Nepřímé cholinomimetické léky

Viz také: přímé cholinomimetické léky

Nepřímá cholin-mimetika mají jiný mechanismus účinku, který zahrnuje reverzibilní (terapeutický účinek) nebo nevratný (toxický účinek) blok enzymu odpovědného za degradaci acetylcholinu, aby se zvýšila jeho koncentrace na synaptické úrovni; proto jsme mohou je definovat jako agonisty cholinergních receptorů.

Abychom porozuměli mechanismu účinku této třídy léků, je nejprve nutné objasnit fungování enzymu acetylcholinesterázy: má dvě místa, záporně nabitá, s nimiž interaguje kationtová část acetylcholinu, a zodpovědné místo esterázy pro deacetylaci acetylcholinu. Nepřímá cholinová mimetika mají tedy kationtovou část, která interaguje s aniontovým místem enziama, a funkční skupinu podobnou místu esterázy; podle toho, jakou funkční skupinu představují, jsou inhibitory cholinesterázy rozděleny na:

jednoduché alkoholy vybavené kvartérní amoniovou skupinou, která se váže na aktivní místo enzymu slabými vazbami (iontovými nebo vodíkovými), jako je edrofonium; komplex enzym-inhibitor nezahrnuje kovalentní vazby, proto odolává krátkou dobu;
estery kyseliny karbamové obdařené alkoholy nesoucími kvartérní amoniové skupiny nebo terciární aminové skupiny, jako je neostigimin. Ten prochází hydrolýzou podobnou acetylcholinu, ačkoli kovalentní vazba karbamylovaného enzymu je velmi odolná (až 6 hodin); je to však reverzibilní proces;
organické deriváty kyseliny fosforečné (orgánové fosfáty), zpočátku se váží na enzym a jsou hydrolyzovány; výsledkem je fosforylovaný enzym na aktivním místě. Vazba fosfor-enzym je extrémně stabilní a hydrolýza trvá velmi dlouho (stovky hodin); fosforylovaný enzym navíc může podstoupit proces „stárnutí“, což znamená porušení jedné ze dvou vazeb kyslík-fosfor inhibitoru a další posílení vazby fosfor-enzym. Rychlost stárnutí se mění v závislosti na chemické povaze fosfátového orgánu, například nervové plyny, složky nejnebezpečnějších chemických zbraní, mají extrémně zkrácenou dobu stárnutí. Silně nukleofilní látky, jako je pralidoxim, jsou schopné štěpit fosfor -enzymová vazba, pokud jsou podávány před stárnutím. Mnoho orgánových fosfátů jsou kapaliny vysoce rozpustné v tucích, a proto jsou dobře absorbovány kůží, plícemi, gastrointestinálním traktem a spojivkou; což je činí pro člověka vysoce nebezpečnými, ale stejně účinnými jako insekticidy a pesticidy. Vzhledem ke značnému trvání účinku, který přechází v toxický účinek, jsou někdy inhibitory orgánového fosforu definovány jako nevratné inhibitory cholinesterázy, zatímco edrofonia a karbamáty by spadly do kategorie reverzibilních inhibitorů. Intoxikace fosforečnými orgány má centrální a periferní účinky: mentální zmatenost, kóma, zvýšené sekrece, průjem, zvracení, zpomalení srdeční činnosti, bronchokonstrikce, počáteční cévní fascikulace a svalová paralýza; obvykle dochází k úmrtí v důsledku zablokování dýchacích svalů.

Hlavní terapeutická použití přímých a nepřímých cholinergních agonistů se týkají:

terapie glaukomu, kde snižují nitrooční tlak stahem ciliárního svalu, což usnadňuje odtok komorové vody;
střevní a pooperační atonie močového měchýře, v tomto případě se lékař musí nejprve ujistit, že neexistují žádné mechanické překážky, protože zvýšení tlaku v traktu předcházející obstrukci by mohlo vést k perforaci;
jako protijed v případě otravy atropinem.

Inhibitory cholinesterázy jsou také široce používány u velmi závažných onemocnění, jako je myastenie a Alzheimerova choroba; v druhém případě zpomalují nástup demence u pacienta zvýšením koncentrace acetylcholinu v oblastech mozku odpovědných za kognitivní funkce. Myasthenia je onemocnění neuromuskulárních spojení kosterních svalů, při kterém autoimunitní proces vede k poruše nebo zničení nikotinových receptorů; jinými slovy, svaly ztrácejí schopnost stahovat se, proto platí podávání colino-mimetik, které nepřímo zvyšují koncentraci Ach.
Nejčastější vedlejší účinky související s používáním colino-mimetik jsou způsobeny nadměrnou stimulací muskarinových receptorů, proto jsou charakterizovány: průjmem, silným pocením, miózou, nevolností a nutkáním na moč.