Účinné látky: rituximab
MabThera 1400 mg roztok pro subkutánní injekci
Příbalové letáky Mabthera jsou k dispozici pro velikosti balení:- MabThera 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
- MabThera 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
- MabThera 1400 mg roztok pro subkutánní injekci
Indikace Proč se přípravek Mabthera používá? K čemu to je?
Co je MabThera
MabThera obsahuje léčivou látku „rituximab“, druh bílkoviny nazývaný „monoklonální protilátka“. Rituximab se váže na povrch typu bílých krvinek zvaných „B lymfocyty“. Když se rituximab naváže na povrch těchto buněk, způsobí jejich smrt.
MabThera je k dispozici jako lék podávaný po kapkách (MabThera 100 mg nebo MabThera 500 mg, koncentrát pro infuzní roztok) a jako lék podávaný injekcí pod kůži (MabThera 1400 mg, roztok pro subkutánní injekci).
K čemu se přípravek MabThera používá
MabThera se používá k léčbě nehodgkinského lymfomu u dospělých,
- onemocnění lymfoidní tkáně (která je součástí imunitního systému), které postihuje typ bílých krvinek nazývaný B lymfocyty.
MabThera lze podávat samostatně nebo s jinými léky („chemoterapie“).
Na začátku léčby vám bude přípravek MabThera vždy podáván po kapkách (intravenózní infuze).
Dále vám bude podána MabThera injekcí pod kůži. Váš lékař rozhodne, kdy začít s injekcemi MabThera.
Po dokončení počáteční léčby může být MabThera u pacientů, jejichž léčba se osvědčila, používána jako udržovací léčba po dobu 2 let.
Kontraindikace Kdy by přípravek Mabthera neměl být používán
Neužívejte MabThera:
- jestliže jste alergický (á) na rituximab, jiné proteiny podobné rituximabu nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6);
- jestliže jste alergický (á) na hyaluronidázu (enzym, který pomáhá zvýšit vstřebávání vstřikované léčivé látky),
- pokud máte „pokračující závažnou aktivní infekci,
- pokud máte slabý imunitní systém.
Neužívejte přípravek MabThera, pokud spadá do některého z výše uvedených případů. Pokud si nejste jisti, poraďte se před podáním přípravku MabThera se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Mabthera
Před podáním přípravku MabThera se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
- pokud si myslíte, že máte „infekci hepatitidou“ nebo jste ji prodělal (a) v minulosti, protože v některých případech může MabThera způsobit reaktivaci hepatitidy B, což může být ve velmi vzácných případech smrtelné. Pacienti s předchozí infekcí hepatitidou B budou pečlivě zkontrolováni Váš lékař pro příznaky této infekce;
- jestliže jste někdy trpěl srdečním onemocněním (například angínou, bušením srdce nebo srdečním selháním) nebo jste měl problémy s dýcháním.
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného nebo si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než vám bude přípravek MabThera podán.
Děti a dospívající
Pokud je vám nebo vašemu dítěti méně než 18 let, promluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než vám bude tento přípravek podán, protože o používání přípravku MabThera u dětí a mladistvých není k dispozici mnoho informací.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Mabthera
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval (a)
Sdělte svému lékaři zejména:
- jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Může být požádáno, abyste přestal (a) užívat 12 hodin před podáním přípravku MabThera, protože u některých lidí došlo během užívání tohoto léku k poklesu krevního tlaku;
- jestliže jste někdy užíval léky, které ovlivňují imunitní systém - jako je chemoterapie nebo imunosupresiva.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká nebo si nejste jisti, poraďte se před podáním přípravku MabThera se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, sdělte to prosím svému lékaři nebo zdravotní sestře.Je to proto, že přípravek MabThera může procházet placentou a působit na dítě.Pokud existuje možnost, že během užívání přípravku MabThera otěhotníte a během 12 měsíců po poslední léčbě přípravkem MabThera budete muset používat účinnou metodu antikoncepce. Během léčby přípravkem MabThera byste neměla kojit ani 12 měsíců po poslední léčbě přípravkem MabThera, protože přípravek MabThera může přecházet do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, zda přípravek MabThera ovlivní vaši schopnost řídit nebo obsluhovat nástroje nebo stroje.
Dávkování a způsob použití Jak používat Mabtheru: Dávkování
Jak se podává
MabTheru vám podá lékař nebo zdravotní sestra se zkušenostmi s používáním této léčby. V případě, že se vám podá lék, vás budou pečlivě sledovat, pokud se u vás vyskytnou nějaké nežádoucí účinky.
Na začátku léčby vám bude přípravek MabThera vždy podáván po kapkách (intravenózní infuze).
Dále vám bude podána MabThera injekcí pod kůži. (Subkutánní injekce) trvající přibližně 5 minut.
Váš lékař rozhodne, kdy začít s injekcemi MabThera.
Injekce pod kůži se provádí v oblasti žaludku, nikoli jinde v těle, vyhýbá se oblastem, kde je kůže červená, pohmožděná, citlivá nebo tvrdá nebo kde jsou krtci nebo jizvy.
Léky podávané před každým podáním přípravku MabThera
Před podáním přípravku MabThera vám budou podány další léky (premedikace) za účelem prevence nebo snížení možných vedlejších účinků. Jak často a jak často budete léčeni
- MabThera vám bude podána stejný den jako chemoterapie. To se obvykle podává každé 3 týdny až 8krát.
- Pokud dobře reagujete na léčbu, může vám být přípravek MabThera podáván jako udržovací léčba každé 2 až 3 měsíce po dobu dvou let. Váš lékař to může změnit v závislosti na vaší odpovědi na lék.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Mabthera
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Většina nežádoucích účinků je mírných nebo středně závažných, ale v některých případech mohou být závažné a vyžadují léčbu. Zřídka jsou některé z těchto reakcí smrtelné.
Reakce v místě vpichu léčiva
Mnoho pacientů má v místě vpichu přípravku MabThera lokální vedlejší účinky. Patří sem: bolest, otok, podlitiny, krvácení, zarudnutí kůže, svědění a vyrážka.
Pokud jsou tyto reakce závažné, může se Váš lékař rozhodnout ukončit léčbu přípravkem MabThera.
Infekce
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nějaké příznaky infekce, včetně:
- horečka, kašel, bolest v krku, pálení při močení, pocit na omdlení nebo nevolnost;
- ztráta paměti, zhoršené myšlení, potíže s chůzí nebo ztráta zraku. Příčinou může být velmi vzácná a závažná „infekce mozku, která se ukázala jako smrtelná (progresivní multifokální leukoencefalopatie nebo PML).
Během léčby přípravkem MabThera se vám mohou snáze vyvinout infekce. Často se jedná o nachlazení, ale byly zaznamenány případy zápalu plic nebo infekcí močových cest. Tyto infekce jsou uvedeny v části „Jiné nežádoucí účinky“.
Mezi další nežádoucí účinky patří:
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
- bakteriální infekce nebo virové infekce, bronchitida
- nízký počet bílých krvinek s horečkou nebo bez horečky nebo krevních destiček
- malátnost (nevolnost)
- oblasti plešatosti na temeni, zimnice, bolesti hlavy
- snížená imunitní obrana - kvůli nižším hladinám protilátek v krvi zvaných „imunoglobuliny“ (IgG), které pomáhají tělu chránit se před infekcí.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- krevní infekce (sepse), zápal plic, pásový opar, nachlazení, infekce průdušek, houbové infekce, infekce neznámého původu, zánět dutin, hepatitida B
- nízký počet červených krvinek (anémie) a všech krvinek
- alergické reakce (přecitlivělost)
- vysoká hladina cukru v krvi, ztráta hmotnosti, otok obličeje a těla, zvýšené hladiny enzymu LDH v krvi, nízké hladiny vápníku v krvi
- neobvyklé pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, píchání, pocit pálení, pocit natažené kůže, snížený pocit dotyku
- pocit neklidu, potíže s usínáním
- zarudnutí obličeje a dalších oblastí pokožky v důsledku rozšíření cév
- závratě, úzkosti
- zvýšená tvorba slz, problémy se slznými kanály, zánět oka (zánět spojivek)
- zvonění v uších, bolest v uších
- srdeční problémy, jako je srdeční infarkt, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep
- vysoký nebo nízký krevní tlak (snížení krevního tlaku zejména ve stoje)
- stažení svalů v dýchacích cestách způsobující sípání (bronchospasmus), zánět, podráždění plic, hrdla nebo dutin, sípání, rýma
- zvracení, průjem, bolest břicha, podráždění nebo ulcerace hrdla a úst, potíže s polykáním, zácpa, poruchy trávení
- potíže s příjmem potravy, nedostatečný příjem potravy vedoucí k hubnutí
- kopřivka, zvýšené pocení, noční pocení
- svalové problémy, jako je ztuhnutí svalů, bolest svalů nebo kloubů, bolest zad a krku
- nádorová bolest
- celkový pocit únavy a malátnosti, třes, známky chřipky
- multiorgánové selhání.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- problémy se srážením krve, snížená tvorba červených krvinek a zvýšená destrukce červených krvinek (aplastická hemolytická anémie), otoky nebo zvětšení lymfatických uzlin
- nízká nálada a ztráta zájmu nebo potěšení z obvyklých činností, nervozita
- problémy s vnímáním chuti, jako jsou změny chuti
- srdeční problémy, jako je snížená srdeční frekvence nebo bolest na hrudi (angina pectoris)
- astma, nedostatečný přísun kyslíku do orgánů těla
- nadýmání v žaludku.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí):
- dočasné zvýšení určitých typů protilátek v krvi (nazývaných imunoglobuliny - IgM), chemické změny v krvi v důsledku rozpadu mrtvých rakovinotvorných buněk
- poškození nervů paží a nohou, ochrnutí obličeje
- srdeční selhání
- zánět cév, včetně těch, které způsobují kožní příznaky
- respirační selhání
- poškození gastrointestinální stěny (perforace)
- závažné kožní problémy s tvorbou puchýřů, které mohou být smrtelné
- selhání ledvin.
- těžká ztráta zraku (známka poškození hlavového nervu).
Není známo (četnost výskytu těchto nežádoucích účinků není známa):
- opožděná redukce bílých krvinek
- snížení počtu krevních destiček bezprostředně po infuzi - je reverzibilní, ale ve vzácných případech může být smrtelné
- ztráta sluchu, ztráta dalších smyslů.
MabThera může také způsobit odchylky ve výsledcích laboratorních testů předepsaných lékařem.
Pokud užíváte přípravek MabThera společně s jinými léky, mohou být některé nežádoucí účinky způsobeny jinými léky.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte obal v krabičce, aby byl chráněn před světlem. Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co MabThera 1400 mg obsahuje, roztok pro subkutánní injekci
- Léčivou látkou je rituximab. Jedna lahvička obsahuje 1400 mg / 11,7 ml rituximabu. Jeden ml obsahuje rituximabum 120 mg.
- Dalšími složkami jsou rekombinantní lidská hyaluronidáza (rHuPH20), L-histidin, monohydrát L-histidin hydrochloridu, dihydrát α, a-trehalózy, L-methionin, polysorbát 80, voda na injekci.
Jak vypadá MabThera 1400 mg, roztok pro subkutánní injekci a obsah balení
MabThera je připravena k použití, čirá až opalescentní, bezbarvá až nažloutlá kapalina, dodávaná jako roztok pro subkutánní injekci v injekční lahvičce z čirého skla s butylovou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem a plastovým růžovým flip-off. .
Jedna injekční lahvička obsahuje 1400 mg / 11,7 ml rituximabu. Každé balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
MABTHERA 1400 MG ROZTOK PRO SUBCUTANNÍ INJEKCI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje rituximabum 120 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje 1400 mg / 11,7 ml rituximabu.
Rituximab je chimérická myší / lidská monoklonální protilátka získaná technikami genetického inženýrství, sestávající z „glykosylovaného imunoglobulinu s konstantními oblastmi IgG1 lidského původu a se sekvencemi variabilních oblastí lehkého řetězce a těžkého řetězce myšího původu. L“ protilátka se vyrábí za použití suspenzní kultury savčích buněk (vaječník čínského křečka) a čistí afinní chromatografií a iontovou výměnou, včetně specifických virových inaktivačních a odstraňovacích postupů.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Čirá až opalizující, bezbarvá až nažloutlá kapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Subkutánní přípravek MabThera je indikován u dospělých pro léčba nehodgkinského lymfomu (NHL):
MabThera je indikován k léčbě dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem stadia III-IV v kombinaci s chemoterapií.
Udržovací terapie MabThera je indikována k léčbě pacientů s folikulárním lymfomem reagujících na indukční terapii.
MabThera je indikován k léčbě pacientů s CD20-pozitivním difuzním velkobuněčným B-buněčným nehodgkinským lymfomem v kombinaci s chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon).
04.2 Dávkování a způsob podání
MabThera by měla být podávána pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a v prostředí, kde je snadno dostupné vybavení pro resuscitaci (viz bod 4.4).
Před každým podáním přípravku MabThera by měla být vždy podána premedikace antipyretikem a antihistaminikem, například paracetamolem a difenhydraminem.
Pokud není přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapií obsahující glukokortikoidy k léčbě nehodgkinského lymfomu, je třeba zvážit premedikaci glukokortikoidy.
Dávkování
Doporučená dávka subkutánní formulace MabThera pro léčbu dospělých pacientů je 1400 mg podávaná jako subkutánní injekce s fixní dávkou bez ohledu na povrch těla pacienta.
Před zahájením subkutánních injekcí přípravku MabThera by měla být všem pacientům vždy předem podána plná dávka MabThery ve formě intravenózní infuze s použitím intravenózní formulace MabThera (viz bod 4.4).
V případě, že pacienty nelze před přechodem na jiný přípravek léčit plnou dávkou přípravku MabThera intravenózní infuzí, budou muset pokračovat v následných léčebných kurzech s intravenózní formou přípravku MabThera, dokud jim nebude intravenózně podána plná dávka.
Přechod na subkutánní přípravek MabThera proto může proběhnout pouze ve druhém nebo následujících léčebných cyklech.
Je důležité zkontrolovat informace na etiketách léčivých přípravků, abyste se ujistili, že je pacientovi podáván správný přípravek (intravenózní nebo subkutánní), jak je předepsáno.
Subkutánní přípravek MabThera není určen k intravenóznímu podání a měl by být podáván pouze subkutánní injekcí.
Folikulární nehodgkinský lymfom
Asociační terapie
Doporučená dávka přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií pro indukční léčbu dříve neléčených nebo relabujících / refrakterních pacientů s folikulárním lymfomem je následující: první cyklus s intravenózní formou přípravku MabThera 375 mg / m2 tělesného povrchu, následovaný dalšími cykly s injekcí subkutánního přípravku MabThera při fixní dávce 1400 mg na cyklus po dobu až 8 cyklů.
MabThera by měla být podávána 1. den každého cyklu chemoterapie, po podání glukokortikoidové složky chemoterapie, je -li to relevantní.
Udržovací terapie
• Dříve neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka subkutánního přípravku MabThera používaného jako udržovací léčba u dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem, kteří reagovali na indukční léčbu, je následující:
1400 mg jednou za 2 měsíce (začíná 2 měsíce po poslední dávce indukční terapie) až do progrese onemocnění nebo po dobu až dvou let.
• Relapsující / refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka subkutánního přípravku MabThera používaného jako udržovací léčba u pacientů s relabujícím / refrakterním folikulárním lymfomem, kteří reagovali na indukční léčbu, je následující:
1400 mg jednou za 3 měsíce (počínaje 3 měsíci po poslední dávce indukční terapie) do progrese onemocnění nebo po dobu až dvou let.
Difúzní velký B-buněčný nehodgkinský lymfom
MabThera musí být používána v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka je následující: první cyklus, intravenózní přípravek MabThera 375 mg / m2 tělesného povrchu, poté následují další cykly se subkutánním přípravkem MabThera injikovaným fixní dávkou 1400 mg na cyklus. Celkem: 8 cyklů.
MabThera se podává 1. den každého cyklu chemoterapie po intravenózní infuzi glukokortikoidové složky chemoterapie CHOP.
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera nebyla stanovena v kombinaci s jinými chemoterapiemi u difuzního velkobuněčného B-Hodgkinova lymfomu.
Úpravy dávky během léčby
Nedoporučuje se žádné snižování dávky MabThery. Pokud je přípravek MabThera podáván v kombinaci s chemoterapií, mělo by pro chemoterapeutické léčivé přípravky platit standardní snížení dávky (viz bod 4.8).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku MabThera u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Senioři
U starších pacientů (> 65 let) není nutná úprava dávky.
Způsob podání
Subkutánní injekce:
Subkutánní přípravek MabThera by měl být podáván pouze subkutánní injekcí po dobu přibližně 5 minut. Hypodermická injekční jehla by měla být k injekční stříkačce připevněna pouze bezprostředně před podáním, aby se zabránilo možnému ucpání jehly.
Subkutánní přípravek MabThera by měl být podáván subkutánně do břišní stěny, vždy se vyhýbejte oblastem, kde je kůže červená, pohmožděná, bolestivá nebo tvrdá nebo kde jsou krtci nebo jizvy.
Protože nejsou k dispozici žádné údaje týkající se jejich podávání na jiná místa v těle, injekce se musí omezit na břišní stěnu.
Během léčby subkutánní formou přípravku MabThera by subkutánní podávání jiných léků mělo přednostně probíhat na jiných místech.
Pokud je injekce zastavena, lze ji obnovit na stejném místě nebo v případě potřeby použít jiné místo.
Podávání intravenózní infuzí:
Informace týkající se pokynů k dávkování a způsobu podání naleznete v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) přípravku MabThera 100 mg a 500 mg koncentrát pro infuzní roztok.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na myší proteiny, na hyaluronidázu nebo na kteroukoli další pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
Pacienti v silně oslabeném stavu.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, musí být obchodní název podaného přípravku jasně zaznamenán (nebo deklarován) ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
Informace uvedené v bodě 4.4 se týkají použití subkutánního přípravku MabThera ve schválené indikaci Léčba nehodgkinského lymfomu. Informace o dalších indikacích naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro intravenózní podání MabThera.
U pacientů s folikulárním lymfomem stadia III-IV, kteří jsou chemorezistentní nebo u nichž došlo k jejich druhému nebo následnému relapsu po chemoterapii, se použití samotného subkutánního přípravku MabThera nedoporučuje, protože bezpečnost subkutánního podávání jednou týdně nebyla stanovena.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití přípravku MabThera může být spojeno se zvýšeným rizikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti by měli být v pravidelných intervalech sledováni, zda se u nich neobjevují nové nebo zhoršující se neurologické příznaky nebo příznaky, které mohou svědčit pro PML. Pokud existuje podezření na PML, je třeba další dávkování. pozastaveno, dokud nebude vyloučen PML. Lékař by měl pacienta vyhodnotit, aby určil, zda příznaky svědčí o neurologické dysfunkci, a pokud ano, zda tyto příznaky mohou svědčit pro PML. je nutná neurologická konzultace, pokud je to klinicky indikováno.
Pokud máte pochybnosti, je třeba zvážit další hodnocení, včetně MRI nejlépe s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku (CSF) pro detekci DNA viru JC a opakovaná neurologická hodnocení.
Lékaři by si měli dávat pozor zejména na příznaky naznačující PML, kterých si pacient nemusí všimnout (například kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky). Pacient by měl být také poučen, aby informoval svého partnera nebo pečovatele o léčbě, protože si mohou všimnout příznaků, o kterých si pacient neuvědomuje.
Pokud se u pacienta vyvine PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního systému u imunokompromitovaných pacientů s PML je zaznamenána stabilizace nebo zlepšení. Není známo, zda včasná detekce PML a přerušení léčby přípravkem MabThera povede k podobné stabilizaci nebo zlepšení.
Reakce související s podáním / infuzí
MabThera je spojena s reakcemi na infuzi / podání, které mohou souviset s uvolňováním cytokinů a / nebo jiných chemických mediátorů. Syndrom uvolnění cytokinů může být klinicky k nerozeznání od akutních reakcí z přecitlivělosti.
Tento soubor reakcí zahrnující syndrom uvolnění cytokinů, syndrom rozpadu nádoru a reakce typu anafylaktického / přecitlivělosti je popsán níže. Tyto reakce nesouvisejí specificky se způsobem podání MabThery a lze je pozorovat u obou formulací.
Během postmarketingového používání intravenózního přípravku MabThera byly hlášeny závažné infuzní reakce s fatálním koncem, přičemž doba do nástupu se pohybovala od 30 minut do 2 hodin po zahájení první IV infuze MabThery. Tyto reakce byly charakterizovány plicními příhodami a některé případy zahrnovaly rychlou lýzu tumoru a příznaky syndromu nádorového rozpadu, dále horečku, zimnici, třes, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další příznaky (viz bod 4.8).
Syndrom těžkého uvolňování cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou bronchospasmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, kopřivkou a angioedémem. Tento syndrom může být spojen s některými rysy syndromu nádorového rozpadu, jako je hyperurikémie, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperfosfatemie, akutní selhání ledvin, zvýšená koncentrace laktát dehydrogenázy (LDH) a může být spojen s akutním respiračním selháním a smrtí. Akutní respirační selhání může být doprovázeno událostmi, jako je plicní intersticiální infiltrace nebo plicní edém viditelný na rentgenu hrudníku. Syndrom se často objevuje do jedné až dvou hodin od zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo infiltrace plicního nádoru může být zvýšené riziko nežádoucích účinků a mělo by se s nimi zacházet s větší opatrností. U pacientů, u kterých se vyvine závažný syndrom uvolňování cytokinů, by měla být infuze okamžitě zastavena (viz bod 4.2) a měla by být podána agresivní symptomatická léčba.Vzhledem k tomu, že po počátečním zlepšení klinických příznaků může následovat zhoršení, měli by být tito pacienti pečlivě sledováni. syndrom lýzy tumoru a plicní infiltrace Další léčba pacientů po úplném vymizení symptomů a známek jen zřídka vedla k recidivě těžkého syndromu uvolnění cytokinů.
Pacienti s vysokou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem (≥ 25 x 109 / l) cirkulujících neoplastických buněk, u nichž může být zvýšené riziko zvláště závažného syndromu uvolnění cytokinů, by měli být léčeni s mimořádnou opatrností. Tito pacienti by měli být během první infuze velmi pečlivě sledováni. Je třeba zvážit použití snížené rychlosti infuze pro první infuzi u těchto pacientů nebo rozdělení dávky na dva dny během prvního cyklu a každého následujícího cyklu, pokud je počet lymfocytů stále> 25 x. 109 / l.
Po intravenózním podání proteinů byly u pacientů hlášeny anafylaktické a jiné hypersenzitivní reakce. Na rozdíl od syndromu uvolňování cytokinů se skutečné reakce přecitlivělosti obvykle vyskytují během několika minut od zahájení infuze. V případě alergické reakce během podávání přípravku MabThera se používají léky k léčbě reakcí z přecitlivělosti, např. k okamžitému použití by měl být k dispozici epinefrin (adrenalin), antihistaminika a glukokortikoidy Klinické projevy anafylaxe mohou vypadat podobně jako klinické projevy syndromu uvolňování cytokinů (popsané výše). Reakce přičítané přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce připisované uvolňování cytokinů.
Další reakce hlášené v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie.
Během podávání přípravku MabThera se může objevit hypotenze, proto je třeba zvážit vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.
Nežádoucí reakce na infuzi jakéhokoli typu (včetně syndromu uvolnění cytokinů doprovázeného hypotenzí a bronchospasmem u 10% pacientů) byly pozorovány u 77% pacientů léčených intravenózní formou přípravku MabThera, viz bod 4.8. Tyto příznaky jsou obecně reverzibilní. S přerušením infuze MabThera a podávání antipyretik, antihistaminik a příležitostně kyslíku, intravenózních solných nebo bronchodilatačních léků a v případě potřeby glukokortikoidů. Závažné reakce viz Syndrom uvolnění cytokinů popsaný na.
V klinických studiích byly reakce související s podáním pozorovány u více než 50% pacientů léčených subkutánní formou MabThera. Reakce, které se objevily do 24 hodin po subkutánní injekci, byly převážně erytém, pruritus, vyrážka a reakce v místě vpichu, jako je bolest, otok a zarudnutí, a byly obecně mírné nebo střední intenzity (stupeň 1 nebo 2) a přechodné povahy.
Lokální kožní reakce byly velmi časté u pacientů léčených přípravkem MabThera s.c. v klinických studiích. Mezi příznaky patřila bolest, otok, zatvrdnutí, krvácení, erytém, pruritus a vyrážka (viz bod 4.8). Některé lokální kožní reakce se objevily více než 24 hodin po podání přípravku MabThera s.c. Většina místních kožních reakcí pozorovaných po podání subkutánního přípravku MabThera byla mírné nebo střední intenzity a odezněla bez specifické léčby.
Před zahájením subkutánních injekcí přípravku MabThera by měla být všem pacientům vždy předem podána plná dávka přípravku MabThera ve formě intravenózní infuze s použitím intravenózní formulace MabThera. Typicky bylo nejvyšší riziko vzniku reakce související s podáním pozorováno v prvním cyklu. Zahájení terapie intravenózní infuzí přípravku MabThera umožní lepší zvládnutí reakcí na podání zpomalením nebo zastavením intravenózní infuze.
V případě, že pacienty nelze před přechodem na jiný přípravek léčit plnou dávkou MabThery intravenózní infuzí, budou muset pokračovat v následných léčebných kurzech s intravenózní formou MabThera, dokud jim nebude úspěšně podána plná dávka. přechod na subkutánní přípravek MabThera může proběhnout pouze ve druhém nebo následujících léčebných cyklech.
Stejně jako u intravenózních přípravků by měl být podkožní přípravek MabThera podáván v prostředí s dostupným vybavením pro okamžitou resuscitaci a pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. subkutánní formulace Rovněž je třeba zvážit premedikaci glukokortikoidy.
Po subkutánním podání přípravku MabThera by měli být pacienti sledováni nejméně 15 minut. U pacientů s největším rizikem reakcí přecitlivělosti může být vhodné delší období pozorování.
Pacienti by měli být poučeni, že by měli okamžitě kontaktovat svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich kdykoli po podání léčivého přípravku objeví příznaky naznačující závažnou přecitlivělost nebo syndrom uvolnění cytokinů.
Srdeční patologie
U pacientů léčených přípravkem MabThera se vyskytly případy anginy pectoris, srdeční arytmie, jako je flutter a fibrilace síní, srdeční selhání a / nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečních chorob a / nebo kardiotoxické chemoterapie by proto měli být pečlivě sledováni.
Hematologická toxicita
Ačkoli MabThera sama o sobě není myelosupresivní, je třeba věnovat zvláštní pozornost zvažování léčby pacientů s autologními neutrofily krevních destiček z kostní dřeně a dalších rizikových skupin s pravděpodobně narušenou funkcí kostní dřeně bez vyvolání myelotoxicity.
Během léčby přípravkem MabThera by měl být pravidelně prováděn kompletní krevní obraz, včetně počtu neutrofilů a krevních destiček.
Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou vyskytnout závažné, dokonce smrtelné infekce (viz bod 4.8). Přípravek MabThera nesmí používat pacienti se závažnými aktivními infekcemi (např. Tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3).
Lékaři by měli být opatrní při zvažování použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí nebo se základními onemocněními, která mohou dále předisponovat pacienty k závažným infekcím (viz bod 4.8).
U pacientů užívajících intravenózní přípravek MabThera byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení fatální fulminantní hepatitidy. Většina těchto pacientů byla také vystavena cytotoxické chemoterapii. Screening na virus hepatitidy B (HBV) by měl být proveden u všech pacientů před zahájením léčby přípravkem MabThera a měl by zahrnovat alespoň testování HBsAg a HBcAb. Tyto testy pak mohou být doplněny dalšími vhodnými značkovači podle místních směrnic. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidy B by neměli být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B (jak HBsAg, tak HBcAb) by měli být vyšetřeni klinikem hepatologa a měli by být sledováni a sledováni podle místních klinických standardů, aby se zabránilo reaktivaci hepatitidy B.
Během postmarketingového používání MabThery v NHL byly hlášeny velmi vzácné případy PML (viz bod 4.8) Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást programu transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Imunizace
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů s NHL studována a očkování vakcínami proti živým virům se nedoporučuje.Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou být očkováni neživými viry. Míra odpovědi na vakcíny neživých virů mohou být sníženy. V nerandomizované studii vykazovali pacienti s relapsem nízkého stupně NHL, kteří dostávali intravenózní přípravek MabThera jako monoterapii ve srovnání s neléčenými kontrolami zdravých dobrovolníků, rychlostní odpověď na očkování antigeny posilujícími tetanus (16% oproti 81%) a neoantigeny Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% oproti 69% při hodnocení> 2násobného zvýšení titru protilátek).
Průměr předterapeutických titrů protilátek proti panelu antigenu (Streptococcus pneumoniae(chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovice) byla udržována po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Kožní reakce
Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a Stevens-Johnsonův syndrom, některé s fatálním koncem (viz bod 4.8). V případě takových příhod souvisejících s používáním přípravku MabThera musí být léčba trvale ukončena.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V současnosti jsou k dispozici omezené údaje o možných lékových interakcích s přípravkem MabThera.
Souběžné podávání s přípravkem MabThera nezdá se, že by mělo vliv na farmakokinetiku fludarabinu nebo cyklofosfamidu. Kromě toho neexistuje žádný zjevný účinek fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku přípravku MabThera.
Současné podávání s methotrexátem nemělo žádný vliv na farmakokinetiku přípravku MabThera u pacientů s revmatoidní artritidou.
U pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti myším nebo proti chimérickým protilátkám (HAMA / HACA), mohou při léčbě jinými diagnostickými nebo terapeutickými monoklonálními protilátkami docházet k alergickým reakcím nebo reakcím z přecitlivělosti.
04.6 Těhotenství a kojení
Mužská a ženská antikoncepce
Vzhledem k tomu, že rituximab má u pacientů s deplecí B-buněk dlouhou retenční dobu, měly by ženy ve fertilním věku během léčby a po dobu až 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera používat účinné antikoncepční metody.
Těhotenství
O imunoglobulinech IgG je známo, že procházejí placentární bariérou.
Hladiny B buněk u kojenců po expozici matky přípravku MabThera nebyly v klinických studiích hodnoceny. Neexistují adekvátní a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných žen, nicméně u kojenců narozených matkám vystaveným MabThera během těhotenství byla hlášena přechodná deplece B-buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3) Z tohoto důvodu by přípravek MabThera neměl být podáván těhotným ženám, pokud možný přínos nepřeváží potenciální riziko.
Čas krmení
Není známo, zda se rituximab vylučuje do lidského mléka. Protože se však mateřský IgG vylučuje do lidského mléka a rituximab byl detekován v mléce kojících opic, neměly by ženy kojit během léčby přípravkem MabThera a po dobu 12 měsíců po léčbě přípravkem MabThera.
Plodnost
Studie na zvířatech neodhalily žádné škodlivé účinky rituximabu nebo rekombinantní lidské hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukční orgány.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků MabThery na schopnost řídit a obsluhovat stroje, přestože dosud hlášená farmakologická aktivita a nežádoucí účinky naznačují, že MabThera nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Informace uvedené v tomto odstavci se týkají používání přípravku MabThera v onkologii.
Informace týkající se autoimunitních indikací naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro intravenózní přípravek MabThera.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Během programu klinického vývoje byl bezpečnostní profil subkutánního přípravku MabThera srovnatelný s intravenózním přípravkem, s výjimkou lokálních kožních reakcí.
Lokální kožní reakce včetně reakcí v místě vpichu byly velmi časté u pacientů léčených subkutánní formou MabThera. Ve studii fáze III SABRINE (BO22334) byly lokální kožní reakce hlášeny u více než 20% pacientů léčených subkutánní formou MabThera. Nejčastějšími lokálními kožními reakcemi v rameni s podkožním přípravkem MabThera byl erytém v místě vpichu (13%), bolest v místě vpichu (7%), edém v místě vpichu (4%). Události pozorované po subkutánním podání byly mírné nebo střední, s výjimkou jednoho pacienta, který po prvním podání subkutánního přípravku MabThera (cyklus 2) hlásil lokální kožní reakci stupně 3 (vyrážka v místě vpichu) (Lokální kožní reakce jakéhokoli stupně pozorované u rameno subkutánní formulace MabThera bylo častější během prvního cyklu subkutánního podávání (cyklus 2), po kterém následoval druhý cyklus a výskyt se snižoval s následnými injekcemi.
Nežádoucí účinky hlášené při použití subkutánního přípravku MabThera
Riziko akutních reakcí spojených s podáním subkutánního přípravku MabThera bylo hodnoceno ve dvou otevřených klinických studiích prováděných u pacientů s folikulárním lymfomem během indukční a udržovací fáze (SABRINE BO22334) a během samotné udržovací fáze (SparkThera BP22333). Ve studii byly u dvou pacientů (2%) po podání subkutánního přípravku MabThera hlášeny závažné reakce související s podáním přípravku SABRINA (stupeň ≥3). Tyto příhody byly vyrážka v místě vpichu a sucho v ústech stupně 3.
Ve studii SparkThera nebyly hlášeny žádné závažné reakce související s podáním.
Nežádoucí účinky hlášené při použití intravenózního přípravku MabThera
Zkušenosti s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukémií
Celkový bezpečnostní profil přípravku MabThera u nehodgkinského lymfomu a chronické lymfocytární leukémie je založen na údajích od pacientů v klinických studiích a postmarketingovém sledování.Tito pacienti byli léčeni přípravkem MabThera v monoterapii (jako indukční léčba nebo jako postindukční udržovací léčba) nebo v kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky léčiv (ADR) u pacientů, kterým byl podáván přípravek MabThera, byly reakce na infuzi, které se u většiny pacientů vyskytly během první infuze. Výskyt symptomů souvisejících s infuzí se s následnými infuzemi významně snižuje a po osmi dávkách je nižší než 1% společnosti MabThera.
Infekční příhody (hlavně bakteriální a virové) se vyskytly přibližně u 30–55% pacientů s NHL léčených v klinických studiích a u 30–50% pacientů s CLL léčených v klinických studiích.
Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky léčiva byly:
• Infuzní reakce (včetně syndromu uvolnění cytokinů a syndromu rozpadu nádoru, viz bod 4.4).
• Infekce (viz bod 4.4).
• Kardiovaskulární poruchy (viz bod 4.4).
K dalším závažným hlášeným nežádoucím účinkům patří reaktivace hepatitidy B a PML (viz bod 4.4).
Četnosti nežádoucích účinků hlášené u přípravku MabThera samotného nebo v kombinaci s chemoterapií jsou shrnuty v tabulce 1. V rámci každé třídy frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10), časté ( ≥ 1/100,
Nežádoucí účinky identifikované pouze během postmarketingového sledování, u nichž nelze odhadnout četnost, jsou uvedeny pod četností „není známo“.
Seznam nežádoucích účinků ve formě tabulky
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo během postmarketingového sledování u pacientů s NHL a CLL léčených přípravkem MabThera v monoterapii / udržovací léčbě nebo v kombinaci s chemoterapií
Následující výrazy byly během klinických studií hlášeny jako nežádoucí příhody, nicméně byly hlášeny s „podobným nebo nižším výskytem v ramenech MabThera ve srovnání s kontrolními rameny: hematologická toxicita, neutropenická infekce, infekce močových cest, senzorické poruchy, pyrexie.
Známky a příznaky naznačující reakci na infuzi byly hlášeny u více než 50% pacientů v klinických studiích s intravenózním přípravkem MabThera a byly pozorovány hlavně během první infuze, obvykle během prvních dvou hodin. Tyto příznaky zahrnovaly hlavně horečku, zimnici a třes. Mezi další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nevolnost, kopřivka / vyrážka, astenie, bolest hlavy, podráždění hrdla, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost, dyspepsie, astenie a příznaky rozpadu nádoru. reakce na infuzi (jako bronchospasmus, hypotenze) se vyskytly až ve 12% případů. Další reakce hlášené v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. Exacerbace již existujících srdečních stavů, jako je angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné srdeční poruchy (srdeční selhání, infarkt myokardu, fibrilace síní), plicní edém, multiorgánové selhání, syndrom rozpadu nádoru, syndrom uvolňování cytokinů, selhání ledvin a respirační bylo hlášeno selhání s nižší nebo neznámou frekvencí. Výskyt symptomů souvisejících s infuzí se s následnými intravenózními infuzemi podstatně snížil a je
Popis výběru nežádoucích účinků
Infekce
MabThera indukuje depleci B buněk přibližně u 70-80% pacientů, ale tato událost byla spojena se snížením sérového imunoglobulinu pouze u menšiny pacientů.
Lokalizované infekce Candida a Herpes zoster byly v randomizovaných studiích hlášeny s „vyšším výskytem v rameni MabThera. Závažné infekce byly hlášeny přibližně u 4% pacientů léčených monoterapií MabThera. Vyšší frekvence všech infekcí. Infekce, včetně stupně 3 nebo Při udržovací léčbě přípravkem MabThera po dobu až 2 let byly ve srovnání s pozorováním pozorovány 4 infekce. Během dvouletého léčebného období nedošlo k žádné kumulativní toxicitě, pokud jde o hlášené infekce. Kromě toho byly během léčby přípravkem MabThera hlášeny další závažné virové infekce, nové, reaktivované nebo exacerbované, z nichž některé byly smrtelné. Většina pacientů dostávala přípravek MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickým virem (Cytomegalovirus, Varicella Zoster virus a Herpes Simplex), virem JC (PML) a virem hepatitidy C. Během klinických studií byly také hlášeny případy PML s fatálním koncem, ke kterým došlo po progrese onemocnění a opakovaná léčba. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina se vyskytla u subjektů, které dostaly přípravek MabThera v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií. Progrese Kaposiho sarkomu byla pozorována. U pacientů exponovaných MabThera s již existujícím Kaposiho sarkomem Tyto případy se vyskytly v neschválených indikacích a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií MabThera podávanou po dobu 4 týdnů se u menšiny pacientů vyskytly hematologické abnormality, které byly obecně mírné a reverzibilní. Těžká (stupeň 3/4) neutropenie byla hlášena u 4,2% pacientů, anémie u 1,1% a trombocytopenie u 1,7%. Během udržovací léčby přípravkem MabThera po dobu až 2 let byla hlášena leukopenie (5% vs 2%, stupeň 3/4) a neutropenie (10% vs 4%, stupeň 3/4) s pozorováním „vyšší incidence než v“. Výskyt trombocytopenie byl nízký (
Kardiovaskulární nežádoucí reakce
V klinických studiích se samotným přípravkem MabThera byly kardiovaskulární reakce hlášeny u 18,8% pacientů s hypotenzí a hypertenzí jako nejčastěji hlášené příhody. Během infuze byly hlášeny případy arytmií stupně 3 nebo 4 (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie) a anginy pectoris. Během udržovací léčby byl výskyt srdečních poruch stupně 3/4 u léčených pacientů srovnatelný. S MabTherou a pozorováním. byly hlášeny jako závažné nežádoucí účinky (včetně fibrilace síní, infarktu myokardu, selhání levé komory a ischémie myokardu) u 3% pacientů léčených přípravkem MabThera ve srovnání se srdeční arytmií stupně 3 a 4, zejména supraventrikulární arytmie, jako je tachykardie a síňový flutter / fibrilace vyšší ve skupině R-CHOP (14 pacientů, 6,9%) než ve skupině CHOP (3 pacienti, 1,5%). se vyskytly v souvislosti s infuzí MabThera nebo byly spojeny s predisponujícími stavy, jako je horečka, infekce, akutní myokard infarkt, nebo pre-respirační a kardiovaskulární onemocnění existující. Mezi skupinami R-CHOP a CHOP nebyl pozorován žádný rozdíl, pokud jde o výskyt dalších srdečních příhod stupně 3 a 4, včetně srdečního selhání, onemocnění myokardu a projevů onemocnění koronárních tepen.
Dýchací systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním koncem.
Neurologické poruchy
Během léčebného období (fáze indukční léčby zahrnující R-CHOP po dobu až osmi cyklů) došlo u čtyř pacientů (2%) léčených přípravkem R-CHOP, všichni s kardiovaskulárními rizikovými faktory, k mozkové tromboembolické příhodě během prvního cyklu léčby. Pokud jde o incidenci jiných tromboembolických příhod, nebyl mezi léčenými skupinami žádný rozdíl, naproti tomu tři pacienti (1,5%) zaznamenali ve skupině CHOP cerebrovaskulární příhody, které se všechny objevily během období sledování.
Byly hlášeny případy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) / syndromu zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Mezi příznaky a symptomy patřily zrakové poruchy, bolest hlavy, záchvaty a změny duševního stavu s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnóza PRES / RPLS vyžaduje potvrzení zobrazením mozku. Hlášené případy vykazovaly rozpoznané rizikové faktory pro PRES / RPLS, včetně stavu souběžného onemocnění pacienta, hypertenze, imunosupresivní terapie a / nebo chemoterapie.
Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera k léčbě nehodgkinského lymfomu byla v některých případech pozorována gastrointestinální perforace. Ve většině těchto případů byla MabThera podávána s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinické studii hodnotící MabTheru v udržovací léčbě relabujícího / refrakterního folikulárního lymfomu byly mediánové hladiny IgG pod spodní hranicí normálu (LLN) (
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny případy toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom) a Stevens -Johnsonova syndromu, některé s fatálním koncem.
Subpopulace pacientů - monoterapie MabThera
Starší pacienti (≥ 65 let):
Incidence ADR všech stupňů a stupně 3/4 byla podobná u starších a mladších pacientů (
Objemná nemoc:
U pacientů s objemným onemocněním byl „vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3/4 než u pacientů bez objemného onemocnění (25,6% vs. 15,4%). Výskyt nežádoucích účinků všech stupňů byl v těchto dvou skupinách podobný.
Ošetření:
Podíl pacientů hlásících nežádoucí účinky během opakované léčby dalšími cykly přípravku MabThera byl podobný podílu pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinky během počáteční expozice (všechny nežádoucí účinky stupně 3/4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
Z klinických studií na lidech s dávkami intravenózního přípravku MabThera vyššími, než je schválená dávka, jsou omezené zkušenosti. Dosud nejvyšší intravenózní dávka přípravku MabThera testovaná na lidech je 5 000 mg (2 250 mg / m
Pacienti, u kterých se objeví příznaky předávkování, by měli okamžitě zastavit infuzi a být pečlivě sledováni.
V klinické studii SABRINA (BO22334) provedené se subkutánní formou MabThera byli tři pacienti náhodně intravenózně podáni subkutánní formou rituximabu až do maximální dávky 2780 mg bez nežádoucích účinků.
Pacienti, kteří pociťují příznaky předávkování nebo se dopustili chyby v medikaci, by měli být pečlivě sledováni.
Po uvedení na trh bylo hlášeno pět případů předávkování přípravkem MabThera. Tři z nich nehlásily žádné nežádoucí příhody. Dvě hlášené nežádoucí účinky byly příznaky podobné chřipce, s dávkou 1,8 g rituximabu a respiračním selháním s fatálním koncem, s dávkou 2 g rituximabu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01X C02
Subkutánní přípravek MabThera obsahuje rekombinantní lidskou hyaluronidázu (rHuPH20), enzym používaný ke zvýšení disperze a absorpce souběžně podávaných subkutánně podávaných léčiv.
Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, neglykosylovaný fosfoprotein, který se nachází na pre-B lymfocytech a zralých lymfocytech B. Antigen je exprimován na> 95% všech B-buněčných nehodgkinských lymfomů.
CD20 se nachází v normálních a neoplastických B buňkách, ale ne v hematopoetických kmenových buňkách, pro-B buňkách, normálních plazmatických buňkách nebo jiných normálních tkáních. Antigen není internalizován po navázání na protilátku a není uvolňován z buněčného povrchu. CD20 necirkuluje v krvi jako volný antigen, a proto nekonkuruje vazbě protilátek.
Fab doména rituximabu se váže na antigen CD20 na B lymfocytech a Fc doména může aktivovat efektorové funkce imunitního systému s cílem způsobit lýzu B buněk. Možné mechanismy lýzy buněk zprostředkované efektorem zahrnují cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC ) prostřednictvím vazby na C1q a na protilátce závislé buněčné cytotoxicity (ADCC) zprostředkované jedním nebo více Fcg receptory na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Bylo také ukázáno, že vazba rituximabu na antigen CD20 na B lymfocytech indukuje buněčnou smrt apoptózou.
Po podání první dávky MabThery počet periferních B buněk klesl pod normální hodnotu. U pacientů léčených pro hematologické rakoviny se obnova B-buněk zahájila do 6 měsíců od léčby a obvykle se vrátila na normální úroveň do 12 měsíců po ukončení terapie, i když u některých pacientů může být zotavení delší (s mediánem zotavení až 23 měsíců) po indukční terapii). U pacientů s revmatoidní artritidou byla pozorována okamžitá deplece B lymfocytů periferní krve po dvou infuzích MabThery po 1000 mg, oddělených intervalem 14 dnů. Počty periferních B buněk se začínají zvyšovat od 24. týdne a do 40. týdne jsou u většiny pacientů pozorovány známky repopulace, a to jak při podávání přípravku MabThera v monoterapii, tak při podávání v kombinaci s methotrexátem.
Klinické zkušenosti s podkožním přípravkem MabThera u nehodgkinského lymfomu
Klinické zkušenosti se subkutánním podáním přípravku MabThera u nehodgkinského lymfomu jsou založeny na údajích získaných ze studie fáze III (SABRINA BO22334) u pacientů s folikulárním lymfomem a studie stanovení / potvrzení dávky fáze Ib (SparkThera BP22333) provedené u pacientů s folikulárním lymfomem Výsledky studie BP22333 jsou uvedeny v oddíle 5.2.
Studie BO22334 (SABRINA)
Byla provedena dvoustupňová, otevřená, kontrolovaná, randomizovaná, multicentrická a mezinárodní klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčeným folikulárním lymfomem, aby se zjistila non-inferiorita farmakokinetického profilu a také účinnost a bezpečnost přípravku MabThera subkutánní přípravek v kombinaci s režimem CHOP nebo CVP oproti intravenóznímu přípravku MabThera v kombinaci s režimem CHOP nebo CVP.
Cílem první fáze bylo stanovit dávku rituximabu sc, která měla za následek sérové hladiny Ctrough subkutánního přípravku MabThera srovnatelné s intravenózním přípravkem MabThera, pokud byly podávány jako součást indukční léčby každé 3 týdny (viz bod 5.2). 1 dříve neléčení pacienti s CD20-pozitivním folikulárním lymfomem stupně 1, 2 nebo 3a byly zařazeny (n = 127).
Cílem fáze 2 bylo poskytnout dodatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti týkající se použití subkutánního přípravku MabThera ve srovnání s intravenózním rituximabem s použitím subkutánní dávky 1400 mg definované ve stadiu 1. Do stadia 2 byli zařazeni pacienti s folikulárním lymfomem. Dříve neléčení CD20-pozitivní stupeň 1, 2 nebo 3a (n = 283).
Celkový design studie byl pro obě stádia identický a pacienti byli randomizováni do následujících dvou léčebných skupin:
• Subkutánní přípravek MabThera (n = 205): první cyklus intravenózního přípravku MabThera plus 7 cyklů subkutánního přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií CHOP nebo CVP, až 8 cyklů, podávaných každé 3 týdny.
Intravenózní přípravek MabThera byl použit ve standardní dávce 375 mg / m2 tělesného povrchu.
Subkutánní přípravek MabThera byl podáván ve fixní dávce 1400 mg.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň částečné odpovědi (PR), byli zařazeni do udržovací terapie subkutánní formou MabThera podávanou jednou za 8 týdnů po dobu 24 měsíců.
• Intravenózní přípravek MabThera (n = 205): 8 cyklů intravenózního přípravku MabThera v kombinaci s chemoterapií CHOP nebo CVP, až 8 cyklů, podávaných každé 3 týdny.
Intravenózní přípravek MabThera byl použit ve standardní dávce 375 mg / m2.
Pacienti, kteří dosáhli alespoň jednoho PR, byli zařazeni do udržovací terapie intravenózním přípravkem MabThera podávaným jednou za 8 týdnů po dobu 24 měsíců.
Odhadovaná celková míra odpovědi v celkové analýze 410 pacientů ve stadiu 1 a 2 studie SABRINA je uvedena v tabulce 2.
Tabulka 2 Odhadovaná míra odezvy SABRINA (BO22334) (populace s úmyslem léčit)
ORR - Celková míra odezvy
CRR - Complete Response Rate
Průzkumná analýza ukázala, že míra odpovědi podskupiny pro BSA, chemoterapii a pohlaví se významně nelišila od populace ITT.
Imunogenita
Údaje získané z programu klinického vývoje subkutánního přípravku MabThera naznačují, že tvorba protilátek proti rituximabu (HACA) po subkutánním podání je srovnatelná s tvorbou pozorovanou po intravenózním podání. Ve studii SABRINA (BO22334) byl výskyt léčebně indukovaných / zvýšených protilátek proti rituximabu ve skupině léčené sc formou léčby nízký a podobný tomu, který byl pozorován ve skupině léčené iv (2 % vs. 1, v uvedeném pořadí). %) incidence protilátek anti-rHuPH20 byla 6% v léčebné skupině s přípravkem ev ve srovnání s 9% v léčebné skupině s přípravkem sc. A žádný z pacientů, kteří měli pozitivní test na protilátky anti-rHuPH20, nebyl pozitivně testován na neutralizační protilátky.
Přítomnost protilátek anti-rituximab nebo anti-rHuPH20 zjevně neměla žádný vliv na bezpečnost ani účinnost.
Celkové procento pacientů, u nichž bylo zjištěno, že mají protilátky proti rHuPH20, zůstávalo po dobu sledování v obou kohortách obecně konstantní. Klinický význam vývoje protilátek HACA nebo anti-rHuPH20 po léčbě subkutánním přípravkem MabThera není znám.
Přítomnost protilátek anti-rituximab nebo anti-rHuPH20 zjevně neměla žádný vliv na bezpečnost ani účinnost [SABRINE].
Klinické zkušenosti s MabThera koncentrátem pro infuzní roztok u nehodgkinského lymfomu
Folikulární lymfom
Počáteční léčba v kombinaci s chemoterapií
V otevřené randomizované klinické studii bylo celkem 322 dříve neléčených pacientů s folikulárním lymfomem randomizováno buď na chemoterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 až do maximální dávky 2 mg 1. den a prednisolon 40 mg / m2 / den ve dnech 1-5) každé 3 týdny po 8 cyklů nebo MabThera 375 mg / m2 v kombinaci s CVP (R-CVP). MabThera byla podána první den každého léčebného cyklu. Celkem 321 pacientů (162 R-CVP, 159 CVP) podstoupilo terapii a byla analyzována jejich účinnost. Medián sledování pacientů byl 53 měsíců. R-CVP vedlo k významnému prospěchu oproti CVP pro primární cílový parametr, tj. Čas selhání léčby (27 měsíců oproti 6,6 měsícům, str
Rozdíl mezi léčebnými skupinami ohledně celkového přežití vykazoval významný klinický rozdíl (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podle centra): 53měsíční míra přežití byla 80,9% u pacientů ve skupině R-CVP ve srovnání se 71,1% u pacientů ve skupině CVP.
Výsledky ze tří dalších randomizovaných studií s použitím přípravku MabThera v kombinaci s režimy chemoterapie bez CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) rovněž prokázaly významné zlepšení míry odezvy, časově závislých parametrů a celkového přežití. Nejdůležitější výsledky ze všech čtyř studií jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Souhrn klíčových zjištění ze čtyř randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos přípravku MabThera s různými režimy chemoterapie u folikulárního lymfomu
EFS - přežití bez událostí.
TTP - Čas do progrese nebo smrti. PFS - Progression Free Survival. TTF - Čas do selhání léčby. Sazby OS - Míra přežití v době analýz.
Udržovací terapie
Dříve neléčený folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III dostalo 1193 pacientů s dříve neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční terapii R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) nebo R -FCM ( n = 44), na základě výběru vyšetřovatele. Na indukční terapii reagovalo celkem 1078 pacientů, z nichž 1018 bylo randomizováno k udržovací léčbě přípravkem MabThera (n = 505) nebo pozorování (n = 513). Obě léčebné skupiny byly dobře vyvážené, pokud jde o charakteristiky na počátku a stav onemocnění Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera podávané v dávce 375 mg / m2 tělesného povrchu každé 2 měsíce až do progrese onemocnění nebo po dobu až 2 let.
Po mediánu doby pozorování 25 měsíců od randomizace vedla udržovací terapie přípravkem MabThera ke klinicky významnému a statisticky významnému zlepšení primárního koncového bodu přežití bez progrese (PFS) hodnoceného zkoušejícím ve srovnání s pozorováním u pacientů s lymfomem. Dříve neléčené vlasové folikuly (Tabulka 4).
Významný prospěch z udržovací léčby přípravkem MabThera byl také pozorován u sekundárních koncových bodů, jako je přežití bez příhod (EFS), doba do další léčby anti-lymfomů (TNLT), čas do další chemoterapie (TNCT) a celková míra odpovědi (ORR) (tabulka) 4). Výsledky primární analýzy byly potvrzeny delším sledováním (medián doby pozorování: 48 měsíců) a byly přidány do tabulky 4 pro ilustraci srovnání období sledování 25 a 48 měsíců.
Tabulka 4 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti MabThera vs. pozorování po 48 měsících mediánu mediánu doby pozorování (ve srovnání s výsledky primární analýzy založenými na mediánu doby pozorování 25 měsíců)
* Na konci údržby / pozorování; # p-hodnoty z chí-kvadrát testů.
Hodnoty v závorkách odpovídají mediánu doby pozorování 25 měsíců (primární analýza).Hodnoty mimo závorky odpovídají mediánu doby pozorování 48 měsíců (aktualizovaná analýza).
PFS: přežití bez progrese; EFS: přežití bez událostí; OS: celkové přežití; TNLT: čas do další léčby proti lymfomu; TNCT: čas do další léčby chemoterapií; ORR: celková míra odpovědi: NR: nedosaženo v době klinického cut-off; OR: poměr šancí.
Udržovací léčba přípravkem MabThera poskytovala konzistentní přínos ve všech testovaných poddefinovaných podskupinách: pohlaví (muži, ženy), věk (= 60 let), skóre FLIPI (= 3), indukční terapie (R-CHOP, R-CVP nebo R-FCM) a bez ohledu na kvalitu odpovědi na indukční terapii (CR, CRu nebo PR). Průzkumné analýzy přínosu udržovací léčby ukázaly méně výrazný účinek u starších pacientů (> 70 let), nicméně velikost vzorku byla malá.
Relapsující / refrakterní folikulární lymfom
V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III bylo 465 pacientů s relabujícím / refrakterním folikulárním lymfomem randomizováno v první fázi k indukční terapii CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin a prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R CHOP, n = 234). Tyto dvě léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na základní charakteristiky a stav onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří dosáhli úplné nebo částečné remise po indukční terapii, bylo randomizováno do druhé fáze k udržovací léčbě MabThera (n = 167) nebo pozorování (n = 167). Udržovací léčba přípravkem MabThera spočívala v jedné infuzi přípravku MabThera v dávce 375 mg / m2 tělesného povrchu podávanou každé 3 měsíce až do progrese onemocnění nebo po dobu až dvou let.
Konečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty randomizované do obou částí studie. Po mediánu doby pozorování 31 měsíců u pacientů randomizovaných do indukční fáze R-CHOP významně zlepšil prognózu pacientů s folikulárním lymfomem. Relaps / refrakterní na CHOP ( viz tabulka 5).
Tabulka 5 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP (medián doby pozorování 31 měsíců)
1) Odhady byly vypočteny pomocí poměrů nebezpečnosti.
2) Nejnovější nádorová odpověď hodnocená vyšetřovatelem. „Primárním“ statistickým testem pro „odpověď“ byl trendový test CR versus PR vs. nereagování (str
Zkratky: NA, není k dispozici; ORR: celková míra odezvy; ČR: úplná odpověď; PR: částečná odpověď.
U pacientů randomizovaných do udržovací fáze studie byl medián doby pozorování od randomizace do udržování 28 měsíců. Udržovací léčba přípravkem MabThera vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky významnému zlepšení primárního cílového parametru, PFS (čas od randomizace do udržování do relapsu, progrese onemocnění nebo úmrtí), ve srovnání se samotným pozorováním (p
Tabulka 6 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti MabThera vs. pozorování (medián doby pozorování 28 měsíců)
NR: nedosaženo; a: Platí pouze pro pacienty, kteří dosáhnou CR.
Přínos udržovací léčby MabTherou byl potvrzen ve všech analyzovaných podskupinách bez ohledu na indukční režim (CHOP nebo R-CHOP) nebo kvalitu odpovědi na indukční léčbu (CR nebo PR) (tabulka 6). Udržovací léčba přípravkem MabThera významně prodloužila medián PFS u obou pacientů, kteří reagovali na indukční léčbu CHOP (medián PFS 37,5 měsíce vs. 11,6 měsíce, p
Difúzní velký B-buněčný nehodgkinský lymfom
V randomizované, otevřené studii absolvovalo celkem 399 dříve neléčených starších pacientů (ve věku 60 až 80 let) s difuzním velkobuněčným B-lymfomem standardní kurzy chemoterapie CHOP (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristin 1,4 mg / m2 až maximálně 2 mg podávaný 1. den a prednisolon 40 mg / m2 / den podávaný 1. až 5. den) každé 3 týdny po dobu osmi cyklů nebo MabThera 375 mg / den m2 ve spojení s CHOP ( R-CHOP). MabThera byla podána první den léčebného cyklu.
Konečná analýza účinnosti zahrnovala všechny randomizované pacienty (197 CHOP, 202 R-CHOP) a měla střední dobu sledování přibližně 31 měsíců. Obě léčebné skupiny byly dobře vyvážené z hlediska charakteristik a stavu onemocnění na počátku. analýza potvrdila, že léčba R-CHOP byla spojena s klinicky relevantním a statisticky významným zlepšením délky přežití bez příhod (primární parametr účinnosti; kde příhodami byla smrt, recidiva nebo progrese lymfomu nebo zahájení nové léčby proti lymfomu ) (p = 0,0001). Kaplan Meierův odhad mediánu trvání přežití bez příhod byl 35 měsíců v rameni R-CHOP oproti 13 měsícům v rameni CHOP, což představuje snížení rizika o 41%. Po 24 měsících byl celkový odhad přežití 68,2% v rameni R-CHOP oproti 57,4% v rameni CHOP. Následná analýza celkové doby přežití, provedená s mediánem doby sledování 60 měsíců, potvrdila přínos léčby R-CHOP oproti léčbě CHOP (p = 0,0071), což představuje snížení rizika o 32%.
Analýza všech sekundárních parametrů (míry odpovědi, přežití bez progrese, přežití bez onemocnění, doba trvání odpovědi) ověřila účinnost léčby R-CHOP ve srovnání s CHOP. Míra úplné odpovědi po 8 cyklech byla 76,2% ve skupině R-CHOP a 62,4% ve skupině CHOP (p = 0,0028). Riziko progrese onemocnění bylo sníženo o 46% a riziko recidivy o 51%.
Ve všech podskupinách pacientů (pohlaví, věk, IPI přizpůsobené věku, stádium Ann Arbor, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, symptomy B, objemné onemocnění, extranodální místa, postižení kostní dřeně) přežití bez příhod a celkové přežití (R-CHOP vs. CHOP) bylo nižší než 0,83, respektive 0,95. R-CHOP byl spojen se zlepšeným výsledkem u pacientů s vysokým i nízkým rizikem podle IPI upraveného podle věku.
Klinická laboratorní data
U 67 pacientů, kteří podstoupili test myších anti-proteinových protilátek (HAMA), nebyly pozorovány žádné reakce.Z 356 pacientů podstupujících test HACA bylo 1,1% (4 pacienti) pozitivně testováno.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MabThera ve všech podskupinách pediatrické populace s folikulárním lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
U pacientů s folikulárním lymfomem farmakokinetika rituximabu po podání jedné dávky subkutánního MabThery. 375 mg / m2, 625 mg / m2 a 800 mg / m2 bylo srovnáváno s intravenózním přípravkem MabThera. 375 mg / m2. Po subkutánním podání vykazuje rituximab pomalou absorpci a maximální koncentrace dosahuje přibližně 3 dny po podání. Z populační farmakokinetické analýzy byla odhadnuta absolutní biologická dostupnost 71%. Expozice rituximabu se zvýšila subkutánně v rozmezí dávek od 375 mg / m2 do 800 mg / m2. Farmakokinetické parametry, jako je clearance, distribuční objem a eliminační poločas, byly u obou formulací srovnatelné.
Studio BP22333 (SparkThera)
Dvoustupňová klinická studie fáze Ib ke zkoumání farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti subkutánní formulace MabThera u pacientů s folikulárním lymfomem jako součást udržovací léčby.
Ve stadiu 2 dostali pacienti s folikulárním lymfomem, kteří dříve reagovali na intravenózní přípravek MabThera v indukční fázi, subkutánní přípravek MabThera ve fixní dávce 1400 mg subkutánní injekcí během udržovací léčby, alespoň po jednom cyklu intravenózního přípravku MabThera.
Tabulka 7 shrnuje srovnání dat pro střední Cmax předpovídanou pro subkutánní přípravek MabThera a intravenózní přípravek MabThera.
Tabulka 7: Studie BP22333 (SparkThera): Absorpce - farmakokinetické parametry přípravku MabThera s.c. vs MabThera e.v.
Medián Tmax pro subkutánní přípravek MabThera byl přibližně 3 dny ve srovnání s Tmax na konci nebo ke konci infuze pro intravenózní přípravek.
Studie BO22334 (SABRINA)
Dříve neléčeným pacientům s folikulárním lymfomem byla podána subkutánní formulace MabThera ve fixní dávce 1400 mg po 6 cyklů subkutánně během indukční fáze ve 3týdenních intervalech, po prvním cyklu intravenózní formulace MabThera, v kombinaci s chemoterapií. V cyklu 7 byla Cmax rituximabu v séru mezi oběma léčebnými rameny podobná, s hodnotami geometrického průměru (CV%) 250,63 mcg / ml a 236,82 mcg / ml pro intravenózní (iv) formulaci, respektive pro subkutánní formulaci ( sc), což má za následek geometrický průměrný poměr (Cmax, sc / Cmax, iv) 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).
Distribuce / eliminace
Geometrický průměr Ctrough a geometrický průměr AUC získaný z klinických studií BP22333 a BO22334 jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Distribuce / eliminace - farmakokinetické parametry subkutánní MabThera vs. intravenózní MabThera
V „populační farmakokinetické analýze 403 pacientů s folikulárním lymfomem léčených přípravkem MabThera sc a / nebo IV s jednou nebo více infuzemi samotného přípravku MabThera nebo v kombinaci s chemoterapií nejsou odhady populace pro clearance specifické (CL1), počáteční specifická clearance (CL2) s pravděpodobným příspěvkem B buněk nebo nádorové hmoty a distribuční objem centrálního kompartmentu (V1) byly 0,194 l / den, 0,535 l / den a 4, v uvedeném pořadí, 37 l / den. Medián odhadovaného terminálního poločasu eliminace subkutánního přípravku MabThera byl 29,7 dne (rozmezí: 9,9 - 91,2 dne). Datový soubor testu obsahoval 6003 kvantifikovatelných vzorků od 403 pacientů, kteří v klinických studiích BP22333 obdrželi sc a / nebo iv rituximab (3736 vzorků z 277 pacientů) a BO22334 (2267 vzorků od 126 pacientů). Dvacet devět (0,48%) pozorování po dávce (všechny studie týkající se BP22333) byly pod mezí kvantifikace a kromě výchozích B buněk nebyly žádné chybějící hodnoty kovariancí Počáteční hmotnost tumoru byla k dispozici pouze ve studii BO22334.
Zvláštní populace
V klinické studii BO22334 byl pozorován účinek mezi povrchem těla a poměrem koncentrací hlášených v cyklu 7, mezi subkutánní formou rituximabu 1400 mg každé 3 týdny a intravenózní formou rituximabu 375 mg / m2 každé 3 týdny s poměrem mezi Průchody se rovnají 2,29, 1,31 a 1,41 u pacientů s nízkým, středním a vysokým tělesným povrchem (nízké BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; vysoké BSA ≥ 1,90 m2).
Odpovídající zprávy AUC? byly rovny 1,66, 1,17 a 1,32 ...
Neexistují žádné důkazy o tom, že by farmakokinetika rituximabu byla klinicky relevantní pro věk a pohlaví.
Protilátky proti rituximabu byly detekovány pouze u 13 pacientů a nevedly k žádnému klinicky významnému zvýšení clearance v ustáleném stavu.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bylo zjištěno, že rituximab je vysoce specifický pro antigen CD20 B. Buňky toxicity na opici cynomolgus neodhalily žádné jiné účinky než očekávané vyčerpání B buněk v periferní krvi a tkáni lymfatických uzlin.
Studie evoluční toxicity byly provedeny u makaka jávského v dávkách až 100 mg / kg (léčba v gestačním dni 20–50) a ukázaly, že neexistuje žádný důkaz fetální toxicity způsobené rituximabem. V lymfoidních orgánech u plodu byla pozorována deplece B lymfocytů závislá na dávce, která byla udržována až do narození a byla spojena se sníženými hladinami IgG u postižených novorozených zvířat. U těchto zvířat se počty B buněk vrátily na normální hodnoty. normální hodnoty do 6 měsíce narození a nezhoršil imunizační reakce.
Standardní testy pro studium mutagenity nebyly provedeny, protože tyto studie nejsou pro tuto molekulu relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech k posouzení karcinogenního potenciálu rituximabu nebyly provedeny.
Nebyly provedeny žádné specifické studie ke stanovení účinků rituximabu nebo rHuPH20 na plodnost.V obecných studiích toxicity prováděných na opici cynomolgus nebyly u samců a samic pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukční orgány. Kromě toho nebyly u rHuPH20 zjištěny žádné účinky na kvalitu spermií.
Ve studiích embryofetálního vývoje myší vedl rHuPH20 ke snížení hmotnosti plodu a ztrátě implantátů při systémových expozicích dostatečně převyšujících terapeutickou expozici u člověka.
Neexistuje žádný důkaz dysmorphogeneze (tj. Teratogenity) vyplývající ze systémové expozice rHuPH20.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Lidská rekombinantní hyaluronidáza (rHuPH20)
L-histidin
Monohydrát hydrochloridu L-histidinu
dihydrát a-trehalózy
L- methionin
Polysorbát 80
Voda na injekci.
06.2 Neslučitelnost
Mezi subkutánní formou přípravku MabThera a injekčními stříkačkami z propylenu nebo polykarbonátu, injekčními a přenosovými jehlami z nerezové oceli nebo polyetylenovými kuželovými nástavci nebyly pozorovány žádné inkompatibility.
06.3 Doba platnosti
30 měsíců
Po přenesení z injekční lahvičky do injekční stříkačky je roztok subkutánního přípravku MabThera fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při 2 ° C - 8 ° C a poté po dobu 8 hodin při 30 ° C za rozptýleného denního světla.
Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není lék použit okamžitě, musí příprava probíhat za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Za dobu a podmínky skladování během používání odpovídá uživatel.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v chladničce (2 ° C - 8 ° C). Uchovávejte obal v krabičce, aby byl chráněn před světlem.
Podmínky skladování po otevření viz bod 6.3.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Injekční lahvička z čirého skla typu I s butylovou gumovou zátkou, hliníkovým těsněním a plastovým diskem růžového typu flip-offobsahující 1400 mg / 11,7 ml mg rituximabu.
Každé balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
06.6 Návod k použití a zacházení
MabThera se dodává ve sterilních, nepyrogenních, jednorázových injekčních lahvičkách bez konzervačních látek. Při používání a likvidaci stříkaček a jiných ostrých předmětů je třeba přísně dodržovat následující body:
• Jehly a stříkačky nesmí být nikdy znovu použity.
• Všechny jehly a stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty (nádoba na likvidaci odolná proti propíchnutí).
Nepoužitý léčivý přípravek a odpady z tohoto přípravku musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Roche Registration Limited
6 Sokolí cesta
Shire Park
Zahradní město Welwyn
AL7 1TW
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/98/067/003
033315033
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 2. června 1998
Datum posledního prodloužení: 2. června 2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Leden 2015
11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY