Aktivní složky: Linagliptin
Trajenta 5 mg potahované tablety
Indikace Proč se používá Trajenta? K čemu to je?
Trajenta obsahuje léčivou látku linagliptin, která patří do skupiny léků nazývaných `` perorální antidiabetika``. Orální antidiabetika se používají k léčbě vysokých hladin cukru v krvi.
Tyto léky působí tak, že pomáhají tělu snižovat hladinu cukru v krvi. Trajenta se používá u „diabetu 2. typu“ u dospělých, pokud onemocnění nelze adekvátně zvládnout perorálním antidiabetikem (metformin nebo sulfonylmočovina) nebo pouze dietou a cvičením. Přípravek Trajenta lze použít společně s jinými antidiabetiky (inzulín, metformin nebo deriváty sulfonylurey, např. Glimepirid, glipizid).
Je důležité, abyste se i nadále řídili radami svého lékaře nebo sestry ohledně diety a cvičení.
Kontraindikace Kdy by Trajenta neměla být použita
Neužívejte přípravek Trajenta
- jestliže jste alergický (á) na linagliptin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Trajenta užívat
Před užitím přípravku Trajenta se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
- máte cukrovku 1. typu (tělo neprodukuje inzulín) nebo diabetickou ketoacidózu (komplikace diabetu s vysokou hladinou cukru v krvi, rychlým úbytkem hmotnosti, nevolností nebo zvracením). Přípravek Trajenta se nesmí používat k léčbě těchto stavů.
- užíváte antidiabetický lék známý jako 'sulfonylmočovina' (např. glimepirid, glipizid), lékař se může rozhodnout snížit dávku sulfonylurey, pokud ho užíváte společně s Trajentou, aby se předešlo příliš nízkým hladinám cukru v krvi.
- jste měl (a) alergické reakce na jakékoli jiné léky, které užíváte ke kontrole množství cukru v krvi.
- máte onemocnění slinivky nebo jste v minulosti měli
Pokud pocítíte příznaky akutní pankreatitidy, jako jsou trvalé a silné bolesti břicha, měli byste navštívit lékaře.
Kožní léze charakteristické pro diabetes jsou častou komplikací této nemoci. Doporučujeme dodržovat doporučení, která vám poskytl lékař nebo sestra pro péči o pokožku a nohy.
Děti a dospívající
Trajenta se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Senioři
Zkušenosti u pacientů starších 80 let jsou omezené
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Trajenta
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Zejména byste měl (a) informovat svého lékaře, pokud užíváte léky obsahující některou z následujících účinných látek:
- Karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin. Ty lze použít ke kontrole záchvatů nebo chronické bolesti.
- Rifampicin. Toto je antibiotikum používané k léčbě infekcí, jako je tuberkulóza.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud jste těhotná, je lepší se užívání přípravku Trajenta vyhnout. Není známo, zda je Trajenta nebezpečná pro plod.
Není známo, zda Trajenta přechází do lidského mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Trajenta nemá žádný známý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Užívání přípravku Trajenta v kombinaci s léky nazývanými deriváty sulfonylmočoviny a / nebo inzulín může způsobit příliš nízkou hladinu cukru v krvi (hypoglykémii), což může ovlivnit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje nebo pracovat bez ochranných bariér.
Dávka, způsob a doba podání Jak se přípravek Trajenta používá: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku Trajenta je jedna 5mg tableta jednou denně.
Trajentu můžete užívat bez ohledu na jídlo.
Váš lékař vám může předepsat přípravek Trajenta v kombinaci s jiným perorálním antidiabetikem. Nezapomeňte užívat všechny léky podle pokynů svého lékaře, abyste dosáhli nejlepších výsledků pro své zdraví.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Trajenta
Jestliže jste užil (a) více přípravku Trajenta, než jste měl
Jestliže jste užil více přípravku Trajenta, než jste měl, okamžitě se poraďte se svým lékařem.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Trajenta
- Pokud zapomenete užít dávku přípravku Trajenta, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud je však téměř čas na další dávku, vynechte zapomenutou dávku.
- Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku. Nikdy neužívejte dvě dávky ve stejný den.
Jestliže jste přestal (a) používat Trajenta
Nepřestávejte používat přípravek Trajenta bez předchozí konzultace s lékařem. Když přestanete užívat přípravek Trajenta, může se vám zvýšit hladina cukru v krvi.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Trajenta
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Některé příznaky vyžadují okamžitou lékařskou pomoc
Měli byste přestat užívat přípravek Trajenta a okamžitě navštívit svého lékaře, pokud se u vás objeví následující příznaky nízké hladiny cukru v krvi: třes, pocení, úzkost, rozmazané vidění, brnění rtů, bledost, změna nálady nebo zmatenost (hypoglykémie). Hypoglykémie (frekvence: velmi častá, může postihnout více než 1 z 10 osob) je známým vedlejším účinkem kombinace přípravku Trajenta s metforminem a sulfonylureou.
U některých pacientů se vyskytly alergické reakce (přecitlivělost; frekvence není známa), které mohou být závažné a mohou zahrnovat sípání a dušnost (bronchiální hyperreaktivita; frekvence není známa). Někteří pacienti zaznamenali vyrážku (frekvence méně častá), kopřivku (frekvence vzácná) a otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, což může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním (angioedém; frekvence vzácná). Pokud se u vás objeví některý z výše uvedených příznaků onemocnění, přestaňte přípravek Trajenta užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Lékař vám může předepsat lék na léčbu alergické reakce a jiný lék na cukrovku.
U některých pacientů se vyskytl zánět slinivky břišní (pankreatitida; frekvence není známa, z dostupných údajů nelze určit).
PŘESTAŇTE užívat přípravek Trajenta a okamžitě kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků:
- Silná a trvalá bolest v břiše (oblast žaludku), která může postihnout záda, dále nevolnost a zvracení, protože to mohou být příznaky zanícené slinivky břišní (pankreatitida).
U některých pacientů se při užívání samotného přípravku Trajenta vyskytly následující nežádoucí účinky:
- Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí): zánět nosu nebo hrdla (nazofaryngitida), kašel, zvýšené plazmatické hladiny enzymu amylázy.
- Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit): alergické reakce (přecitlivělost).
U některých pacientů se při užívání přípravku Trajenta a metforminu vyskytly následující nežádoucí účinky:
- Méně časté: zánět nosu nebo hrdla (nazofaryngitida), alergické reakce (přecitlivělost), kašel.
U některých pacientů se při užívání přípravku Trajenta a inzulinu vyskytly následující nežádoucí účinky:
- Méně časté: zánět nosu nebo hrdla (nazofaryngitida), kašel, pankreatitida, zácpa, zvýšené plazmatické hladiny enzymu amylázy.
- Není známo: alergické reakce (přecitlivělost).
U některých pacientů se při užívání přípravku Trajenta, metforminu a sulfonylurey vyskytly následující nežádoucí účinky:
- Není známo: zánět nosu nebo hrdla (nazofaryngitida), alergické reakce (přecitlivělost), kašel, zvýšené plazmatické hladiny enzymu amylázy.
Mezi další nežádoucí účinky přípravku Trajenta patří:
- Není známo: tvorba puchýřů na kůži (bulózní pemfigoid).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte přípravek Trajenta, pokud si všimnete, že je balení poškozené nebo vykazuje známky nedovolené manipulace.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co přípravek Trajenta obsahuje
- Léčivou látkou je linagliptin. Jedna potahovaná tableta (tableta) obsahuje 5 mg linagliptinu
- Dalšími složkami jsou jádro tablety: mannitol, předželatinovaný škrob, kukuřičný škrob, kopovidon, stearan hořečnatý Potahová vrstva: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol, červený oxid železitý (E172)
Popis toho, jak přípravek Trajenta vypadá, a obsah balení
- Tablety Trajenta 5 mg jsou světle červené, kulaté potahované tablety o průměru 8 mm s vyraženým „D5“ na jedné straně a logem Boehringer Ingelheim na druhé straně.
- Trajenta je k dispozici v hliníkových / hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech. Balení obsahuje 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 a 120 x 1 tabletu.
Ve vaší zemi nemusí být uvedeny na trh všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TRAJENTA 5 MG TABLETY potažené filmem
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování.To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 5 mg linagliptinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulaté, světle červené, potahované tablety o průměru 8 mm s vyraženým „D5“ na jedné straně a logem Boehringer Ingelheim na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Trajenta je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykémie u dospělých:
jako monoterapie
• u pacientů nedostatečně kontrolovaných pouze dietou a cvičením a pro něž je metformin nevhodný z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikovaný z důvodu renální insuficience.
jako kombinovaná terapie
• v kombinaci s metforminem, když dieta a cvičení, spolu s metforminem samotným, neposkytují adekvátní kontrolu glykémie.
• v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, pokud dieta a cvičení, spolu s kombinovanou terapií těchto dvou léků, nezajišťují adekvátní kontrolu glykémie.
• v kombinaci s inzulínem, s nebo bez metforminu, když tento režim monoterapie, spolu s dietou a cvičením, neposkytuje adekvátní kontrolu glykémie.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávka linagliptinu je 5 mg jednou denně. Pokud je k metforminu přidán linagliptin, dávka metforminu by měla být udržována a linagliptin podáván současně. Pokud se linagliptin používá v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem, lze ke snížení rizika hypoglykémie zvážit nižší dávku sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí není nutná úprava dávky přípravku Trajenta.
Pacienti s jaterní insuficiencí
Farmakokinetické studie naznačují, že u pacientů s jaterní insuficiencí není nutná úprava dávky, ale klinická zkušenost u těchto pacientů chybí.
Senioři
Na základě věku není nutná žádná úprava dávky.
Klinické zkušenosti u pacientů> 80 let jsou však omezené a při léčbě této populace je nutná opatrnost.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost linagliptinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Trajenta lze užívat s jídlem nebo bez jídla kdykoli během dne. Pokud dojde k vynechání dávky, měla by být podána, jakmile si ji pacient pamatuje. Ve stejný den by neměla být podána dvojnásobná dávka.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Všeobecné
Přípravek Trajenta by neměli používat pacienti s diabetem 1. typu ani k léčbě diabetické ketoacidózy.
Hypoglykémie
Monoterapie linagliptinem vykazovala srovnatelnou „incidenci hypoglykémie s placebem. V klinických studiích s linagliptinem v rámci kombinované terapie s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by způsobovaly hypoglykémii (metformin), byla míra hypoglykémie hlášená u linaglitpinu podobná jako u pacientů užívajících placebo.
Když byl linagliptin přidán k derivátu sulfonylurey (metformin jako základní léčba), byla incidence hypoglykémie zvýšena ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).
O sulfonylmočovinách a inzulinu je známo, že způsobují hypoglykémii. Proto je při použití linagliptinu v kombinaci se sulfonylureou a / nebo inzulínem nutná opatrnost. Lze zvážit snížení dávky sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2).
Pankreatitida
Během postmarketingového sledování linagliptinu byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky akutní pankreatitidy.Pacienti by měli být informováni o charakteristickém příznaku akutní pankreatitidy: závažné, trvalé bolesti břicha, pankreatitidě. Pokud je podezření na pankreatitidu, léčba přípravkem Trajenta by měla být ukončena.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Hodnocení interakcí in vitro
Linagliptin je slabým konkurentem a slabým až středním inhibitorem izoenzymu CYP3A4 na základě mechanismu, ale neinhibuje jiné izoenzymy CYP. Není induktorem izoenzymů CYP.
Linagliptin je substrátem P-glykoproteinu a inhibuje transport digoxinu zprostředkovaný glykoproteiny
s nízkým výkonem. Na základě těchto výsledků a studií interakcí in vivo, linagliptin je považován za nepravděpodobný, že by způsoboval interakce s jinými substráty P-gp.
Hodnocení interakcí in vivo
Účinky jiných léčivých přípravků na linagliptin
Níže popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí vyplývajících ze souběžného podávání léčivých přípravků je nízké.
Metformin: Souběžné podávání 850 mg metforminu ve více dávkách třikrát denně s 10 mg linagliptinu jednou denně významně nezměnilo farmakokinetiku linagliptinu u zdravých dobrovolníků.
Sulfonylmočoviny: farmakokinetika ustáleného stavu linagliptinu 5 mg nebyla ovlivněna souběžným podáním jedné dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).
Ritonavir: Souběžné podávání jedné 5mg perorální dávky linagliptinu a opakovaných 200mg perorálních dávek ritonaviru, silného inhibitoru P-glykoproteinu a CYP3A4, zvýšilo AUC a Cmax linagliptinu přibližně dvojnásobně a trojnásobně. Nenavázané koncentrace léčiva, které jsou obvykle méně než 1% při terapeutické dávce linagliptinu byly zvýšeny 4–5krát po současném podávání s ritonavirem. Simulace plazmatických koncentrací linagliptinu v ustáleném stavu s ritonavirem i bez něj naznačovaly, že zvýšená expozice není spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice linagliptinu nejsou považovány za klinicky relevantní. Proto se neočekávají žádné interakce. Klinicky relevantní s jinými inhibitory P-glykoproteinu a CYP3A4.
Rifampicin: vícenásobné souběžné podávání linagliptinu 5 mg s rifampicinem, silným induktorem P-glykoproteinu a CYP3A4, mělo za následek 39,6% a 43,8% snížení AUC linagliptinu respektive Cmax. ustálený stav a přibližně 30% pokles inhibice DPP-4 po proudu. Plné účinnosti linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp proto nelze dosáhnout, zvláště pokud jsou tyto podávány dlouhodobě. Současné podávání s jinými silnými induktory P-glykoproteinu a CYP3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital a fenytoin, nebylo studováno.
Účinky linagliptinu na jiné léčivé přípravky
Jak je popsáno níže, linagliptin neměl v klinických studiích žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních kontraceptiv, což poskytuje důkaz in vivo nízká náchylnost k interakcím se substráty léčivých přípravků CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoprotein a transportér organických kationtů (OCT).
Metformin: souběžné podávání více denních dávek 10 mg linagliptinu s 850 mg metforminu, substrátu OCT, nemělo u zdravých dobrovolníků žádný relevantní účinek na farmakokinetiku metforminu. Linagliptin proto není inhibitorem transportu zprostředkovaného OCT.
Sulfonylmočoviny: Souběžné podávání více perorálních dávek 5 mg linagliptinu a jedné perorální dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení AUC i Cmax glibenklamidu. Jelikož je glibenklamid primárně metabolizován CYP2C9, tato data také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s jinými deriváty sulfonylmočoviny (např. s glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které se stejně jako s glibenklamidem neočekávají.
Digoxin: Souběžné podávání více dávek 5 mg linagliptinu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxinu nemělo u zdravých dobrovolníků žádný vliv na farmakokinetiku digoxinu. Linagliptin proto není inhibitorem transportu in vivo zprostředkované P-glykoproteinem.
Warfarin: Vícenásobné denní dávky 5 mg linagliptinu neměnily farmakokinetiku dvou S (-) nebo R (+) enantiomerů substrátu warfarinu substrátu CYP2C9, pokud byly podány jako jedna dávka.
Simvastatin: Opakované denní dávky linagliptinu u zdravých dobrovolníků měly minimální vliv na farmakokinetiku ustáleného stavu substrátu simvastatinu CYP3A4. Po denním podávání vyšší než terapeutické dávky 10 mg linagliptinu v kombinaci se 40 mg simvastatinu po dobu 6 dnů se plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34% a plazmatická Cmax o 10%.
Perorální kontraceptiva: současné podávání s linagliptinem 5 mg neměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu v ustáleném stavu.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Použití linagliptinu u těhotných žen nebylo studováno. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodnější vyhnout se používání přípravku Trajenta během těhotenství.
Čas krmení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování linagliptinu / metabolitů do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit / vyhnout se léčbě přípravkem Trajenta. Je třeba vzít v úvahu přínos kojení. pro dítě a přínos terapie pro ženu.
Plodnost
Nebyly provedeny žádné studie účinku přípravku Trajenta na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Trajenta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti by však měli být upozorněni na riziko hypoglykémie, zejména v kombinaci se sulfonylureou a / nebo inzulínem.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Trajenta byla hodnocena celkem u 6 602 pacientů s diabetes mellitus 2. typu; z nich 5 955 pacientů dostalo cílovou dávku 5 mg.
Do placebem kontrolovaných studií bylo zařazeno 6666 pacientů a 4302 pacientů bylo léčeno terapeutickou dávkou 5 mg linagliptinu. 3 964 pacientů bylo vystaveno linagliptinu 5 mg jednou denně po dobu ≥ 12 týdnů.
V souhrnné analýze placebem kontrolovaných studií byl celkový výskyt nežádoucích účinků u pacientů léčených placebem podobný jako u pacientů léčených linagliptinem 5 mg (63,1% oproti 60,3%).
Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo větší u pacientů užívajících placebo než u pacientů, kterým byl podáván linagliptin 5 mg (4,4% oproti 3,3%).
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykémie, pozorovaná u 14,6% pacientů léčených trojkombinační terapií, linagliptin plus metformin plus sulfonylmočovina, ve srovnání se 7,6% u pacientů léčených placebem.
V placebem kontrolovaných studiích se u 6,2% pacientů vyskytla „hypoglykemie“ jako nežádoucí reakce na linagliptin. Z nich bylo 5,1% mírných, 1,0% středně závažných a 0,1% bylo klasifikováno jako závažné. Případy pankreatitidy byly hlášeny častěji u pacientů randomizovaných na linagliptin (5 příhod u 4 302 pacientů léčených linagliptinem oproti 1 příhodě u 2 364 pacientů léčených placebem ).
Tabulka nežádoucích účinků
Vzhledem k dopadu základní terapie na nežádoucí účinky (např. Hypoglykémie) byly nežádoucí účinky analyzovány a ukázány podle příslušných léčebných režimů (monoterapie, kromě metforminu, navíc metforminu a sulfonylmočoviny a navíc inzulínu).
Placebem kontrolované studie zahrnovaly studie, ve kterých byl linagliptin podáván jako
• krátkodobá monoterapie až 4 týdny
• monoterapie s trváním ≥ 12 týdnů
• kromě metforminu
• navíc k metforminu + sulfonylmočovině
• kromě inzulinu s metforminem nebo bez metforminu
Nežádoucí účinky, seřazené podle tříd orgánových systémů a terminologie MedDRA, hlášené u pacientů, kterým byl podáván linagliptin 5 mg ve dvojitě zaslepených studiích jako monoterapie nebo jako doplňková terapie, jsou uvedeny v tabulce níže podle terapeutického režimu (viz tabulka 1).
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle absolutní četnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kterým byl podáván linagliptin 5 mg denně v monoterapii nebo jako doplňkové terapie (frekvence stanovené souhrnnou analýzou placebem kontrolovaných studií) v nastavení klinického hodnocení a po uvedení přípravku na trh
* Na základě zkušeností po uvedení na trh
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Příznaky
Během kontrolovaných klinických studií na zdravých dobrovolnících byly jednotlivé dávky až 600 mg linagliptinu (ekvivalent 120násobku doporučené dávky) obecně dobře tolerovány. S dávkami nad 600 mg u lidí nejsou žádné zkušenosti.
Terapie
V případě předávkování je rozumné použít obvyklá podpůrná opatření, například odstranění neabsorbovaného materiálu z gastrointestinálního traktu, uchýlení se ke klinickému sledování a v případě potřeby zavedení klinických opatření.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH05.
Mechanismus účinku
Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl peptidáza 4, EC 3.4.14.5), což je enzym zapojený do inaktivace inkretinových hormonů GLP-1 a GIP (glukagon-like peptide-1, glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) . Tyto hormony jsou rychle degradovány enzymem DPP-4. Oba inkretiny se podílejí na fyziologické regulaci homeostázy glukózy. Inkretiny se vylučují na nízké základní úrovni po celý den a hladiny stoupají bezprostředně po jídle. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální a zvýšené hladiny inzulínu. Krevní glukózy. Kromě toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížení produkce glukózy v játrech. Linagliptin se velmi účinně váže na DPP-4 reverzibilním způsobem a vede tak k trvalému zvyšování a prodlužování aktivních hladin inkretinu. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulínu a snižuje sekreci glukagonu, což vede k celkovému zlepšení homeostázy glukózy. Linagliptin se selektivně váže na DPP-4 a manifestuje se in vitro selektivita> 10 000krát větší než u DPP-8 nebo DPP-9.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bylo provedeno osm randomizovaných kontrolovaných studií fáze III, zahrnujících 5 239 pacientů s diabetem typu 2, z nichž 3319 bylo léčeno linagliptinem, aby se vyhodnotila jeho účinnost a bezpečnost. Tyto studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku nebo věku. Více než 65 let užívalo linagliptin. 1 238 pacientů s mírné poškození ledvin a 143 pacientů se středně těžkým poškozením ledvin užívalo také linagliptin. Linagliptin podávaný jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glykémie bez klinicky významné změny tělesné hmotnosti. Podobné snížení glykosylovaného hemoglobinu A1c (HbA1c) bylo zjištěno napříč podskupinami, včetně ty, které se týkají pohlaví, věku, poškození ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí hladina HbA1c byla spojena s větším snížením HbA1c. V souhrnných studiích byl významný rozdíl ve snížení HbA1c mezi asijskými pacienty (0,8%) a kavkazskými pacienty (0,5%).
Linagliptin jako monoterapie u pacientů, kteří nemohou být léčeni metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii.Léčba linagliptinem 5 mg jednou denně vedla k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,69% oproti placebu), u pacientů s výchozí hodnota HbA1c přibližně 8%. Linagliptin také vykazoval významná zlepšení glukózy nalačno (FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG) ve srovnání s placebem. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u pacientů léčeni placebem.
Účinnost a bezpečnost monoterapie linagliptinem byla také hodnocena v 18týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u pacientů, pro které je léčba metformií nevhodná z důvodu intolerance nebo kontraindikace příčiny selhání ledvin. Linagliptin přinesl významná zlepšení HbA1c (-0,57% změna oproti placebu), z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,09%. Linagliptin také vykazoval významná zlepšení glukózy nalačno (FPG) ve srovnání s placebem. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobné jako u pacientů léčených placebem.
Linagliptin v doplňkové kombinované terapii s metforminem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii. Linagliptin přinesl významné zlepšení HbA1c (-0,64% změna ve srovnání s placebem). Z průměrného výchozího HbA1c 8% Linagliptin také vykazoval významná zlepšení plazmatické glukózy nalačno (FPG) a 2hodinové glukózy po jídle (PPG) ve srovnání s placebem. Výskyt hypoglykemie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u pacientů léčených placebem.
Linagliptin v doplňkové kombinované terapii s metforminem a sulfonylureou
Byla provedena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost linagliptinu 5 mg oproti placebu u pacientů, kteří byli nedostatečně kontrolováni kombinací metforminu a sulfonylurey. Linagliptin přinesl významná zlepšení HbA1c (-0,62% změna oproti placebu), z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14%. Linagliptin také vykazoval u pacientů ve srovnání s placebem významné zlepšení hladiny glukózy v krvi nalačno (FPG) a 2 hodiny po prandiálu (PPG) .
Linagliptin v kombinované terapii s inzulínem
Účinnost a bezpečnost linagliptinu 5 mg v kombinaci s inzulínem samotným nebo v kombinaci s metforminem a / nebo pioglitazonem byla hodnocena ve 24týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii. Linagliptin způsobil významné zlepšení krevního tlaku. HbA1c (-0,65% změna z placeba), z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,3%. Linagliptin také vedl k významnému zlepšení glukózy nalačno (FPG) a vyšší podíl pacientů dosáhl cílové tělesné hmotnosti HbA1c mezi skupinami. Účinky na plazmatické lipidy byly zanedbatelné. hypoglykémie pozorovaná u pacientů léčených linagliptinem byla podobná jako u pacientů léčených placebem (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).
24měsíční údaje o linagliptinu v kombinované terapii s metforminem oproti glimepiridu
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 5 mg linagliptinu nebo glimepiridu (průměrná dávka 3 mg) k samotnému metforminu u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie bylo průměrné snížení HbA1c - 0,16% u linagliptinu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69% ) a -0,36% s glimepiridem (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69%), s průměrným rozdílem v léčbě 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině s linagliptinem (7,5%) byl významně nižší než ve skupině s glimepiridem (36,1%). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému poklesu tělesné hmotnosti oproti výchozím hodnotám ve srovnání s významným nárůstem hmotnosti u pacientů, kteří dostávali glimepirid (-1,39 vs. +1,29 kg).
Linagliptin v kombinované terapii u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, 12týdenní placebem kontrolované údaje (stabilní základní terapie) a placebem kontrolované 40týdenní prodloužení (variabilní základní léčba)
Účinnost a bezpečnost linagliptinu byla také hodnocena u pacientů s diabetem 2. typu s těžkou poruchou funkce ledvin ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, ve které byly udržovány stabilní hypoglykemické terapie na pozadí Většina pacientů (80,5%) dostávala inzulín jako pozadí terapie, samostatně nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, jako je sulfonylmočovina, glinid a pioglitazon.
Poté následovalo další 40týdenní období sledování, během kterého byla povolena úprava dávky antidiabetických léčivých přípravků.
Linagliptin přinesl významné zlepšení HbA1c (změna -0,59% ve srovnání s placebem po 12 týdnech), z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2%. Pozorovaný rozdíl v HbA1c ve srovnání s placebem byl -0, 72% po 52 týdnech.
Mezi skupinami nebyly žádné významné rozdíly v tělesné hmotnosti. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl vyšší než u pacientů léčených placebem v důsledku zvýšení asymptomatické hypoglykemie. Mezi skupinami nebyl žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.
Linagliptin v kombinované terapii u starších osob (≥ 70 let) s diabetem 2. typu
Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších osob (≥ 70 let) s diabetem typu 2 byla hodnocena ve 24týdenní dvojitě zaslepené studii. Pacienti dostávali jako základní léčbu metformin a / nebo sulfonylmočovinu a / nebo inzulín. Dávky základní antidiabetické léčivé látky produkty byly udržovány stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy dávky. Linagliptin způsobil významné zlepšení HbA1c (-0,64% změna oproti placebu po 24 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 7,8%. Linagliptin také přinesl významné zlepšení plazmatická glukóza nalačno (FPG) ve srovnání s placebem.Trendy tělesné hmotnosti se mezi skupinami významně nelišily.
Kardiovaskulární riziko
V nezávisle posuzované prospektivní metaanalýze kardiovaskulárních příhod z 19 klinických studií (v rozsahu od 18 týdnů do 24 měsíců) zahrnujících 9 459 pacientů s diabetem 2. typu nebyla léčba linagliptinem spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Primární cílový parametr, sestávající z: výskytu příhody nebo doby do první příhody kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, nebyl u linagliptinu signifikantně nižší než u léčené srovnávací skupiny. kombinace účinné látky a placeba [poměr rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti 0,55; 1,12)]. Celkem 60 primárních příhod nastalo ve skupině s linagliptinem a 62 ve srovnávacích skupinách. K dnešnímu dni neexistují žádné důkazy o zvýšeném kardiovaskulárním riziku, ale počet příhod v klinických studiích vylučuje definitivní závěry.Kardiovaskulární příhody byly podobné u linagliptinu a placeba (1,03% u linagliptinu oproti 1,35% u placeba).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s linagliptinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle charakterizována u zdravých subjektů a pacientů s diabetem typu 2. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým pacientům nebo dobrovolníkům byl linagliptin rychle absorbován, přičemž došlo k maximálním plazmatickým koncentracím (medián Tmax). 1,5 hodiny po užívání dávky.
Plazmatické koncentrace linagliptinu klesají trojfázově s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas pro linagliptin delší než 100 hodin), což většinou souvisí s blízkou saturovatelnou vazbou linagliptinu na DPP-4 a které nepřispívá k akumulace drog ...
Účinný poločas akumulace linagliptinu, stanovený po perorálním podání více dávek linagliptinu 5 mg, je přibližně 12 hodin. Po podání 5 mg linagliptinu jednou denně jsou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu dosaženy třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu vzrostla přibližně o 33%po ustálených dávkách 5 mg ve srovnání s první dávkou. Variační koeficienty intraindividuální a interindividuální AUC linagliptinu byly nízké (12,6%, respektive 28,5%). Protože vazba linagliptinu na DPP-4 závisí na koncentraci, farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice není lineární; ve skutečnosti byla celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšena v menší míře než proporcionalita dávky, zatímco „AUC nevázané léčivo se zvyšuje téměř úměrně dávce.Farmakokinetika linagliptinu byla obecně podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem 2. typu.
Vstřebávání
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%.Souběžné podávání tučného jídla s linaglitpinem prodloužilo dobu dosažení Cmax o 2 hodiny a snížilo Cmax o 15%, ale nebyl pozorován žádný účinek na AUC0-72h. Neočekává se žádná klinicky relevantní změna Cmax a Tmax; proto linagliptin lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Rozdělení
V důsledku vazby na tkáň je průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu po jednorázové intravenózní dávce 5 mg linagliptinu u zdravých subjektů přibližně 1 110 litrů, což naznačuje, že linagliptin je extenzivně distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické proteiny závisí na koncentraci a klesá z přibližně 99% při 1 nmol / l na 75-89% při ≥ 30 nmol / l, což odráží nasycení vazby DPP-4 se zvýšenou koncentrací linagliptinu Při vysokých koncentracích, kde DPP- 4 je zcela nasycený, 70-80% linagliptinu bylo vázáno na plazmatické proteiny jiné než DPP-4, proto 30-20% bylo ve volné plazmě.
Biotransformace
Po orální dávce 10 mg [14C] linagliptinu bylo přibližně 5% radioaktivity vyloučeno močí. Metabolismus hraje při eliminaci linagliptinu podřízenou roli. Hlavní metabolit byl detekován s 13,3% relativní expozicí linagliptinu v ustáleném stavu, který byl farmakologicky neaktivní, a proto nepřispívá k inhibiční aktivitě linagliptinu na plazmatický DPP-4.
Odstranění
Po orální dávce [14C] linagliptinu zdravým subjektům bylo přibližně 85%podané radioaktivity eliminováno stolicí (80%) nebo močí (5%) do 4 dnů po podání. Ustálená renální clearance byla přibližně 70 ml / min.
Zvláštní populace
Selhání ledvin
Byla provedena otevřená studie s opakovanými dávkami k vyhodnocení farmakokinetiky linagliptinu (dávka 5 mg) u pacientů s různým stupněm chronického selhání ledvin ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Do studie byli zařazeni pacienti s poruchou funkce ledvin klasifikovaní na základě clearance kreatininu jako mírní (50 až hemodialyzovaní. Navíc pacienti s T2DM a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu byla hodnocena 24hodinovým měřením clearance kreatininu v moči nebo byla odhadnuta ze sérového kreatininu podle vzorce Cockcroft-Gault:
CrCl = (140 - věk) x hmotnost / 72 x sérový kreatinin [x 0,85 pro pacientky], kde věk je vyjádřen v letech, hmotnost v kg a sérový kreatinin v mg / dl.
V ustáleném stavu byla expozice linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin podobná té u zdravých subjektů. U středně těžké poruchy funkce ledvin bylo pozorováno mírné 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání s kontrolou. Expozice L "u pacientů s T2DM s těžkou renální insuficiencí byla se zvýšil přibližně 1,4krát ve srovnání s pacienty s T2DM s normální funkcí ledvin. Předpovědi AUC linagliptinu v ustáleném stavu u pacientů s ESRD naznačovaly expozici podobnou expozici u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Kromě toho se neočekává, že by linagliptin byl terapeuticky významně eliminován hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin proto není nutná úprava dávkování linagliptinu.
Jaterní nedostatečnost
U nediabetických pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (podle klasifikace Child-Pugh) byly průměrné AUC a Cmax linagliptinu podobné jako u jejich zdravých kontrol po podání více dávek 5 mg linagliptinu Bez úpravy dávkování linagliptinu se navrhuje u diabetických pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater.
Body mass index (BMI)
Na základě BMI není nutná žádná úprava dávky. V populační farmakokinetické analýze údajů fáze I a fáze II neměl index tělesné hmotnosti klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku linagliptinu. Klinické studie před registrací byly provedeny s hodnotami BMI do 40 kg / m2.
Sex
Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávkování. V populační farmakokinetické analýze údajů fáze I a fáze II nemělo pohlaví žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku linagliptinu.
Senioři
Na základě věku do 80 let není nutná úprava dávkování, protože věk neměl klinicky relevantní dopad na farmakokinetiku linagliptinu v populační farmakokinetické analýze údajů fáze I a fáze II. Starší subjekty (65–80 let, nejstaršímu pacientovi bylo 78 let ) měly plazmatické koncentrace linagliptinu srovnatelné s mladšími subjekty.
Pediatrická populace
Studie charakterizující farmakokinetiku linagliptinu u pediatrických pacientů dosud nebyly provedeny.
Závod
Na základě rasy není nutná žádná úprava dávky. Ve složené analýze dostupných farmakokinetických údajů, včetně pacientů bělošského, hispánského, afrického a asijského původu, rasa neměla žádný zjevný vliv na plazmatické koncentrace linagliptinu. Kromě toho byly farmakokinetické vlastnosti linagliptinu v klinických studiích podobné. Fáze I věnovaná japonštině , Čínští a kavkazští zdraví dobrovolníci.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při opakovaných dávkách linagliptinu 300krát vyšších než je expozice člověka.
U potkanů byly účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfatické orgány pozorovány na úrovních větších než 1 500násobek expozice člověka. U psů byly při středních dávkách pozorovány silné pseudoalergické reakce, které byly sekundárně ke kardiovaskulárním změnám považovány za specifické. ledviny, žaludek, reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány pro toxicitu u opic Cynomolgus na úrovních vyšších než 450násobek lidské expozice. Při úrovních přesahujících 100násobek expozice člověka byla hlavním výsledkem u těchto opic podráždění žaludku.
Linagliptin a jeho hlavní metabolity nevykazují žádný genotoxický potenciál.
Dvouleté studie orální karcinogenity na potkanech a myších neprokázaly žádný důkaz kancerogenity u samců potkanů nebo myší. Pouze u myších samic byl významně vyšší výskyt maligního lymfomu při nejvyšší dávce (> 200násobek expozice člověka), ale není považován za relevantní pro člověka (vysvětlení: výskyt nesouvisí s léčbou, ale vzhledem k vysoké variabilitě Výskyt této události) .Na základě těchto studií nejsou obavy o karcinogenitu u člověka.
NOAEL pro plodnost, raný embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů byl stanoven na> 900násobek expozice člověka. NOAEL pro toxicitu pro matku, embryo-plod a potomstvo u potkanů byl 49krát vyšší než expozice člověka. U králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky při> 1 000násobku expozice člověka. NOAEL, který byl 78krát vyšší než expozice člověka, byl odvozen pro embryofetální toxicitu u králíků a pro toxicitu pro matku byl NOAEL 2,1krát vyšší než expozice člověka.
Proto je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin ovlivňoval reprodukci při terapeutických expozicích u lidí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mannitol
Předželatinovaný škrob (z kukuřice)
Kukuřičný škrob
Copovidone
Stearát hořečnatý
Potahovací film
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Macrogol
Červený oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / Al perforované jednodávkové blistry, v krabičkách obsahujících 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 a 120 x 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/11/707/001 (10 tablet)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 tablet)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 tablet)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 tablet)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 tablet)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tablet)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 tablet)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tablet)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 tablet)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 tablet)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 tablet)
041401112
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. srpna 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE září 2014