Nyní uvažujeme rodinu enzymů, které jsou součástí reakcí funkcionalizace (fáze I). Tato rodina enzymů je skupina enzymů cytochromu P450 monooxygenázy (zkráceně CYP nebo P450). Cytochrom je „hemoprotein, jako hemoglobin“, protože obsahuje skupinu -EME. Jeho úkolem je zavést kyslík do molekuly léčiva, čímž se stane polárnějším.
Proč se tento hemoprotein nazývá cytochrom P450? Tento hemoprotein, když je vázán na oxid uhelnatý (CO) a umístěn do spektrofotometru, má absorpční pík 450 nm. Název P450 je tedy odvozen od absorpce, která představuje cytochrom spojený s oxidem uhelnatým.
Existuje nejen jeden cytochrom P450, ale existují i další isoenzymy, které patří do této superrodiny. Tyto izoenzymy jsou CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 a 7. Z těchto isoenzymů jsou CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 a 3A4 izoformy, které jsou nejvíce zodpovědné za jaterní metabolismus léčiv a xenobiotik. Bez těchto enzymů není naše tělo schopné metabolizovat ani endogenní ani exogenní látky. Tyto monooxygenázy nepracují samostatně, ale potřebují příspěvek NADPH (poskytuje redukční sílu), potřebují také další enzym zvaný NADPH-reduktáza a samozřejmě potřebují kyslík.
Jak tento cyklus funguje?
Za prvé, jsme na membráně endoplazmatického retikula, protože jsme na mikrozomální úrovni. Na membráně c "je přítomnost cytochromu P450 a vedle tohoto hemoproteinu c" je přítomnost enzymu NADPH-reduktázy. Poměr mezi cytochromem a NADPH-reduktázou je 1:10. Tyto dva enzymy používají molekulární kyslík k zavedení kyslík do molekuly a současně eliminuje molekulu vody.
Pojďme analyzovat cyklus krok za krokem.
Počáteční molekula (RH) se v prvním kroku váže na Cyt P450 a v podmínkách nečinnosti ve skupině -EME je železo v oxidované formě 3+. Molekula RH -CytP450 ve druhém kroku získává elektron, který je dodáván kontakt s flavoproteinem, který přechází ze redukované formy do oxidované formy, protože NADPH ztrácí vodík a stává se NADP +. V tomto okamžiku železo uvnitř skupiny -EME již není ve formě 3+, ale je ve formě 2 + protože molekula získala elektron. Ve třetím kroku c "je" interakce s molekulárním kyslíkem a s dalším elektronem, který je dodáván jinou "reduktázou"; za přítomnosti kyslíku uvnitř molekuly léčiva se vytvoří vysoce nestabilní komplex. V tomto okamžiku existuje nestabilní chemická forma bohatá na energii, která se potřebuje rozdělit, aby přešla na energeticky stabilnější formy. V předposledním průchodu nestabilní molekula Cyt P450 je degradován a pochází ze železa 3+, uvolňuje se molekula vody. Nakonec se naše výchozí molekula uvolní připojenou hydroxylovou skupinou (RH-OH), tedy mnohem polárnější, a na druhé straně Cyt P450 se železem 3+. Aby v tomto cyklu probíhala oxidační reakce, musí existovat spolupráce mezi cytochromem P450 a cytochromem NADPH-reduktázou.
Tato superrodina cytochromů je součástí mikrozomálních enzymů, takže je lze hypoaktivovat nebo hyperaktivovat. V případě hyperaktivity játra získávají na váze, vzhledem k větší aktivitě těchto enzymů, což také vede k proliferaci endoplazmatického retikula. Kromě toho během enzymatické indukce dochází ke zvýšení transkripce a translace proteinů.V případě potlačení enzymatické aktivity dochází ke snížení účinnosti metabolizace léčiv, naopak u indukce k tomu dochází.
Koncentrace cytochromu P450, množství reduktázy a afinita léčiva k Cyt P450 jsou charakteristiky, které mohou měnit rychlost biotransformace, a proto mohou indukovat nebo potlačovat enzymatickou aktivitu s následným vlivem na rychlost metabolizace, dobu trvání a účinnost léčiva ...
Enzymatická represe je méně častá, i když některá léčiva mohou inhibovat enzymatickou aktivitu jaterního mikrozomálního systému.Enzymatická inhibice vede ke zpomalení metabolismu, s následným zvýšením plazmatických hladin původního léčiva a nakonec ke zvýšení výskytu toxicity. Bylo poznamenáno, že represivní aktivita je proces, který je opakem indukce enzymů a může dokonce vyvolat toxické účinky (hlavně hepatotoxické účinky). Účinky jsou toxické, protože léčivo není metabolizováno a rychle odstraněno z těla. V důsledku toho zůstává v oběhu po dlouhou dobu.
Další články o "Cytochromu P450"
- Transformace léčiva: reakce první fáze
- Biotransformace: reakce fáze II
