Všeobecnost
Alkylační činidla jsou třídou léčiv používaných k léčbě rakoviny. Tyto molekuly působí interkalací (tj. Vložením) alkylových skupin mezi dvě vlákna, která tvoří dvojitou šroubovici DNA.
Ve zdravých buňkách existují obranné mechanismy, které opravují poškození, ke kterému může dojít v DNA. V rakovinných buňkách jsou tyto mechanismy naopak mnohem méně účinné, a proto jsou nemocné buňky obzvláště citlivé na poškození způsobené alkylačními činidly. Tyto sloučeniny však také vykazují určitou toxicitu vůči zdravým buňkám, zejména na úrovni tkání, které se vyznačují rychlou přeměnou buněk, ke které dochází například ve sliznicích gastrointestinálního traktu, v kostní dřeni nebo na kůži. pokožka hlavy.
DNA se skládá ze dvou vláken spojených kolem sebe za účelem vytvoření dvojité šroubovice.
DNA se skládá z mnoha monomerů, nazývaných nukleotidy. Existují 4 typy nukleotidů: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) a thymin (T), které se kombinují s unikátními páry AT (adenin-thymin) a CG (cytosin-guanin) drženými pohromadě vodíkovými vazbami .
Sekvence bází přítomná podél molekuly DNA nese genetickou informaci.
Alkylační činidla jsou závislá na dávce, tj. Množství odumřelých rakovinných buněk je přímo úměrné množství použitého léčiva.
Mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jinými léky a / nebo jinými terapeutickými strategiemi.
Nedávno bylo zjištěno, že „hypertermie, v kombinaci s terapií alkylačními činidly, je schopen zvýšit své účinky.
Dějiny
Před jejich použitím jako cytostatická chemoterapie byly alkylační látky známější jako „sirné hořčice„Síra hořčice jsou bohové puchýřkový plyn (tj. vytvářejí na kůži puchýře), které byly použity jako chemické zbraně během první světové války.
Dva farmakologové - Louis Goodman a Alfred Gilman - začali studovat tyto sloučeniny v roce 1942 na žádost amerického ministerstva obrany. Oba farmakologové zjistili, že hořčičné síry jsou příliš těkavé látky, než aby mohly být použity v laboratorních studiích, a tak nahradili atom síry (S) sírových hořčic atomem dusíku (N). dusičnaté hořčice, vyznačující se nižší těkavostí a větší stabilitou.
Dusičnaté hořčice byly první alkylační činidla, která byla studována pro možné použití při léčbě nádorů.
Druhy alkylačních činidel
Alkylační činidla používaná při léčbě rakoviny lze rozdělit do tří kategorií podle způsobu, jakým působí.
Klasická alkylační činidla
Klasická alkylační činidla jsou definována jako taková, protože ve své struktuře představují skutečné alkylační skupiny, které jsou vloženy do dvojvlákna DNA. Alkylační skupina je vázána na atom dusíku přítomný ve struktuře guaninu (jeden ze čtyř nukleotidů, které tvoří DNA).
Tato kategorie zahrnuje:
- The dusičnaté hořčice, mezi nimiž vynikají mechlorethamin, melfalan, chlorambucil, estramustin, cyklofosfamid, ifosfamid A uramustin.
- The nitrosomočoviny, jehož jsou součástí karmustin, kobylka A streptozocin.
- The alkylsulfonáty, mezi nimiž najdeme busulfan.
- The aziridin, mezi nimiž najdeme thiotepa (nebo tio-TEPA) a jeho deriváty. Tato léčiva jsou obvykle považována za klasická alkylační činidla, ale někdy mohou být považována za nekonvenční alkylační činidla.
Sloučeniny, které působí jako alkylační činidla
Tyto sloučeniny neinterkalují skutečnou alkylovou skupinu ve dvouřetězci DNA, ale vážou se na ni stejným způsobem, jako to dělají klasická alkylační činidla.
Tato kategorie zahrnuje i platinové varhanní komplexy. Mezi nimi najdeme cisplatina, karboplatina, oxalylplatina A satraplatina.
Netradiční alkylační činidla
Tato činidla interkalují alkylovou skupinu uvnitř dvojité šroubovice DNA, ale - na rozdíl od klasických alkylačních činidel - je skupina vázána na atom kyslíku přítomný ve struktuře guaninu. Tato kategorie zahrnuje prokarbazin a já triazeni (počítaje v to dekarbazin, mitozolomid A temozolomid).
Aplikace
Alkylační činidla jsou široce používána při léčbě mnoha rakovin, včetně leukémií, lymfomů, karcinomů a sarkomů. Některé typy alkylačních činidel se zdají být selektivní pro specifické nádory. Zde jsou nějaké příklady:
- The nitrosomočoviny používají se hlavně k léčbě nádorů mozku;
- The melfalan používá se u mnohočetného myelomu;
- The alkylsulfonáty používají se k léčbě chronické myeloidní leukémie;
- Tam thiotepa používá se k léčbě rakoviny prsu a vaječníků a pro papilární rakovinu močového měchýře.
