Aktivní složky: Imatinib
Glivec 100 mg tvrdé tobolky
Vložky do balení Glivec jsou k dispozici pro velikosti balení:- Glivec 50 mg tvrdé tobolky
- Glivec 100 mg tvrdé tobolky
Indikace Proč se používá Glivec? K čemu to je?
Glivec je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku imatinib. U níže uvedených onemocnění působí tento lék tak, že inhibuje růst abnormálních buněk. Patří sem některé druhy rakoviny.
Glivec je indikován u dospělých a pediatrických pacientů k léčbě:
- Chronická myeloidní leukémie (CML). Leukémie je rakovina bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat s infekcemi.Chronická myeloidní leukémie je forma leukémie, při které některé abnormální bílé krvinky (nazývané myeloidní buňky) začínají růst nekontrolovaně.
- Philadelphia chromozom pozitivní pozitivní akutní lymfoblastická leukémie (Ph + ALL). Leukémie je rakovina bílých krvinek.Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat s infekcemi. Akutní lymfoblastická leukémie je forma leukémie, při které některé abnormální bílé krvinky (nazývané lymfoblasty) začínají růst nekontrolovaně. Glivec inhibuje růst těchto buněk.
Glivec je také indikován u dospělých pacientů k léčbě:
- Myelodysplastické / myeloproliferativní choroby (MDS / MPD). Jedná se o skupinu krevních chorob, při kterých některé krvinky začínají růst nekontrolovaně. Glivec inhibuje růst těchto buněk v určitých podtypech těchto onemocnění.
- Hypereosinofilní syndrom (HES) a / nebo chronická eozinofilní leukémie (CEL). Jsou to krevní onemocnění, kde krvinky (nazývané eozinofily) začínají růst nekontrolovaně. Glivec inhibuje růst těchto buněk v určitém podtypu těchto onemocnění.
- Maligní gastrointestinální stromální tumory (GIST). GIST je novotvar žaludku a střev, který pochází z nekontrolovaného růstu buněk, které podporují tkáně těchto orgánů.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je nádor podkožní tkáně, ve kterém některé buňky začínají růst nekontrolovaně. Glivec inhibuje růst těchto buněk.
Ve zbytku této příbalové informace budou při diskusi o těchto onemocněních použity zkratky.
Máte -li jakékoli dotazy k tomu, jak přípravek Glivec působí, nebo proč vám byl přípravek Glivec předepsán, poraďte se se svým lékařem.
Kontraindikace Kdy by Glivec neměl být používán
Glivec vám předepíší pouze lékaři se zkušenostmi s léčivy k léčbě rakoviny krve a solidních nádorů.
Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře, i když se liší od obecných informací obsažených v této příbalové informaci.
Neužívejte Glivec:
- jestliže jste alergický (á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud se vás to týká, poraďte se se svým lékařem, aniž byste užívali Glivec.
Pokud si myslíte, že byste mohli být alergičtí, ale nejste si jisti, poraďte se se svým lékařem
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete Glivec užívat
Před užitím přípravku Glivec se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste někdy měl (a) problémy s játry, ledvinami nebo srdcem.
- pokud užíváte levothyroxin, protože vám byla odstraněna štítná žláza.
Pokud se vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se před užitím přípravku Glivec se svým lékařem.
Během léčby přípravkem Glivec okamžitě informujte svého lékaře, pokud velmi rychle přibíráte. Glivec může způsobit, že vaše tělo zadržuje vodu (závažné zadržování tekutin).
Během užívání přípravku Glivec bude Váš lékař muset pravidelně kontrolovat, zda je lék účinný. Kromě toho vám budou provedeny krevní testy a budete pravidelně váženi.
Děti a dospívající
Glivec je také léčba pro děti s CML. „Neexistují žádné zkušenosti u dětí s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti u dětí s Ph + ALL jsou omezené a velmi omezené zkušenosti u dětí s MDS / MPD, DFSP, GIST a HES / CEL“.
Některé děti a mladiství užívající přípravek Glivec mohou mít pomalejší než normální růst. Lékař bude růst pravidelně kontrolovat.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Glivec
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. účinek Glivecu, když se vezme dohromady. Mohou zvýšit nebo snížit účinek přípravku Glivec, což může mít za následek více nežádoucích účinků nebo snížení jeho účinnosti.Glivec může udělat totéž s jinými léky.
Informujte svého lékaře, pokud používáte léky, které zabraňují tvorbě krevních sraženin.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství. kojení a plodnost
- Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
- Glivec se během těhotenství nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné, protože může poškodit dítě. Váš lékař s vámi prodiskutuje možná rizika užívání Glivecu během těhotenství.
- Ženám, které mohou otěhotnět, se doporučuje během léčby používat účinnou antikoncepci.
- Během léčby přípravkem Glivec nekojte.
- Pacientům, kteří se obávají o svou plodnost během léčby přípravkem Glivec, se doporučuje poradit se se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo mít rozmazané vidění. Pokud k tomu dojde, neřiďte vozidlo ani nepoužívejte žádné nástroje ani stroje, dokud se nebudete cítit dobře.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Glivec: Dávkování
Váš lékař vám předepsal Glivec, protože máte vážné onemocnění. Glivec vám může pomoci v boji s tímto stavem.
Vždy však užívejte tento lék přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
Je důležité, abyste to dělali, dokud vám to neřekne lékař nebo lékárník. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Nepřestávejte věšet Glivec, pokud vám to lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat svůj lék podle předpisu. navštivte svého lékaře nebo máte pocit, že jej již nepotřebujete, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Kolik Glivec vzít
Použití u dospělých
Váš lékař vám přesně řekne, kolik kapslí Glivec máte užít.
- Pokud se léčíte s CML:
V závislosti na vašem stavu je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg:
- 400 mg se užívá jako 4 kapsle jednou denně
- 600 mg se užívá jako 6 tobolek jednou denně.
- Pokud se léčíte s GIST:
Počáteční dávka je 400 mg, užívá se jako 4 kapsle jednou denně.
U CML a GIST může lékař předepsat vyšší nebo nižší dávku v závislosti na tom, jak na léčbu reagujete. Pokud je denní dávka 800 mg (8 tobolek), budete muset užít 4 kapsle ráno a 4 kapsle večer. - Pokud se léčíte s Ph + ALL: Počáteční dávka je 600 mg, užívaná jako 6 tobolek jednou denně. - Pokud se léčíte s MSD / MPD: Počáteční dávka je 400 mg, užívá se jako 4 tobolky jednou denně. - Pokud se léčíte s HES / CLE: Počáteční dávka je 100 mg, užívaná jako jedna tobolka jednou denně. Váš lékař se může rozhodnout zvýšit dávku na 400 mg, užívanou jako 4 tobolky jednou denně na základě vaší reakce na léčbu. - Pokud se léčíte s DFSP: Dávka je 800 mg denně (8 kapslí), užívá se jako 4 kapsle ráno a 4 kapsle večer. Použití u dětí a dospívajících Váš lékař vám řekne, kolik kapslí Glivec vašemu dítěti podat. Množství podaného Glivecu bude záviset na stavu dítěte, jeho hmotnosti a výšce. Celková denní dávka by neměla překročit 800 mg u dětí s CML a 600 mg u dětí s Ph + ALL. Léčbu lze podat dítěti jako jednu denní dávku nebo alternativně lze denní dávku rozdělit na dvě podání (polovinu ráno a polovinu večer). Kdy a jak užívat Glivec Jak dlouho Glivec užívat Pokračujte v užívání přípravku Glivec každý den tak dlouho, jak vám řekne lékař. Jestliže jste užil (a) více přípravku Glivec, než jste měl (a) Pokud jste omylem užili příliš mnoho tobolek, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Možná budete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte si s sebou krabičku od léků. Jestliže jste zapomněl (a) užít Glivec Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Obvykle jsou mírné až střední. Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví některý z následujících stavů: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) nebo časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): Méně časté (mohou postihnout až 1 z 100 lidí) nebo vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí): Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit): Pokud zaznamenáte některý z výše popsaných účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři. Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): Pokud vás některý z těchto stavů závažně postihne, sdělte to svému lékaři. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): Pokud vás některý z těchto stavů závažně postihne, sdělte to svému lékaři. Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit): Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku. Co Glivec obsahuje Popis vzhledu Glivecu a obsahu balení 100 mg tobolky Glivec mají oranžovou až šedavě oranžovou barvu a označené „NVR SI“. Obsahují bílý až žlutý prášek. Jsou dodávány v balení po 24, 48, 96, 120 nebo 180 kapslích, ale v dané zemi nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální. GLIVEC 100 MG TVRDÉ Kapsle ▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. Jedna tobolka obsahuje 100 mg imatinibu (jako mesylátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Tvrdá tobolka Bílý až žlutý prášek v oranžové až šedooranžové neprůhledné tobolce s označením „NVR SI“. Glivec je indikován k léčbě • dospělí a dětští pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukémií (CM +) s chromozomem Philadelphia (bcr-abl) pozitivní (Ph +), u nichž není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první linie. • dospělí a dětští pacienti s chronickou fází Ph + CML po selhání terapie interferonem-alfa nebo akcelerovanou fází nebo blastickou krizí. • dospělí a dětští pacienti s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na chromozom Philadelphia (Ph + ALL) doplněnou chemoterapií. • dospělí pacienti s relapsem nebo refrakterní Ph + ALL jako monoterapie. • dospělí pacienti s myelodysplastickými / myeloproliferativními chorobami (MDS / MPD) spojenými s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor z destiček (PDGFR). • dospělí pacienti s pokročilým hypereosinofilním syndromem (HES) a / nebo chronickou eozinofilní leukémií (CEL) s přestavbou FIP1L1-PDGFRα. Účinek přípravku Glivec na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven. Glivec je indikován pro • léčba dospělých pacientů s neresekovatelnými a / nebo metastazujícími maligními gastrointestinálními stromálními tumory (GIST), Kit pozitivní (CD 117). • adjuvantní léčba dospělých pacientů s významným rizikem relapsu po resekci GIST pozitivních na soupravu (CD 117). Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem relapsu by neměli dostávat adjuvantní léčbu. • léčba dospělých pacientů s neresekovatelným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s relapsujícím a / nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí k chirurgickému zákroku. U dospělých a dětských pacientů je účinnost přípravku Glivec založena na hodnotách celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese v CML, na hodnotách hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph + ALL, MDS / MPD, na hodnotách hematologické odpovědi v HES / CLE a na hodnotách objektivní odpovědi u dospělých pacientů s neresekovatelným a / nebo metastatickým GIST a DFSP a přežití bez relapsu při adjuvantní léčbě GIST. Zkušenosti s Glivecem u pacientů s MDS / MPD spojenými s genem PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Neexistují žádné kontrolované klinické studie prokazující klinický přínos nebo zvýšené přežití u těchto stavů, kromě těch, které byly provedeny v nově diagnostikované chronické fázi CML. Terapii by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s hematologickými nádory a případně s maligními sarkomy. Předepsaná dávka by měla být podána orálně, s jídlem a velkou sklenicí vody, aby se snížilo riziko podráždění trávicího traktu. 800 mg denně by mělo být podáno jako 400 mg dvakrát denně, ráno a večer. U pacientů (dětí), kteří nemohou polykat tobolky, lze obsah zředit sklenicí neperlivé vody nebo jablečného džusu. Jelikož studie na zvířatech prokázaly známky reprodukční toxicity a potenciální riziko pro lidský plod není známo, ženy ve fertilním věku, které otevírají tobolky, by měly s obsahem zacházet opatrně a vyvarovat se kontaktu s očima nebo vdechnutí (viz bod 4.6) Ruce si umyjte ihned po manipulaci s otevřenými kapslemi. Dávkování pro CML u dospělých pacientů U dospělých pacientů s chronickou fází CML je doporučená dávka Glivecu 400 mg / den. CML je definována jako chronická, jsou -li splněna všechna následující kritéria: krev a kostní dřeň destičky periferní krve bazofily> 100 x 109 / l. U dospělých pacientů ve zrychlené fázi je doporučená dávka Glivecu 600 mg / den. Zrychlená fáze je definována přítomností kteréhokoli z následujících: výbuchy v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15%, ale U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Glivecu 600 mg / den. Blastická krize je definována přítomností výbuchů krve nebo kostní dřeně ≥ 30% nebo extramedulárním onemocněním jiným než hepatosplenomegalie. Délka léčby: V klinických studiích léčba Glivecem pokračovala až do progrese onemocnění. Účinek ukončení léčby po dosažení úplné cytogenetické odpovědi nebyl studován. Dávky mohou být zvýšeny ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u pacientů s chronickým onemocněním nebo ze 600 mg na maximálně 800 mg (podáno jako 400 mg dvakrát denně) u pacientů s chronickým onemocněním. Zrychlená nebo blastická krize absence závažných nežádoucích účinků léčiv a závažná neutropenie nebo trombocytopenie nesouvisející s leukémií za následujících podmínek: progrese onemocnění (kdykoli); nedosažení uspokojivé hematologické odpovědi po nejméně 3 měsících léčby; nedosažení cytogenetické odpovědi po 12 měsíců léčby nebo ztráta dříve získané hematologické a / nebo cytogenetické odpovědi.Pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli zvyšování dávky vzhledem k možnému zvýšení výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. Dávkování pro CML u pediatrických pacientů Dávkování u pediatrických pacientů by mělo být vypočítáno na základě tělesného povrchu (mg / m2). U dětí s chronickou a pokročilou fází CML se doporučuje denní dávka 340 mg / m2 (nepřekračujte celkovou dávku 800 mg). Celková denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo rozdělena do dvou dávek, jedné ráno a jedné večer. Doporučení pro dávkování v současné době vychází z omezeného počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2). údaje o léčbě dětí mladších 2 let. U dětské populace je možné zvýšit denní dávku z 340 mg / m za následujících okolností: progrese onemocnění (kdykoli); nedosažení uspokojivé hematologické odpovědi po nejméně 3 měsících léčby, nedosažení cytogenetické odpovědi po 12 měsících léčby; nebo ztráta dříve získané hematologické a / nebo pacienti by měli být po eskalaci dávky pečlivě sledováni, vzhledem k potenciálnímu zvýšenému výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. Dávkování pro Ph + ALL u dospělých pacientů U dospělých pacientů s Ph + ALL je doporučená dávka Glivecu 600 mg / den. Hematologové se zkušenostmi s léčbou této nemoci musí dohlížet na terapii ve všech fázích léčby. Plán léčby: Na základě stávajících údajů se Glivec ukázal být účinný a bezpečný při podávání v dávce 600 mg / den v kombinaci s chemoterapií ve fázích indukce, konsolidace a udržování (viz bod 5.1) používaných při léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaná Ph + ALL Délka léčby Glivecem se může lišit v závislosti na zvoleném léčebném režimu, ale obecně bylo dosaženo lepších výsledků při delší expozici Glivecu. U dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní Ph + ALL je monoterapie Glivec v dávce 600 mg / den bezpečná, účinná a lze ji podávat až do progrese onemocnění. Dávkování pro Ph + ALL u pediatrických pacientů Dávkování u pediatrických pacientů by mělo být vypočítáno na základě tělesného povrchu (mg / m2). U dětí s Ph + ALL je doporučená denní dávka 340 mg / m2 (nesmí překročit celkovou dávku 600 mg). Dávkování pro MDS / MPD U dospělých pacientů s MDS / MPD je doporučená dávka Glivecu 400 mg / den. Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii léčba přípravkem Glivec pokračovala až do progrese onemocnění (viz bod 5.1) .V době analýzy byl medián doby léčby 47 měsíců (24 dní - 60 měsíců). Dávkování pro HES / CLE U dospělých pacientů s HES / CEL je doporučená dávka Glivecu 100 mg / den. Pokud hodnocení prokazují nedostatečnou terapeutickou odpověď, lze uvažovat o zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud z ní bude mít pacient nadále prospěch. Dávkování pro GIST U dospělých pacientů s neresekovatelným a / nebo metastazujícím maligním GIST je doporučená dávka Glivecu 400 mg / den. Údaje o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u pacientů procházejících na nižší dávku jsou omezené (viz bod 5.1). Délka léčby: V klinických studiích u pacientů s GIST pokračovala léčba přípravkem Glivec až do progrese onemocnění. V době analýzy byla doba léčby v průměru 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Účinek ukončení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován. U dospělých pacientů s GIST je po resekci doporučená dávka Glivecu pro adjuvantní léčbu 400 mg / den. Optimální délka adjuvantní léčby ještě nebyla stanovena. Délka léčby v klinické studii podporující tuto indikaci byla 36 měsíců (viz bod 5.1). Dávkování pro DFSP U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Glivecu 800 mg / den. Úprava dávky v případě nežádoucích účinků Nehematologické nežádoucí účinky Pokud se při použití Glivecu vyskytne nehematologická nežádoucí reakce, léčba by měla být pozastavena, dokud se příhoda nevyřeší.Poté lze léčbu podle potřeby obnovit v závislosti na počáteční závažnosti události. Pokud dojde ke zvýšení hladin bilirubinu nad 3násobek "Institucionální horní hranice normálu" IULN nebo hladin jaterních transamináz nad 5násobek limitu IULN, Glivec by měl být pozastaven tak dlouho, dokud se bilirubin vrátí na hodnoty pod 1,5násobek limit IULN a hladiny transamináz pod 2,5násobek limitu IULN. V léčbě Glivecem lze pokračovat sníženou denní dávkou. U dospělých by měla být dávka snížena ze 400 na 300 mg nebo ze 600 na 400 mg, nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na 260 mg / m2 / den. Hematologické nežádoucí účinky U závažné neutropenie a trombocytopenie se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby, jak je uvedeno v tabulce níže. Zvláštní kategorie pacientů Pediatrické použití: nejsou žádné zkušenosti u dětí s CML mladších než 2 roky au dětí s Ph + ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1) Zkušenosti u dětí s MDS / MPD, DFSP, GIST a s HES / LEC jsou velmi omezené. Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí s MDS / MPD, DFSP, GIST a HES / CEL mladších 18 let nebyla v klinických studiích stanovena. Aktuálně dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale nelze je žádným způsobem doporučit. . Selhání jater: imatinib je primárně metabolizován v játrech. Pacientům s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater by měla být podána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávku lze snížit, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2). Klasifikace dysfunkce jater: ULN = horní hranice normálu pro instituci AST = aspartátaminotransferáza Selhání ledvin: Pacientům s poruchou funkce ledvin nebo podstupujícím dialýzu by měla být jako počáteční dávka podána minimální doporučená dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Dávku lze snížit, pokud není tolerována. Pokud je tolerován, může být dávka zvýšena kvůli nedostatečné účinnosti (viz body 4.4 a 5.2). Starší lidé: farmakokinetika imatinibu u starších lidí nebyla specificky studována. U dospělých pacientů nebyly v klinických studiích zahrnujících více než 20% pacientů ve věku 65 let a starších pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly související s věkem. U starších osob není vyžadováno žádné zvláštní doporučení pro dávku. Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pokud je přípravek Glivec podáván společně s jinými léky, jsou možné lékové interakce. Opatrnosti je třeba při podávání Glivecu s inhibitory proteázy, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. Cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezom (docetaxel, chinidin) nebo warfarin a další deriváty kumarinu (viz bod 4.5). Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. Dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital neboHypericum perforatum(také známý jako třezalka tečkovaná) může významně snížit expozici Glivecu, což potenciálně zvyšuje riziko selhání léčby.Proto je třeba se vyvarovat souběžného užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5). Hypotyreóza U pacientů léčených tyreoidektomií, kteří dostávali během léčby přípravkem Glivec náhradu levothyroxinu, byly hlášeny klinické případy hypotyreózy (viz bod 4.5). U těchto pacientů by měly být pečlivě monitorovány hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Hepatotoxicita Metabolismus Glivecu je převážně jaterní a pouze 13% se vylučuje ledvinami.U pacientů s jaterní dysfunkcí (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) je třeba pečlivě sledovat testy periferní krve a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2 ). Bylo zjištěno, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které by mohly způsobit poškození jater. U imatinibu byly pozorovány případy poškození jater, včetně selhání jater a nekrózy jater. Pokud je imatinib kombinován s vysokodávkovými režimy chemoterapie, byl hlášen nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce by měla být pečlivě sledována v situacích, kdy je imatinib kombinován s režimy chemoterapie, o nichž je také známo, že jsou spojeny s jaterní dysfunkcí (viz body 4.5 a 4.8). Zadržování tekutin Případy závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byly hlášeny u přibližně 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML léčených přípravkem Glivec. Proto se doporučuje pacienty pravidelně vážit. Neočekávaný rychlý přírůstek hmotnosti by měl být pečlivě vyšetřen a v případě potřeby by měla být přijata vhodná podpůrná péče a terapeutická opatření. V klinických studiích je zvýšený výskyt těchto příhod u starších lidí a osob s anamnézou srdečního onemocnění, a proto je u pacientů se srdeční dysfunkcí nutná opatrnost. Pacienti s onemocněním srdce Pacienti se srdečním onemocněním, rizikovými faktory srdečního selhání nebo anamnézou renálního selhání by měli být pečlivě sledováni a všichni pacienti se známkami nebo příznaky souvisejícími se srdečním nebo renálním selháním by měli být vyšetřeni a léčeni. U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací buněk HES v myokardu byly izolované případy kardiogenního šoku / dysfunkce levé komory spojeny s degranulací buněk HES brzy po zahájení léčby imatinibem. Tento stav byl hlášen jako reverzibilní při systémovém podávání steroidů, hemodynamických podpůrných opatřeních a při dočasném vysazení imatinibu. Protože u imatinibu byly méně často hlášeny nežádoucí srdeční příhody, je třeba před zahájením léčby pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby imatinibem v populaci pacientů s HES / CEL. Myelodysplastické / myeloproliferativní choroby s přeskupením genu PDGFR mohou být spojeny se zvýšenými hladinami eozinofilů. Proto u pacientů s HES / CEL a u pacientů s MDS / MPD spojenými se zvýšenými hladinami eozinofilů je třeba před podáním imatinibu zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení sérového troponinu. normy, na začátku terapie by měla být zvážena pravidelná kontrola kardiologem a profylaktické užívání systémových steroidů (1–2 mg / kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně s „zahájením terapie. Gastrointestinální krvácení Ve studii u pacientů s neresekovatelným a / nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno gastrointestinální i nitroborové krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predisponující faktory (např. Velikost tumoru, umístění tumoru, koagulační změny), které staví pacienty s GIST do vyššího rizika pro oba typy krvácení. Protože zvýšená vaskularita a sklon ke krvácení jsou součástí povahy a klinického průběhu GIST, měly by být pro všechny pacienty přijaty běžné lékařské postupy a postupy pro sledování a léčbu krvácení. Kromě toho byla v postmarketingových zkušenostech u pacientů s CML, ALL a dalšími chorobami hlášena antrální gastrická vaskulární ektázie (GAVE), vzácná příčina gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). Syndrom lýzy tumoru Vzhledem k možnému výskytu syndromu nádorové lýzy (TLS) se před zahájením léčby přípravkem Glivec doporučuje korekce klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové (viz bod 4.8). Laboratorní analýza Během léčby přípravkem Glivec pravidelně provádějte kompletní krevní obraz. Léčba pacientů s CML přípravkem Glivec byla spojena s neutropenií nebo trombocytopenií. Výskyt těchto cytopenií však pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo blastickou krizí než u pacientů s chronickou fází CML. Léčbu přípravkem Glivec lze zastavit nebo snížit dávku podle doporučení v bodě 4.2. U pacientů léčených přípravkem Glivec by měla být pravidelně sledována funkce jater (transamináza, bilirubin, alkalická fosfatáza). U pacientů s poruchou funkce ledvin se zdá, že plazmatická expozice imatinibu je vyšší než ta pozorovaná u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšených plazmatických hladin alfa kyselého glykoproteinu (AGP), což je protein, na který se imatinib váže, u těchto pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli dostat nejnižší počáteční dávku. Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojena s klinicky významným snížením funkce ledvin. Před zahájením léčby imatinibem by proto měla být vyhodnocena funkce ledvin a během léčby pečlivě sledována, se zvláštním zřetelem na pacienty s rizikovými faktory pro renální dysfunkci. Pokud je pozorována renální dysfunkce, měla by být vhodně léčena a léčena v souladu se standardními léčebnými pokyny . Pediatrická populace U dětí a dospívajících léčených imatinibem byly hlášeny případy zpomalení růstu. Dlouhodobé účinky prodloužené léčby imatinibem na růst u dětí nejsou známy. Proto se doporučuje pečlivé sledování růstu u dětí užívajících imatinib (viz bod 4.8). Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace imatinibu: Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu cytochromu P450 CYP3A4 (např. Inhibitory proteázy, jako je indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika včetně ketokonazolu, itolidrakonazolu, některého makrikonu, (klarithromycin a telithromycin) by mohly snížit metabolismus a zvýšit koncentrace imatinibu. Při současném podávání s jednou dávkou ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) došlo u zdravých subjektů k významnému zvýšení expozice imatinibu (průměrné hodnoty Cmax a AUC imatinibu se zvýšily o 26%, respektive o 40%). Při podávání přípravku Glivec s rodinou inhibitorů CYP3A4 je nutná opatrnost. Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace imatinibu: Látky stimulující aktivitu CYP3A4 (např. Dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon neboHypericum perforatum(také známý jako třezalka tečkovaná) může významně snížit expozici Glivecu, což potenciálně zvyšuje riziko selhání léčby.Předběžná léčba více dávkami 600 mg rifampicinu následovaná jednou 400mg dávkou Glivecu vedla ke snížení Cmax a AUC (0-∞) nejméně 54% a 74% ve srovnání s jejich hodnotami bez léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy léčených přípravkem Glivec při užívání antiepileptik indukujících enzymy (EIAED), jako je karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin. AUC imatinibu v plazmě byla snížena o 73% ve srovnání s pacienty neléčenými EIAED. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání rifampicinu nebo silných induktorů CYP3A4 a imatinibu. Účinné látky, jejichž plazmatickou koncentraci může Glivec měnit Imatinib zvyšuje průměrné hodnoty Cmax a AUC simvastatinu (substrát CYP3A4) 2krát a 3,5krát, což ukazuje na „inhibici CYP3A4 imatinibem. Proto se doporučuje opatrnost při podávání Glivecu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem ( např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Glivec může zvýšit plazmatické koncentrace jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. benzidodiazol-triazol), Inhibitory HMG-CoA reduktázy, např. Statiny atd.). Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení ve spojení s použitím imatinibu (např. Krvácení) by pacienti vyžadující antikoagulancia měli místo derivátů kumarinu, jako je warfarin, dostávat standardní nebo nízkomolekulární heparin. In vitro Glivec inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentracích podobných koncentracím, které ovlivňují aktivitu CYP3A4. Imatinib 400 mg dvakrát denně měl inhibiční účinek na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6 se zvýšením Cmaxe AUC přibližně o 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky se nezdá být nezbytná, pokud je imatinib podáván současně se substráty CYP2D6, nicméně u substrátů CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je metoprolol, se doporučuje opatrnost. U pacientů léčených metoprololem by mělo být zváženo klinické sledování. In vitroGlivec inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromolu / l. Tato inhibice nebyla pozorována in vivopo podání 400 mg Glivecu a 1000 mg paracetamolu. Vyšší dávky Glivecu a paracetamolu nebyly studovány. Při současném podávání vysokých dávek Glivecu a paracetamolu je proto nutná opatrnost. U pacientů léčených levothyroxinem s tyreoidektomií může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena při současném podávání s Glivecem (viz bod 4.4). Doporučuje se proto opatrnost. Mechanismus pozorované interakce je však v současné době neznámý. Existují klinické zkušenosti s podáváním přípravku Glivec souběžně s chemoterapií u pacientů s Ph + ALL (viz bod 5.1), ale lékové interakce mezi imatinibem a režimy chemoterapie nebyly plně charakterizovány. Nežádoucí účinky imatinibu, jako je hepatotoxicita, myelosuprese nebo jiné, mohou být zvýšené a bylo hlášeno, že souběžné použití s L-asparaginázou může být spojeno se zvýšenou hepatotoxicitou (viz bod 4.8). Proto použití Glivecu v kombinaci vyžaduje zvláštní opatrnost. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny o nutnosti používat během léčby účinnou antikoncepci. Těhotenství O použití imatinibu u těhotných žen jsou omezené údaje. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) a potenciální riziko pro plod není známo. Glivec by neměl být používán během těhotenství. Pokud to není nezbytně nutné těhotenství, informujte pacienta o potenciálním riziku pro plod. Čas krmení O distribuci imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Hodnocení u dvou kojících žen ukázala, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit mohou být distribuovány do mateřského mléka. Poměr mléko / plazma, hodnocený u jednoho pacienta, byl stanoven na 0,5 pro imatinib a 0,9 pro metabolit, což naznačuje větší distribuci metabolitu v mléce. Při zohlednění kombinované koncentrace imatinibu a metabolitu a maximálního denního příjmu mléka kojenců se celková expozice jeví jako nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Protože však účinky nízkých expozičních dávek na kojence jsou není známo, ženy užívající imatinib by neměly kojit. Plodnost V neklinických studiích nebyla plodnost samců a samic potkanů ovlivněna (viz bod 5.3). U pacientů léčených přípravkem Glivec nebyly provedeny žádné studie hodnotící jeho účinek na fertilitu a spermatogenezi.Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během léčby přípravkem Glivec, by se měli poradit se svým lékařem. Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby imatinibem se mohou objevit nežádoucí účinky jako závratě, rozmazané vidění nebo ospalost. Při řízení vozidel a obsluze strojů se proto doporučuje opatrnost. Pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním mohou mít řadu nejasných klinických stavů, které ztěžují posouzení příčiny nežádoucích účinků vzhledem k rozmanitosti symptomů souvisejících se základním onemocněním, jeho progresí a souběžným podáváním mnoha léků. V klinických studiích CML bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků spojených s léčivem pozorováno u 2,4% nově diagnostikovaných pacientů, u 4% pacientů v pokročilé chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů v pokročilé chronické fázi. ve zrychlené fázi po selhání léčby interferonem a u 5% pacientů s blastickou krizí po selhání léčby interferonem. Ve studiích GIST bylo podávání léčiva přerušeno u 4% pacientů z důvodu nežádoucích účinků souvisejících s léčivem. Nežádoucí účinky byly podobné ve všech indikacích, až na dvě výjimky. U pacientů s CML byla pozorována více myelosuprese než u pacientů s GIST, což je pravděpodobně způsobeno základním onemocněním. Ve studii u pacientů s neresekovatelným a / nebo metastatickým GIST došlo u 7 pacientů (5%) ke krvácení GTC stupně 3/4 GI (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Umístění GI nádorů mohlo být příčinou GI krvácení (viz bod 4.4). GI krvácení a krvácení z nádoru může být vážné a někdy i smrtelné. Nejčastěji (≥ 10%) nežádoucími účinky spojenými s léčbou hlášenými u obou poruch byly mírná nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, myalgie, svalové křeče a vyrážka. Povrchový edém, popisovaný primárně jako periorbitální nebo edém dolních končetin, se běžně vyskytoval ve všech studiích. Tyto otoky však byly zřídka závažné a lze je zvládnout diuretiky, jinými podpůrnými opatřeními nebo snížením dávky přípravku Glivec. Když byl u pacientů s Ph + ALL kombinován imatinib s vysokodávkovanou chemoterapií, byla pozorována přechodná jaterní toxicita z hlediska zvýšených transamináz a hyperbilirubinémie. Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti jsou dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí v souladu s bezpečnostním profilem stanoveným u dospělých pacientů s Ph + ALL. Bezpečnostní informace pro děti s Ph + ALL jsou velmi omezené, ale nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní obavy. Různé nežádoucí reakce, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek hmotnosti s povrchovým edémem nebo bez něj, lze souhrnně popsat jako „zadržování tekutin“. Tyto reakce lze obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretik a dalšími vhodnými podpůrnými terapeutickými opatřeními. Některé z těchto reakcí však mohou být závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým obrazem pleurálního výpotku, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Z klinických studií prováděných u pediatrických pacientů nevyplynul žádný zvláštní bezpečnostní aspekt. Nežádoucí reakce Nežádoucí účinky hlášené jako více než jeden izolovaný případ jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100, V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle četnosti, od nejčastějších po první. Nežádoucí účinky a jejich frekvence jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 Souhrnná tabulka nežádoucích účinků * Tyto typy reakcí byly hlášeny především ze zkušeností s přípravkem Glivec po jejich uvedení na trh. Zahrnují spontánní hlášení a závažné nežádoucí účinky hlášené v probíhajících studiích, programech rozšířeného přístupu, klinicko-farmakologických studiích a průzkumných studiích v neschválených indikacích. Reakce jsou hlášeny v populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit příčinný vztah s expozicí imatinibu. 1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s pokročilou CML a u pacientů s GIST. 2 Bolest hlavy byla častější u pacientů s GIST. 3 Na základě pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s pokročilou CML než u pacientů s chronickou CML. 4 Návaly byly častější u pacientů s GIST a krvácení (hematom, krvácení) bylo častější u pacientů s GIST a pokročilým CML (CML-AP a CML-BC). 5 Pleurální výpotek byl hlášen častěji u pacientů s GIST a u pacientů s pokročilým CML (CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickým CML. 6 + 7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST. 8 Byly hlášeny některé smrtelné případy selhání jater a jaterní nekrózy. 9 Bolest pohybového aparátu a související příhody byly pozorovány častěji u pacientů s CML než u pacientů s GIST. 10 U pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, těžkou neutropenií a dalšími závažnými souběžnými stavy byly hlášeny smrtelné případy. Abnormality v laboratorních analýzách: Hematologie U CML byly cytopenie, a zejména neutropenie a trombocytopenie, běžné ve všech studiích s indikací vyšší frekvence při vysokých dávkách ≥ 750 mg (studie fáze I). Bylo však také zjištěno, že výskyt cytopenie jasně závisí na stádium onemocnění, frekvence neutropenie (ANC Ve studii u pacientů s neresekovatelným a / nebo metastazujícím GIST byla anémie 3. a 4. stupně hlášena u 5,4%, respektive 0,7% pacientů, což může přinejmenším u některých z těchto pacientů souviset s gastrointestinálním nebo intra-tumorovým krvácením. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 7,5% respektive 2,7% pacientů a trombocytopenie stupně 3 u 0,7% pacientů. U žádného pacienta se nevyvinula trombocytopenie 4. stupně. Počet leukocytů (WBC) a neutrofilů se vyskytoval většinou během prvních šesti týdnů terapie, přičemž hodnoty poté zůstávají relativně stabilní. Biochemie U pacientů s CML bylo pozorováno závažné zvýšení transamináz stupně 3 nebo 4 (alaninaminotransferáza) a 4,8% zvýšení aspartátaminotransferázy stupně 3 nebo 4 (AST). 3%. Byly zaznamenány případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a selhání jater; u některých byl výsledek smrtelný, včetně jednoho pacienta léčeného vysokými dávkami paracetamolu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky, k nimž došlo po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Ojedinělé případy předávkování Glivecem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být pacient sledován a měla by mu být poskytnuta vhodná symptomatická léčba. případy byly „vylepšeny“ nebo „opraveny“. V různých intervalech dávek byly hlášeny následující příhody: Dospělá populace 1200-1600 mg (doba léčby se pohybuje od 1 do 10 dnů): Nevolnost, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otok, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu. 1800-3200 mg (až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená kreatinfosfokináza, zvýšený bilirubin, gastrointestinální bolest. 6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře byl popsán případ pacienta s nauzeou, zvracením, bolestmi břicha, horečkou, otokem obličeje, sníženým počtem neutrofilů, zvýšenými transaminázami. 8-10 g (jednorázová dávka): Bylo hlášeno zvracení a bolest zažívacího traktu. Pediatrická populace Jedno 3leté dítě vystavené jednorázové dávce 400 mg mělo zvracení, průjem a anorexii a další 3leté dítě vystavené jednorázové dávce 980 mg mělo snížený počet bílých krvinek a průjem. V případě předávkování by měl být pacient pozorován a měla by mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba. Farmakoterapeutická skupina: inhibitor protein tyrosinkinázy, ATC kód: L01XE01 Mechanismus účinku Imatinib je malá molekula inhibitoru protein-tyrosinkinázy, která silně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy a také několik receptorů tyrosinkinázy: Kit, receptor faktoru kmenových buněk (SCF) kódovaný protoonkogenovou c-soupravou receptory domény diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor faktoru stimulujícího kolonie (CSF-1R) a receptory alfa a beta růstového faktoru odvozeného z krevních destiček (PDGFR-alfa a PDGFR beta). Imatinib může také inhibovat buněčné události zprostředkované aktivací tyto receptorové kinázy. Farmakodynamické účinky Imatinib je inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na úrovních in vitro, na buněčné úrovni e in vivo. Sloučenina selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií a čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML pozitivním na chromozom Philadelphia a pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL). In vivo sloučenina vykazuje protinádorovou aktivitu jako jediné činidlo na zvířecích modelech s nádorovými buňkami pozitivními na Bcr-Abl. Imatinib je také inhibitorem tyrosinkinázového receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGF), PDGF-R a faktor kmenových buněk (SCF), c-Kit a inhibuje buněčné události zprostředkované PDGF a SCF. In vitroimatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v buňkách stromálního tumoru gastrointestinálního traktu (GIST), které exprimují aktivní mutaci stavebnice. Do patogeneze MDS / MPD, HES / CLE a DFSP byla zahrnuta konstitutivní aktivace PDGF receptoru nebo Abl proteinové tyrosinkinázy v důsledku fúze různých partnerských proteinů nebo konstitutivní produkce PDGF. Imatinib inhibuje signalizaci a buněčnou proliferaci deregulací PDGFR a aktivitou Abl kinázy. Klinické studie u chronické myeloidní leukémie Účinnost přípravku Glivec je založena na celkových hodnotách hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese onemocnění. S výjimkou nově diagnostikované chronické fáze CML neexistují žádné kontrolované klinické studie prokazující klinický přínos, což znamená zlepšení příznaky související s nemocí nebo zvýšené přežití. Byly provedeny tři velké, otevřené, nekontrolované mezinárodní studie fáze II u pacientů s CML s pozitivním chromozomovým Philadelphia (Ph +) s pokročilým, zrychleným nebo blastickým krizovým onemocněním, jinými leukémiemi Ph + nebo chronickou fází CML, kteří ale neměli prospěch z předchozího terapie interferonem-alfa (IFN). U pacientů s nově diagnostikovanou Ph + CML byla provedena velká randomizovaná otevřená mezinárodní studie fáze III. Kromě toho byli dětští pacienti léčeni ve dvou studiích fáze I a jedné fázi II. Ve všech klinických studiích bylo 38–40% pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12% pacientů bylo ve věku ≥ 70 let. Chronická fáze, nová diagnóza: Tato studie fáze III u dospělých pacientů porovnávala léčbu samotným Glivecem a kombinací interferonu-alfa (IFN) a cytarabinu (Ara-C). Pacienti, kteří nereagovali (žádná kompletní hematologická odpověď (REC) po 6 měsících, zvýšení počtu bílých krvinek (WBC), žádná velká cytogenetická odpověď (MCR) po 24 měsících), u nichž došlo ke ztrátě odpovědi (ztráta REC a MCR) nebo těžkou nesnášenlivostí léčby, bylo umožněno přejít na alternativní léčbu. V rameni Glivec byli pacienti léčeni denními dávkami 400 mg. V rameni IFN byly pacientům subkutánně podávány dávky IFN 5 MIU / m2 / den v kombinaci s Ara-C v dávce 20 mg / m2 / den po dobu 10 dnů v měsíci. Bylo randomizováno celkem 1 106 pacientů, 553 pro každé rameno. Základní charakteristiky obou skupin byly podobné. Střední věk byl 51 let (rozmezí 18–70 let), přičemž 21,9% pacientů ve věku ≥ 60 let. 59% byli muži a 41% ženy; 89,9% byli běloši a 4,7% černoši. Sedm let po zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby první linie 82, respektive 8 měsíců v rameni Glivec a IFN. Střední doba léčby druhé linie přípravkem Glivec byla 64 měsíců. Celkově byla u pacientů na léčbě první linie přípravkem Glivec průměrná podaná denní dávka 406 ± 76 mg. Hlavním cílovým parametrem účinnosti studie je přežití bez progrese. Progrese byla definována jako jedna z následujících: progrese do zrychlené fáze nebo blastické krize, smrt, ztráta úplné hematologické odpovědi (REC) nebo hlavní cytogenetická odpověď (MCR) nebo, u pacientů, kteří nedosáhli REC, zvýšení počtu bílých krvinek navzdory vhodnému terapeutickému managementu.Hlavními sekundárními cílovými parametry jsou hlavní cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (reziduální minimum pro posouzení onemocnění), doba do zrychlené fáze a blastická krize a přežití Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2 Odpověď v nově diagnostikované studii CML (údaje za 84 měsíců) * str ** Molekulární odezva vychází z dostupných vzorků Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi musí být potvrzeny nejméně po 4 týdnech): WBC Kritéria cytogenetické odpovědi: úplná (0%Ph + metafáze), částečná (1-35%), malá (36-65%) nebo minimální (66-95%). Hlavní odpověď (0-35%) kombinuje úplné i částečné odpovědi. Hlavní kritéria molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3 log redukce v Bcr-Abl transkriptu (měřeno kvantitativní RT-PCR reverzní transkriptázy) ze standardizované základní linie. Míra úplné hematologické odpovědi, hlavní cytogenetické odpovědi a úplné cytogenetické odpovědi při léčbě první linie byla vypočítána podle Kaplan-Meierovy metody, přičemž k datu posledního hodnocení byly zkráceny neodpovědi. U této metody kumulativní odpověď sazby, odhadované pro léčbu první linie přípravkem Glivec, byly lepší od 12 měsíců do 84 měsíců léčby následovně: CHR od 96,4% do 98,4%, respektive, a CCyR od 69, v daném pořadí, 5% do 87,2%. Po 7 letech sledování došlo v rameni Glivec k 93 (16,8%) událostem progrese: 37 (6,7%) akcelerovaná progrese fáze / blastická krize, 31 (5,6%) ztráta MCyR, 15 (2,7%) ztráta CHR nebo zvýšení počtu bílých krvinek a 10 případů (1,8%) úmrtí nesouvisejících s CML. Při léčbě IFN + Ara-C došlo k 165 příhodám (29,8%), z toho 130 během léčby první linie IFN + Ara-C. Odhadovaná míra pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84 měsících byla významně vyšší v rameni Glivec než v rameni IFN (92,5% vs 85,1%, p Ve zbraních Glivec a IFN + Ara-C zemřelo 71 (12,8%) a 85 (15,4%). Odhadované celkové přežití po 84 měsících je 86,4% v rameni randomizace Glivec a 83,3% v rameni IFN + Ara-C (log-rank test p = 0,073).Koncový bod „čas do události“ je silně ovlivněn „vysokým procentem přechodu z ramene IFN + Ara-C do ramene Glivec. Účinek léčby Glivecem na přežití v nově diagnostikované chronické fázi CML byl dále hodnocen „retrospektivní analýza výše uvedených údajů Glivec a primárních údajů z jiné studie fáze III s použitím IFN + Ara-C (n = 325) se stejným dávkovacím režimem. V této retrospektivní analýze byla prokázána nadřazenost. Glivec proti IFN + Ara -C z hlediska celkového přežití (str Stupeň cytogenetické a molekulární odpovědi měl evidentní vliv na dlouhodobé výsledky u pacientů užívajících Glivec. Zatímco odhadem 96% (93%) pacientů s CCyR (PCyR) po 12 měsících bylo bez progrese do akcelerované fáze / blastické krize po 84 měsících, pouze 81% pacientů bez MCyR po 12 měsících bylo bez progrese do CML pokročilá fáze po 84 měsících (globální str V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, poté ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě (více než 4 týdny) cytogenetické odpovědi. Z těchto 11 pacientů došlo u 4 pacientů ke zvýšení dávky až na 800 mg denně, z toho 2 s obnovením cytogenetické odpovědi (1 částečná a 1 úplná, druhá také dosáhla molekulární odpovědi), zatímco ze 7 pacientů, kteří nedošlo ke zvýšení dávky, pouze jeden obnovil úplnou cytogenetickou odpověď. Výskyt některých nežádoucích účinků byl vyšší u 40 pacientů, u nichž byla denní dávka zvýšena na 800 mg ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n = 551). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřilo gastrointestinální krvácení, zánět spojivek a zvýšení transaminázy nebo bilirubin Byly hlášeny další nežádoucí účinky se stejnou nebo nižší frekvencí. Chronická fáze, selhání léčby interferonem: Počáteční dávka 400 mg byla léčena 532 dospělých pacientů. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologická insuficience (29%), cytogenetická insuficience (35%) nebo interferonová intolerance (36%). Pacienti dříve dostávali medián 14 měsíců léčby IFN v dávkách ≥ 25 x 106 IU / týden a byli všichni v chronické pokročilé fázi s průměrným časem 32 měsíců od stanovení diagnózy. Primární proměnnou účinnosti studie byla míra hlavní cytogenetické odpovědi (kompletní plus částečná odpověď, Ph + metafáze od 0 do 35% v kosti) dřeň). V této studii dosáhlo 65% pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla úplná u 53% pacientů (potvrzeno u 43%) (tabulka 3). Úplné hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95% pacientů. Zrychlená fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s onemocněním akcelerované fáze. Prvních 77 pacientů zahájilo léčbu dávkou 400 mg, později byl protokol upraven tak, aby umožňoval vyšší dávky, a zbývajících 158 pacientů zahájilo léčbu dávkou 600 mg. Primární proměnnou účinnosti byla míra hematologické odpovědi, uváděná jako úplná hematologická odpověď, žádný důkaz leukémie (tj. Odstranění blastů z dřeně a krve, ale bez úplného zotavení periferní krve, jako je tomu v případě úplných odpovědí), nebo návrat do chronické fáze CML . Potvrzená hematologická odpověď byla dosažena u 71,5% pacientů (tabulka 3). Důležité je, že relevantní cytogenetické odpovědi bylo dosaženo také u 27,7% pacientů, což bylo úplné u 20,4% pacientů (potvrzeno u 16%). U pacientů léčených dávkou 600 mg byl současný medián přežití bez progrese 22,9, respektive 42,5 měsíce. Myeloidní výbuchová krize: Bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37%) dříve podstoupilo chemoterapii k léčbě zrychlené fáze onemocnění nebo blastické krize („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63%) nebylo léčeno („neléčení pacienti“). Prvních 37 pacientů zahájilo léčbu dávkou 400 mg, později byl protokol upraven tak, aby umožňoval vyšší dávky, a zbývajících 223 pacientů zahájilo léčbu dávkou 600 mg. Primární proměnnou účinnosti byla míra hematologické odpovědi, uváděná jako úplná hematologická odpověď, žádný důkaz leukémie nebo návrat do chronické fáze CML, za použití stejných kritérií jako ve studii zrychlené fáze. V této studii dosáhlo hematologické odpovědi 31% pacientů (36% u dříve neléčených pacientů a 22% u dříve léčených pacientů). Míra odpovědi byla proto vyšší u pacientů léčených 600 mg (33%) než u pacientů léčených 400 mg (16%, p = 0,0220). Průměrný odhad přežití dříve neléčených a léčených pacientů byl 7,7, respektive 4,7 měsíce. Lymfoidní výbuchová krize: omezený počet pacientů byl zařazen do studií fáze I (n = 10). Hodnota hematologické odpovědi byla 70%a trvala 2–3 měsíce. Tabulka 3 Odpověď ve studiích CML u dospělých Dětští pacienti: Celkem 26 dětských pacientů ve věku 2 / den (n = 5), 340 mg / m2 / den (n = 9), 440 mg / m2 / den (n = 7) a 570 mg / m2 / den (n = 5 ). Z 9 pacientů s chronickou fází CML, pro které byla k dispozici cytogenetická data, dosáhli 4 (44%) a 3 (33%) úplné a částečné cytogenetické odpovědi pro vyšší míru cytogenetické odpovědi (MCR) než 77%. Celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou, neléčenou chronickou fází CML bylo zařazeno do otevřené, jednoramenné, multicentrické studie fáze II. Pacienti byli léčeni přípravkem Glivec 340 mg / m2 / den, bez přerušení při absenci toxicity omezující dávku. U pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou CML vyvolala léčba Glivecem po 8 týdnech terapie rychlou odpověď s úplnou hematologickou odpovědí (REC) 78%. Vysoká míra REC byla spojena s rozvojem úplné cytogenetické odpovědi (CCyR) 65%, srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých.Částečná cytogenetická odpověď (PCyR) byla navíc pozorována v 16% případů odpovědi . větší (MCyR) než 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli úplné cytogenetické odpovědi (CCyR), došlo k CCyR mezi 3. a 10. měsícem s mediánem doby do odpovědi na základě Kaplan-Meierova odhadu 5,6 měsíce. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Glivec ve všech podskupinách pediatrické populace s chronickou myeloidní leukémií s pozitivním chromozomem Philadelphia (translokace bcr-abl) (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Klinické studie v Ph + ALL Nově diagnostikovaná Ph + ALL: V kontrolované studii (ADE10) imatinib versus indukční chemoterapie u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších indukoval imatinib použitý v monoterapii významně vyšší míru úplných hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Když byla záchranná terapie imatinibem podána pacientům, kteří nereagovali nebo nedostatečně reagovali na chemoterapii, bylo pozorováno 9 pacientů (81,8%) z 11, kteří dosáhli úplné hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl spojen s větším snížením bcr- abl transkript u pacientů léčených imatinibem než u pacientů léčených chemoterapií po 2 týdnech terapie (p = 0,02). Všichni pacienti dostali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) po indukční fázi a hladiny transkriptu bcr-abl v týdnu 8 bylo identických v obou pažích. Jak předpovídal návrh studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v délce remise, přežití bez onemocnění nebo celkovém přežití, přestože pacienti s úplnou molekulární odpovědí a zbývající s minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek z hlediska trvání obou. p = 0,01) a přežití bez onemocnění (p = 0,02). Výsledky pozorované v populaci 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph + ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou v souladu s výše popsanými výsledky. Imatinib v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) dosáhl úplné míry hematologické odpovědi 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a míry cytogenetické odpovědi vyšší než 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). bylo 48% (49 ze 102 hodnotitelných pacientů) .Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) doba přežití bez onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) trvale přesahovala 1 rok a byla lepší než historické kontroly (p DFS Tabulka 4 Režimy chemoterapie používané v kombinaci s přípravkem Glivec Dětští pacienti: Celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s Ph + ALL (ve věku 1 až 22 let) bylo zařazeno do multicentrické, otevřené, nerandomizované, sekvenční kohortové studie fáze III I2301 a byli léčeni přípravkem Glivec ( 340 mg / m2 / den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Glivec byl podáván přerušovaně v kohortách 1-5, s rostoucí dobou trvání a dřívějším nástupem Glivec z kohorty do kohorty; kohorta 1 dostala nejnižší dávkovou intenzitu Glivecu a kohorta 5 dostala nejvyšší intenzitu dávky (nejdelší trvání ve dnech léčby Glivecem podávaným nepřetržitě denně během prvních cyklů chemoterapie).U pacientů v kohortě 5 (n = 50) zlepšila kontinuální denní expozice Glivecu na začátku léčby v kombinaci s chemoterapií 4leté přežití bez příhod (EFS). Ve srovnání s historickými kontrolami (n = 120), kteří dostávali standardní chemoterapii bez Glivecu (69,6% vs. 31,6%, v uvedeném pořadí). Odhadovaný 4letý operační systém v kohortě 5 byl 83,6% oproti 44,8% v historických kontrolách. 20 z 50 pacientů (40%) v kohortě 5 dostalo transplantaci krvetvorných kmenových buněk. Tabulka 5 Režimy chemoterapie používané v kombinaci s Glivecem ve studii I2301 G-CSF = granulocytový růstový faktor, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = orální, IM = intramuskulární, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = pegylovaná asparagináza, MESNA = sodná sůl 2-merkaptoethan sulfonátu, iii = nebo vyšší, když úroveň MTX je Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II / III, do které bylo zařazeno 128 pacientů (1 až Ph + relaps / refrakterní VŠECHNY: Když byl imatinib použit jako monoterapie u pacientů s relabující / refrakterní Ph + ALL, došlo k 30% (9% úplné) hematologické odpovědi a o 23% vyšší míře cytogenetické odpovědi u 53 pacientů, ze 411 hodnotitelných pro odpověď. (Přesněji, ze 411 pacientů bylo 353 léčeno v „kontextu programu rozšířeného přístupu, který neposkytoval sběr údajů o primární odpovědi.) V celé populaci 411 pacientů s relabující / refrakterní Ph + ALL byla medián doby do progrese se pohyboval od 2,6 do 3,1 měsíce a u 401 hodnotitelných pacientů byl medián celkového přežití v rozmezí 4,9 až 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány tak, aby zahrnovaly pouze pacienty ve věku 55 let nebo starší. Klinické studie u MDS / MPD Zkušenosti s přípravkem Glivec v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založeny na míře hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované klinické studie prokazující klinický přínos nebo zvýšené přežití. Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) s cílem vyhodnotit Glivec u různých populací pacientů s rizikovými chorobami spojenými s proteinovou tyrosinkinázou Abl, Kit nebo PDGFR. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů. S MDS / MPD, kteří byli léčeni přípravkem Glivec 400 mg denně. Tři pacienti měli úplnou hematologickou odpověď (CHR) a jeden pacient měl hematologickou částečnou odpověď (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekcí přeuspořádání genu PDGFR vyvinuli hematologickou odpověď (2 CHR a 1 PHR). Věk těchto pacientů se pohyboval od 20 do 72 let. Kromě toho bylo ve 13 publikacích hlášeno dalších 24 pacientů s MDS / MPD. 21 pacientů bylo léčeno přípravkem Glivec 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti dostávali nižší dávky. bylo nalezeno jedenáct pacientů přeskupení genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů se pohyboval od 2 do 79 let. V nedávné publikaci aktualizované informace o 6 z těchto 11 pacientů odhalily, že všichni pacienti zůstali v cytogenetické remisi (rozmezí 32-38 měsíců). Stejná publikace uvádí údaje o dlouhodobém sledování od 12 pacientů (včetně 5 pacientů ze studie B2225) s MDS / MPD s přeskupením genu PDGFR. Tito pacienti dostávali Glivec po dobu mediánu 47 měsíců (rozmezí 24 dní - 60 měsíců). U 6 z těchto pacientů sledování nyní přesahuje 4 roky. Jedenáct pacientů rychle dosáhlo CHR, deset mělo úplné vyřešení cytogenetických abnormalit a snížení nebo vymizení fúzních transkriptů měřeno pomocí RT-PCR. Hematologické a cytogenetické odpovědi byly udržovány po dobu mediánu 49 měsíců (rozmezí 19–60), respektive 47 měsíců (rozmezí 16–59). Celkové přežití je 65 měsíců od stanovení diagnózy (rozmezí 25–234). Podávání Glivecu pacientům bez genetické translokace obecně nevede ke zlepšení. Neexistují žádné kontrolované studie u pediatrických pacientů s MDS / MPD. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět pacientů s MDS / MPD spojenými s přeskupením genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval od 3 měsíců do 4 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg / m2 denně. Všichni pacienti dosáhli úplné hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a / nebo klinická odpověď. Klinické studie u HES / CLE Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) s cílem vyhodnotit Glivec u různých populací pacientů se závažným onemocněním spojeným s proteinovými tyrosinkinázami Abl, Kit nebo PDGFR. V této studii bylo 14 pacientů s HES / CEL léčeno denní dávky Glivecu od 100 mg do 1 000 mg. Dalších 162 pacientů s HES / CEL, hlášených ve 35 kazuistikách a publikovaných sériích případů, dostalo Glivec v denních dávkách od 75 mg do 800 mg. Jednalo se o cytogenetické abnormality hodnocené u 117 pacientů z celkové populace 176 pacientů. U 61 z těchto 117 pacientů byla identifikována fúzní kináza FIP1L1 -PDGFRα. Ve 3 dalších publikovaných dokumentech byli další čtyři pacienti s HES pozitivně testováni na fúzní kinázu FIP1L1 -PDGFRα. Všech 65 pacientů, pozitivních na FIP1L1-PDGFRα fúzní kináza dosáhla CHR udržovaného po měsíce (rozmezí 1+ až 44+ měsíců zkrácené v době hlášení). a hlášeno v nedávné publikaci, 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo úplné molekulární remise s mediánem sledování 28 měsíců (rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů se pohyboval od 25 do 72 let. Vyšetřovatelé navíc hlásili klinické případy zlepšení symptomů a další abnormality funkčních orgánů. Bylo hlášeno zlepšení srdce, nervového systému, kůže / podkoží, dýchacího / hrudního / mediastinálního traktu, muskuloskeletálního / pojivového / cévního a gastrointestinálního traktu. Neexistují žádné kontrolované studie u pediatrických pacientů s HES / CEL. Tři pacienti s HES a CLE spojenými s přeskupením genu PDGFR byli hlášeni ve 3 publikacích. Věk těchto pacientů se pohyboval od 2 do 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg / m2 denně nebo v dávkách 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli hematologické odpovědi, úplné cytogenetické odpovědi a / nebo kompletní molekulární odpověď. Klinické studie u neoperovatelných a / nebo metastatických GIST Mezinárodní, randomizovaná, nekontrolovaná, otevřená studie fáze II byla provedena u pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími maligními gastrointestinálními stromálními tumory (GIST). Do této studie bylo zařazeno a randomizováno 147 pacientů. Dostávali orálně 400 mg nebo 600 mg jednou denně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku 18 až 83 let a měli patologickou diagnózu neresekovatelných a / nebo metastazujících maligních GIST pozitivních na stavebnice. Imunohistochemické testy s protilátkou Kit (A-4502, polyklonované králičí antisérum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) byly periodicky prováděny v souladu s analýzou metodou komplexu avidin-biotin-peroxidáza po získání antigenu. Primární důkaz účinnosti byl založen na hodnotách objektivní odpovědi. Nádory musely být měřitelné alespoň v jednom bodě onemocnění a charakteristika odpovědi byla založena na kritériích Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6 Nejlepší odpověď tumoru ve studii STIB2222 (GIST) Mezi oběma léčebnými skupinami nebyly žádné rozdíly v míře odpovědi. Významný počet pacientů, kteří měli v době průběžné analýzy stabilizaci onemocnění, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián sledování 31 měsíců). Medián doby do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12–23). Medián doba do selhání léčby u pacientů reagujících na léčbu byla 122 týdnů (95% CI 106-147), zatímco v celkové populaci studie to bylo 84 týdnů (95% CI 71–109) Medián celkového přežití nebyl dosažen Kaplan-Meirův odhad přežití po 36 měsících sledování je 68%. Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a meziskupinová studie S0033) byla denní dávka Glivecu zvýšena až na 800 mg u pacientů procházejících na nižší denní dávky 400 mg nebo 600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkem 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo částečné odpovědi a 21 stabilizace onemocnění po eskalaci dávky s celkovým klinickým přínosem 26%. Z dostupných údajů o bezpečnosti se nezdá, že by bezpečnostní profil přípravku Glivec byl ovlivněn zvýšením denní dávky. Na 800 mg u pacientů postupující do nižších denních dávek 400 mg nebo 600 mg. Klinické studie pro adjuvantní léčbu GIST Adjuvantní léčba přípravkem Glivec byla hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, dlouhodobé, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001) zahrnující 773 pacientů. Věk těchto pacientů se pohyboval od 18 do 91 let. Pacienti zahrnutí do studie měli histologickou diagnózu, pomocí imunohistochemie, primární GIST s expresí proteinu Kit a průměrem nádoru větším než 3 cm, s úplnou resekcí primární GIST. Do 14–70 dnů před registrací. Po resekci primární GIST byli pacienti randomizováni do jedné ze dvou léčebných skupin: Glivec 400 mg / den nebo placebo po dobu jednoho roku. Primárním koncovým bodem účinnosti studie bylo přežití bez relapsu (RFS), definované jako čas od data randomizace do data relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Glivec významně prodloužil RFS, přičemž 75% pacientů bez relapsu po 38 měsících ve skupině Glivec oproti 20 měsícům ve skupině s placebem (95% CI, v tomto pořadí [30 - nelze odhadnout]; [14 - nelze odhadnout)]); (poměr rizik = 0,398 [0,259-0,610], str Riziko recidivy u pacientů po resekci primárního GIST bylo retrospektivně hodnoceno na základě následujících prognostických faktorů: velikost tumoru, mitotický index, lokalizace tumoru. Údaje o mitotickém indexu byly k dispozici pro 556 ze 713 pacientů [populace s úmyslem léčit (ITT)]. Výsledky analýz podskupin v souladu s klasifikacemi rizik US National Institutes of Health (NIH) a Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , jsou uvedeny v tabulce 7. Žádný přínos nebyl pozorován ve skupinách s nízkým a velmi nízkým rizikem Nebyl pozorován žádný celkový prospěch z přežití. Tabulka 7 Souhrn studie Z9001 RFS analýza podle klasifikací rizik NIH a AFIP * úplné období sledování; NS - Nedá se odhadnout Druhá otevřená multicentrická studie fáze III (SSG XVIII / AIO) porovnávala 12 měsíců léčby přípravkem Glivec 400 mg / den oproti 36 měsícům léčby u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících faktorů: nádor > 5 cm a počet mitotů> 5/50 polí s vysokým výkonem (HPF); o průměr tumoru> 10 cm a jakýkoli počet mitotických nádorů nebo nádor jakékoli velikosti s mitotickým počtem> 10/50 HPF nebo ruptura tumoru v peritoneální dutině. Celkem 397 pacientů souhlasilo a bylo ve studii randomizováno (199 pacientů ve 12měsíčním rameni a 198 pacientů v 36měsíčním rameni), medián věku byl 61 let (rozmezí 22-84 let). Medián doby do sledování bylo 54 měsíců (od data randomizace do data cut-off data), celkem 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a datem cut-off. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez recidivy (RFS), definované jako čas od data randomizace do data relapsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Léčba Glivecem po dobu třiceti šesti měsíců významně prodloužila RFS ve srovnání s léčbou Glivecem po dobu 12 měsíců (s celkovým poměrem rizika (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], s Léčba Glivecem po dobu třiceti šesti měsíců navíc významně prodloužila celkové přežití (OS) ve srovnání s léčbou Glivecem po dobu 12 měsíců (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8) Delší doba léčby (> 36 měsíců) může oddálit nástup dalších relapsů; dopad těchto důkazů na celkové přežití však zůstává neznámý. Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni 12měsíční léčby a 12 v rameni 36měsíční léčby. V analýze ITT, tj. Včetně celé studijní populace, byla léčba imatinibem po dobu 36 měsíců lepší než léčba po dobu 12 měsíců. V plánované analýze podskupiny podle typu mutace u pacientů s mutací související s exonem 11 HR pro RFS po dobu 36 měsíců léčby bylo 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Pro jiné méně běžné podskupiny mutací nelze vyvodit žádné závěry kvůli nízkému počtu pozorovaných událostí. Tabulka 8 Léčba přípravkem Glivec po dobu 12 měsíců a 36 měsíců (studie SSGXVIII / AIO) Neexistují žádné kontrolované studie u pediatrických pacientů s G-pozitivními na c-Kit. V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct pacientů s GIST (s mutacemi Kit a PDGFR nebo bez nich). Věk těchto pacientů se pohyboval od 8 do 18 let a imatinib byl podáván jak u adjuvantních, tak u metastatických onemocnění v denních dávkách v rozmezí 300 až 800 mg. U většiny dětských pacientů léčených pro GIST chyběla data. Potvrzení pro c- kit nebo mutace PDGFR, které mohly vést ke konfliktním klinickým výsledkům. Klinické studie v DFSP Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225), která zahrnovala 12 pacientů s DFSP léčených Glivecem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP se pohyboval od 23 do 75 let; DFSP byl metastatický, s lokální recidivou po počáteční chirurgické resekci a nebyl považován za dále resekovatelný při vstupu do studie. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů mělo 9 odpověď, z nichž jeden byl úplný a 8 částečných. Tři z pacientů s částečnou odpovědí byli následně chirurgicky zbaveni onemocnění. Střední doba trvání léčby ve studii B2225 byla 6,2 měsíce, maximální doba trvání byla 24,3 měsíce. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených přípravkem Glivec bylo hlášeno v 5 publikovaných klinických případech, jejich věk se pohyboval od 18 měsíců do 49 let. Dospělí pacienti popsaní v publikované literatuře byli léčeni Glivecem 400 mg (4 případy) nebo 800 mg denně (1 případ). Pět pacientů mělo odpověď, z toho 3 úplné a 2 částečné. Medián trvání terapie v publikované literatuře se pohyboval od 4 týdnů do více než 20 měsíců. Translokace t (17:22) [(q22: q13)] nebo její genový produkt byly přítomny téměř u všech pacientů reagujících na léčbu Glivecem. Neexistují žádné kontrolované studie u pediatrických pacientů s DFSP. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět pacientů s přeskupením genu DFSP a PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval od novorozence do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg / m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a / nebo úplné odpovědi. Farmakokinetika Glivec Farmakokinetika Glivecu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazmě byly analyzovány 1. a 7. den nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhly ustáleného stavu. Vstřebávání Průměrná absolutní biologická dostupnost pro formulaci kapslí je 98%. Po perorální dávce je mezi pacienty vysoká variabilita plazmatických hladin AUC imatinibu.Při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku byla míra absorpce imatinibu minimálně snížena (11% snížení Cmax a prodloužení Tmax o 1,5 hodiny), mírný pokles AUC (7,4%) ve vztahu k podmínkám nalačno. Vliv předchozí operace na absorpci léčiva nebyl studován. Rozdělení Při klinicky relevantních koncentracích imatinibu, vazba na plazmatické bílkoviny, na základě experimentů in vitro, bylo přibližně 95%, hlavně na albumin a alfa-kyselé glykoproteiny, s minimální vazbou na lipoproteiny. Biotransformace Hlavním cirkulujícím metabolitem u lidí je N-demethylovaný derivát piperazinu, který vykazuje in vitro aktivitu podobnou molekule, ze které pochází. Bylo zjištěno, že plazmatická AUC tohoto metabolitu je pouze 16% AUC imatinibu.Vazba N-desmethyl metabolitu na plazmatické proteiny je podobná jako u původní sloučeniny. Imatinib a N-desmethyl metabolit dohromady tvořily přibližně 65% cirkulující radioaktivity (AUC (0-48h)). Zbytek cirkulující radioaktivity byl způsoben řadou menších metabolitů. Výsledky in vitro ukázal, že CYP3A4 byl hlavní lidský enzym P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z celé skupiny potenciálních komedikací (paracetamol, aciclovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, fluconazol, hydroxymočovina, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 mcM) a fluconazole (IC50 118 mcM) vykazovaly metabolismus imatinu být klinicky relevantní. Imatinib in vitro se ukázal jako kompetitivní inhibitor substrátů označených pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4 / 5. Hodnoty Ki v lidských jaterních mikrozomech byly 27, 7,5, respektive 7,9 μmol / l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol / l, a proto je možná metabolická inhibice souběžně podávaných léků zprostředkovaná CYP2D6 a / nebo CYP3A4 / 5. Imatinib neinterferoval s biotransformací 5-fluorouracilu., Ale inhiboval metabolismus paklitaxelu v důsledku kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Tato hodnota Ki je mnohem vyšší než plazmatické hladiny imatinibu očekávané u pacientů, a proto se neočekává žádná interakce při současném podávání 5-fluorouracilu nebo paclitaxelu a imatinibu. Odstranění Na základě výtěžku sloučeniny (sloučenin) po perorální dávce imatinibu značeného 14C bylo přibližně 81% dávky získáno do 7 dnů ve stolici (68% dávky) a moči (13% dávky). 25% dávka sestávala z nezměněného imatinibu (5% moč, 20% stolice), zbytek byly metabolity. Farmakokinetika plazmy Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, což naznačuje, že je vhodné dávkování jednou denně. Průměrné zvýšení AUC po eskalaci dávky bylo lineární a úměrné dávce v rozmezí 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Akumulace byla 1,5–2,5krát vyšší než v ustáleném stavu po dávkování jednou denně. Farmakokinetika u pacientů s GIST U pacientů s GIST byla expozice v ustáleném stavu 1,5krát vyšší než expozice pozorovaná u pacientů s CML při stejné dávce (400 mg denně). Na základě předběžných populačních farmakokinetických analýz u pacientů s GIST existovaly tři proměnné (albumin, WBC a bilirubin) u nichž byla prokázána statisticky významná korelace s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu způsobilo snížení clearance (CL / f); a vyšší hladiny WBC. vedly ke snížení CL / f. Tyto korelace však nejsou dostatečně označeny, aby bylo možné upravit dávku. V této populaci pacientů by přítomnost jaterních metastáz mohla potenciálně vést k selhání jater a zhoršení metabolismu. Farmakokinetika populace Populační farmakokinetická analýza u pacientů s CML odhalila omezený vliv věku na distribuční objem (12% nárůst u pacientů> 65 let). Tato variace není považována za klinicky významnou. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je takový, že u 50 kg pacienta je očekávaná průměrná clearance 8,5 l / h, zatímco u 100 kg váženého pacienta se clearance zvýší až na 11,8 l / h. Tyto variace nejsou považovány za dostatečné k tomu, aby umožnily úpravu dávky na základě kilogramů tělesné hmotnosti. Pohlaví nemá žádný vliv na kinetiku imatinibu. Farmakokinetika u dětí Stejně jako u dospělých pacientů byl imatinib u pediatrických pacientů po perorálním podání ve studiích fáze I i fáze II rychle absorbován. Podáním dávek 260 a 340 mg / m2 / den dětem byla dosažena expozice podobná expozici získané u dospělých léčených dávkami 400 mg, respektive 600 mg. Porovnání AUC (0-24) s hladinami v den 8 a den 1 v dávce 340 mg / m2 / den ukázalo akumulaci léčiva 1,7krát, ke které došlo po opakovaném podávání jedné dávky denně. Na základě kombinované populační farmakokinetické analýzy u pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph + ALL nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) se clearance imatinibu zvyšuje se zvyšováním plochy povrchu těla (BSA).) Po korekci na účinek BSA další demografické faktory, jako je věk, tělesná hmotnost a index tělesné hmotnosti, neprokázaly klinicky významné účinky na expozici imatinibu. Analýza potvrdila, že expozice imatinibu u pediatrických pacientů užívajících 260 mg / m2 jednou denně (nepřesahující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg / m2 jednou denně (nepřesahující 600 mg jednou denně) byla podobná jako u dospělých pacientů užívajících imatinib 400 mg nebo 600 mg jednou denně. Porucha funkce orgánu Imatinib a jeho metabolity nejsou významně vylučovány ledvinami. Zdá se, že pacienti s mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin mají vyšší plazmatickou expozici, než jaká byla pozorována u pacientů s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5 až 2krát, což odpovídá 1,5násobnému zvýšení plazmatického AGP, na které se imatinib silně váže. Clearance imatinibu jako volného léčiva je pravděpodobně podobná u pacientů s poruchou funkce ledvin. renální exkrece představuje pouze malou cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4). Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že mezi jednotlivými subjekty existují značné variace, průměrná expozice imatinibu se u pacientů s různým stupněm jaterní dysfunkce ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater nezvyšovala (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). Předklinický bezpečnostní profil imatinibu byl hodnocen u myší, psů, opic a králíků. Studie toxicity po více dávkách odhalily mírné až střední hematologické změny u myší, psů a opic, doprovázené změnami kostní dřeně u myší a psů. Játra byla cílovým orgánem myší a psů. U obou druhů bylo pozorováno mírné až střední zvýšení hladin transamináz a mírné snížení hladin cholesterolu, triglyceridů, celkových bílkovin a albuminu. U myší nebyly pozorovány žádné jaterní histopatologické změny. Závažná hladina jaterní toxicity u psů léčených po dobu 2 týdnů se zvýšenou hodnoty jaterních enzymů, hepatocelulární nekróza, nekróza a hyperplazie žlučovodů. U opic podstupujících terapii po dobu 2 týdnů byly zjištěny jevy renální toxicity s fokální mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefropatií. U několika těchto zvířat byly pozorovány zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN) a kreatininu. Ve 13týdenní studii byla u myší v dávkách ≥ 6 mg. / Kg zjištěna přechodná epiteliální hyperplazie v ledvinové papile a močovém měchýři jakékoli změny parametrů séra a moči. Při chronické léčbě imatinibem je pozorováno zvýšení rychlosti oportunních infekcí. Ve 39týdenní studii s opicemi nebyl při nejnižší dávce 15 mg / kg stanoven žádný NOAEL (bez pozorované úrovně nežádoucích účinků), což odpovídá přibližně jedné třetině maximální dávky 800 mg pro člověka. vypočteno na základě povrchu těla. Terapie prováděná na těchto zvířatech vedla ke zhoršení normálně potlačovaných malarických infekcí. Při testování v testu bakteriálních buněk nebyl imatinib považován za genotoxický in vitro (Amesův test), s „analýzou savčích buněk in vitro (myší lymfom) a s mikronukleovým testem myší in vivo. Pozitivní genotoxické účinky byly získány pro imatinib v testu na savčích buňkách in vitro (Vaječník čínského křečka) v důsledku klastogenity (chromozomální aberace) za přítomnosti metabolické aktivace. Dvě meziprodukty z procesu přípravy, které jsou také přítomny v konečném produktu, se ukázaly jako pozitivní na mutagenezi v Amesově testu a jedna z nich byla také pozitivní při analýze myšího lymfomu. Ve studii fertility prováděné na myších samcích, s dávkami odpovídajícími maximální denní klinické dávce 800 mg, stanovené na základě plochy povrchu těla, podávané 70 dní před připuštěním, hmotnosti varlat, nadvarlete a procento pohyblivých spermií kleslo na 60 mg / kg. Tento jev nebyl detekován při dávkách ≤ 20 mg / kg. U psů bylo také pozorováno mírné až střední snížení spermatogeneze při perorálních dávkách ≥ 30 mg / kg. Když bylo dávkování podáváno samicím myším po dobu 14 dnů, před pářením a až do šestého dne březosti, nemělo to žádný vliv na páření nebo počet březostí. Při dávkách 60 mg / kg vykazovaly samice myší významné postimplantační ztráty plodu a méně živých plodů. To nebylo pozorováno při dávkách ≤ 20 mg / kg. V prenatální a postnatální vývojové interferenční studii prováděné na krysách při orálním podání byl ve skupině 45 mg / kg / den pozorován červený vaginální výtok 14. den nebo 15. den březosti. Při stejné dávce se zvýšil počet mrtvě narozených dětí a jedinců umírajících mezi 0. a 4. dnem po porodu. Při stejné úrovni dávky se průměrná tělesná hmotnost od narození do terminální oběti snížila u potomků F1 a počet subjektů splňujících kritéria pro oddělení předkožky se mírně snížil. Plodnost generace F1 nebyla ovlivněna, zatímco při dávce 45 mg / kg / den byl zaznamenán nárůst počtu resorpcí a pokles počtu životaschopných plodů. U obou matek a generace F1 byla hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) 15 mg / kg / den (jedna čtvrtina maximální dávky pro člověka 800 mg). Imatinib byl teratogenní u myší, když byl podáván během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg / kg, což je přibližně ekvivalentní maximální klinické dávce 800 mg / den, stanovené povrchem těla. Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokélu, nepřítomnost / redukci čelní kosti a absence temenních kostí Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤30 mg / kg. Ve vývojové toxikologické studii u mladistvých krys (den 10 až 70 po porodu) nebyly identifikovány žádné nové cílové orgány ve srovnání se známými cílovými orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii u mladistvých zvířat byly účinky na růst, zpoždění vaginálního otevření a oddělení předkožky pozorovány přibližně 0,3–2násobek průměrné pediatrické expozice při maximální doporučené dávce 340 mg / m2. Kromě toho byla u mladistvých zvířat (kolem odstavu) pozorována úmrtnost přibližně 2krát vyšší než je průměrná pediatrická expozice při maximální doporučené dávce 340 mg / m2. Dvouletá studie kancerogenity na potkanech léčených dávkami imatinibu v dávkách 15, 30 a 60 mg / kg / den prokázala statisticky významné snížení dlouhověkosti samců léčených dávkou 60 mg / kg / den a samic léčených dávkami ≥30. mg / kg / den. Histopatologické vyšetření mrtvol odhalilo jako hlavní příčinu smrti nebo oběti kardiomyopatii (obě pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (ženy) a papilom předkožní žlázy. Cílovými orgány pro neoplastické změny byly ledviny., Močový měchýř, močová trubice, předkožkové a klitorisové žlázy, tenké střevo, příštítné tělísky, nadledviny a neblázová část žaludku. Papilomy / karcinomy předkožkových a klitorisových žláz byly pozorovány při dávkách od 30 mg / kg / den dále, což představuje přibližně 0,5 nebo 0,3násobek denní expozice člověka při dávce 400 mg / den nebo 800 mg / den. AUC) a 0,4násobek denní expozice u dětí při 340 mg / m2 / den (na základě AUC). Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) byla 15 mg / kg / den. Renální adenom / karcinom, papilom močového měchýře a močové trubice, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příušních žláz, benigní a maligní nádory dřeňové části nadledvin a papilomy / karcinomy ne-žlázové části žaludku byly pozorovány při dávce 60 mg / kg / den, představuje přibližně 1,7 nebo 1násobek denní expozice člověka při 400 mg / den nebo 800 mg / den (podle AUC). a 1,2násobek denní expozice u dětí při 340 mg / m2 / den (na základě AUC). žádný pozorovaný účinek (NOEL) nebyl 30 mg / kg / den. U lidí není mechanismus a relevance těchto zjištění ve studii karcinogeneze potkanů dosud objasněn. Nenádorové léze, které nebyly identifikovány v předchozích preklinických studiích, zahrnovaly kardiovaskulární systém, slinivku, endokrinní orgány a zuby. Nejpozoruhodnější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, které u některých zvířat vedly k známkám srdečního selhání. Účinná látka imatinib vykazuje environmentální riziko pro organismy sedimentů. Obsah tobolky: mikrokrystalická celulóza Krospovidon Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý, bezvodý Obal tobolky: želatina Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171) Tiskový inkoust: červený oxid železitý (E172) Šelak Irelevantní. 2 roky Uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. PVC / hliníkový blistr Balení po 24, 48, 96, 120 a 180 kapslích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy. Novartis Europharm Limited Business park Frimley Camberley GU16 7SR Spojené království EU / 1/01/198 / 002-006 035372022 035372034 035372046 035372059 035372061 Datum první registrace: 7. listopadu 2001 Datum posledního obnovení: 7. listopadu 2006 D.CCE, leden 2016
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Glivec
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Glivecu
Expirace a retence
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace. 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
03.0 LÉKOVÁ FORMA
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
04.2 Dávkování a způsob podání
HES / CEL (počáteční dávka 100 mg) ANC 1. Zadržte Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / l a krevních destiček ≥ 75 x 109 / l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Glivec v předchozí dávce (např. Před závažnou nežádoucí reakcí). Chronická fáze CML, MDS / MPD a GIST (počáteční dávka 400 mg) HES / CEL (dávka 400 mg) ANC 1. Zadržte Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / l a krevních destiček ≥ 75 x 109 / l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Glivec v předchozí dávce (např. Před závažnou nežádoucí reakcí). 3. V případě opakování ANC Dětská chronická fáze CML (dávka 340 mg / m2) ANC 1. Zadržte Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / l a krevních destiček ≥ 75 x 109 / l. 2. Obnovte léčbu přípravkem Glivec v předchozí dávce (např. Před závažnou nežádoucí reakcí). 3. V případě opětovného výskytu NCA 2. Zrychlená fáze CML a výbuchová krize a Ph + ALL (počáteční dávka 600 mg) aANC 1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukémií (aspirace dřeně nebo biopsie). 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukémií, snižte dávku Glivecu na 400 mg. 3. Pokud cytopenie přetrvává po dobu 2 týdnů, snižte dávku dále na 300 mg. 4. Pokud cytopenie přetrvává 4 týdny a stále nesouvisí s leukémií, přerušte podávání přípravku Glivec, dokud ANC ≥ 1 x 109 / l a počet krevních destiček ≥ 20 x 109 / l, poté obnovte léčbu dávkou 300 mg. Pediatrická akcelerovaná fáze CML a blastická krize (počáteční dávka 340 mg / m2) aANC 1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukémií (aspirace kostní dřeně nebo biopsie). 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukémií, snižte dávku Glivecu na 260 mg / m2. 3. Pokud cytopenie přetrvává 2 týdny, dále snižte na 200 mg / m2. 4. Pokud cytopenie přetrvává 4 týdny a stále nesouvisí s leukémií, přerušte podávání přípravku Glivec, dokud ANC ≥ 1 x 109 / l a počet krevních destiček ≥ 20 x 109 / l, poté obnovte léčbu dávkou 200 mg / m2. DFSP (dávka 800 mg) ANC 1. Zadržte Glivec do ANC ≥ 1,5 x 109 / l a krevních destiček ≥ 75 x 109 / l. 2. Obnovte léčbu Glivecem v dávce 600 mg. 3. V případě opakování ANC ANC = absolutní počet neutrofilů
bolest nastává nejméně po 1 měsíci léčby Jaterní dysfunkce Analýza funkce jater Mírné Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST:> ULN (může být normální nebo ULN) Mírný Celkový bilirubin:> 1,5-3,0 ULN AST: jakýkoli
Vážně Celkový bilirubin:> 3-10 ULN AST: jakýkoli
04.3 Kontraindikace
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
04.6 Těhotenství a kojení
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
04.8 Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse Vzácný: Plísňové infekce Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) Vzácný: Syndrom lýzy tumoru Neznámý: Nádorové krvácení / nekróza tumoru * Poruchy imunitního systému Neznámý: Anafylaktický šok * Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anémie Běžný: Pancytopenie, febrilní neutropenie Méně časté: Trombocytémie, lymfopenie, deprese kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie Vzácný: Hemolytická anémie Poruchy metabolismu a výživy Běžný: Anorexie Méně časté: Hypokalémie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikémie, hyperkalcémie, hyperglykémie, hyponatrémie Vzácný: Hyperkalémie, hypomagnezémie Psychiatrické poruchy Běžný: Nespavost Méně časté: Deprese, snížené libido, úzkost Vzácný: Stav zmatenosti Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy 2 Běžný: Závratě, parestézii, poruchám chuti, hypoestézii Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení Vzácný: Zvýšený nitrolební tlak, křeče, optická neuritida Neznámý: Mozkový edém * Oční poruchy Běžný: Otok víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, zánět spojivek, suché oko, rozmazané vidění Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, orbitální edém, sklerové krvácení, retinální krvácení, blefaritida, makulární edém Vzácný: Katarakta, glaukom, papilom Neznámý: Krvácení ze sklivce * Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Závrať, tinnitus, ztráta sluchu Srdeční patologie Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém Vzácný: Arytmie, fibrilace síní, zástava srdce, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek Neznámý: Perikarditida *, srdeční tamponáda * Cévní poruchy 4 Běžný: Zrudnutí, krvácení Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, ochlazení končetin, hypotenze, Raynaudův fenomén Neznámý: Trombóza / embolie * Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Běžný: Dušnost, epistaxe, kašel Méně časté: Pleurální výpotek5, faryngolaryngeální bolest, faryngitida Vzácný: Pleuritická bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, plicní krvácení Neznámý: Akutní respirační selhání10 *, intersticiální plicní nemoc * Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nevolnost, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha 6 Běžný: Nadýmání, břišní distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, zánět žaludku Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční vřed, hemateméza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida Vzácný: Kolitida, ileus, zánětlivé onemocnění střev Neznámý: Ileus / střevní obstrukce *, gastrointestinální perforace *, divertikulitida *, antrální vaskulární ektázie žaludku (GAVE) * Poruchy jater a žlučových cest Běžný: Zvýšené jaterní enzymy Méně časté: Hyperbilirubinémie, hepatitida, žloutenka Vzácný: Jaterní selhání8, jaterní nekróza Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida / ekzém / vyrážka Běžný: Svědění, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce Méně časté: Pustulární vyrážka, modřiny, zvýšené pocení, kopřivka, ekchymóza, zvýšený sklon k tvorbě modřin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, onychokláza, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura, hyperpigmentace kůže, bulózní erupce Vzácný: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), změna barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Neznámý: Syndrom palmar-plantární erytrodysestezie *, lichenoidní keratóza *, lichen planus *, toxická epidermální nekrolýza *, kožní reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) * Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Svalové křeče a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie, artralgie, bolest kostí 9 Běžný: Otok kloubů Méně časté: Ztuhlost kloubů a svalů Vzácný: Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza / myopatie Neznámý: Avaskulární nekróza / nekróza kyčle *, zpomalení růstu u dětí * Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, pollakiurie Neznámý: Chronické selhání ledvin Nemoci reprodukčního systému a prsu Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsou, scrotal edém Vzácný: Hemorrhagic corpus luteum / hemoragická ovariální cysta Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Zadržování vody a otoky, únava Běžný: Slabost, horečka, anasarca, zimnice, třes Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost Diagnostické testy Velmi časté: Přibývání na váze Běžný: Ztráta váhy Méně časté: Zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácný: Zvýšená krevní amyláza
04.9 Předávkování
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
(Nejlepší míra odezvy) n = 553 n = 553 Hematologická reakce REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Cytogenetická odpověď Hlavní odpověď n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Dokončete CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Částečná CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekulární odpověď ** Velká odpověď po 12 měsících (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Velká odpověď po 24 měsících (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Velká odpověď po 84 měsících (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, selhání IFN (n = 532) Data studie 0109 po 40,5 měsících Zrychlená fáze (n = 235) Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n = 260) % pacientů (95% CI) Hematologická reakce 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Kompletní hematologická odpověď (REC) 95% 42% 8% Žádný důkaz leukémie (NEL) Irelevantní 12% 5% Návrat do chronické fáze (RFC) Irelevantní 17% 18% Velká cytogenetická odpověď 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Dokončeno (potvrzeno3) [95% CI] 53% (43%) [38,6-47,2] 20% (16%) [11,3-21,01] 7% (2%) [0,6-4,4] Částečný 12% 7% 8% 1 Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi musí být potvrzeny po ≥ 4 týdnech): REC studie 0110 [WBC slezina a játra (pouze pro 0102 a 0109). MO = kostní dřeň, SP = periferní krev 2 Kritéria cytogenetické odpovědi: Relevantní odpověď kombinuje úplnou i částečnou odpověď: úplná (0% P Ph + metafáze), částečná (1-35%).
3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzená druhým cytogenetickým vyšetřením kostní dřeně prováděným nejméně jednou měsíčně po počátečním průzkumu kostní dřeně. Studujte ADE10 Předúprava DEX 10 mg / m2 orálně, dny 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dny 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, 1. den Indukce DEX 10 mg / m2 orálně, 6. – 7. Den, 13–16; VCR 1 mg i.v., 7., 14. den; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), dny 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) den 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dny 22-25, 29-32 Konsolidace I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), dny 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 orálně, dny 1-20 Konsolidace II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dny 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), dny 1-5 Studujte AAU02 Indukce (VŠE Ph + de novo) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dny 1-3, 15-16; VCR celková dávka 2 mg i.v., dny 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., dny 1, 8; Prednison 60 mg / m2 orálně, dny 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 orálně, dny 1-28; MTX 15 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, dny 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, 1., 8., 15., 22. den Konsolidace (VŠECHNY Ph + de novo) Ara-C 1 000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 h), dny 1-4; Mitoxantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dní; MTX 15 mg intratekálně, 1. den; Methylprednisolon 40 mg intratekálně, 1. den Studujte ADE04 Předúprava DEX 10 mg / m2 orálně, dny 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dny 3-5; MTX 15 mg intratekálně, 1. den Indukce I DEX 10 mg / m2 orálně, dny 1-5; VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. den; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dny 6-7, 13-14 Indukce II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dny 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dny 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 orálně, dny 26-46 Konsolidace DEX 10 mg / m2 orálně, dny 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., 1. den; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), den 1; Etoposid 250 mg / m2 i.v. (1 h) dny 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 Studujte AJP01 Indukce CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), den 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), dny 1-3; Vincristin 1,3 mg / m2 i.v., dny 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / den orálně Konsolidace Kurz alternativní chemoterapie: vysokodávkovaná MTX chemoterapie 1 g / m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), 2-3 dny, po dobu 4 cyklů Údržba Videorekordér 1,3 g / m2 i.v., 1. den; Prednisolon 60 mg / m2 orálně, 1. až 5. den Studie AUS01 Indukční konsolidace Rozvrh dávkování Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dny 1-3; Vincristin 2 mg i.v., dny 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg / den ve dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), dny 2-3 (celkem 8 cyklů) Údržba VCR 2 mg i.v. jednou za měsíc po dobu 13 měsíců; Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dní v měsíci po dobu 13 měsíců Všechny léčebné režimy zahrnují podávání steroidů pro profylaxi CNS.
Ara-C: cytarabin; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM & SUP2; 6: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózní Konsolidační blok 1 (3 týdny) VP-16 (100 mg / m2 / den, IV): dny 1-5 ifosfamid (1,8 g / m2 / den, IV): dny 1-5 MESNA (360 mg / m2 / dávka q3h, x 8 dávek / den, IV): dny 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 6-15 nebo až do ANC> 1500 po nejnižších dávkách Methotrexate IT (upraveno podle věku): POUZE 1. den Trojitá terapie IT (upraveno podle věku) : den 8, 15 Konsolidační blok 2 (3 týdny) Methotrexát (5 g / m2 po dobu 24 hodin, i.v.): 1. den Leucovorin (75 mg / m2 po 36 hodinách, i.v.; 15 mg / m2 i.v. nebo po 6 h x 6 dávek) iii: 2. a 3. den Triple IT terapie (upraveno pro věk): 1. den ARA-C (3 g / m2 / dávka q 12 hx 4, IV): 2. a 3. den G-CSF (5 mcg / kg, SC): 4. až 13. den nebo do ANC> 1500 post nadir Blok 1 opětovné indukce (3 týdny) VCR (1,5 mg / m2 / den, i.v.): 1., 8. a 15. den DAUN (45 mg / m2 / den bolus, i.v.): 1. a 2. den CPM (250 mg / m2 / dávka q12 h x 4 dávky, IV ): dny 3 a 4 PEG-ASP (2 500 IUnit / m2, MI): den 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC> 1500 po nejnižší IT trojité terapii (věk- upraveno): 1. a 15. den DEX (6 mg / m2 / den, PO): 1. až 7. den a 15. až 21. den Blok 1 intenzifikace (9 týdnů) Methotrexát (5 g / m2 po dobu 24 hodin, i.v.): 1. a 15. den Leucovorin (75 mg / m2 po 36 hodinách, i.v.; 15 mg / m2 i.v. nebo PO q6h x 6 dávek) iii: dny 2, 3, 16, a 17 Triple IT terapie (přizpůsobeno věku): 1. a 22. den VP-16 (100 mg / m2 / den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg / m2 / den, IV): 22. den-MESNA 26 (150 mg / m2 / den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC> 1500 po nejnižší hodnotě ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dny 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): den 44 Blok 2 reindukce (3 týdny) VCR (1,5 mg / m2 / den, IV): 1., 8. a 15. den DAUN (45 mg / m2 / den bolus, IV): 1. a 2. den CPM (250 mg / m2 / dávka q12h x 4 dávky, iv) : dny 3 a 4 PEG-ASP (2 500 IUnit / m2, MI): den 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC> 1500 po nejnižší IT triple terapii (upraveno podle věku ): dny 1 a 15 DEX (6 mg / m2 / den, PO): dny 1-7 a 15-21 Blok 2 intenzifikace (9 týdnů) Methotrexát (5 g / m2 po dobu 24 hodin, i.v.): 1. a 15. den Leucovorin (75 mg / m2 po 36 hodinách, i.v.; 15 mg / m i.v. nebo PO q6h x 6 dávek) iii: dny 2, 3, 16, a 17 Triple IT terapie (přizpůsobeno věku): 1. a 22. den VP-16 (100 mg / m2 / den, IV): dny 22-26 CPM (300 mg / m2 / den, IV): 22. den-MESNA 26 (150 mg / m2 / den, IV): dny 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC> 1500 po nejnižší hodnotě ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dny 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): den 44 Údržba (8týdenní cykly) Cykly 1-4 MTX (5 g / m2 po dobu 24 hodin, i.v.): 1. den Leucovorin (75 mg / m2 po 36 hodinách, i.v .; 15 mg / m2 i.v. nebo p. Q6h x 6 dávek) iii: 2. a 3. den Trojitá IT terapie (upraveno pro věk): dny 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg / m2 / den PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / den, PO): dny 8-28 Methotrexát (20 mg / m2 / týden, PO): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): dny 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dny 29-33 MESNA IV dny 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dny 34-43 Údržba (8týdenní cykly) Cyklus 5 Ozařování lebky (pouze blok 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty, kteří jsou při diagnóze CNS1 a CNS2 18 Gy v 10 frakcích pro všechny pacienty, kteří jsou při diagnostice VCR CNS3 (1,5 mg / m2 / den, IV): 1. den, 29 DEX (6 mg / m2 / den, PO): dny 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m po dokončení kraniálního ozařování.) Methotrexát (20 mg / m2 / týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Údržba (8týdenní cykly) Cykly 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / den, IV): dny 1, 29 DEX (6 mg / m2 / den, PO): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / den, PO): dny 1-56 Methotrexát (20 mg / m2 / týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Nejlepší odpověď Všechny dávky (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Úplná odpověď 1 Částečná odpověď 98 Stabilní nemoc 23 Progrese onemocnění 18 Nelze vyhodnotit 5
Neznámý 2 Kritéria rizika Třída rizika % pacientů Počet událostí / počet pacientů Celkový poměr rizik (95% CI) * Hodnoty RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 středně pokročilí 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Vysoký 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Velmi nízký 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Mírný 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3
Vysoký 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 12měsíční léčebné rameno Rameno 36 měsíců léčby RFS % (CI) % (CI) 12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Přežití 36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
06.2 Neslučitelnost
06.3 Doba platnosti
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
06.6 Návod k použití a zacházení
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
11.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNITŘNÍ DOSIMETRII ZÁŘENÍ
12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNÉ INSTRUKCE O PŘÍPADNÉ PŘÍPRAVĚ A KONTROLE KVALITY