Biotransformace: reakce fáze II

Reakce FÁZE 2 jsou všechny ty, které činí lék neaktivní. Aby byl lék hydrofilnější, potřebujete energii ve formě ATP. Energie je potřeba, protože do léčiva je přidána mnohem větší sterická molekula, což činí sloučeninu hydrofilnější, neaktivní a snadno odstranitelnou z našeho těla.
Hlavní reakce jsou:

GLUCURON-CONUIGATION (UDP-glukuronyl-transferase)
GLYKOSYLACE (UDP-glykosyl-transferáza)
METHYLACE (methyltransferáza)
SULPHATION (sulfotransferase)
ACETYLACE (acetyltransferáza)
KONJUGACE s GLUTATHIONE (Glutathion-S-transferáza)
KONJUGACE S AMINOKYSELINAMI
SPOJENÍ S MASTNÝMI KYSELINAMI

Enzymy, které katalyzují tyto reakce FÁZE 2, jsou transferázy, které jsou lokalizovány hlavně v jaterních mikrozomech a v cytosolu. Všechny konjugační reakce dávají neaktivní sloučeniny, ale to není vždy pravda. Někdy mohou inaktivační reakce vést ke vzniku sloučenin, které jsou mnohem aktivnější než výchozí molekuly. Zde je příklad glukuronového metabolitu morfinu, který má silnější analgetický účinek než samotný nekonjugovaný morfin. Původně byly konjugační reakce považovány za skutečnou detoxikační cestu, ale tato myšlenka byla proto velmi brzy opuštěna. Právě proto, že někdy tyto reakce ne zcela deaktivovat drogu.
Existuje sloučenina, která konjugací generuje toxické metabolity, které postihují hlavně játra. Sloučenina, která je uvedena jako příklad, je léčivem široce používaným celou populací a je „ACETAMINOFENE (Ac).“ Acetaminofen nebo paracetamol je běžně známý jako Tachipirina®. Pokud je paracetamol požit v koncentraci mírně vyšší než uvedená dávka, může dojít k poškození jater. Tachipirina® je z velké části metabolizována konjugací s kyselinou glukuronovou; a "další malá část je metabolizována konjugací síry (zavedení sulfátových skupin). 95% veškerého paracetamolu zavedeného do našeho těla je metabolizováno prostřednictvím těchto dvou konjugací. Zbývajících 5% paracetamolu - který tyto dvě konjugace nedodržuje - prochází Reakce FÁZE 1, tedy oxidace zprostředkované cytochromem P450. Těchto 5% vede ke vzniku vysoce reaktivní a nestabilní elektrofilní sloučeniny. Jako elektrofil bude muset reagovat s nukleofilem, kterým je v tomto případě GSH (glutathion); díky této interakci se paracetamol stává neaktivním a odstranitelným.Pokud je terapeutická dávka překročena, konjugační metody již nestačí k inaktivaci zavedeného paracetamolu. Pokud je dávka přípravku Tachipirina® nadměrná, systém GSH proto není schopen deaktivovat veškerý paracetamol; v důsledku toho, aby paracetamol překonal tento problém, bude muset hledat nukleofily v jiných buňkách, se kterými by reagoval, aby získal inaktivaci. Buňky ovlivněné paracetamolem jsou hlavně jaterní buňky, způsobené poškození vede k nekrotickému procesu.
Shrneme -li tyto pojmy, můžeme říci, že když je přijato normální množství paracetamolu, naše tělo je schopno jej bez problémů a bez poškození deaktivovat prostřednictvím systému GSH. Pokud je naopak dávka paracetamolu nadměrná, organismus ji již není schopen deaktivovat prostřednictvím systému GSH; paracetamol pak bude reagovat s proteinovými složkami jaterních buněk, což způsobí nekrózu buněk.

FAKTORY, KTERÉ OVLIVŇUJÍ METABOLISMUS DROGY

Rychlost metabolismu není vždy stejná, ale mění se podle několika faktorů. Tyto faktory mohou být:

Stáří
Sex
Druh
Genetické faktory
Dieta a látky znečišťující životní prostředí
Lékové interakce
Patologie

STÁŘÍ
U starších osob ve srovnání s mladými lidmi dochází ke snížení schopnosti metabolizovat léčivo, proto u starších osob lék zůstává v oběhu mnohem déle. To vše proto, že u starší osoby existuje „renální neúčinnost, zpomalil eliminaci. U dítěte nejsou enzymové systémy ještě plně vyvinuté, takže metabolismus je velmi pomalý (např. Jaderná žloutenka bilirubinu).

SEX
U mužů je metabolismus léků mnohem rychlejší než u žen. Tento rozdíl byl zaznamenán u metabolismu ethanolu (alkoholu), BZD (benzodiazepinů) a salicylátů. Muž má rychlejší metabolismus díky přítomnosti hormonů androgenů. U krysích samců je rychlost metabolismu rychlejší než u krysích samic.

DRUH
Různé druhy mají různé rychlosti metabolizace, takže můžeme říci, že tento druh také ovlivňuje rychlost metabolizace.

GENETICKÉ FAKTORY
Genetické faktory také ovlivňují metabolismus léčiv. Velká část populace z genetických důvodů je definována pomalá acetylace, takže acetyl léky velmi pomalu. Díky mnohem pomalejší acetylaci léčiva zůstane v krvi déle nebo spíše bude účinek léku trvat déle.

Dieta a znečišťující látky
S dietou s nízkým obsahem bílkovin a nedostatkem různých prvků dochází ke snížení metabolické aktivity našeho těla.Některé druhy zeleniny (kapustová rodina), grilované maso (polycyklické aromatické uhlovodíky nebo PAU), cigaretový kouř a znečišťující látky způsobují indukční enzymatickou aktivitu.

Metabolická redukce znamená ovlivnění metabolismu léků, ale také snížení metabolismu všech těch toxických látek, které mohou přijít do styku s naším tělem.

PATOLOGIE

Akutní nebo chronická onemocnění (hepatitida, cirhóza a karcinom jater) způsobují „změnu funkce jater“.