kreatininu (CLcr) by měly být stanoveny před zahájením léčby Zometou u pacientů s mnohočetným myelomem nebo kostními metastázami ze solidních nádorů. CLcr se vypočítá ze sérového kreatininu pomocí vzorce Cockcroft-Gault. Zometa se nedoporučuje u pacientů s vážnou poruchou funkce ledvin před zahájením léčby, definovanou pro tuto populaci jako CLcr 265 μmol / l nebo> 3,0 mg / dl.
U pacientů s kostními metastázami s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, definovanou pro tuto populaci jako CLcr 30-60 ml / min, se doporučuje následující dávka Zomety (viz také bod 4.4):
* Dávky byly vypočítány za předpokladu cílové AUC 0,66 (mg • hod / l) (CLcr = 75 ml / min). Očekává se, že po podání snížené dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin bude dosaženo hodnoty AUC stejné jako u pacientů s clearance kreatininu 75 ml / min.
Po zahájení terapie by měl být stanoven sérový kreatinin před každým podáním Zomety a v případě zhoršení funkce ledvin by měla být léčba ukončena. V klinických studiích bylo zhoršení funkce ledvin definováno následovně:
- U pacientů s normálními výchozími hodnotami kreatininu v séru (
• U pacientů s abnormálními výchozími hodnotami kreatininu v séru (> 1,4 mg / dl nebo> 124 µmol / l) zvýšení o 1,0 mg / dl nebo 88 µmol / l.
V klinických studiích byla léčba Zometou obnovena pouze tehdy, když se kreatinin vrátil do 10% výchozí hodnoty (viz bod 4.4). Léčba Zometou by měla pokračovat stejnou silou, jaká byla použita před ukončením léčby.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové u dětí ve věku od 1 roku do 17 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Zometa 4 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok, rekonstituovaný a následně naředěný na 100 ml (viz bod 6.6), by měl být podáván formou jediné intravenózní infuze po dobu nejméně 15 minut.
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížení dávky Zomety (viz bod „Dávkování“ výše a bod 4.4).
Pokyny pro přípravu Zomety ve snížených dávkách
Podle potřeby odeberte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml pro dávku 3,5 mg
- 4,1 ml pro dávku 3,3 mg
• 3,8 ml pro dávku 3,0 mg
Pokyny k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Odebrané množství rekonstituovaného roztoku musí být zředěno ve 100 ml sterilního 0,9% w / v fyziologického roztoku nebo 5% w / v roztoku glukózy. Dávka by měla být podána jako jednorázová intravenózní infuze trvající nejméně 15 minut.
Rekonstituovaný roztok Zomety nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími vápník nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván jako jeden intravenózní roztok v samostatné infuzní lince.
Před a po podání Zomety by měli být pacienti dobře hydratováni.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku, na jiné bisfosfonáty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Kojení (viz bod 4.6)
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Všeobecné
Před podáním Zomety by měli být pacienti pečlivě vyšetřeni, aby se ujistili, že jsou dostatečně hydratovaní.
U pacientů s rizikem srdečního selhání je třeba se vyhnout nadměrné hydrataci.
Během léčby přípravkem Zometa je třeba pečlivě sledovat normální metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou hladiny vápníku, fosfátů a hořčíku v séru. Pokud dojde k hypokalcemii, hypofosfatemii nebo hypomagnezémii, může být nutná krátkodobá doplňková léčba. Pacienti s neléčenou hyperkalcemií mají obecně určitý stupeň poruchy funkce ledvin, proto by mělo být zváženo pečlivé sledování funkce ledvin.
Zometa obsahuje stejnou účinnou látku jako Aclasta (kyselina zoledronová). Pacienti léčení přípravkem Zometa by neměli být léčeni současně přípravkem Aclasta nebo jakýmkoli jiným bisfosfonátem, protože kombinovaný účinek těchto látek není znám.
Selhání ledvin
Pacienti s TIH, kteří mají známky zhoršení renálních funkcí, by měli být vhodně vyšetřeni s ohledem na to, zda potenciální přínosy léčby přípravkem Zometa převažují nad veškerými riziky.
Rozhodnutí léčit pacienty s kostními metastázami k prevenci příhod souvisejících se skeletem musí vzít v úvahu skutečnost, že účinek léčby se začíná projevovat po 2–3 měsících.
Léčba Zometou byla spojena s hlášením poruch funkce ledvin. Mezi faktory, které mohou zvyšovat riziko zhoršení funkce ledvin, patří dehydratace, již existující porucha funkce ledvin, několikanásobná léčba Zometou a jinými bisfosfonáty a užívání dalších nefrotoxických léků. Přestože je riziko sníženo podáním 4 mg kyseliny zoledronové v průběhu 15 minut však může dojít ke zhoršení funkce ledvin. U pacientů po první dávce nebo po jednorázové dávce 4 mg kyseliny zoledronové bylo hlášeno zhoršení funkce ledvin, postup do selhání ledvin a dialýza. U některých pacientů lze také pozorovat zvýšení kreatininu v séru, pokud je Zometa podáván dlouhodobě a v doporučeném dávkování k prevenci příhod souvisejících se skeletem, ačkoli takové případy jsou méně časté.
Sérové hladiny kreatininu u pacienta by měly být stanoveny před podáním každé dávky Zomety. U pacientů s kostními metastázami s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje zahájit léčbu kyselinou zoledroniovou ve snížených dávkách. U pacientů, kteří během léčby vykazují známky poškození ledvin, by měla být léčba přípravkem Zometa ukončena. Zometa by měla být resetována pouze tehdy, když se hodnota sérového kreatininu vrátí do 10% od výchozí hodnoty. Léčba Zometou by měla pokračovat stejnou silou, jaká byla použita před ukončením léčby.
S ohledem na potenciální dopad kyseliny zoledronové na funkci ledvin je nedostatek údajů o klinické bezpečnosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (definováno v klinických studiích jako sérový kreatinin ≥ 400 μmol / l nebo ≥ 4,5 mg / dl u pacientů s TIH a ≥ 265 μmol / L nebo ≥ 3,0 mg / dl pro pacienty s rakovinou a kostními metastázami na počátku a omezené farmakokinetické údaje u pacientů s těžkým poškozením ledvin na počátku (clearance kreatininu
Jaterní nedostatečnost
Jelikož jsou klinická data dostupná u pacientů s těžkou poruchou funkce jater omezená, nelze v této populaci pacientů učinit konkrétní doporučení.
Osteonekróza dolní čelisti / čelisti
Osteonekróza čelisti byla v klinických studiích a v období po uvedení na trh u pacientů užívajících Zometu hlášena jako neobvyklá událost.
Zahájení léčby nebo nový průběh léčby by měl být odložen u pacientů s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání ústní dutiny, s výjimkou naléhavých zdravotních situací.Před zahájením léčby bisfosfonáty u pacientů se souběžnými rizikovými faktory je nutné zubní vyšetření s doporučují se vhodné preventivní zubní zákroky a individuální posouzení prospěchu a rizika.
Při hodnocení individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti je třeba vzít v úvahu následující rizikové faktory:
• účinnost bisfosfonátu (nejvyšší riziko u přípravků s vyšší účinností), cesta podání (nejvyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátu.
• rakovina, komorbidity (např. Anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
• souběžné terapie: chemoterapie, inhibitory angiogeneze (viz bod 4.5), radioterapie krku a hlavy, kortikosteroidy.
• anamnéza zubního onemocnění, špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, invazivní zubní zákroky (např. Extrakce zubů) a špatně padnoucí zubní protézy.
Všichni pacienti by měli být povzbuzováni k udržování dobré ústní hygieny, k pravidelným zubním prohlídkám a k okamžitému hlášení jakýchkoli ústních příznaků, jako je pohyblivost zubů, bolest, otok nebo nehojící se vředy nebo výtok během léčby Zometou. V průběhu léčby by měly být invazivní stomatologické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a neměly by být používány v těsné blízkosti podávání kyseliny zoledronové. U pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty vyvinula osteonekróza čelisti, může zubní chirurgie tento stav zhoršit. vyžadující zubní chirurgii, nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko osteonekrózy čelisti.
Program péče o pacienty, u kterých se vyvine osteonekróza čelisti, by měl být zaveden v úzké spolupráci mezi ošetřujícím lékařem a zubním lékařem nebo orálním chirurgem kompetentním v oblasti osteonekrózy čelisti. Je třeba zvážit dočasné přerušení léčby kyselinou zoledronovou, dokud se stav nevyřeší a pokud to bude možné, zmírnit souběžné rizikové faktory.
Muskuloskeletální bolest
Během postmarketingových zkušeností byla u pacientů léčených Zometou hlášena těžká a příležitostně znemožňující bolest kostí, kloubů a / nebo svalů. Tyto zprávy však nebyly časté. Po zahájení léčby se doba do nástupu symptomů pohybovala od jednoho dne do několika měsíců. Většina pacientů zaznamenala „úlevu od symptomů po ukončení“ léčby. Podskupina zaznamenala relaps symptomů při další léčbě přípravkem Zometa nebo jiným bisfosfonátem.
Atypické zlomeniny stehenní kosti
Byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny stehenní kosti, zejména u pacientů na dlouhodobé léčbě osteoporózy bisfosfonáty. Tyto krátké příčné nebo šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli ve stehenní kosti od těsně pod malým trochanterem až nad suprakondylickou linii. dochází spontánně nebo po minimálním traumatu a u některých pacientů se objevují bolesti stehen nebo třísel, často spojené se zobrazovacími známkami stresových zlomenin, týdny nebo měsíce před zlomeninou kyčle. Zlomeniny jsou často oboustranné; proto u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu stehenní zlomeniny, by měla být vyšetřena kontralaterální femur. Bylo také hlášeno omezené hojení těchto zlomenin. U pacientů s podezřením na atypickou zlomeninu stehenní kosti je třeba zvážit přerušení léčby bisfosfonáty až do zhodnocení pacienta na základě individuálního rizika prospěchu.
Během léčby bisfosfonáty by pacienti měli být poučeni, aby hlásili jakoukoli bolest stehna, kyčle nebo třísla a každý pacient, který vykazuje tyto příznaky, by měl být vyšetřen na přítomnost neúplné zlomeniny stehenní kosti.
Hypokalcémie
U pacientů léčených Zometou byly hlášeny případy hypokalcemie. Byly hlášeny srdeční arytmie a neurologické nežádoucí příhody (včetně křečí, hypoestézie a tetanie) sekundárně k případům závažné hypokalcemie. Byly hlášeny případy závažné hypokalcemie vyžadující hospitalizaci. Za některých okolností může být hypokalcemie život ohrožující (viz bod 4.8). Zvláštní opatrnost je třeba při podávání přípravku Zometa s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalcemii, protože mohou mít synergický účinek vedoucí k závažné hypokalcemii (viz bod 4.5). před zahájením léčby Zometou je třeba změřit a léčit hypokalcemii. Pacienti by měli dostávat „adekvátní doplněk vápníku a vitaminu D.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V klinických studiích byla Zometa podávána souběžně s běžně používanými protinádorovými léky, diuretiky, antibiotiky a analgetiky, přičemž nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce. In vitro Bylo prokázáno, že kyselina zoledronová se neváže na plazmatické bílkoviny a neinhibuje enzymy cytochromu P450 (viz bod 5.2), ale nebyly provedeny žádné specifické klinické interakční studie s jinými léčivými přípravky.
Zvláštní opatrnost se doporučuje při podávání bisfosfonátů s aminoglykosidy, kalcitoninem nebo kličkovými diuretiky, protože tyto léčivé přípravky mohou mít aditivní účinek, což má za následek snížení vápníku na delší dobu, než je požadováno (viz bod 4.4).
Při podávání Zomety s jinými potenciálně nefrotoxickými léčivými přípravky se doporučuje opatrnost. Věnujte pozornost také možnému výskytu hypomagnezémie během léčby.
U pacientů s mnohočetným myelomem může být riziko dysfunkce ledvin zvýšeno, pokud se Zometa používá v kombinaci s thalidomidem.
Při podávání Zomety s antiangiogenními léčivými přípravky je nutná opatrnost, protože u pacientů léčených souběžně těmito léčivými přípravky byl pozorován zvýšený výskyt případů ONJ.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání kyseliny zoledronové těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie s kyselinou zoledronovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Zometa by neměl být během těhotenství používán je třeba doporučit, aby se zabránilo otěhotnění.
Těhotenství
Není známo, zda se kyselina zoledronová vylučuje do lidského mléka.Zometa je kontraindikována u kojících žen (viz bod 4.3).
Plodnost
Kyselina zoledronová byla studována na potkanech z hlediska potenciálních nežádoucích účinků na plodnost rodičů a generace F1. Vykazovala velmi evidentní farmakologické účinky považované za související s inhibicí sloučeniny na metabolismus vápníku ve skeletu, což vedlo k hypokalcemii v peripartu, což je účinek třídy bisfosfonátů , dystokie a časné uzavření studie. Z tohoto důvodu tyto výsledky vylučovaly konečné stanovení účinků kyseliny zoledronové na lidskou plodnost.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nežádoucí účinky, jako jsou závratě a ospalost, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, proto je během léčby přípravkem Zometa nutná opatrnost při řízení a obsluze strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Do tří dnů po podání Zomety byla běžně hlášena reakce akutní fáze se symptomy zahrnujícími bolest kostí, horečku, únavu, artralgii, myalgii, ztuhlost a artritidu vedoucí k otoku kloubů; tyto příznaky obvykle odezněly během několika dnů (viz popis vybraných nežádoucích účinků).
Následující látky byly identifikovány jako důležitá rizika při používání Zomety ve schválených indikacích:
poškození ledvin, osteonekróza čelisti, reakce akutní fáze, hypokalcemie, fibrilace síní, anafylaxe a intersticiální plicní onemocnění. Frekvence pro každé z těchto identifikovaných rizik jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly odvozeny z klinických studií a postmarketingových zpráv po chronickém podání 4 mg kyseliny zoledronové:
stůl 1
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle sestupné frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Zometa je spojována se zprávami o renální dysfunkci. V analýze souhrnných údajů o bezpečnosti z klíčových studií přípravku Zometa při prevenci příhod souvisejících s kostrou u pacientů s pokročilými malignitami postihujícími kosti byla frekvence nežádoucích účinků na poškození ledvin, u nichž existuje podezření, že souvisejí s používáním Zomety (nežádoucí účinky), následující: mnohočetný myelom (3,2%), rakovina prostaty (3,1%), rakovina prsu (4,3%), rakovina plic a další solidní nádory (3, 2%). Faktory, které mohou zvýšit možnost zhoršení funkce ledvin, zahrnují dehydrataci, již existující poškození ledvin, několikanásobné podávání Zomety nebo jiných bisfosfonátů, jakož i souběžné užívání nefrotoxických léčiv nebo kratší dobu infuze, než se obecně doporučuje. Porucha funkce ledvin, postup do u pacientů po úvodní dávce nebo jedné 4mg dávce kyseliny zoledronové bylo hlášeno selhání ledvin a dialýza (viz bod 4.4).
Osteonekróza dolní čelisti / čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, zejména u pacientů s rakovinou léčených léčivými přípravky, které inhibují resorpci kosti, jako je Zometa (viz bod 4.4). Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy a vykazovalo lokalizovanou infekci, včetně osteomyelitidy. Většina zpráv se týká onkologických pacientů podstupujících extrakce zubů nebo jiné zubní operace.
Fibrilace síní
Ve 3leté, randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii hodnotící účinnost a bezpečnost kyseliny zoledronové 5 mg jednou ročně oproti placebu v léčbě postmenopauzální osteoporózy (OPM) byl celkový výskyt fibrilace síní 2,5% (96 z 3 862) a 1,9% (75 z 3 852) u pacientů, kteří dostávali 5 mg kyseliny zoledronové, respektive placebo. Míra závažných nežádoucích účinků fibrilace síní byla v tomto pořadí 1,3% (51 z 3 862) a 0,6% (22 z 3 852). Nerovnováha pozorovaná v této studii nebyla pozorována v jiných studiích s kyselinou zoledronovou, včetně studií se Zometou (kyselina zoledronová) 4 mg každé 3 až 4 týdny u pacientů s rakovinou. Mechanismus, který je základem zvýšeného výskytu fibrilace síní v této jediné studii, není znám .
Reakce akutní fáze
Tato nežádoucí léková reakce zahrnuje řadu příznaků včetně horečky, myalgie, bolesti hlavy, bolesti končetin, nevolnosti, zvracení, průjmu, artralgie a artritidy, které vedou k otoku kloubů. Doba do nástupu je ≤ 3 dny po infuzi Zomety a reakce je také označována jako „příznaky podobné chřipce“ nebo „po dávce“.
Atypické zlomeniny stehenní kosti
Během postmarketingového sledování byly hlášeny následující reakce (vzácná frekvence):
Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (třída nežádoucích účinků bisfosfonátů).
Nežádoucí účinky (ADR) související s hypokalcemií
Hypokalcemie je důležitým rizikem identifikovaným u přípravku Zometa ve schválených indikacích.Na základě přezkoumání případů z klinických studií i z použití po uvedení na trh existuje dostatek důkazů podporujících souvislost mezi léčbou přípravkem Zometa, hlášenými událostmi hypokalcemie a sekundárním vývojem srdce arytmie Existuje také důkaz spojení mezi hypokalcemií a sekundárními neurologickými příhodami hlášenými v těchto případech, včetně záchvatů, hypoestézie a tetanie (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zomety jsou omezené. Bylo hlášeno chybné podání dávek až 48 mg kyseliny zoledronové. Pacienti, kteří byli léčeni vyššími než doporučenými dávkami (viz bod 4.2), by měli být sledováni. bylo pozorováno poškození (včetně selhání ledvin) a abnormality sérových elektrolytů (včetně vápníku, fosforu a hořčíku) .V případě hypokalcemie by měly být podávány infuze glukonátu vápenatého, jak je klinicky indikováno.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k léčbě onemocnění kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08.
Kyselina zoledronová patří do třídy bisfosfonátů a působí primárně na úrovni kostí. Je inhibitorem osteoklastické kostní absorpce.
Selektivní působení bisfosfonátů na kostní tkáň je dáno jejich vysokou afinitou k mineralizované kosti, ale přesný molekulární mechanismus, který určuje inhibici osteoklastické aktivity, zatím není znám. Dlouhodobé studie na zvířatech ukázaly, že kyselina zoledronová inhibuje resorpci kosti bez nepříznivých účinků ovlivňující tvorbu kostí, mineralizaci nebo mechanické vlastnosti.
Kromě toho, že je kyselina zoledronová silným inhibitorem kostní resorpce, má také několik protirakovinných vlastností, které by mohly přispět k její celkové účinnosti při léčbě kostních metastáz.V preklinických studiích byly prokázány následující vlastnosti:
• Žít: inhibice osteoklastické kostní resorpce, která změnou mikroprostředí kostní dřeně činí tento přípravek méně vhodným pro růst nádorových buněk; antiangiogenní a bolest zmírňující aktivita.
• In vitro: inhibice proliferace osteoblastů, přímá cytostatická a proapoptotická aktivita na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek s jinými protirakovinnými léky, aktivita inhibice adheze a invaze.
Výsledky klinických studií v prevenci příhod souvisejících se skeletem u pacientů s pokročilými maligními nádory postihujícími kost
V první randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byla kyselina zoledronová 4 mg srovnávána s placebem z hlediska prevence příhod souvisejících se skeletem (SRE) u pacientů s rakovinou prostaty s kostními metastázami. Kyselina zoledronová 4 mg významně snížila procento pacientů s alespoň jednou příhodou související se skeletem (SRE), se zpožděním mediánu času do první SRE o> 5 měsíců a snížila roční incidenci příhod na pacientskou zprávu o kosterní morbiditě. Analýza více příhod ukázala 36% snížení rizika rozvoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Pacienti léčení 4 mg kyseliny zoledronové hlásili menší nárůst bolesti než pacienti léčení placebem a rozdíl dosáhl významnosti ve 3., 9., 21. a 24. měsíci. Méně pacientů léčených 4 mg kyselinou zoledronovou hlásilo patologické zlomeniny. Účinky léčby byly u pacientů s blastickými lézemi méně výrazné. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2.
Ve druhé studii, která zahrnovala solidní tumory jiné než karcinom prsu nebo prostaty, 4 mg kyseliny zoledronové významně snížilo podíl pacientů s SRE, významně zpozdilo medián doby do první SRE o> 2 měsíce a snížilo poměr kosterní morbidity. Analýza více událostí prokázala 30,7% snížení rizika rozvoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty léčeni hormonální terapií)
* Zahrnuje vertebrální a nevertebrální zlomeniny
** Zahrnuje všechny kosterní události, celkový počet a čas na každou událost během studie
NR Nedosaženo
Nevztahuje se
Tabulka 3: Výsledky účinnosti (solidní nádory jiné než rakovina prsu nebo prostaty)
* Zahrnuje vertebrální a nevertebrální zlomeniny
** Zahrnuje všechny kosterní události, celkový počet a čas na každou událost během studie
NR Nedosaženo
Nevztahuje se
Ve třetí randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III byla porovnávána kyselina zoledronová 4 mg a pamidronát 90 mg podávané každé 3 až 4 týdny u pacientů s mnohočetným myelomem nebo rakovinou prsu s alespoň jednou kostní lézí. Výsledky ukázaly, že léčba 4 mg kyseliny zoledronové má srovnatelnou účinnost jako ta, která byla získána s pamidronátem 90 mg pro prevenci SRE. Analýza více událostí ukázala významné 16% snížení rizika rozvoje SRE u pacientů léčených 4 mg kyseliny zoledronové ve srovnání s pacienty léčenými pamidronátem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prsu a mnohočetným myelomem)
* Zahrnuje vertebrální a nevertebrální zlomeniny
** Zahrnuje všechny kosterní události, celkový počet a čas na každou událost během studie
NR Nedosaženo
Nevztahuje se
Kyselina zoledronová 4 mg byla rovněž studována na 228 pacientech s dokumentovanými kostními metastázami z rakoviny prsu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s cílem vyhodnotit účinek 4 mg kyseliny zoledronové na poměr morbidity skeletu (SRE), vypočítaný jako celkový počet příhod souvisejících se skeletem (SRE) (bez hyperkalcémie a korigovaných na předchozí zlomeninu) děleno celkovou dobou rizika. Pacienti užívali 4 mg kyseliny zoledronové nebo placebo každé čtyři týdny po dobu jednoho roku. Pacienti byli rovnoměrně rozděleni mezi skupiny léčené kyselinou zoledronovou a placebem.
Poměr SRE (události / osoba rok) byl 0,628 pro kyselinu zoledronovou a 1,096 pro placebo. Podíl pacientů s alespoň jednou SRE (bez hyperkalcémie) byl 29,8% ve skupině léčené kyselinou zoledronovou ve srovnání s 49,6% ve skupině s placebem ( p = 0,003) .Ve skupině léčené kyselinou zoledronovou nebyl medián doby do nástupu prvního SRE dosažen po dobu trvání studie a byl významně prodloužen ve srovnání s placebem (p = 0,007) Analýza více příhod (poměr rizika = 0,59, p = 0,019) vykázal 41% snížení rizika rozvoje SRE ve skupině s kyselinou zoledronovou 4 mg ve srovnání s placebem.
Ve skupině léčené kyselinou zoledronovou došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre bolesti (hodnoceno pomocí dotazníku Brief Pain Inventory, dotazníku BPI) počínaje 4. týdnem a u všech následných hodnocení provedených během studie ve srovnání s placebem. U kyseliny zoledronové bylo skóre bolesti trvale pod výchozími hodnotami a snížení bolesti bylo spojeno s trendem poklesu skóre léčby bolesti.
Výsledky klinických studií v léčbě TIH
Klinické studie neoplastické hyperkalcemie (TIH) ukázaly, že účinek kyseliny zoledronové je charakterizován snížením vylučování vápníku a moči vápníkem. Ve studiích zjišťování dávky fáze I u pacientů s mírnou až středně těžkou neoplastickou hyperkalcemií (TIH) byly testované účinné dávky přibližně v rozmezí 1,2-2,5 mg.
K ověření účinků kyseliny zoledronové 4 mg ve srovnání s pamidronátem v dávce 90 mg byly výsledky dvou „klíčových“ multicentrických klinických studií u pacientů s TIH sloučeny pro „předem definovanou analýzu. Kyselina“ zoledronic v dávce 8 mg , prokázala rychlejší normalizaci koncentrace vápníku v séru 4. den a při dávce 4 mg a 8 mg 7. den Byly pozorovány následující míry odezvy:
Tabulka 5: Procento pacientů, kteří ve sdružených studiích TIH vykázali úplnou odpověď (za den)
Střední doba do normalizace vápníku byla 4 dny. Medián doby do relapsu (nové zvýšení sérového albuminu korigovaného vápníku ≥ 2,9 mmol / l) se pohyboval od 30 do 40 dnů u pacientů léčených kyselinou zoledronovou ve srovnání se 17 dny u pacientů léčených pamidronátem 90 mg (p: 0,001 pro dávku 4 mg a 0,007 pro dávku 8 mg). Mezi oběma různými dávkami kyseliny zoledronové nejsou žádné statisticky významné rozdíly.
V klinických studiích bylo 69 pacientů, u nichž došlo k relapsu nebo byli refrakterní na počáteční léčbu (dávky 4 mg, 8 mg kyseliny zoledronové nebo 90 mg pamidronátu), dále léčeno 8 mg kyseliny zoledronové. Odpověď na léčbu u těchto pacientů byla přibližně 52%. Protože tito pacienti byli dále léčeni pouze dávkou 8 mg, nejsou k dispozici žádné údaje, které by umožňovaly srovnání s dávkou 4 mg.
V klinických studiích u pacientů s neoplastickou hyperkalcemií (TIH) byl celkový bezpečnostní profil mezi všemi třemi léčebnými skupinami (kyselina zoledronová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) typem a závažností podobný.
Pediatrická populace
Výsledky klinických studií v léčbě závažné osteogenesis imperfecta, u dětských pacientů od 1 do 17 let
Účinky intravenózní infuze kyseliny zoledronové při léčbě dětských pacientů (ve věku 1 až 17 let) s těžkou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) byly porovnány s intravenózní infuzí pamidronátu v mezinárodní studii, multicentrické, randomizované , otevřené označení se 74 a 76 pacienty v každé léčebné skupině, v daném pořadí. Období léčby ve studii bylo 12 měsíců, předcházelo mu 4-9týdenní screeningové období, během kterého byly podávány doplňky vitaminu D a vápníku po dobu alespoň 2 týdnů. V klinickém programu dostávali pacienti ve věku 1 až 3 roky 0,025 mg / kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivé dávky 0,35 mg) každé 3 měsíce a pacienti ve věku 3 až 17 let dostávali 0,05 mg / kg kyseliny zoledronové (až do maximální jednotlivá dávka 0,83 mg) každé 3 měsíce. Byla provedena rozšířená studie s cílem vyhodnotit dlouhodobý celkový a renální bezpečnostní profil kyseliny zoledronové podávané jednou nebo dvakrát ročně po dobu dalších 12 měsíců u dětí, které dokončily roční léčbu.Kyselina zoledronová nebo pamidronát v hlavní studii .
Primárním cílovým parametrem studie byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě minerální denzity kostní hmoty bederní páteře (BMD) po 12 měsících léčby. Očekávané účinky léčby na BMD byly podobné, ale design studie nebyl dostatečně robustní, aby bylo možné stanovit jiné než nižší účinnost kyseliny zoledronové. Zejména neexistoval jasný důkaz účinnosti na výskyt zlomenin nebo bolest. Nežádoucí účinky se zlomeninami dlouhých kostí dolních končetin byly hlášeny přibližně u 24% (stehenní kost) a 14% (holenní kost) pacientů s těžkou osteogenesis imperfecta léčených kyselinou zoledronovou, oproti 12% a 5% léčených pacientů s pamidronátem, bez ohledu na to. typu onemocnění a příčinné souvislosti, ale celkový výskyt zlomenin byl u pacientů léčených kyselinou zoledronovou a pamidronátem srovnatelný: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Interpretace rizika zlomenin je obtížná že zlomeniny jsou běžnými událostmi u pacientů s těžkou osteogenesis imperfecta jako součást chorobného procesu.
Typ nežádoucích účinků pozorovaných v této populaci byl podobný tomu, který byl dříve pozorován u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti (viz bod 4.8). Nežádoucí účinky seřazené podle frekvence jsou uvedeny v tabulce 6. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle následující konvence: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 6: Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů s těžkou osteogenesis imperfecta 1
1 Nežádoucí události, které se vyskytovaly s frekvencí
U pediatrických pacientů s těžkou osteogenesis imperfecta se zdá, že kyselina zoledronová je ve srovnání s pamidronátem spojena s výraznějším rizikem reakce akutní fáze, hypokalcemie a nevysvětlitelné tachykardie, ale tento rozdíl je po následných infuzích snížen.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou zoledronovou ve všech podskupinách pediatrické populace pro léčbu neoplastické hyperkalcemie a prevenci příhod souvisejících se skeletem u postižených pacientů. Z pokročilých maligních nádorů zahrnujících kost (viz. informace o použití u dětí).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické studie po jednorázových a opakovaných 5 a 15 minutových intravenózních infuzích 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledronové u 64 pacientů s kostními metastázami ukázaly následující výsledky bez ohledu na dávkování.
Po zahájení infuze kyseliny zoledronové plazmatické koncentrace kyseliny zoledronové rychle stoupají a dosahují vrcholové koncentrace na konci infuzní doby, po níž následuje rychlý pokles koncentrace
Kyselina zoledronová, podávaná intravenózně, je eliminována způsobem, který probíhá ve třech fázích: rychlé vymizení léčiva ze systémového oběhu, s dvoufázovým průběhem, s plazmatickým poločasem (t½α) 0,24 a (t½β) 1 , 87 hodin, následuje pomalá eliminační fáze s terminálním poločasem eliminace (t½γ) 146 hodin. Po opakovaných dávkách podávaných každých 28 dní nedochází k akumulaci kyseliny zoledronové v plazmě. Kyselina zoledronová není metabolizována a vylučuje se v nezměněné podobě ledvinami. Po prvních 24 hodinách je v moči přítomno 39 ± 16% podané dávky, zatímco zbytek je vázán hlavně na kostní tkáň. Velká část se uvolňuje z kostní tkáně. pomalu do systémového oběhu a poté eliminován ledvinami. Tělesná clearance je 5,04 ± 2,5 l / h, bez ohledu na dávku a není ovlivněna pohlavím, věkem, rasou a tělesnou hmotností. Zvýšení doby infuze o 5 až 15 minut způsobilo 30 % snížení koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze, ale nezměnilo oblast pod křivkou (plazmatická koncentrace v závislosti na čase).
Stejně jako u jiných bisfosfonátů byla interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů kyseliny zoledronové vysoká.
Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o kyselině zoledronové u pacientů s hyperkalcemií nebo u pacientů s jaterní insuficiencí. In vitroKyselina zoledronová neinhibuje enzymy lidského cytochromu P450, nevykazuje biotransformaci a množství fekálií ve studiích na zvířatech, což potvrzuje skutečnost, že ve farmakokinetice kyseliny zoledronové není relevantní funkce jater.
Renální clearance kyseliny zoledronové korelovala s clearance kreatininu, což odpovídá renální clearance 75 ± 33% clearance kreatininu, což bylo v průměru 84 ± 29 ml / min (rozmezí 22 až 143 ml / min) u 64 studovaných pacientů s rakovinou. že u pacienta s clearance kreatininu 20 ml / min (těžká porucha funkce ledvin) nebo 50 ml / min (středně těžká porucha funkce ledvin) by odpovídající predikovaná clearance kyseliny zoledronové měla odpovídat 37% respektive 72% pacient s clearance kreatininu 84 ml / min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu jsou k dispozici pouze omezené farmakokinetické údaje
Ve studii in vitro vykazovala kyselina zoledronová nízkou afinitu k buněčným složkám lidské krve, s průměrnou plazmatickou koncentrací 0,59% v rozmezí 30 ng / ml až 5 000 ng / ml. Vazba na plazmatické proteiny je nízká, volná frakce v rozmezí od 60% při 2 ng / ml do 77% při 2000 ng / ml kyseliny zoledronové.
Zvláštní kategorie pacientů
Dětští pacienti
Omezené farmakokinetické údaje u dětí s těžkou osteogenesis imperfecta naznačují, že farmakokinetika kyseliny zoledronové u dětí ve věku 3 až 17 let je podobná jako u dospělých, pokud se uvažuje o podobné úrovni dávky (mg / kg), tělesné hmotnosti, pohlaví a clearance kreatininu nezdá se, že by to ovlivňovalo systémovou expozici kyselině zoledronové.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Maximální neletální dávka pro jednorázové intravenózní podání byla 10 mg / kg tělesné hmotnosti u myší a 0,6 mg / kg u potkanů.
Subchronická a chronická toxicita
Snášenlivost kyseliny zoledronové byla dobrá po subkutánním podání u potkanů a intravenózním podání u psa v dávkách až 0,02 mg / kg / den po dobu 4 týdnů. Subkutánní podání 0,001 mg / kg / den u potkanů a intravenózní podání 0,005 mg / kg každé 2-3 dny u psů až do 52 týdnů byla dobře snášena.
Nejčastějším zjištěním ve studiích opakovaných dávek je nárůst houbovité kostní tkáně v metafyzách dlouhých kostí u vyvíjejících se zvířat přibližně ve všech dávkách, což odráží farmakologickou aktivitu přípravku na resorpci kosti.
V dlouhodobých studiích na zvířatech s opakovanými parenterálními dávkami bylo prokázáno, že bezpečnostní rozpětí pro účinky na ledviny je malé, ale kumulativní úrovně žádných nežádoucích účinků (NOAEL) na jednu dávku (1,6 mg / kg) a studie s opakovanou dávkou až jeden měsíc (0,06-0,6 mg / kg / den) neprokázaly žádné renální důsledky při dávkách ekvivalentních nebo překračujících maximální terapeutickou dávku u lidí. Dlouhodobé opakované podávání dávkových skupin v rámci maximální terapeutické dávky používané u lidí pro kyselinu zoledronovou mělo toxické účinky v jiných orgánech, včetně gastrointestinálního traktu, jater, sleziny a plic, a také v místech vpichu.
Studie toxicity reprodukční funkce
Kyselina zoledronová byla po subkutánním podání dávek ≥ 0,2 mg / kg teratogenní u potkanů. U králíků byla pozorována mateřská toxicita, i když nebyly pozorovány žádné teratogenní nebo fetotoxické účinky. Při nejnižší testované dávce u potkanů (0,01 mg / kg tělesné hmotnosti) byla pozorována dystokie.
Mutageneze a karcinogeneze
V provedených testech mutagenity kyselina zoledronová neprokázala mutagenní účinky ani karcinogenní potenciál.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Injekční lahvička s práškem: Mannitol
Citrát sodný
Ampulka s rozpouštědlem: Voda na injekci
06.2 Neslučitelnost
Aby se zabránilo potenciální inkompatibilitě, musí být rekonstituovaný roztok Zomety naředěn 0,9% fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s infuzními roztoky obsahujícími vápník nebo jiné dvojmocné kationty, jako je laktátový Ringerův roztok, a musí být podáván jako jeden intravenózní roztok v samostatné infuzní lince.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
Po rekonstituci a naředění: Z mikrobiologického hlediska by měl být rekonstituovaný a naředěný infuzní roztok použit okamžitě. Není -li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 ° C - 8 ° C. Před podáním by měl být chlazený roztok zahřát na teplotu prostředí.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání rekonstituovaného infuzního roztoku viz bod 6.3.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Injekční lahvička s práškem: 6 ml lahvičky z bezbarvého skla, sklo typu I hydrolytického stupně (Ph. Eur.).
Injekční lahvička s rozpouštědlem: 5ml injekční lahvička z bezbarvého skla.
Jednotlivá balení obsahující příslušně 1 nebo 4 lahvičky a 1 nebo 4 ampulky vody na injekci.
Vícečetná balení obsahující 10 (10 balení 1 + 1) lahviček a ampulí vody na injekci.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Prášek musí být předem rekonstituován v 5 ml vody na injekci pomocí speciální lahvičky, která je součástí balení přípravku. Potřebné množství rekonstituovaného roztoku je třeba dále naředit ve 100 ml infuzního roztoku neobsahujícího vápník (0,9% w / v fyziologický roztok nebo 5% w / v roztok glukózy).
Další informace o zacházení se Zometou, včetně pokynů k přípravě snížených dávek, jsou uvedeny v bodě 4.2.
Při přípravě infuze je nutné dodržovat aseptické techniky Pouze pro jednorázové použití.
Měl by být použit pouze čirý roztok bez viditelných částic a bezbarvý.
Zdravotničtí pracovníci by měli být poučeni, aby nepoužitou Zometu nelikvidovali pomocí systému domovního odpadu.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis Europharm Limited
Business park Frimley
Camberley GU16 7SR
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20.03.2001
Datum posledního obnovení: 20.03.2006
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, červenec 2015