Aktivní složky: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granule
Příbalové informace Viread jsou k dispozici pro velikosti balení:- Viread 123 mg potahované tablety
- Viread 163 mg potahované tablety
- Viread 204 mg potahované tablety
- Viread 245 mg potahované tablety
- Viread 33 mg / g granule
Indikace Proč se používá Viread? K čemu to je?
Viread obsahuje léčivou látku tenofovir -disoproxil. Tato účinná látka je antiretrovirový nebo antivirový lék, který se používá k léčbě infekce HIV. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně známý jako NRTI, a působí tak, že interferuje s normální aktivitou enzymu (reverzní transkriptázy), který je nezbytný pro Viread k léčbě infekce HIV by měl být vždy používán v kombinaci s jinými léky.
Viread 33 mg / g granule je léčba infekce HIV (virus lidské imunodeficience). Je indikován pro:
- Dospělí
- děti a mladiství ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné kvůli rozvoji rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky
Viread 33 mg / g granule je také léčba chronické hepatitidy B, infekce HBV (virus hepatitidy B). Je indikován pro:
- Dospělí
- dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let
K léčbě přípravkem Viread pro HBV nesmíte mít infekci HIV.
Tento lék nevyléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Viread můžete stále dostat infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. HIV nebo HBV můžete přenášet i na ostatní, proto je důležité, abyste přijali opatření, která zamezí nakažení dalších lidí.
Kontraindikace Kdy by Viread neměl být používán
Neužívejte přípravek Viread
- Jestliže jste alergický (á) na tenofovir, tenofovir -disoproxil -fumarát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.
Pokud se vás to týká, okamžitě to sdělte svému lékaři a Viread neužívejte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Viread užívat
Před užitím přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Dávejte pozor, abyste infekci nepřenesli na jiné osoby. HIV můžete během užívání tohoto léku stále přenášet, i když je účinek antiretrovirové terapie snížen. Poraďte se se svým lékařem o nezbytných opatřeních, abyste se vyhnuli přenosu tohoto léku. jiným lidem. Viread nesnižuje riziko přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krví. Abyste tomu zabránili, musíte i nadále provádět opatření.
- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud jste měli onemocnění ledvin nebo testy prokázaly problémy s ledvinami. Viread by neměl být podáván dospívajícím, kteří již mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby vám lékař může nařídit krevní testy k vyhodnocení funkce ledvin. Viread může během léčby ovlivnit ledviny. Lékař vám během léčby může nařídit krevní testy, aby sledoval, jak vaše ledviny fungují. Ledviny. Pokud jste dospělí, váš lékař vám může doporučit, abyste tablety užíval (a) méně často.Nesnižujte předepsanou dávku, pokud vám to lékař neřekne.
Viread by neměl být užíván s jinými léky, které mohou poškodit ledviny (viz Další léky a Viread). Pokud je to nevyhnutelné, lékař bude jednou týdně sledovat funkci ledvin dítěte.
- Problémy s kostmi.U některých dospělých pacientů s HIV užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii se může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným prokrvením kosti) .Doba trvání kombinované antiretrovirové terapie, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, těžká imunosuprese, mimo jiné vyšší index tělesné hmotnosti, může být jedním z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti (zejména v oblasti boků, kolen a ramen) a potíže s pohybem. Kontaktujte svého lékaře, pokud si všimnete některého z těchto příznaků.
Problémy s kostmi (někdy vedoucí ke zlomeninám) mohou také nastat v důsledku poškození tubulárních buněk ledvin (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).
- Informujte svého lékaře, pokud jste někdy měli problémy s játry, včetně hepatitidy.U pacientů s jaterními problémy, včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko závažných a život ohrožujících jaterních komplikací.Pokud máte hepatitidu B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčebný režim pro vás. Pokud máte onemocnění jater nebo chronickou hepatitidu B, lékař vám může nařídit krevní testy ke sledování funkce jater.
- Dávejte pozor na infekce. Pokud máte pokročilý HIV (AIDS) a máte infekci, mohou se u vás na začátku léčby přípravkem Viread objevit příznaky infekce a zánětu nebo zhoršení příznaků stávající infekce. Tyto příznaky mohou naznačovat, že imunitní systém vašeho těla je boj s infekcí. Okamžitě po zahájení užívání přípravku Viread zkontrolujte příznaky zánětu nebo infekce. Pokud si všimnete jakýchkoli známek zánětu nebo infekce, ihned to sdělte svému lékaři.
Kromě oportunních infekcí se mohou objevit autoimunitní poruchy (stav, který nastává, když imunitní systém napadá zdravou tělesnou tkáň) také poté, co začnete užívat léky k léčbě infekce HIV. Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.Pokud zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, počáteční slabost rukou a nohou, které vystupují do trupu těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, neprodleně informujte .váš lékař, aby si vyžádal nezbytnou léčbu.
- Pokud je vám více než 65 let, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Viread nebyl studován u pacientů starších 65 let. Pokud jste starší než tento věk a byl vám předepsán přípravek Viread, bude vás lékař pečlivě sledovat.
Děti a dospívající
Granule Viread 33 mg / g jsou indikovány pouze pro:
- Děti a dospívající infikovaní HIV-1 ve věku od 2 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné kvůli rozvoji rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky
- dospívající ve věku 12 až méně než 18 let, nakažení HBV
Granule Viread 33 mg / g nejsou vhodné pro následující kategorie:
- není indikováno u dětí infikovaných HIV mladších 2 let
- není indikováno u dětí mladších 12 let infikovaných HBV (virus hepatitidy B)
Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Viread
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
- Při zahájení léčby přípravkem Viread nepřestávejte užívat žádné léky proti HIV předepsané lékařem, pokud máte infekci HBV i HIV.
- Viread byste neměli užívat, pokud již užíváte jiné léky obsahující tenofovir -disoproxil -fumarát nebo tenofovir -alafenamid. Neužívejte přípravek Viread s léky obsahujícími adefovir -dipivoxil (lék používaný k léčbě chronické hepatitidy B).
- Je zvláště důležité informovat lékaře, pokud užíváte další léky, které mohou poškodit ledviny. Tyto zahrnují:
- aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (k léčbě bakteriální infekce)
- amfotericin B (k léčbě plísňových infekcí)
- foscarnet, ganciclovir nebo cidofovir (k léčbě virové infekce)
- interleukin-2 (k léčbě rakoviny)
- adefovir dipivoxil (pro HBV)
- takrolimus (k potlačení imunitního systému)
- nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID, používané k úlevě od bolesti kostí nebo svalů)
- Jiné léky, které obsahují didanosin (na infekci HIV): Užívání přípravku Viread s jinými antivirotiky obsahujícími didanosin může zvýšit hladiny didanosinu v krvi a může snížit počet buněk CD4. Pokud jsou léky obsahující tenofovir -disoproxil -fumarát a didanosin užívány společně, existují byly vzácně hlášeny záněty slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy vedly k úmrtí. Váš lékař bude muset pečlivě zvážit, zda vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.
- Je také důležité informovat svého lékaře, pokud užíváte ledipasvir / sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.
Viread s jídlem a pitím
Granule Viread musí být smíchány s měkkým jídlem, které by se nemělo žvýkat (např. Jogurt, jablečné pyré, dětská výživa). Pokud je žvýkána, směs obsahující granule má silně hořkou chuť.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Během těhotenství byste přípravek Viread neměla užívat, pokud se o tom výslovně neporadíte se svým lékařem. Ačkoli jsou k dispozici omezené klinické údaje o používání přípravku Viread u těhotných žen, obecně se přípravek nepoužívá, pokud to není nezbytně nutné.
- Během léčby přípravkem Viread se snažte zabránit otěhotnění. Abyste zabránili otěhotnění, musíte používat účinnou antikoncepci.
- Pokud víte, že jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, zeptejte se svého lékaře na potenciální přínosy a rizika antiretrovirové terapie pro vás a dítě.
- Pokud jste již přípravek Viread užívala během těhotenství, může váš lékař pravidelně požadovat vyšetření krve a další diagnostické testy ke sledování vývoje dítěte. U dětí, jejichž matky užívaly NRTI během těhotenství, převažoval přínos ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků.
- Během léčby přípravkem Viread nekojte. Důvodem je, že se účinná látka tohoto léčiva vylučuje do lidského mateřského mléka.
- Pokud jste žena nakažená virem HIV nebo HBV, nedoporučuje se kojit, aby se zabránilo přenosu virů na dítě mlékem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Viread může způsobit závratě. Pokud se vám při užívání Vireadu točí hlava, neřiďte, neřiďte se na kole ani nepoužívejte žádné nástroje nebo stroje.
Granule Viread obsahují mannitol
Mannitol může mít mírný projímavý účinek.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Viread: Dávkování
- Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je:
- Dospělí a mladiství ve věku od 12 do méně než 18 let s hmotností nejméně 35 kg: 245 mg, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí, jednou denně.
- Děti ve věku od 2 do méně než 12 let: denní dávka u dětí závisí na tělesné hmotnosti. Váš lékař vypracuje správnou dávku granulí Viread na základě hmotnosti vašeho dítěte.
Granule Viread musí být dávkovány s dodanou odměrkou:
Každá odměrná lžička dodává 1 g granulátu, který obsahuje 33 mg tenofovir -disoproxilu (ve formě fumarátu).
- Odměrku naplňte po okraj.
- Pomocí ostří čistého nože vyhlaďte přebytečný granulát.
- Za ½ odměrky:
- Odměrku naplňte po značku „½“ na boku.
- Do misky nasypte správný počet zarovnaných naběraček granulátu.
- Granule musí být smíchány s měkkým jídlem, které by se nemělo žvýkat, např. Jogurt, jablečné pyré, dětská výživa. Jednu odměrku granulí smíchejte s jednou polévkovou lžící (15 ml) měkkého jídla. Nemíchejte granule s tekutými látkami.
- Granule smíchané s jídlem je nutné okamžitě polknout.
- Pokaždé musí být odebrána veškerá připravená směs.
- Vždy užívejte dávku doporučenou lékařem. To má zajistit, aby léky byly plně účinné, a snížit riziko vzniku rezistence na léčbu. Neměňte dávku, pokud vám to lékař neřekne.
- Pokud jste dospělí a máte problémy s ledvinami, lékař vám může předepsat snížení denní dávky granulí.
- Pokud máte HBV, lékař vám může nabídnout test na HIV, aby zjistil, zda máte HBV i HIV.
Pokyny k užívání těchto léků najdete v příbalových informacích ostatních antiretrovirotik.
a zapomeň si vzít Viread
Je důležité, abyste nepropásli dávku přípravku Viread. Pokud zapomenete dávku, spočítejte si, jak dlouho uplynula od doby, kdy jste ji vynechal.
- Pokud od doby, kdy ji obvykle užíváte, uplynulo méně než 12 hodin, vezměte si ji co nejdříve a poté užijte další dávku v obvyklou dobu.
- Pokud od vaší obvyklé dávky uplynulo více než 12 hodin, neužívejte zapomenutou dávku. Počkejte a užívejte další dávku pravidelně. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili vynechanou tabletu.
Pokud se do 1 hodiny po užití přípravku Viread cítíte nevolně, vezměte si další tabletu. Neměli byste užít další „tabletu, pokud jste zvraceli déle než jednu“ hodinu po užití Vireadu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Viread
Nepřestávejte užívat přípravek Viread bez porady s lékařem.Ukončení užívání přípravku Viread může snížit účinnost terapie předepsané lékařem.
Pokud máte současně infekci hepatitidy B nebo HIV a hepatitidu B (souběžná infekce), je zvláště důležité neukončit léčbu přípravkem Viread bez předchozího kontaktu se svým lékařem.Někteří pacienti zaznamenali zhoršení hepatitidy, což jsou příznaky nebo krevní testy po ukončení léčby Viread: Možná budete muset krevní testy opakovat několik měsíců po ukončení léčby. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože to může u některých pacientů vést ke zhoršení hepatitidy.
- Poraďte se se svým lékařem, než z jakéhokoli důvodu Viread „zastavíte“, zvláště pokud jste zaznamenali vedlejší účinek nebo máte jiné onemocnění.
- Okamžitě nahlaste svému lékaři jakékoli nové nebo neobvyklé příznaky pozorované po ukončení léčby, zejména příznaky, které jsou obvykle spojeny s infekcí hepatitidou B.
- Před restartováním granulí Viread kontaktujte svého lékaře.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Viread
Pokud omylem užijete příliš mnoho přípravku Viread, můžete zvýšit riziko vzniku možných nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky). Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní středisko. Vezměte s sebou láhev granulí, abyste mohli snadno popsat, co jste si vzali.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Viread
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi, což je částečně spojeno s obnovou zdraví a životního stylu a v případě krevních lipidů někdy stejnými léky proti HIV. Lékař zkontroluje dítě na tyto změny.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky: Okamžitě to sdělte svému lékaři
- Laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) je vzácný (může postihnout až 1 z 1000 lidí), ale závažný nežádoucí účinek, který může být smrtelný.Následující nežádoucí účinky mohou být známkami laktátové acidózy:
- hluboké a rychlé dýchání
- ospalost
- nevolnost, zvracení a bolest žaludku
Pokud si myslíte, že má vaše dítě laktátovou acidózu, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Další možné závažné nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (postihují až 1 z každých 100 léčených pacientů):
- bolest v břiše (břicho) způsobená zánětem slinivky břišní
- poškození určitých buněk v ledvinách (tubulární buňky)
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (postihují až 1 z 1000 léčených pacientů):
- zánět ledvin, silná moč a žízeň
- změny v moči a bolestech zad způsobené problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin
- změkčení kostí (s bolestí kostí a někdy se zlomeninami), ke které může dojít v důsledku poškození tubulárních buněk ledvin
- tuková játra
Pokud si myslíte, že má vaše dítě některý z těchto závažných nežádoucích účinků, kontaktujte prosím svého lékaře.
Častější nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (vyskytují se nejméně u 10 z každých 100 léčených pacientů):
- průjem, zvracení, nevolnost, závratě, vyrážka, pocit slabosti
Laboratorní testy také ukázaly:
- snížení fosfátů v krvi
Další možné vedlejší účinky
Následující nežádoucí účinky jsou časté (postihují až 10 ze 100 léčených pacientů):
- střevní plyn
Laboratorní testy také ukázaly:
- problémy s játry
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (postihují až 1 z každých 100 léčených pacientů):
- rozpad svalů, svalová bolest nebo svalová slabost
Laboratorní testy také ukázaly:
- snížení draslíku v krvi
- zvýšení kreatininu v krvi
- problémy s pankreatem
Poškození buněk ledvinových tubulů může způsobit rozpad svalů, změkčení kostí (s bolestmi kostí a někdy se zlomeninami), bolesti svalů, svalovou slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátu v krvi.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (postihují až 1 z 1000 léčených pacientů):
- bolest v břiše (břiše) způsobená zánětem jater
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte.To pomůže chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co Viread obsahuje
- Léčivou látkou je tenofovir. Jeden gram granulí Viread obsahuje 33 mg tenofovir -disoproxilu (ve formě fumarátu).
- Dalšími složkami jsou ethylcelulóza (E462), hydroxypropylcelulóza (E463), mannitol (E421) a oxid křemičitý (E551) Viz bod 2 „Viread granule obsahuje mannitol“.
Jak Viread vypadá a obsah balení
Tento lék se skládá z bíle potažených granulí. Granule jsou dodávány v lahvičce obsahující 60 g granulí s odměrkou dodávanou s balením.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VIREAD 33 MG / G GRANULY
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna odměrka dodává jeden gram granulí, který obsahuje 33 mg tenofovir -disoproxilu (ve formě fumarátu).
Pomocná látka se známými účinky: jeden gram granulí obsahuje 622 mg mannitolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Granulovaný.
Bílý potažený granulát s maskovanou chutí.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Infekce HIV-1
Viread 33 mg / g granule je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pediatrických pacientů ve věku od 2 do
Granule Viread 33 mg / g jsou také indikovány v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky u dospělých infikovaných HIV-1, pro které není pevná léková forma vhodná.
U dospělých jsou důkazy o prospěšnosti přípravku Viread při infekci HIV-1 založeny na výsledcích studie na neléčených pacientech, která zahrnovala pacienty s vysokou virovou náloží (> 100 000 kopií / ml) a studií, ve kterých byl přípravek Viread přidán k optimalizované základní terapii (hlavně trojité terapii) u pacientů dříve léčených antiretrovirovými léčivými přípravky, kteří prokázali nedostatečnou časnou virologickou odpověď (
Volba použití Vireadu k léčbě pacientů infikovaných HIV-1 s předchozími zkušenostmi s antiretrovirovou léčbou by měla být založena na výsledcích jednotlivých testů virové rezistence a / nebo předchozích terapiích.
Infekce hepatitidy B.
Granule Viread 33 mg / g jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých, pro které není vhodná pevná léková forma, s:
• kompenzované onemocnění jater s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) v séru a histologickým důkazem aktivního zánětu a / nebo fibrózy (viz bod 5.1)
• důkaz viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1).
• dekompenzované onemocnění jater (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Viread 33 mg / g granule je také indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku od 12 do
• kompenzované onemocnění jater a známky aktivního imunitního onemocnění, tj. Aktivní virové replikace, trvale zvýšené hladiny ALT v séru a histologický důkaz aktivního zánětu a / nebo fibrózy (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
04.2 Dávkování a způsob podání
Terapii by měl zahájit lékař se zkušenostmi s řízením infekce HIV a / nebo s léčbou chronické hepatitidy B.
Dávkování
HIV-1: Doporučená dávka je 6,5 mg tenofovir -disoproxilu (jako fumarátu) na kilogram tělesné hmotnosti jednou denně, užívaná s jídlem. Viz tabulka 1.
O dávkování 6,5 mg / kg granulí jsou k dispozici omezené klinické údaje. & EGRAVE; proto je nutné pečlivě sledovat účinnost a bezpečnost této dávky.
Tabulka 1: Dávkování u pediatrických pacientů ve věku od 2 do
Viread je k dispozici také jako 123 mg, 163 mg a 204 mg potahované tablety pro dětské pacienty infikované HIV-1 ve věku od 6 do
Viread je k dispozici také jako 245 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 let s hmotností ≥ 35 kg.
Dospělí a mladiství ve věku 12 let a doporučená dávka přípravku Viread pro léčbu infekce HIV nebo pro léčbu chronické hepatitidy B je 245 mg, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí jednou denně perorálně s jídlem.
Viread je k dispozici také jako 245 mg potahované tablety k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých.
Chronická hepatitida B: optimální doba léčby není známa. O přerušení léčby lze uvažovat v následujících případech:
• U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy by měla být léčba prováděna nejméně 6–12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta DNA HBeAg a HBV s anti-HBe) nebo do sérokonverze HBs nebo v případě ztráty účinnosti (viz odstavec 4.4). Po ukončení léčby z důvodu pozdních virologických relapsů je třeba pravidelně sledovat sérové hladiny ALT a HBV DNA.
• U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy by měla být léčba prováděna alespoň do sérokonverze HBs nebo do doby, než dojde ke ztrátě účinnosti. Při dlouhodobé léčbě delší než 2 roky se doporučuje pravidelně přehodnocovat vhodnost zvolené terapie.
Zmeškaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Viread do 12 hodin od obvyklého času, měl by užít přípravek Viread co nejdříve s jídlem a pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu.Pokud pacient vynechá dávku přípravku Viread déle než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, neměli byste užít vynechanou dávku a jednoduše pokračovat ve svém obvyklém dávkovacím schématu.
Pokud pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, měl by užít další dávku. Pokud pacient zvrací více než 1 hodinu po užití Vireadu, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace
Starší lidé
Nejsou k dispozici žádné údaje, z nichž by bylo možné vycházet při doporučeném dávkování u pacientů starších 65 let (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Dospělí
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir -disoproxil -fumarátu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, clearance kreatininu mezi 50 a 80 ml / min). Tenofovir -disoproxil -fumarát by proto měl být u dospělých pacientů s problémy s ledvinami používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují nad potenciálními riziky. U pacientů s clearance kreatininu se doporučuje upravit dávku granulátu tenofovir -disoproxilu (jako fumarátu) 33 mg / g
Mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 50 a 80 ml / min)
Několik údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir -disoproxilu (jako fumarátu) jednou denně, což odpovídá 7,5 odměrkám granulí, u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin.
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml / min) nebo závažnou poruchou funkce ledvin (farmakokinetická clearance kreatininu u HIV negativních subjektů a u osob bez Subjekty infikované HBV s různým stupněm poškození ledvin, včetně konečného stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu. Tyto údaje z farmakokinetického modelování nebyly klinickými studiemi potvrzeny. Proto musí být u těchto pacientů pečlivě sledována klinická odpověď na léčbu a funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).
Mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml / min)
Doporučuje se podávat 132 mg (4 odměrky) tenofovir -disoproxilu (jako fumarát) 33 mg / g granule jednou denně.
Těžké poškození ledvin (clearance kreatininu
U pacientů s clearance kreatininu 20-29 ml / min: jednou denně se doporučuje podání 65 mg (2 odměrky) tenofovir-disoproxilu (jako fumarátu) 33 mg / g granulí.
U pacientů s clearance kreatininu 10-19 ml / min: 33 mg (1 odměrka) tenofovir-disoproxilu (jako fumarát) 33 mg / g granulátu se doporučuje jednou denně.
Pacienti na hemodialýze: 16,5 mg (0,5 odměrky) granulátu tenofovir-disoproxilu (jako fumarátu) 33 mg / g lze podat po dokončení každé 4hodinové hemodialýzy.
Tyto úpravy dávky nebyly v klinických studiích potvrzeny. Klinická odpověď na léčbu a renální funkce by proto měly být pečlivě sledovány (viz body 4.4 a 5.2).
Pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování
Dětští pacienti
Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Pokud je léčba přípravkem Viread ukončena u pacientů s chronickou hepatitidou B s nebo bez souběžné infekce HIV, měli by být tito pacienti pečlivě sledováni s ohledem na exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxil-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 do 2 let nebyla stanovena.Nejsou k dispozici žádné údaje.
Bezpečnost a účinnost tenofovir -disoproxil -fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku od 2 do
Způsob podání
Granule Viread musí být dávkovány přiloženou odměrkou. Jedna odměrka dodává 1 g granulí, které obsahují 33 mg tenofovir -disoproxilu (ve formě fumarátu). Granule Viread je nutné smíchat v nádobě s měkkým jídlem, které není nutné žvýkat, např. S jogurtem, jablečným pyré, dětskou výživou. Jednu odměrku granulí smíchejte s jednou polévkovou lžící (15 ml) měkkého jídla. Směs musí být spolknuta okamžitě a celá. Granule Viread se nesmí mísit s tekutými látkami.
Viread se užívá jednou denně, perorálně, s jídlem.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Obecně
Testování protilátek na HIV by mělo být nabídnuto všem pacientům infikovaným HBV před zahájením léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem (viz níže bod Souběžná infekce HIV-1 a hepatitidou B).
HIV-1
Přestože bylo prokázáno, že účinná virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit zbytkové riziko. Měla by být přijata opatření k zabránění přenosu v souladu s národními směrnicemi.
Chronická hepatitida B
Pacienti by měli být upozorněni, že nebylo prokázáno, že tenofovir -disoproxil -fumarát předchází riziku přenosu HBV na třetí strany sexuálním stykem nebo kontaminací krví. Musíte i nadále provádět příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
• Viread nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil-fumarát.
• Viread nesmí být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
• Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu mělo za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a acidóza. Mléčná, někdy Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojeno s významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně v důsledku „intracelulární interakce, která zvyšuje hladiny fosforylovaného didanosinu (aktivní). Snížení dávky didanosinu podávaného současně s tenofovir-disoproxil-fumarátem na 250 mg bylo v mnoha kombinacích testovaných pro léčbu infekce HIV-1 spojeno s "vysokou mírou virologických selhání".
Trojitá terapie nukleosidy / nukleotidy
Když byl tenofovir-disoproxil-fumarát podáván pacientům s HIV v kombinaci s lamivudinem a abakavirem, jakož i lamivudinem a didanosinem v režimech jednou denně, byla pozorována „vysoká míra virologických selhání a časný nástup rezistence.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován hlavně ledvinami. Při používání tenofovir -disoproxil -fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšeného kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Měření clearance kreatininu se doporučuje u všech pacientů před zahájením léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem, přičemž renální funkce (clearance kreatininu a fosfát v séru) by měly být monitorovány po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby. šest měsíců poté u pacientů bez rizikových faktorů ledvin U pacientů s rizikem poškození ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Řízení funkce ledvin
V případě sérových koncentrací glukózy a krevního fosforečnanu draselného a glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Rovněž je třeba zvážit ukončení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem u dospělých pacientů se sníženou clearance kreatininu.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Pokud je pacient léčen nebo v nedávné době užíval nefrotoxické léčivé přípravky (např. Aminoglykosidy, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir nebo interleukin-2), je třeba se používání tenofovir-disoproxil-fumarátu vyhnout. "Souběžné užívání tenofovir-disoproxilu nelze se vyhnout fumarátovým a nefrotoxickým činidlům, funkce ledvin by měla být monitorována každý týden.
Po zahájení podávání více nebo vysokých dávek nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) byly hlášeny případy akutního selhání ledvin u pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem, kteří mají rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je tenofovir-disoproxil-fumarát podáván současně Na NSAID by měla být adekvátně monitorována funkce ledvin.
Vyšší riziko poškození ledvin bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil-fumarát v kombinaci s ritonavirem nebo inhibitorem proteázy zesíleným kobicistatem. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory by mělo být pečlivě zváženo současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s posilovacím inhibitorem proteázy.
Klinické hodnocení tenofovir -disoproxil -fumarátu nebylo provedeno u pacientů léčených léčivými přípravky vylučovanými stejnou renální cestou, včetně transportu proteinů prostřednictvím transportéru lidského organického aniontu 1 a 3 (transportér organických aniontů člověka -hOAT) nebo MRP 4 (např. cidofovir, lék se známými nefrotoxickými vlastnostmi). Tyto transportéry ledvinových proteinů mohou být zodpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru.V důsledku toho je farmakokinetika těchto léčivých přípravků vylučovaných stejnou renální cestou včetně transportéru proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4 mohou být upraveny, pokud jsou podávány v kombinaci. Pokud to není nezbytně nutné, souběžné užívání těchto léků, které jsou vylučovány stejnou renální cestou, se nedoporučuje, ale pokud je takové použití nevyhnutelné, funkce ledvin by měla být monitorována každý týden (viz bod 4.5) .
Porucha funkce ledvin
Renální bezpečnost s tenofovir -disoproxil -dumarátem byla studována pouze ve velmi omezené míře u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Dospělí pacienti s clearance kreatininu
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir -disoproxil -fumarátu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Tenofovir -disoproxil -fumarát by proto měl být používán pouze tehdy, pokud lze potenciální přínosy léčby považovat za převažující nad potenciálními riziky. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Účinky na úrovni kostí
V kontrolované klinické studii prováděné po dobu 144 týdnů byl u pacientů infikovaných HIV, kde byl tenofovir-disoproxil-fumarát srovnáván se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů, kteří nebyli předem léčeni antiretrovirotiky, pozorováno mírné snížení denzity kostních minerálů. (minerální hustota kostí(BMD) v kyčli a páteři v obou skupinách Snížení BMD v páteři a změny kostních biomarkerů oproti výchozím hodnotám byly významně větší ve skupině s tenofovir-disoproxil-fumarátem v týdnu 144. BMD v kyčli byly v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Po 144 týdnech léčby však nezvyšuje riziko zlomenin ani známky významných kostních abnormalit.
Abnormality kostí (vzácně vedoucí ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).
Pokud existuje podezření nebo jsou zjištěny kostní abnormality, je třeba vyhledat příslušnou konzultaci.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity nejsou s jistotou známy. Rovněž není možné plně zjistit reverzibilitu renální toxicity. Doporučuje se proto multidisciplinární přístup k adekvátnímu posouzení poměru přínosů a rizik léčby od případu k případu, k rozhodnutí o vhodném sledování během léčby (včetně rozhodnutí o ukončení léčby) a zvážení potřeby přidání.
Účinky na ledviny
Renální nežádoucí účinky v souladu s proximální renální tubulopatií byly hlášeny v klinické studii GS-US-104-0352 u dětských pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 2 do
Monitorování funkce ledvin
Renální funkce (clearance kreatininu a sérový fosfát) by měla být stanovena před léčbou a sledována během léčby jako u dospělých (viz výše).
Řízení funkce ledvin
V případě potvrzených koncentrací fosfátu v séru v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Jsou -li podezření nebo detekovány renální abnormality, je třeba vyhledat nefrologickou konzultaci k posouzení možného přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem. Přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem by mělo být také zváženo v případě progresivního poklesu funkce ledvin, pokud nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako pro dospělé (viz výše).
Porucha funkce ledvin
Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2) .Tenofovir -disoproxil -fumarát by neměl být zahájen u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a měl by být ukončen u pediatrických pacientů, u kterých se během léčby tenofovir -disoproxilem vyvine porucha funkce ledvin. fumarát.
Účinky na úrovni kostí
Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD spojených s tenofovir-disoproxil-fumarátem na dlouhodobý stav kostí a budoucí riziko zlomenin nejsou dosud známy (viz bod 5.1).
Pokud jsou u dětských pacientů zjištěny nebo podezřelé kostní abnormality, je třeba vyhledat konzultaci s endokrinologem a / nebo nefrologem.
Nemoc jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti jsou u pacientů po transplantaci jater omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxil-fumarátu jsou u pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným onemocněním jater a skóre Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9 omezené. U těchto pacientů může být zvýšené riziko jaterních nebo renálních nežádoucích účinků.Proto by v této populaci pacientů měly být pečlivě sledovány hepatobiliární a renální parametry.
Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou poměrně časté a jsou charakterizovány přechodným zvýšením hladiny ALT v séru.Po zahájení antivirové terapie se může u některých pacientů hladina ALT v séru zvýšit (viz bod 4.8).
U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nejsou tato zvýšení sérových ALT obvykle doprovázena zvýšenými koncentracemi bilirubinu v séru nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s cirhózou mohou mít po exacerbaci hepatitidy vyšší riziko jaterní dekompenzace, a proto by měli být během léčby pečlivě sledováni.
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byly také hlášeny u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojeny se zvýšením DNA HBV a většinou se zdá, že samy odezní. Byly však hlášeny závažné exacerbace, včetně smrtelné případy Funkce jater by měla být monitorována v opakovaných intervalech pomocí následovat klinický i laboratorní po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby hepatitidy B. Je-li to vhodné, je obnovení léčby ospravedlnitelné. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože „Exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k jaterní dekompenzaci.
Záchvaty jater jsou zvláště závažné a někdy fatální u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater.
Souběžná infekce hepatitidou C nebo D: Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Souběžná infekce HIV-1 a hepatitidy B: U pacientů souběžně infikovaných HIV / HBV by měl být tenofovir-disoproxil-fumarát vzhledem k riziku rozvoje rezistence na HIV používán pouze jako součást vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. terapie (kombinovaná antiretrovirová terapie(CART) ukazují zvýšení frekvence abnormalit jaterních funkcí a měly by být sledovány podle běžné klinické praxe. Pokud u takových pacientů dojde ke zhoršení jaterního onemocnění, je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby.Je však třeba poznamenat, že během léčby tenofovirem může být zvýšení clearance ALT součástí clearance HBV. (Viz výše Exacerbace hepatitidy).
Lipodystrofie
CART je spojována s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u pacientů s HIV. Dlouhodobé důsledky těchto událostí nejsou v současné době známy. Znalost mechanismu je neúplná. Předpokládá se souvislost mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojeno s přítomností jednotlivých faktorů, jako je vyšší věk, a faktorů souvisejících s léčivem, jako je delší doba antiretrovirová léčba a související metabolické poruchy. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat zhodnocení fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by být zváženo měření sérových lipidů a glukózy nalačno. Poruchy metabolismu lipidů by měly být léčeny podle klinického stavu (viz bod 4.8).
Protože je tenofovir strukturálně podobný nukleosidovým analogům, nelze vyloučit riziko lipodystrofie. Klinické údaje ze 144 týdnů léčby u dospělých pacientů infikovaných HIV, kteří nebyli předem léčeni antiretrovirotiky, však naznačují, že riziko lipodystrofie bylo nižší u tenofovir-disoproxil-fumarátu ve srovnání se stavudinem při podávání s lamivudinem a efavirenzem.
Mitochondriální dysfunkce
Bylo to také prokázáno in vivo že in vitro„že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různé úrovně mitochondriálního poškození. Byly hlášeny mitochondriální dysfunkce u exponovaných HIV negativních dětí, in utero a / nebo po narození, na nukleosidové analogy. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie), metabolické poruchy (hyperlaktatémie, hyperlipasémie). Tyto události jsou často přechodné. Některé neurologické poruchy (hypertonie, křeče, abnormální chování) byly hlášeny jako pozdní epizody. V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Pro každé exponované dítě in utero na nukleosidové nebo nukleotidové analogy, i když jsou HIV negativní, a následovat klinické a laboratorní a v případě relevantních známek nebo symptomů kompletní vyšetření k detekci možných mitochondriálních dysfunkcí. Tato zjištění nemění současná národní doporučení pro použití antiretrovirové terapie u těhotných žen k prevenci vertikálního přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení CART může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit vážné klinické stavy nebo zhoršení symptomů. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART.Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a / nebo fokální mykobakteriální infekce a Pneumocystis jirovecii. Všechny zánětlivé příznaky by měly být zhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné imunosuprese, vyšší index tělesné hmotnosti), případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. A / nebo dlouhodobé expozice CART být doporučeno vyhledat lékařskou pomoc v případě nepohodlí v kloubech, bolesti a ztuhlosti nebo potíží s pohybem.
Starší lidé
Tenofovir -disoproxil -fumarát nebyl studován u pacientů starších 65 let. U starších osob je pravděpodobnější snížená funkce ledvin, proto by léčba tenofovir -disoproxil -fumarátem u starších pacientů měla být prováděna opatrně.
Granule Viread obsahují mannitol, který může mít mírný projímavý účinek.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků získaných experimenty in vitro a známými údaji o cestě eliminace tenofoviru je potenciál interakcí zprostředkovaných CYP450 mezi tenofovirem a jinými léčivými přípravky nízký.
Nedoporučuje se souběžná léčba
Viread nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil-fumarát.
Viread nesmí být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).
Léčivé přípravky vylučované ledvinami
Protože je tenofovir primárně eliminován ledvinami, současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportéru proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. Cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace tenofoviru a / nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků.
Je třeba se vyhnout použití tenofovir -disoproxil -fumarátu při současném nebo nedávném použití nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: aminoglykosidy, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (viz bod 4.4).
Protože takrolimus může ovlivnit funkci ledvin, doporučuje se při podávání s tenofovir -disoproxil -fumarátem pečlivé sledování.
Jiné interakce
Interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a inhibitory proteázy a jinými antiretrovirotiky, než jsou proteázové inhibitory, jsou uvedeny v tabulce 2 níže ("zvýšení je uvedeno jako" ↑ ", snížení jako"? ", Beze změny jako" ↔ ", dvakrát denně jako" nabídka " , jednou denně jako „qd“).
Tabulka 2: Interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a jinými léčivými přípravky
Studie prováděné s jinými léky
Při současném podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, saquinavirem (posilováno s ritonavirem), methadonem, ribavirinem, rifestampicinem, etakrolimem nebo hormonální antikoncepcí nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir -disoproxyl -fumarát by měl být užíván s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Mírné množství údajů o těhotných ženách (mezi 300 a 1 000 vystavených těhotenství) naznačuje, že s tenofovir -disoproxil -fumarátem nejsou spojeny žádné malformace nebo fetální / neonatální toxicita. Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). V případě potřeby lze zvážit použití tenofovir -disoproxil -fumarátu během těhotenství.
Čas krmení
Bylo prokázáno, že tenofovir je vylučován do lidského mléka. O účincích tenofoviru na novorozence / kojence není dostatek informací. Viread by proto neměl být užíván během kojení.
Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV a HBV nekojily své děti, aby se zabránilo přenosu HIV a HBV na novorozence.
Plodnost
Klinické údaje o účinku tenofovir -disoproxil -fumarátu na fertilitu jsou omezené Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir -disoproxil -fumarátu na fertilitu.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.Pacienty je však třeba upozornit, že během léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem byly pozorovány závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir -disoproxil -fumarát byly hlášeny vzácné příhody, poškození ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedou ke kostním změnám (a vzácně zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat nežádoucí účinky po léčbě tenofovir -disoproxil -fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky. Tyto reakce obvykle sestávají z mírných nebo středně závažných gastrointestinálních epizod. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem přerušilo léčbu kvůli gastrointestinálním účinkům.
Lipodystrofie je spojena s tenofovir -disoproxil -fumarátem (viz body 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků).
Současné podávání přípravku Viread a didanosinu se nedoporučuje, protože může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální (viz bod 4.4).
Žloutenka typu B: Přibližně u jedné čtvrtiny pacientů užívajících tenofovir -disoproxil -fumarát se mohou objevit nežádoucí účinky, z nichž většina je mírná. V klinických studiích s pacienty infikovanými HBV byla nejčastějším nežádoucím účinkem nauzea (5,4%).
Akutní exacerbace hepatitidy byly hlášeny jak u pacientů na léčbě, tak u pacientů, kteří přerušili léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxil-fumarátu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3.
Klinické studie u HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků z klinických studií HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií, ve kterých bylo 653 dospělých pacientů s předchozími zkušenostmi s léčbou léčeno tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 443) nebo placebem (n = 210) v kombinaci s jinými antiretrovirové léčivé přípravky po dobu 24 týdnů, jakož i dvojitě zaslepenou kontrolovanou srovnávací studii, ve které bylo 600 dospělých pacientů bez předchozí léčby léčeno buď tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) (n = 299), nebo stavudinem (n = 301) v kombinace s lamivudinem a efavirenzem po dobu 144 týdnů.
Klinické studie u hepatitidy B: Hodnocení nežádoucích účinků z údajů z klinických studií vychází hlavně ze zkušeností dvou dvojitě zaslepených, kontrolovaných srovnávacích studií u 641 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater léčených tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) denně (n = 426) nebo adefovir -dipivoxil 10 mg denně (n = 215) po dobu 48 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované při prodloužené léčbě 384 týdnů odpovídaly bezpečnostnímu profilu tenofovir -disoproxil -fumarátu. Po počátečním poklesu přibližně o - 4,9 ml / min ( pomocí Cockcroft -Gaultovy rovnice) nebo -3,9 ml / min / 1,73 m2 (pomocí rovnice pro úpravu stravy při onemocnění ledvin [úprava stravy při onemocnění ledvin(MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byla míra ročního post -výchozího poklesu funkce ledvin hlášená u pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem -1,41 ml / min za rok (pomocí Cockcroftovy rovnice -Gault) a -0,74 ml / min / 1,73 m2 za rok (pomocí rovnice MDRD).
Pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater byl hodnocen ve dvojitě zaslepené kontrolované studii (GS-US-174-0108), ve které byli dospělí pacienti po dobu 48 týdnů léčeni tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 45) nebo emtricitabin plus tenofovir -disoproxil -fumarát (n = 45) nebo entekavir (n = 22).
V léčebné větvi tenofovir -disoproxil -fumarátu 7% pacientů přerušilo léčbu z důvodu nežádoucí příhody; 9% pacientů mělo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg / dl nebo potvrzenou hodnotu fosfátu v séru ≥ 0,5 mg / dl nebo potvrzenou hodnotu fosfátu v séru
V týdnu 168 byla v této populaci pacientů s dekompenzovanou chorobou jater 13% (6/45) ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem, 11% (5/45) ve skupině s emtricitabinem plus tenofovir -disoproxil -fumarátem a 14% (3 /22) ve skupině s entekavirem. Míra hepatocelulárního karcinomu byla 18% (8/45) ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem, 7% (3/45) ve skupině s emtricitabinem plus tenofovir -disoproxil -fumarátem a 9% (2/ 22) ve skupině entecaviru.
U subjektů s vysokým výchozím skóre CPT bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pacienti s chronickou lamivudin-rezistentní hepatitidou B: V randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121), ve které bylo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčeno tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 141) nebo emtricitabinem / tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 139) až 96 týdny nebyly u tenofovir -disoproxil -fumarátu identifikovány žádné nové nežádoucí účinky.
Nežádoucí účinky, u nichž existuje podezření (nebo alespoň možná) korelace s léčbou, jsou uvedeny níže, rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabulka 3: Souhrnná tabulka nežádoucích účinků spojených s tenofovir-disoproxil-fumarátem na základě klinických studií a zkušeností po uvedení přípravku na trh
1 Tato nežádoucí reakce se může objevit jako důsledek proximální renální tubulopatie. Při absenci tohoto stavu není považován za související s tenofovir -disoproxil -fumarátem.
2 Tato nežádoucí reakce byla identifikována postmarketingovým sledováním, ale nebyla pozorována v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programech rozšířeného přístupu s tenofovir-disoproxil-fumarátem. Frekvence byla hodnocena statistickým výpočtem na základě celkového počtu pacientů vystavených tenofovir -disoproxil -fumarátu v randomizovaných kontrolovaných studiích a programech rozšířeného přístupu (n = 7319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Porucha funkce ledvin
Protože Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat renální funkce (viz body 4.4 a 4.8 Shrnutí bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obecně odezněla nebo se zlepšila po vysazení tenofovir -disoproxil -fumarátu. U některých pacientů se však snížená clearance kreatininu zcela nevyřešila navzdory přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem.U pacientů s rizikem poškození ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, onemocněním HIV nebo pacienti souběžně užívající nefrotoxické léčivé přípravky) zotavení ledvin i přes přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem je funkce pravděpodobně neúplnější (viz bod 4.4).
HIV-1:
Interakce s didanosinem
Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože vede ke 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu a může mít za následek zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální.
Lipidy, lipodystrofie a metabolické změny
CART je spojován s metabolickými abnormalitami, jako je hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktatémie (viz bod 4.4).
CARt byl spojován s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u pacientů infikovaných HIV, včetně ztráty periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeného břišního a viscerálního tuku, „hypertrofie prsu a“ akumulace dorzocervikálního tuku (buvolí hrb) (viz bod 4.4).
Ve 144týdenní kontrolované studii prováděné u dospělých pacientů, kteří nebyli dříve léčeni antiretrovirotiky a která srovnávala tenofovir-disoproxil-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, měli pacienti léčení tenofovir-disoproxil-fumarátem významně nižší výskyt lipodystrofie ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeno stavudinem Rameno tenofovir -disoproxil -fumarát rovněž prokázalo významně nižší průměrné zvýšení triglyceridů a celkového cholesterolu nalačno ve srovnání se srovnávacím ramenem.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení CART může dojít k zánětlivé reakci na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce.Byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); doba nástupu však byla zaznamenána je variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV a / nebo dlouhodobou expozicí CART. Četnost takových případů není známa (viz bod 4.4).
Žloutenka typu B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty, kteří nebyli léčeni nukleosidy, došlo během léčby u 2,6% pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem ke zvýšení ALT> 10krát ULN, ULN a> 2krát oproti výchozím hodnotám. Zvýšení ALT trvalo v průměru 8 týdnů, vyřešeno pokračující terapií a ve většině případů bylo spojeno se snížením virové zátěže o ≥ 2 log 10 kopií / ml, které předcházelo nebo se shodovalo se zvýšením ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
Klinické a laboratorní důkazy exacerbací hepatitidy se objevily u pacientů s infekcí HBV po přerušení léčby HBV (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
HIV-1
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) provedených u 184 pediatrických pacientů (ve věku 2 let a souhrnné tabulky nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u subjektů užívajících tenofovir-disoproxil-fumarát nižší než u subjektů užívajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u subjektů, které přešly na tenofovir-disoproxil-fumarát, nižší než u subjektů, které zůstaly na léčbě stavudinem nebo zidovudinem (viz body 4.4 a 5.1).
Z 89 pacientů (ve věku od 2 do
Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) provedené u 106 dospívajících pacientů (ve věku 12 let a souhrnné tabulky nežádoucích účinků a 5.1).
U dospívajících infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. Z-skóre BMD pozorované u subjektů užívajících tenofovir-disoproxil-fumarát bylo nižší než u subjektů užívajících placebo (viz body 4.4 a 5.1).
Další speciální populace
Starší lidé
Tenofovir -disoproxil -fumarát nebyl studován u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, proto by měl být tenofovir -disoproxil -fumarát při léčbě těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že tenofovir -disoproxyl -fumarát může způsobit renální toxicitu, doporučuje se u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin léčených přípravkem Viread pečlivě sledovat renální funkce (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení:
Italská agentura pro léčivé přípravky
Webové stránky: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Předávkování
Příznaky
V případě předávkování by měl být pacient sledován z hlediska známek toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby by měla být použita obvyklá podpůrná péče.
Řízení
Tenofovir lze odstranit hemodialýzou; medián clearance pro hemodialýzu je 134 ml / min. Není známo, zda lze tenofovir eliminovat peritoneální dialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití; nukleosidy a nukleotidy inhibující reverzní transkriptázu, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir -disoproxil -fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir -disoproxilu. Tenofovir -disoproxil je absorbován a přeměněn na léčivou látku tenofovir, což je analog monososfátového (nukleotidového) nukleosidu. Tenofovir je pak konstitutivně exprimovanými buněčnými enzymy přeměněn na aktivní metabolit tenofovir difosfát, obligátní terminátor řetězce. Tenofovir-difosfát má intracelulární poločas 10 hodin v aktivovaných mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) a 50 hodin v klidových buňkách. Tenofovir difosfát inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu a virové polymerázy HBV vazbou v přímé konkurenci s přírodním substrátem deoxyribonukleotidem a prostřednictvím koncového řetězce DNA po začlenění do samotné DNA. Je tenofovir -difosfát slabým inhibitorem buněčných polymeráz? A ?. Tenofovir v testech neprokázal žádný účinek na mitochondriální syntézu DNA nebo produkci kyseliny mléčné in vitro, v koncentracích až 300 mcmol / l.
Údaje týkající se HIV
In vitro aktivita antivirotik proti HIV: Koncentrace tenofoviru nutná pro 50% (EC50) inhibici divoký typ Laboratorní test na HIV-1IIIB je 1-6 μmol / l v lymfoidních buněčných liniích a 1,1 μmol / l proti primárním izolátům HIV-1 podtypu B v PBMC. Tenofovir je také účinný proti podtypům HIV-1 A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytových / makrofágových buňkách. Tenofovir je aktivní in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol / l v buňkách MT-4.
Odolnost: Byli vybráni in vitro a u některých pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost) kmeny HIV-1 s nižší citlivostí k tenofoviru a mutací K65R v reverzní transkriptáze. Tenofovir -disoproxil -fumarát by se měl vyhnout antiretrovirovým pacientům dříve léčeným s mutací K65R (viz bod 4.4). Kromě toho byla za tenofovir vybrána substituce K70E v reverzní transkriptáze HIV-1, což vedlo k mírně snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u dříve léčených pacientů odhadly anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarátu) proti kmenům HIV-1 rezistentním na nukleosidové inhibitory. Výsledky ukazují, že pacienti s HIV, kteří měli 3 nebo více mutací spojených s analogy thymidinu ( TAM), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovaly sníženou citlivost na léčbu 245 mg tenofovir -disoproxilu (jako fumarátu).
Klinická účinnost a bezpečnost
Prokázání aktivity tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů infikovaných HIV-1 s předchozími zkušenostmi s léčbou a u pacientů bez předchozí léčby bylo prokázáno v klinických studiích trvajících 48 týdnů, respektive 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 dospělým pacientům s předchozími zkušenostmi s léčbou podáváno buď placebo nebo tenofovir disoproxil 245 mg (jako fumarát) po dobu 24 týdnů. Průměrný výchozí počet CD4 byl 427 buněk / mm3, průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií / ml (78% pacientů mělo virovou nálož
Ve 24. týdnu byla časově vážená průměrná změna plazmatických hladin HIV -1 RNA log10 (DAVG24) oproti výchozím hodnotám -0,03 log10 kopií / ml a -0,61 log10 kopií / ml u subjektů užívajících placebo a tenofovir -disoproxil 245 mg (jako fumarát ) (str
144týdenní, dvojitě zaslepená, kontrolovaná fáze studie GS-99-903 hodnotila účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarátu) proti stavudin, pokud se používá v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří nebyli dříve léčeni antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk / mm3, průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií / ml, 19% pacientů mělo symptomatickou infekci HIV a 18% mělo AIDS. Pacienti byli stratifikováni podle HIV-1 RNA a výchozích hodnot 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož> 100 000 kopií / ml a 39% mělo počty buněk CD4
Z analýzy „záměr léčit“ (chybějící údaje a změny v antiretrovirové terapii (ART) byly považovány za selhání), podíl pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií / ml a 50 kopií / ml po 48 týdnech léčby, v rameni s tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) to bylo 80%, respektive 76%, ve srovnání s 84% a 80% v rameni se stavudinem. V týdnu 144 bylo procento pacientů s HIV-1 RNA nižší než 400 kopií / ml a 50 kopií / ml bylo 71% a 68% v rameni tenofovir -disoproxilu 245 mg (jako fumarát) oproti 64% a 63% v rameni stavudinu.
Průměrná změna počátečního počtu HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná v obou skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kopií / ml; +169 a 167 buněk / mm3, v uvedeném pořadí, skupina léčená tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) a ve skupině léčené stavudinem). Po 144 týdnech léčby zůstal medián změny oproti výchozím hodnotám podobný v obou skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kopií / ml; +263 a +283 buněk / mm3 v uvedeném pořadí ve skupinách s tenofovir -disoproxilem (jako je fumarát) a stavudinem ). Konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) byla pozorována bez ohledu na výchozí počty HIV-1 RNA a CD4.
Mutace K65R se vyskytla u mírně vyššího podílu pacientů ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem než ve skupině s aktivní kontrolou (2,7% oproti 0,7%).Ve všech případech rezistence na efavirenz nebo lamivudin buď předcházela nebo se shodovala s vývojem K65R. Osm pacientů s HIV s K65R v rameni tenofovir -disoproxilu 245 mg (jako fumarát); u 7 z nich k tomu došlo během prvních 48 týdnů léčby a v posledních 96 týdnech. Další vývoj K65R nebyl pozorován až do 144 týdnů. U jednoho pacienta v rameni s tenofovir -disoproxilem (jako fumarátem) se vyvinula substituce. virus Ani genotypová, ani fenotypová analýza neodhalila důkaz jiné rezistence na tenofovir.
Údaje týkající se „HBV
Antivirová aktivita HBV in vitro: Protivirová aktivita in vitro tenofoviru proti HBV byla hodnocena v buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir byly v rozmezí 0,14 až 1,5 μmol / l, s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrace)> 100 mcmol / l .
Odolnost: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát (viz Klinická účinnost a bezpečnost). V buněčných testech vykazovaly kmeny HBV exprimující mutace rtV173L, rtL180M a rtM & SUP2; 04I / V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu citlivost na tenofovir v rozmezí 0,7 až 3,4krát větší než u viru divokého typu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kmeny HBV exprimující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V a rtM & SUP2; 50V spojené s rezistencí na entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v 0,6 až 6,9násobném rozsahu viru divokého typu. Mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí na adefovir dipivoxil vykazovaly citlivost na tenofovir v rozmezí 2,9 až 10krát ve srovnání s virem divokého typu. Viry obsahující mutaci rtA181T zůstávají citlivé na tenofovir s hodnotami EC
Prokázání výhod tenofovir -disoproxil -fumarátu při kompenzovaném a dekompenzovaném onemocnění je založeno na virologických, biochemických a sérologických reakcích při léčbě dospělých s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Mezi léčené pacienty patří nepředléčení pacienti, pacienti s předchozími zkušenostmi s léčbou lamivudinem, pacienti s předchozími zkušenostmi s léčbou adefovir-dipivoxilem a pacienti s mutacemi rezistence vůči lamivudinu a / nebo adefovir-dipivoxilu na počátku. Přínosy byly také prokázány na základě histologických reakcí u kompenzovaných pacientů.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)
48týdenní výsledky dvou dvojitě zaslepených randomizovaných studií fáze III porovnávajících tenofovir-disoproxil a adefovir-dipivoxil u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater jsou uvedeny v tabulce 4 níže. Studie GS-US-174-0103 byla provedena u 266 HBeAg pozitivních pacientů (randomizovaných a léčených), zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u 375 pacientů (randomizovaných a léčených) negativních na HBeAg a pozitivních na HBeAb.
V obou těchto studiích bylo zjištěno, že tenofovir -disoproxil -fumarát je významně lepší než adefovir -dipivoxil, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti úplné odpovědi (definovaný jako hladiny HBV DNA).
Ve studii GS-US-174-0103 dosáhl signifikantně vyšší podíl pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem ve srovnání se skupinou s adefovir-dipivoxilem ve 48. týdnu normalizace ALT a ztráty HBsAg (viz tabulka 4 níže). 50 1,5krát větší než u divokého typu virus.
Tabulka 4: Parametry účinnosti po 48 týdnech u HBeAg negativních a HBeAg pozitivních kompenzovaných pacientů
* P-hodnota proti adefovir dipivoxil
Kompletní odpověď definovaná jako hladiny HBV DNA
b Zlepšení Knodellova nekroinflamačního indexu alespoň o 2 body bez zhoršení Knodellovy fibrózy.
c Průměrná změna HBV DNA od výchozí hodnoty pouze odráží rozdíl mezi „HBV DNA na počátku a mezí identifikace“ (Mez detekce, LOD) testu.
d Populace používaná pro normalizační analýzy ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad normálem (ULN) na počátku.
n / a = nepoužije se
Tenofovir -disoproxil -fumarát byl spojen s významně vyšším podílem pacientů s nedetekovatelnou DNA HBV (
Když byly studie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 kombinovány, reakce na léčbu tenofovir-disoproxil-fumarátem byla srovnatelná u pacientů předléčených nukleosidy (n = 51), u pacientů bez předléčených nukleosidy (n = 375) a u pacientů s normální (n = 21) a nenormální (n = 405) ALT na počátku. Čtyřicet devět z 51 pacientů léčených předem nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. Kompletní odpověď na léčbu dosáhlo 73% pacientů předléčených nukleosidy a 69% pacientů bez předléčení; 90% pacientů léčených nukleosidy a 88% pacientů, kteří nebyli léčeni předem, dosáhli suprese HBV DNA
Zkušenosti delší než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě po dobu 48 týdnů (jak tenofovir-disoproxil 245 mg (jako fumarát), tak adefovir-dipivoxil 10 mg) byli pacienti převedeni bez přerušení léčby, na otevřenou terapii tenofovir-disoproxil-fumarátem. 77% a 61% pacientů účastnících se studií GS-US-174-0102, respektive GS-US-174-0103, pokračovalo ve studii 384 týdnů. V týdnech 96, 144, 192, 240, 288 a 384 virologických suprese, biochemické a sérologické odpovědi byly udržovány při prodloužené léčbě tenofovir -disoproxil -fumarátem (viz tabulky 5 a 6 níže).
Tabulka 5: Parametry účinnosti po 96, 144, 192, 240, 288 a 384 týdnech otevřené léčby u negativně kompenzovaných pacientů s HBeAg
Studie 174-0102 (HBeAg negativní)
Na základě algoritmu Dlouhodobé hodnocení (Analýza LTE) - Do jmenovatele jsou zahrnuti pacienti, kteří přerušili léčbu před týdnem 384 z důvodu definovaného cíle protokolu, a také ti, kteří terapii dokončili do týdne 384.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 48 týdnů otevřené označení.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
d Populace použitá pro analýzy normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad normálními výchozími hodnotami.
a 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 96 týdnů otevřené označení.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu a následně 96 týdnů otevřené tenofovir-disoproxil-fumarátu.
g 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 144 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 192 týdnů otevřené etikety.
48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
k Jeden pacient v této skupině se poprvé stal HBsAg negativním při návštěvě v týdnu 240 a stále se účastnil studie v době uzavření dat. Ztráta HBsAg subjektu však byla definitivně potvrzena při další návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 240 týdnů otevřené etikety.
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
n Uvedená čísla se vztahují na kumulativní procenta na základě Kaplan-Meierovy analýzy, s výjimkou údajů shromážděných po přidání emtricitabinu k otevřenému značkovému tenofovir-disoproxil-fumarátu (KM-TDF).
nebo 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu následovaného 336 týdny otevřeného tenofovir-disoproxil-fumarátu.
n / a = nepoužije se
Tabulka 6: Parametry účinnosti po 96, 144, 192, 240, 288 a 384 týdnech otevřené léčby u HBeAg pozitivně kompenzovaných pacientů
Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní)
Na základě algoritmu Dlouhodobé hodnocení (Analýza LTE) - Do jmenovatele jsou zahrnuti pacienti, kteří přerušili léčbu před týdnem 384 z důvodu definovaného cíle protokolu, a také ti, kteří terapii dokončili do týdne 384.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 48 týdnů otevřené označení.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 48 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
d Populace použitá pro analýzy normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad normálními výchozími hodnotami.
a 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 96 týdnů otevřené označení.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu a následně 96 týdnů otevřené tenofovir-disoproxil-fumarátu.
g Uvedená čísla se vztahují na kumulativní procenta na základě Kaplanovy Meierovy analýzy, včetně údajů shromážděných po přidání emtricitabinu k otevřené značce tenofovir-disoproxil-fumarátu (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 144 týdnů otevřené léčby.
48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 144 týdnů otevřeného tenofovir-disoproxil-fumarátu.
48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 192 týdnů otevřené etikety.
k 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu následovaného 192 týdny otevřeného tenofovir-disoproxil-fumarátu.
l Uvedená čísla se vztahují na kumulativní procenta na základě Kaplanovy Meierovy analýzy, s výjimkou dat shromážděných po přidání emtricitabinu k otevřené značce tenofovir-disoproxil-fumarátu (KM-TDF).
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 240 týdnů otevřené etikety.
n 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo 240 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
nebo 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo 336 týdnů otevřené léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu následovaného 336 týdny otevřeného tenofovir-disoproxil-fumarátu.
Pro 331/489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po 240 týdnech, byly k dispozici spárované výchozí údaje a údaje z biopsie jater v týdnu 240 (viz tabulka 7 níže). Devadesát pět procent (225/237) pacientů bez cirhózy na počátku a 99% (93/94) pacientů s cirhózou na začátku nemělo žádnou změnu nebo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientů s cirhózou na počátku (skóre Ishakovy fibrózy: 5-6) nemělo 26% žádnou změnu ve skóre Ishakovy fibrózy a 72% mělo regresi cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy alespoň o 2 body.
Tabulka 7: Histologická odpověď (%) v 240. týdnu od výchozí hodnoty u HBeAg negativních a HBeAg pozitivních kompenzovaných pacientů
a Populace použitá pro histologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty, pro které byla k dispozici data biopsie jater (chybějící = vyloučeno) v 240. týdnu. Odpověď po přidání emtricitabinu je vyloučena (celkem 17 subjektů v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekroinflamačního indexu alespoň o 2 body bez zhoršení Knodellova indexu fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného tenofovir-disoproxil-fumarátu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřené etikety.
d 48 týdnů dvojitě zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem.
Zkušenosti s pacienty souběžně infikovanými HIV a předchozí léčbou lamivudinem
Ve 48týdenní randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované studii s tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) u dospělých pacientů souběžně infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitidou B s předchozí léčbou lamivudinem (studie ACTG 5127), průměrné plazmatické hladiny výchozí HBV DNA u pacientů randomizovaných do ramene s tenofovirem byla 9,45 log kopií / ml (n = 27). Léčba tenofovir -disoproxilem 245 mg (jako fumarát) byla spojena s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě v sérovém HBV DNA o -5,74 log 10 kopií / ml (n = 18). Kromě toho bylo po 48 týdnech 61% pacientů zjištěno, že mají normální hladiny ALT.
Zkušenosti u pacientů s perzistentní virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarát) nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarát) plus 200 mg emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u HBeAg pozitivní a HBeAg negativní dospělí pacienti s perzistentní viremií (HBV DNA ≥ 1 000 kopií / ml) během léčby 10 mg adefovir -dipivoxilu po dobu delší než 24 týdnů. Na začátku bylo 57% pacientů randomizovaných do ramene fumarátu tenofovir -disoproxil versus 60% pacientů randomizováni do ramene emtricitabin plus tenofovir -disoproxil -fumarát již dříve bylo léčeno lamivudinem. Celkově po 24 týdnech vedla léčba tenofovir -disoproxil -fumarátem k 66% (35/53) pacientů s HBV DNA
Zkušenosti u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxil-fumarátu (n = 45), emtricitabinu plus tenofovir-disoproxil-fumarátu (n = 45) a entekaviru (n = 22), u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater.V léčebné větvi tenofovir -disoproxil -fumarátu měli pacienti průměrné skóre CPT 7,2, průměrné hladiny HBV DNA 5,8 log kopií / ml a průměrné plazmatické hladiny ALT 61 U / I na počátku . 42% (19/45) pacientů mělo alespoň šest měsíců předchozí léčby lamivudinem, 20% (9/45) bylo dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 procent 45 pacientů (20%) mělo mutace rezistence související s lamivudinem a / nebo adefovir-dipivoxilem na počátku léčby. Hlavními cíli bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucí příhody a potvrzené zvýšení plazmatického kreatininu ≥ 0,5 mg / dl nebo potvrzená hodnota sérového fosfátu
U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% (29/39) skupiny s tenofovir -disoproxil -fumarátem a 94% (33/35) se skupinou emtricitabin plus tenofovir -disoproxil -fumarát hladiny HBV DNA
Celkově jsou údaje z této studie příliš omezené na to, aby bylo možné vyvodit pevné závěry ohledně srovnání mezi emtricitabinem a tenofovir -disoproxil -fumarátem. proti tenofovir -disoproxil -fumarát (viz tabulka 8 níže).
Tabulka 8: Parametry bezpečnosti a účinnosti u dekompenzovaných pacientů po 48 týdnech
v hodnotě p srovnání kombinovaných ramen obsahujících tenofovir proti rameno entekaviru = 0,622,
b hodnota p srovnání kombinovaných ramen obsahujících tenofovir proti rameno entekaviru = 1 000.
Zkušenosti delší než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108
V "analýze založené na rovnicích" subjekty, které nedokončily léčbu/které změnily léčbu = selhání ", 50% (21/42) subjektů, které dostávaly tenofovir-disoproxil-fumarát, 76% (28/37) subjektů, které dostávaly emtricitabin plus tenofovir -disoproxil -fumarát a 52% (11/21) subjektů, kteří dostávali entekavir, dosáhlo hodnot HBV DNA
Zkušenosti za 96 týdnů u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin (studie GS-US-174-0121)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarátu) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních (n = 280) pacientů s onemocněním jater. virémie (HBV DNA ≥ 1 000 IU / ml) a genotypový důkaz rezistence na lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Pouze pět mělo na počátku mutace související s rezistencí na adefovir. Sto čtyřicet jedna a 139 dospělí jedinci byli randomizováni do léčebných ramen tenofovir -disoproxil -fumarát, respektive emtricitabin plus tenofovir -disoproxil -fumarát. Výchozí demografické údaje byly mezi oběma léčebnými rameny podobné: na počátku bylo 52,5% subjektů HBeAg negativních, 47,5% HBeAg pozitivních, průměr Úroveň HBV DNA byla 6,5 log kopií / ml, a průměrná ALT byla 79 U / l.
Po 96 týdnech léčby mělo 126 ze 141 (89%) subjektů randomizovaných na tenofovir -disoproxil -fumarát HBV DNA
Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 176) pacientů, původně randomizovaných do dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxil-fumarátem a následně převedeni na léčbu otevřeným tenofovir-disoproxil-fumarátem, byly hodnoceny na genotypové změny v HBV polymeráze oproti výchozím hodnotám. Genotypová hodnocení byla provedena u všech pacientů s HBV DNA> 400 kopií / ml při 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) a 384 (n = 2) týdnů monoterapie tenofovir -disoproxil -fumarátem ukázalo, že nevyvinuly mutace spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 90) pacientů zpočátku randomizovaných do dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem a následně převedených do léčby s otevřeným tenofovir -disoproxil -fumarátem byly hodnoceny na genotypové změny v HBV polymeráze oproti výchozím hodnotám. Genotypová hodnocení byla provedena u všech pacientů s HBV DNA> 400 kopií / ml při 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) a 384 (n = 2) týdnů monoterapie tenofovir -disoproxil -fumarátem ukázalo, že se nevyvinuly žádné mutace spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát.
Ve studii GS-US-174-0108 dostalo 45 pacientů (včetně 9 pacientů s mutacemi rezistentními na lamivudin a / nebo adefovir dipivoxil na počátku) tenofovir-disoproxil-fumarát po dobu až 168 týdnů. Genotypová data z výchozích a léčebných izolátů párů HBV byla k dispozici pro 6/8 pacientů s HBV DNA> 400 kopií / ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyly identifikovány žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na tenofovir. Disoproxil fumarát. Byla provedena genotypová analýza provedeno u 5 subjektů v rameni tenofovir -disoproxil -fumarátu po 48. týdnu. Nebyly nalezeny žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát.
Ve studii GS-US-174-0121 užívalo 141 pacientů se substitucemi souvisejícími s rezistencí vůči lamivudinu tenofovir-disoproxil-fumarát po dobu až 96 týdnů. Genotypová data z výchozích a léčebných izolátů párů HBV byla k dispozici pro 6 z 9 pacientů s HBV DNA> 400 kopií / ml v posledním období tenofovir -disoproxil -fumarátu. V těchto izolátech nebyly identifikovány žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát.
V pediatrické studii (GS-US-174-0115) dostalo 52 pacientů (včetně 6 pacientů s mutacemi rezistence na lamivudin na počátku léčby) tenofovir-disoproxil-fumarát po dobu až 72 týdnů. Genotypová hodnocení byla provedena u všech pacientů s HBV DNA> 400 kopií / ml po 48 týdnech (n = 6) a 72 týdnech (n = 5). V těchto izolátech nebyly identifikovány žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na tenofovir -disoproxil -fumarát.
Pediatrická populace
HIV-1: Ve studii GS-US-104-0321, 87 pacientů infikovaných HIV-1 s předchozí léčbou, ve věku 12 let a optimalizovaným základním režimem (OBR) po dobu 48 týdnů. Vzhledem k omezením studie nebyl prokázán přínos tenofovir-disoproxil-fumarátu oproti placebu na základě plazmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu. Pro populaci dospívajících pacientů se však očekává přínos na základě „extrapolace údajů o dospělých a srovnávací farmakokinetiky údaje (viz bod 5.2).
U pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem nebo placebem bylo průměrné Z -skóre BMD lumbální páteře -1,004, respektive -0,809, a průměrné celkové Z -skóre BMD bylo -0,866, respektive -0,584, v bazálu. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z -skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro celkové Z -skóre BMD ve skupinách s tenofovirem. Disoproxil fumarát a placebo , resp. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem. Ve 48. týdnu došlo u šesti dospívajících ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem a jednoho mladistvého ve skupině s placebem k významnému snížení BMD bederní páteře (definováno jako> 4% snížení). U 28 pacientů léčených po dobu 96 týdnů tenofovir -disoproxil -fumarátem se Z -skóre BMD snížilo o -0,341 pro bederní páteř a -0,458 pro celé tělo.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 předléčených pacientů ve věku od 2 do zidovudinu randomizováno k nahrazení stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 48) nebo k pokračování v původním režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu mělo 83% pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxil-fumarátem a 92% pacientů ve skupině léčené stavudinem nebo zidovudinem koncentrace HIV-1 RNA.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem bylo průměrné Z -skóre BMD lumbální páteře -1,034, respektive -0,498, a průměrné celkové Z -skóre BMD bylo -0,471 a -0,386 na počátku. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z -skóre BMD bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro celkové ZD skóre BMD ve skupinách s tenofovir -disoproxil -fumarátem, respektive stavudin nebo zidovudin . Průměrná rychlost zesílení lumbální páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem a ve skupině se stavudinem nebo zidovudinem. Zvýšení celkové kostní tkáně bylo menší ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem ve srovnání se skupinou se stavudinem nebo zidovudinem. Jeden subjekt léčený tenofovir -disoproxil -fumarátem a žádný subjekt léčený stavudinem nebo zidovudinem neměl významný (> 4%) pokles BMD bederní páteře ve 48. týdnu. U 64 subjektů léčených po dobu 96 týdnů tenofovir -disoproxil -fumarátem se Z -skóre BMD snížilo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo. Bylo upraveno podle hmotnosti a výšky.
Ve studii GS-US-104-0352 4 z 89 pediatrických pacientů vystavených působení tenofovir-disoproxil-fumarátu přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků odpovídajících proximální renální tubulopatii (medián expozice tenofovir-disoproxil-fumarátu: 104 týdnů).
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 bylo 106 HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 let a interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakákoli jiná anti-HBV perorální léčba nukleosidem / nukleotidem neobsahující tenofovir-disoproxil-fumarát (> 16 týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo celkem 88% (46/52) pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxil-fumarátem a 0% (0/54) pacientů ve skupině s placebem 1,5násobek hodnot HBV DNA. skupina tenofovir -disoproxil -fumarát a 0% (0/32) pacientů ve skupině s placebem mělo hodnoty HBV DNA
Žádný pacient nesplnil primární bezpečnostní cíl 6% snížení BMD bederní páteře.U pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem nebo placebem bylo průměrné (SD) BMD lumbální páteře Z -skóre -0,43 a -0,28 a průměr celkové BMD Z -skóre bylo -0,20, respektive -0,26, na začátku. od výchozího stavu do 72. týdne bylo -0,05 u pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem a 0,07 u pacientů, kteří dostávali placebo. Průměrná změna celkového Z -skóre BMD byla -0,15 u léčených pacientů tenofovir-disoproxil-fumarátem a 0,06 u pacientů, kteří dostávali placebo.Z-skóre BMD nebylo upraveno podle hmotnosti a výšky. Průměrné procentuální zvýšení celkového BMD a bederní páteře od výchozího stavu do 72. týdne bylo 2,84%, respektive 4,95%, u pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem. Toto průměrné procentní zvýšení celkového BMD a bederní páteře bylo o 2,53% a 3,19% nižší, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo Tři pacienti ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem a 2 pacienti ve skupině s placebem měli> 4% snížení BMD páteře.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-disoproxil-fumarát je ve vodě rozpustné esterové proléčivo, které se rychle přeměňuje in vivo v tenofoviru a formaldehydu.
V buňce je tenofovir přeměněn na tenofovir monofosfát a aktivní složku tenofovir difosfát.
Vstřebávání
Po perorálním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu pacientům infikovaným HIV se tato sloučenina rychle vstřebává a převádí na tenofovir. Podávání více dávek tenofovir-disoproxil-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV mělo za následek průměrné (% CV) hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), v uvedeném pořadí. %) ng • h / ml a 64,4 (39,4%) ng / ml. Maximální koncentrace tenofoviru byly v séru pozorovány do 1 hodiny nalačno a do 2 hodin po jídle. Biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir -disoproxil -fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Tenofovir -disoproxil -fumarát s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšil biologická dostupnost, což má za následek zvýšení AUC tenofoviru přibližně o 40% a Cmax přibližně o 14%. Po prvním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu pacientům po jídle se střední hodnota Cmax v séru pohybovala od 213 do 375 ng / ml. Podávání tenofovir -disoproxil -fumarátu s lehkým jídlem však nemělo významný vliv na farmakokinetiku tenofoviru.
Rozdělení
Po intravenózním podání byl objem tenofoviru v ustáleném stavu odhadován přibližně na 800 ml / kg. Po perorálním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání se zvýšenými koncentracemi v ledvinách, játrech a střevním obsahu (preklinické studie). V koncentračním rozmezí tenofoviru 0,01 až 25 mcg / ml je in vitro plazmy tenofoviru nebo sérového proteinu bylo méně než 0,7, respektive 7,2%.
Biotransformace
Studie in vitro zjistili, že ani tenofovir -disoproxil -fumarát ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc v koncentracích podstatně vyšších (asi 300krát), než jaké byly pozorovány in vivo, tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léčiv zprostředkovaný jednou z hlavních lidských izoforem CYP450 zapojených do biotransformace léčiva (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1 / 2). Při koncentracích 100 μmol / l neměl tenofovir -disoproxil -fumarát žádný účinek na izoformy CYP450, kromě CYP1A1 / 2, kde bylo zaznamenáno mírné (6%), ale statisticky významné, snížení metabolismu CYP1A1 / substrátu. Na základě těchto údajů jsou klinicky významné interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a léčivými přípravky metabolizovanými prostřednictvím CYP450 nepravděpodobné.
Odstranění
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem, přičemž přibližně 70–80% dávky se po intravenózním podání vyloučí v nezměněné formě močí. Celková clearance byla odhadnuta na přibližně 230 ml. / Hod / kg (asi 300 Renální clearance byla hodnocena kolem 160 ml / hod / kg (asi 210 ml / min), což je hodnota vyšší než rychlost glomerulární filtrace. že aktivní tubulární sekrece je důležitým prvkem při eliminaci tenofoviru. Po perorálním podání Konečný poločas tenofoviru je přibližně 12-18 hodin.
Studie identifikovaly cestu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, která vstupuje do proximálních tubulárních buněk prostřednictvím transportérů lidských organických aniontů 1 a 3 a proudí do moči prostřednictvím multirezistentních proteinů 4 (MRP 4).
Linearita / nelinearita
V rozmezí dávek 75 až 600 mg byly farmakokinetické vlastnosti tenofoviru nezávislé na dávce tenofovir -disoproxil -fumarátu a žádné opakované dávky na ně neměly vliv.
Stáří
Farmakokinetické studie u starších osob (nad 65 let) nebyly dosud provedeny.
Sex
Omezené dostupné údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen nenaznačují žádný významný účinek s ohledem na pohlaví.
Etnická příslušnost
Farmakokinetika u různých etnických skupin nebyla specificky studována.
Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla analyzována u 8 dospívajících pacientů (ve věku 12 až
Tabulka 9: Průměrné (± SD) farmakokinetické parametry tenofoviru ve vztahu k věkové skupině u pediatrických pacientů
Chronická hepatitida B: Rovnovážná expozice tenofoviru dosažená u dospívajících pacientů (ve věku od 12 do
Farmakokinetické studie u dětí mladších 2 let nebyly dosud provedeny.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jedné dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV a HBV s různým stupněm poškození ledvin definovaným clearance kreatininu (CrCl) u dospělých (normální funkce ledvin při CrCl> 80 ml / min; průměr s CrCl = 50-79 ml / min; střední s CrCl = 30-49 ml / min a závažný s CrCl = 10-29 ml / min).Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin se průměrná koncentrace (%CV) zvýšila z 2 185 (12%) ng • h / ml u subjektů s CrCl> 80 ml / min na 3 064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml respektive 15 985 (45%) ng • h / ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetické modely zpracované z farmakokinetických údajů po jednorázové dávce u dospělých subjektů neinfikovaných HIV a HBV s různými úrovněmi poškození ledvin byly použity pro doporučení dávek a rozmezí dávek pro dospělé subjekty s různými úrovněmi poškození ledvin (viz bod 4.2).
U dospělých pacientů s vypočítanou clearance kreatininu (CrCl) 30-49 ml / min, 20-29 ml / min nebo 10-19 ml / min se doporučují dávky 132 mg, 65 mg, respektive 33 mg. Tenofoviru granule disoproxilu (jako fumarát) jednou denně. Ačkoli se neočekává, že by tyto dávky přesně odrážely farmakokinetický profil tenofoviru u pacientů s normální funkcí ledvin léčených tenofovir-disoproxilem (jako fumarátem) 245 mg potahované tablety, předpokládá se, že představují nejlepší poměr přínosů a rizik u pacientů s poruchou funkce renální.
U subjektů s terminální renální insuficiencí (konečné onemocnění ledvin, ESRD) (CrCl
Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientů s peritoneální dialýzou s clearance kreatininu nebo jinými formami dialýzy nebyla studována.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Pro doporučení dávkování nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).
Jediná dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána dospělým pacientům neinfikovaným HIV a HBV s různým stupněm poškození jater, jak je definováno klasifikací Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofoviru nebyla u subjektů s poruchou funkce jater podstatně změněna, což naznačuje, že u těchto subjektů není nutná úprava dávkování. Průměr (% CV) Cmax a AUC0-? tenofoviru bylo 223 (34,8%) ng / ml a 2 050 (50,8%) ng • h / ml u srovnatelných normálních subjektů, 289 (46,0%) ng / ml a 2 310 (43, 5%) ng • h / ml u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng / ml a 2 740 (44,0%) ng • h / ml u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
U lidí byl v neproliferujících mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) zjištěn poločas tenofovir-difosfátu přibližně 50 hodin, zatímco poločas PBMC stimulovaných fytohemaglutininem byl přibližně 10 hodin.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické studie o farmakologie bezpečnosti Výsledky studií toxicity po opakovaných dávkách provedených na potkanech, psech a opicích s hladinami podobnými nebo vyššími než jsou dávky pro klinickou expozici a s možným klinickým významem zahrnují renální a kostní toxicitu a sníženou koncentraci fosfátu v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácia (u opic) a snížená minerální denzita kostí (BMD) (u potkanů a psů). U potkanů a mladých dospělých psů se kostní toxicita vyskytla při expozicích ≥ 5krát vyšších než u pediatrických nebo dospělých pacientů; u infikovaných mladých opic se kostní toxicita vyskytla při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (≥ 40krát větší než „expozice pacienta“). Výsledky studií na potkanech a opicích naznačují látkově podmíněné snížení střevní absorpce fosfátů s potenciálním sekundárním snížením BMD.
Studie genotoxicity poskytly pozitivní výsledky testů in vitro na myším lymfomu nejednoznačné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v USD testu na primárních krysích hepatocytech. Bylo však negativní při indukci mutací v mikronukleovém testu myší kostní dřeně. in vivo.
Porucha funkce jater
Intracelulární farmakokinetika
Orální studie kancerogenity u potkanů a myší prokázaly nízký výskyt duodenálních nádorů při extrémně vysokých dávkách u myší. Tyto nádory pravděpodobně nebudou mít pro člověka význam.
Studie reprodukční toxicity provedené na potkanech a králících neodhalily žádné účinky na páření, plodnost, březost nebo fetální parametry. Ve studiích peri a postnatální toxicity však tenofovir -disoproxil -fumarát snižoval životaschopnost a hmotnost mláďat při toxických dávkách pro matku.
Účinná látka tenofovir -disoproxil -fumarát a její hlavní produkty transformace přetrvávají v životním prostředí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Ethylcelulóza (E462)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Mannitol (E421)
Oxid křemičitý (E551)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Láhev z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE), s polypropylenovým uzávěrem odolným proti otevření dětmi, obsahující 60 g granulí a odměrku.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. února 2002
Datum posledního obnovení: 14. prosince 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
05/2015
11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY