Účinné látky: atorvastatin
TORVAST 10 mg potahované tablety
TORVAST 20 mg potahované tablety
TORVAST 40 mg potahované tablety
TORVAST 80 mg potahované tablety
Příbalové informace Torvast jsou k dispozici pro velikosti balení: - TORVAST 10 mg potahované tablety, TORVAST 20 mg potahované tablety, TORVAST 40 mg potahované tablety, TORVAST 80 mg potahované tablety
- TORVAST 5 mg žvýkací tablety, TORVAST 10 mg žvýkací tablety, TORVAST 20 mg žvýkací tablety, TORVAST 40 mg žvýkací tablety
Indikace Proč se používá Torvast? K čemu to je?
TORVAST patří do třídy léků nazývaných statiny, které regulují hladiny lipidů (tuků).
TORVAST se používá ke snížení hladin lipidů v krvi, známých jako cholesterol a triglyceridy, pokud dieta s nízkým obsahem tuků a změny životního stylu nebyly úspěšné. Pokud máte vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění, lze přípravek TORVAST také použít ke snížení tohoto rizika, i když jsou vaše hladiny cholesterolu normální. Během léčby by měla pokračovat standardní dieta ke snížení cholesterolu.
Kontraindikace Kdy Torvast nepoužívat
Neužívejte přípravek TORVAST
- jestliže jste přecitlivělý (alergický) na atorvastatin nebo na kterýkoli z léků používaných ke snížení hladiny lipidů v krvi nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- jestliže máte nebo jste někdy měl (a) onemocnění postihující játra
- pokud výsledky testů jaterních funkcí ukázaly nevysvětlitelně změněné hodnoty
- jestliže jste žena v plodném věku a nepoužíváte spolehlivou metodu antikoncepce
- jestliže jste těhotná nebo plánujete otěhotnět
- pokud kojíte
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Torvast
Před užitím přípravku TORVAST se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou
Níže jsou uvedeny důvody, proč pro vás TORVAST nemusí být vhodný:
- jestliže jste měl (a) předchozí mozkovou mrtvici s krvácením do mozku nebo máte nízké zásoby tekutin v mozku v důsledku předchozích mrtvic
- jestliže máte problémy s ledvinami
- jestliže máte špatně fungující štítnou žlázu (hypotyreóza)
- jestliže jste měl (a) opakovanou nebo nevysvětlitelnou bolest svalů, osobní nebo rodinnou anamnézu svalových problémů
- jestliže jste měl (a) předchozí svalové potíže během léčby jinými léky snižujícími lipidy (např. jinými léky ze skupiny statinů nebo fibrátů)
- pokud pravidelně konzumujete velké množství alkoholu
- pokud máte v anamnéze onemocnění jater
- pokud je vám více než 70 let
Před užitím přípravku TORVAST se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
- Pokud trpíte závažným respiračním selháním
Pokud se vás týká cokoli z výše uvedeného, bude lékař muset před a případně během léčby přípravkem TORVAST provést krevní test, aby předpověděl riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků souvisejících se svaly (např. Rhabdomyolýza) se zvyšuje, pokud jsou současně užívány určité léky (viz bod 2 „Další léčivé přípravky a přípravek TORVAST“)
Během léčby tímto lékem vám lékař pečlivě zkontroluje, zda nemáte cukrovku nebo zda vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Torvast
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou měnit účinek přípravku TORVAST nebo účinek těchto léků může přípravek TORVAST měnit. Tento typ interakce může snížit účinek jednoho nebo obou léků. Alternativně může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně chřadnutí svalů známého jako rhabdomyolýza, popsané v části 4:
- Léky používané ke změně fungování imunitního systému, např. cyklosporin
- Některá antibiotika nebo antimykotika, např. erythromycin, klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, kyselina fusidová
- Jiné léky používané k regulaci hladin lipidů, např. gemfibrozil, jiné fibráty, colestipol
- Některé blokátory kalciových kanálů používané k léčbě anginy pectoris nebo vysokého krevního tlaku, např. Amlodipin, diltiazem; léky k regulaci srdečního rytmu, např. Digoxin, verapamil, amiodaron
- Léky používané k léčbě HIV, např. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinace tipranavir / ritonavir atd.
- Některé léky používané při léčbě hepatitidy C, např. Telaprevir
- Mezi další léky, o nichž je známo, že interagují s přípravkem TORVAST, patří ezetimib (který snižuje hladinu cholesterolu), warfarin (snižuje tvorbu krevních sraženin), perorální kontraceptiva, stiripentol (antikonvulzivum pro epilepsii), cimetidin (používá se při bolestech žaludku a peptickém vředu), fenazon (lék proti bolesti) kolchicin (používá se k léčbě dny), antacida (přípravky na zažívací potíže obsahující hliník a hořčík) a boceprevir (používá se k léčbě onemocnění jater, jako je hepatitida C)
- Léky nepodléhající lékařskému předpisu: Třezalka tečkovaná.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste v nedávné době užíval, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
TORVAST s jídlem a pitím
Pokyny k užívání přípravku TORVAST viz bod 3. Všimněte si následujícího:
Grepový džus
Neměli byste vypít více než jednu nebo dvě malé sklenice grapefruitové šťávy denně, protože velké množství grapefruitové šťávy může změnit účinek přípravku TORVAST.
Alkohol
Během užívání tohoto léku se vyhněte nadměrnému pití alkoholu. Další podrobnosti viz odstavec 2 „Varování a opatření“.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek TORVAST, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
Neužívejte přípravek TORVAST, pokud si myslíte, že můžete otěhotnět, pokud nepoužíváte účinnou metodu antikoncepce.
Neužívejte přípravek TORVAST, pokud kojíte.
Bezpečnost přípravku TORVAST během těhotenství a kojení nebyla dosud prokázána.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento lék obvykle neovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však tento lék ovlivňuje vaši schopnost řídit, neřiďte. Nepoužívejte nástroje ani stroje, pokud je vaše schopnost je používat tímto lékem narušena.
Důležité informace o některých složkách přípravku TORVAST
Pokud vám lékař řekl, že „nesnášíte některé druhy cukru, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Torvast: Dávkování
Před zahájením léčby vám lékař předepíše dietu s nízkým obsahem cholesterolu a během užívání přípravku TORVAST budete také muset dodržovat dietu.
Obvyklá počáteční dávka přípravku TORVAST je 10 mg jednou denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. V případě potřeby může lékař tuto dávku zvyšovat, dokud není dosaženo potřebné dávky. Váš lékař upraví dávkování v intervalech 4 a více týdnů. Maximální dávka přípravku TORVAST je 80 mg jednou denně pro dospělé a 20 mg jednou denně pro děti.
Tablety TORVAST se polykají celé a zapíjejí se vodou a lze je užívat kdykoli během dne, s jídlem nebo bez jídla. Zkuste však tablety užívat každý den ve stejnou dobu.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Trvání léčby přípravkem TORVAST určuje lékař.
Pokud máte dojem, že účinek přípravku TORVAST je příliš silný nebo příliš slabý, kontaktujte prosím svého lékaře.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Torvast
Jestliže jste užil (a) více přípravku TORVAST, než jste měl (a)
Pokud omylem užijete příliš mnoho tablet přípravku TORVAST (více než je vaše obvyklá denní dávka), požádejte o radu svého lékaře nebo nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek TORVAST
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si další dávku ve správný čas.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek TORVAST
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Torvast
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se u vás vyskytne některý z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte tablety užívat a okamžitě to sdělte svému lékaři nebo jděte na pohotovost v nejbližší nemocnici.
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 lidí:
- Závažná alergická reakce, která způsobuje otok obličeje, jazyka a hrdla, což může způsobit velké potíže s dýcháním.
- Vážný stav spojený s těžkým olupováním a otokem kůže, tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, očích, na genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s načervenalými skvrnami, lokalizovaná zejména na dlaních nebo chodidlech, která může tvořit puchýře
- Pokud pocítíte svalovou slabost, bolest nebo bolest a zvláště pokud se necítíte dobře a současně máte vysokou horečku, může to být způsobeno abnormálním rozpadem svalů. Abnormální rozpad svalů vždy nezmizí, i když přestanete užívat atorvastatin: může být život ohrožující a může vést k problémům s ledvinami.
Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí:
- Pokud se u vás objeví neočekávané nebo neobvyklé krvácení nebo podlitiny, může to znamenat poruchu funkce jater.Měli byste navštívit svého lékaře co nejdříve.
Další nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u přípravku TORVAST
Mezi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) patří:
- Zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu
- Alergické reakce
- Zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, měli byste i nadále pečlivě sledovat hladinu cukru v krvi), zvýšení kreatininkinázy v krvi
- Bolest hlavy
- Nevolnost, zácpa, plynatost, poruchy trávení, průjem,
- Bolesti kloubů, svalů a zad,
- Abnormální laboratorní testy funkce jater
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) zahrnují:
- Anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, měli byste i nadále pečlivě sledovat hladinu cukru v krvi)
- Noční můry, nespavost
- Závratě, snížené pocity nebo brnění v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest nebo dotek, poruchy chuti, ztráta paměti
- Rozmazané vidění
- Zvonění v uších a / nebo hlavě
- Zvracení, říhání, bolest v horní a dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky břišní s bolestí břicha)
- Hepatitida (zánět jater)
- Vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů
- Bolest krku, svalová únava
- Únava, malátnost, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníků (edém), zvýšená tělesná teplota
- test moči pozitivní na bílé krvinky
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí) zahrnují:
- zrakové poruchy
- neočekávané krvácení nebo hematom
- žloutenka (zežloutnutí kůže a bělma očí)
- poškození šlach
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí) zahrnují:
- alergická reakce
- příznaky mohou zahrnovat náhlé sípání a bolest na hrudi nebo svírání na hrudi, otok očních víček, obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním, kolaps
- ztráta sluchu
- gynekomastie (zvětšení prsou u mužů a žen).
Možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů (léky stejného typu):
- sexuální potíže
- Deprese
- dýchací potíže včetně přetrvávajícího kašle a / nebo sípání nebo horečky
- cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.Váš lékař vás bude během léčby tímto přípravkem sledovat.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. odpovědný.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku nebo krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co přípravek TORVAST obsahuje
Léčivou látkou přípravku TORVAST je atorvastatin.
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého)
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého)
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého)
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého)
Dalšími složkami přípravku TORVAST jsou: uhličitan vápenatý (E170), mikrokrystalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, polysorbát 80 (E433), hyprolosa (E463) a stearát hořečnatý (E572).
Potah tablety TORVAST obsahuje hypromelózu (E464), makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), simethikon, emulgátory stearáty, zahušťovadla (methylcelulóza, xanthanová guma), kyselinu benzoovou a kyselinu sorbovou
Popis toho, jak TORVAST vypadá a obsah balení
TORVAST 10 mg potahované tablety jsou bílé a kulatého tvaru. Na jedné straně jsou označeny „10“ a na druhé „ATV“.
TORVAST 20 mg potahované tablety jsou bílé a kulatého tvaru. Na jedné straně jsou označeny „20“ a na druhé „ATV“.
TORVAST 40 mg potahované tablety jsou bílé a kulaté. Na jedné straně jsou označeny „40“ a na druhé „ATV“.
TORVAST 80 mg potahované tablety jsou bílé a kulaté. Na jedné straně jsou označeny „80“ a na druhé „ATV“.
Blistr skládající se z polyamidového / hliníkového a polyvinylchloridového plechu a hliníkového těsnicího listu s vinylovým tepelně těsnícím lakem.
Láhev HDPE obsahuje vysoušedlo a má dětský bezpečnostní uzávěr s uzávěrem, který lze stisknout a odšroubovat
Tablety TORVAST jsou k dispozici v blistrech po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tabletách a v nemocničních baleních po 50, 84, 100, 200 ( 10x20) nebo 500 potahovaných tablet a lahviček po 90 potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TORVASTOVÉ TABLETY NAPLNENÉ FILMEM
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého).
Pomocné látky:
Jedna tableta TORVAST 10 mg obsahuje 27,25 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého).
Pomocné látky:
Jedna tableta TORVAST 20 mg obsahuje 54,50 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta obsahuje 40 mg atorvastatinu (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého).
Pomocné látky:
Jedna tableta TORVAST 40 mg obsahuje 109,00 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta obsahuje atorvastatinum 80 mg (ve formě trihydrátu atorvastatinu vápenatého).
Pomocné látky:
Jedna tableta TORVAST 80 mg obsahuje 218,00 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Kulaté bílé potahované tablety s označením „10“ na jedné straně a „ATV“ na druhé straně.
Bílé, kulaté potahované tablety s označením „20“ na jedné straně a „ATV“ na druhé straně.
Kulaté bílé potahované tablety s označením „40“ na jedné straně a „ATV“ na druhé straně.
Bílé, kulaté potahované tablety s označením „80“ na jedné straně a „ATV“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
TORVAST je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšených hladin celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolémií včetně familiární hypercholesterolémie (heterozygotní varianta) nebo smíšené hyperlipemie (odpovídající Typy IIa a IIb Fredricksonovy klasifikace), pokud je reakce na dietu a jiná nefarmakologická opatření nedostatečná.
TORVAST je také indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL cholesterolu u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk k jiné léčbě snižující lipidy (např. LDL aferéza) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1) jako doplněk k nápravě dalších rizikových faktorů.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Před podáním přípravku TORVAST by měl být pacient zařazen do standardní nízkotučné diety snižující hladinu cholesterolu a v dietě by měl pokračovat i během léčby přípravkem TORVAST.
Dávkování by mělo být individualizováno s ohledem na výchozí hladiny LDL cholesterolu, cíl terapie a reakci pacienta.
Obvyklá počáteční dávka je 10 mg jednou denně. Úpravu dávkování je třeba provádět v intervalech 4 a více týdnů. Maximální dávka je 80 mg jednou denně.
Primární hypercholesterolémie a smíšená hyperlipémie
Většina pacientů byla kontrolována přípravkem TORVAST 10 mg jednou denně. Terapeutická odpověď je evidentní do dvou týdnů a maximální terapeutické odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů. V průběhu chronické terapie je reakce zachována.
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Pacientům by měla být zahájena léčba přípravkem TORVAST 10 mg denně. Dávka by měla být individualizována a upravována každé 4 týdny až na 40 mg denně. Poté může být dávka zvýšena na maximálně 80 mg denně nebo může být kombinováno sekvestrační činidlo žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu jednou denně.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
Dávka atorvastatinu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se pohybuje od 10 do 80 mg / den (viz bod 5.1). U těchto pacientů by měl být atorvastatin použit jako doplněk jiné léčby snižující hladinu lipidů (např. Aferéza LDL) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Ve studiích primární prevence byla použita dávka 10 mg / den. K dosažení hladin cholesterolu (LDL) požadovaných současnými směrnicemi mohou být vyžadovány vyšší dávky.
Dávkování u pacientů s renální insuficiencí
Úprava dávkování není nutná (viz bod 4.4).
Dávkování u pacientů s jaterní insuficiencí
TORVAST by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterní insuficiencí (viz body 4.4 a 5.2). TORVAST je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Použití u starších osob
Účinnost a snášenlivost u pacientů starších 70 let léčených doporučenými dávkami je podobná jako u běžné populace.
Pediatrické použití
Hypercholesterolémie:
Pediatrické použití by měli provádět pouze lékaři se zkušenostmi s léčbou dětské hyperlipidémie a pacienti by měli být pravidelně přehodnoceni, aby se vyhodnotil pokrok.
U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučená počáteční dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až 20 mg denně. Titrace by měla být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů. Bezpečnostní informace pro pediatrické pacienty léčené dávkami nad 20 mg, což odpovídá přibližně 0,5 mg / kg, jsou omezené.
Zkušenosti u dětí ve věku 6–10 let jsou omezené (viz bod 5.1) Atorvastatin není indikován k léčbě pacientů mladších 10 let.
Pro tuto populaci pacientů mohou být vhodnější jiné farmaceutické formy / síly.
Způsob podání
TORVAST je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka se podává jako jedna dávka a lze ji podávat kdykoli během dne, bez ohledu na jídlo.
04.3 Kontraindikace
TORVAST je kontraindikován v následujících případech:
- Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
- Aktivní onemocnění jater nebo s nevysvětlitelným trvalým zvýšením transamináz, více než trojnásobkem horní hranice normálu
- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Účinky na játra
Testy jaterních funkcí by měly být provedeny před zahájením léčby a poté pravidelně. Pacienti s jakýmikoli známkami nebo příznaky, které by naznačovaly poškození jater, by měli podstoupit testy jaterních funkcí. transaminázy více než 3násobek ULN přetrvávají, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku TORVAST (viz bod 4.8).
TORVAST by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a / nebo kteří mají v anamnéze onemocnění jater.
Prevence mrtvice agresivním snížením hladin cholesterolu (studie SPARCL)
Post-hoc analýza podtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické kardiomyopatie (CHD), kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo nedávný přechodný ischemický záchvat (TIA), zjistila vyšší výskyt hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg placebo skupina. Zvýšené riziko bylo zvláště pozorováno u pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem při zápisu do studie. U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním infarktem je poměr přínosu a rizika použití atorvastatinu 80 mg nejistý a před zahájením léčby je třeba pečlivě zvážit potenciální riziko hemoragické cévní mozkové příhody (viz bod 5.1).
Účinky na kosterní svaly
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech postihnout kosterní svalstvo a může způsobit myalgii, myozitidu a myopatii, které mohou přejít do rhabdomyolýzy, což je potenciálně smrtelný stav charakterizovaný výrazným zvýšením kreatinfosfokinázy (CPK). (> 10krát ULN), myoglobinémie a myoglobinurie, které mohou vést k selhání ledvin.
Před ošetřením
Atorvastatin by měl být předepisován s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby by měla být měřena hladina kreatinfosfokinázy (CPK) za přítomnosti následujících klinických stavů:
- Porucha funkce ledvin
- Hypotyreóza
- Dědičná svalová onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze
- Předchozí anamnéza svalové toxicity související s užíváním statinu nebo fibrátu
- Předchozí anamnéza onemocnění jater a / nebo konzumace velkého množství alkoholických nápojů
- U starších osob (věk> 70 let) by měla být potřeba těchto měření posouzena na základě přítomnosti dalších predisponujících faktorů pro rhabdomyolýzu
- Situace, kde dochází ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a u konkrétních skupin pacientů včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2)
V takových situacích by mělo být zváženo riziko léčby oproti možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování.
Pokud jsou hladiny CPK významně zvýšené oproti výchozím hodnotám (> 5násobek ULN), léčba by neměla být zahájena.
Měření kreatinfosfokinázy
Kreatin fosfokináza (CPK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jakékoli možné příčiny zvýšené CPK, protože to ztěžuje interpretaci získané hodnoty. Pokud jsou hladiny CPK významně zvýšeny oproti výchozím hodnotám (> 5násobek horní normální hranice ), Hladiny CPK by měly být znovu změřeny během příštích 5-7 dnů, aby se potvrdily výsledky.
Během léčby
- Pacienti by měli být poučeni, aby neprodleně hlásili bolesti svalů, křeče nebo slabost, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou.
- Pokud se tyto příznaky objeví, když je pacient léčen atorvastatinem, měly by být změřeny jeho hladiny CPK. Pokud jsou tyto hladiny významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba by měla být ukončena.
- Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí, i když jsou hladiny CPK ≤ 5krát ULN, mělo by být zváženo přerušení léčby.
- Pokud příznaky odezní a hladiny CPK se normalizují, lze zvážit opětovné zahájení podávání atorvastatinu nebo jiného statinu v nižší dávce a pečlivé sledování.
- Atorvastatin by měl být vysazen, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin CPK (> 10 x ULN) nebo pokud je diagnostikována nebo existuje podezření na rhabdomyolýzu.
Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání atorvastatinu s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportní proteiny (např. Cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, ) a inhibitory proteázy HIV včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) Riziko myopatie se může také zvýšit při současném užívání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Jako alternativa k těmto léčivým přípravkům by měly být zváženy alternativní (neinteragující) terapie.
V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků a atorvastatinu nezbytné, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, doporučuje se nižší počáteční dávka atorvastatinu.V případě současné léčby silnými inhibitory CYP3A4 by měla být zvážena vyšší počáteční dávka atorvastatinu a vhodné klinické sledování. těchto pacientů se doporučuje (viz bod 4.5).
Souběžné užívání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, a proto lze během léčby kyselinou fusidovou zvážit dočasné vysazení atorvastatinu (viz bod 4.5).
Pediatrické použití
Vývojová bezpečnost pediatrické populace nebyla stanovena (viz bod 4.8).
Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Mezi projevující se příznaky může patřit dušnost, neproduktivní kašel a zhoršující se zdravotní stav (únava, hubnutí a horečka). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, léčba statiny by měla být přerušena.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny jako třídní účinek zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii tak, že je vhodná antidiabetická léčba. Toto riziko je však vyváženo snížením vaskulárního rizika při užívání statinů, a proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby.
Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m
Pomocné látky
TORVAST obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, zejména jaterního transportéru OATP1B1. Zvýšené riziko myopatie. Riziko může být také zvýšeno při současném podávání diatorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3A4
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz tabulka 1 a konkrétní informace níže). Současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibitorů HIV proteázy, včetně ritonaviru, lopinoviru, atazanaviru atd.) -podávání těchto léčivých přípravků atorvastatinem se nelze vyhnout, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální dávky a doporučuje se adekvátní klinické sledování těchto pacientů (viz tabulka 1).
Mírné inhibitory CYP3A4 (např. Erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při použití erythromycinu v kombinaci se statiny Interakční studie hodnotící účinky amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny.
Je známo, že jak amiodaron, tak verapamil inhibují CYP34A, a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Proto je třeba zvážit nejnižší maximální dávku a doporučit klinické sledování pacienta. Pokud jsou současně používány středně silné inhibitory CYP3A4. monitorování se doporučuje po zahájení terapie nebo po úpravě dávky inhibitoru.
Induktory CYP3A4
Současné podávání atorvastatinu a induktorů cytochromu P450 3A (např. Efavirenz, rifampicin, třezalka) může vést k variabilnímu snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vzhledem k duálnímu mechanismu interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 na úrovni hepatocytů) se doporučuje současné podávání atorvastatinu a rifampicinu, protože opožděné podávání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným Snížení plazmatických koncentrací atorvastatinu Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám, a pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba pacienty pečlivě sledovat z hlediska účinnosti.
Inhibitory transportních proteinů
Inhibitory transportních proteinů (např. Cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1) .Účinky inhibice vychytávání jaterních transportérů na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech nejsou známy. Pokud se podávají současně. Nelze se jim vyhnout, snížení dávky a doporučuje se klinické sledování účinnosti (viz tabulka 1).
Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrové
Použití samotných fibrátů je příležitostně spojeno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy.Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, měla by být pro dosažení terapeutického účinku použita nejnižší dávka atorvastatinu a pacienti by měli být adekvátně monitorováni (viz bod 4.4).
Ezetimibe
Použití samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. U těchto pacientů se doporučuje vhodné klinické sledování.
Colestipol
Při současném podávání kolestipolu s přípravkem TORVAST byly plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů sníženy (přibližně o 25%). Účinky na lipidy však byly větší, pokud byly TORVAST a colestipol podávány současně, než když byly podávány samostatně.
Kyselina fusidová
Studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Stejně jako u jiných statinů byly v souvislosti s uvedením přípravku po uvedení na trh hlášeny svalové příhody, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám. Pacienti by měli být pečlivě sledováni a může být vhodné dočasně přerušit léčbu atorvastatinem.
Účinky atorvastatinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin
Současné podávání opakovaných dávek digoxinu a atorvastatinu 10 mg mírně změnilo plazmatické koncentrace digoxinu v ustáleném stavu. Pacienti užívající digoxin by měli být odpovídajícím způsobem sledováni.
Perorální antikoncepce
Současné podávání přípravku TORVAST a perorální antikoncepce vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací norethindronu a ethinylestradiolu.
Warfarin
V klinické studii u pacientů s chronickou léčbou warfarinem souběžné podávání atorvastatinu 80 mg denně způsobilo během prvních 4 dnů podávání malý pokles protrombinového času přibližně o 1,7 sekundy, který se vrátil do normálu do 15 dnů. Dnů léčby atorvastatinem . Přestože byly hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, měl by být protrombinový čas stanoven před zahájením léčby atorvastatinem u pacientů na kumarinových antikoagulancích a dostatečně často během léčby, aby se zajistilo, že nedojde k žádným významným změnám protrombinového času. Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, lze protrombinové časy sledovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia. Pokud jsou dávky atorvastatinu změněny nebo přerušeny, stejný postup by měl být opakován. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo jinými změnami protrombinového času u pacientů, kteří nedostávali antikoagulancia.
Pediatrická populace
Interakční studie s jinými léčivými přípravky byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám.U pediatrické populace je třeba vzít v úvahu výše popsané interakce u dospělých a varování uvedená v bodě 4.4.
Tabulka 1: Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
& Data změn x-krát představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samotným atorvastatinem (např. 1krát = beze změny). Údaje o změnách jako% představují% rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (např. 0% = beze změny).
# Klinické důkazy viz body 4.4 a 4.5.
* obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivého přípravku metabolizovaného CYP3A4. Příjem 240 ml sklenice grapefruitové šťávy snížil hodnoty AUC o 20,4% u aktivního metabolitu orthohydroxidu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo množství grapefruitové šťávy. Atorvastatin AUC 2,5krát a aktivní AUC (atorvastatin a metabolity).
^ ekvivalentní aktivita celkového atorvastatinu
Zvýšení je indikováno „↑“, snížení pomocí „↑“
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; QID = čtyřikrát denně
Tabulka 2: Účinky atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků
& Data% změna představuje% rozdíl vzhledem k samotnému atorvastatinu (např. 0% = beze změny)
* Souběžné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný zjistitelný účinek na clearance fenazonu
Zvýšení je indikováno „↑“, snížení pomocí „↑“
OD = jednou denně; SD = jedna dávka
04.6 Těhotenství a kojení
Pacienti v plodném věku
Během léčby musí ženy ve fertilním věku používat vhodnou metodu antikoncepce (viz bod 4.3).
Těhotenství
TORVAST je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem u těhotných žen. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly hlášeny vzácné případy vrozených anomálií. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Léčba matek atorvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je předchůdcem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a přerušení podávání léků snižujících hladinu lipidů během těhotenství má malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z těchto důvodů by přípravek TORVAST neměly používat ženy, které jsou těhotné nebo se snaží otěhotnět nebo které mají podezření, že jsou těhotné. Léčba přípravkem TORVAST by měla být přerušena po dobu těhotenství nebo do doby, než bude posouzeno, zda je pacientka těhotná (viz bod 4.3.)
Čas krmení
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k jeho potenciálním závažným nežádoucím účinkům u žen by užívání přípravku TORVAST mělo nekojte své děti (viz bod 4.3) Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).
Plodnost
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádný účinek na mužskou a ženskou plodnost (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
TORVAST má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
V kontrolovaných klinických studiích prováděných s atorvastatinem oproti placebu bylo u 16 066 pacientů léčených (8755 léčených atorvastatinem vs. 7311 s placebem) průměrně po dobu 53 týdnů 5,2% pacientů léčených atorvastatinem přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků ve srovnání se 4% pacientů léčeni placebem.
Níže uvedená tabulka ukazuje bezpečnostní profil přípravku TORVAST na základě údajů z klinických studií a značných zkušeností po uvedení přípravku na trh.
Odhadovaná frekvence událostí je založena na následující konvenci: časté (≥ 1/100,
Infekce a infestace:
Časté: nazofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce.
Velmi vzácné: anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykémie.
Méně časté: hypoglykémie, přírůstek hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, nespavost
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy.
Méně časté: závratě, parestézie, hypoestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie
Oční poruchy:
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinnitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem.
Méně časté: zvracení, bolest v horní a dolní části břicha, říhání, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: kopřivka, vyrážka, pruritus, alopecie.
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní erupce včetně multiformního erytému, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolesti zad
Méně časté: bolest krku, svalová únava
Vzácné: myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendinopatie někdy komplikovaná prasknutím
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní edém, únava, pyrexie
Diagnostické testy
Časté: abnormální testy jaterních testů, zvýšení kreatinfosfokinázy
Méně časté: leukocyty pozitivní test moči
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů léčených přípravkem TORVAST hlášeno zvýšení sérových transamináz. Tyto změny byly obvykle mírné a přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné (> 3krát ULN) zvýšení sérových transamináz bylo pozorováno u 0,8% pacientů léčených přípravkem TORVAST. Tato zvýšení byla u všech pacientů závislá na dávce a reverzibilní.
Zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) nad 3násobek horní hranice normálu byly pozorovány u 2,5% pacientů léčených přípravkem TORVAST v klinických studiích, podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Úrovně nad 10násobkem horní hranice normálu byly pozorovány u 0,4% pacientů léčených přípravkem TORVAST (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Databáze klinické bezpečnosti obsahuje údaje o bezpečnosti od 249 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem, včetně 7 pacientů ve věku méně než 6 let, 14 pacientů ve věku 6–9 let a 228 pacientů ve věku 10–17 let.
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha
Diagnostické testy
Časté: zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená fosfokináza v séru
Na základě dostupných údajů se očekává, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u dospělých. Dlouhodobé zkušenosti s bezpečností u pediatrické populace jsou v současné době omezené.
Při užívání statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Sexuální dysfunkce
- Deprese
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
- Diabetes mellitus: frekvence závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m ≥, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze v anamnéze).
04.9 Předávkování
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování přípravkem TORVAST. V případě předávkování proveďte symptomatickou léčbu a podle potřeby proveďte podpůrná opatření. Měly by být provedeny jaterní testy a monitorovány hladiny CPK v séru. Vzhledem k vysoké vazbě atorvastatinu na plazmatické bílkoviny se neočekává, že by hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: látky modifikátory z lipidy, Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.
Atorvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu omezujícího rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzymu A na kyselinu mevalonovou, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Jaterní triglyceridy a cholesterol jsou začleněny do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolněny do plazmy k distribuci do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou tvořeny z VLDL a jsou převážně katabolizovány vysoce afinitním LDL receptorem (LDL receptor).
Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a sérové koncentrace lipoproteinů, inhibuje HMG-CoA reduktázu a následně biosyntézu jaterního cholesterolu a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů přítomných na buněčném povrchu, s následným zvýšeným příjmem a katabolismem LDL.
Atorvastatin snižuje produkci LDL a počet částic LDL. Atorvastatin způsobuje nápadné a prodloužené zvýšení aktivity receptoru LDL spolu s užitečnou změnou kvality cirkulujících částic LDL. Atorvastatin je účinný při snižování LDL cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace, která obvykle nereagovala na léčivé přípravky snižující hladinu lipidů.
Ve studii závislosti na dávce bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového cholesterolu (30% - 46%), LDL cholesterolu (41% - 61%), apolipoproteinu B (34% - 50%) a triglyceridů (14% - 33 %) způsobující současně variabilní zvýšení HDL cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární hypercholesterolemií a smíšenou hyperlipémií, včetně pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-C a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Do 8týdenní studie multicentrického použití ze soucitu s volitelnou prodlouženou fází různé délky bylo zařazeno 335 pacientů včetně 89 s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z těchto 89 pacientů bylo průměrné procentuální snížení LDL cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg / den.
Ateroskleróza
Ve studii reverzující aterosklerózy s agresivní léčbou snižující hladinu lipidů (REVERSAL) byl během angiografie, u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. V této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden u 502 pacientů na počátku a po 18 měsících. Ve skupině s atorvastatinem nebyla pozorována žádná progrese aterosklerózy (n = 253).
Medián procentních změn celkového objemu ateromu (hlavní cíl studie) oproti výchozím hodnotám byl -0,4% (p = 0,98) ve skupině s atorvastatinem a + 2,7% (p = 0,001) ve skupině s pravastatinem (n = 249). Porovnání účinků atorvastatinu oproti pravastatinu bylo statisticky významné (p = 0,02). Účinek agresivní léčby snižující lipidy na kardiovaskulární cílové parametry (např. Potřeba revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární smrt) nebyl v této studii hodnocen.
Ve skupině s atorvastatinem se LDL cholesterol snížil na průměr 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dl ± 30) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem se snížil LDL cholesterol na průměrnou hodnotu 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) od výchozí hodnoty 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (pPCR 36,4% ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s 5,2 % snížení pozorované ve skupině s pravastatinem (str
Výsledky studie byly získány s dávkou 80 mg, a proto je nelze extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly mezi oběma léčebnými skupinami srovnatelné.
Vliv snížení lipidů na primární kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii zkoumán, a proto není klinický význam těchto nálezů s ohledem na prevenci primárních a sekundárních kardiovaskulárních příhod neznámý.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl atorvastatin 80 mg hodnocen u 3086 pacientů (atorvastatin n = 1538; placebo n = 1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena během fáze akutní po hospitalizaci a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg / den prodloužila dobu do nástupu kombinovaného primárního cílového parametru, definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, zástava srdce s resuscitací nebo angina pectoris s důkazem ischémie myokardu vyžadující hospitalizaci, což ukazuje na 16% snížení rizika (p = 0,048). Bylo to hlavně kvůli 26% snížení rizika opětovné hospitalizace pro anginu pectoris s důkazem ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatní sekundární cílové parametry nedosáhly jednotlivě statistické významnosti (celkově: Placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%)
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s profilem popsaným v bodě 4.8.
Prevence kardiovaskulárních chorob
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ischemickou chorobu srdeční byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTT-LLA). Pacienti byli hypertenzní, ve věku 40 až 79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (CT) ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 z předdefinovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, cukrovka, anamnéza ischemické choroby srdeční v relativním poměru prvního stupně, CT: HDL-C> 6, onemocnění periferních cév, hypertrofie levé komory , předchozí cerebrovaskulární příhody, specifické změny na EKG, proteinurie / albuminurie. Ne všichni zahrnutí pacienti měli vysoké riziko první kardiovaskulární příhody.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (režim založený na amlodipinu nebo atenololu) a atorvastatinem 10 mg / den (n = 5 168) nebo placebem (n = 5 137).
Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika byl následující:
1 Na základě rozdílu v míře surových událostí, ke kterým došlo během mediánu doby sledování 3,3 roku.
CDH = ischemická choroba srdeční; MI = infarkt myokardu
Celková úmrtnost a kardiovaskulární úmrtnost se významně nesnížily (185 vs. 212 příhod, p = 0,17 a 74 vs. 82 příhod, p = 0,51). V analýzách podskupin založených na pohlaví (81% mužů, 19% žen) byl příznivý účinek atorvastatinu zjištěn u mužů, ale u žen nebyl prokázán, pravděpodobně kvůli nízké míře příhod v podskupině žen. Celková a kardiovaskulární mortalita byla číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nebylo to statisticky významné. Na začátku léčby došlo k významné interakci léčby v důsledku antihypertenzní terapie. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl atorvastatinem významně snížen u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), ale ne u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální i nefatální srdeční chorobu byl hodnocen také v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) prováděné u pacientů s diabetem 2. typu ve věku 40 let- 75 let, bez předchozí anamnézy kardiovaskulárních onemocnění a s LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) a TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, pokračující kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.
Pacienti byli léčeni atorvastatinem 10 mg / den (n = 1428) nebo placebem (n = 1410) po střední dobu sledování 3,9 let.
Účinek atorvastatinu na snížení absolutního a relativního rizika byl následující:
1 Na základě rozdílu v sazbách hrubých událostí, ke kterým došlo během mediánu období sledování 3,9 let.
AMI = akutní infarkt myokardu, CHD = ischemická choroba srdeční, CABG = chirurgický bypass koronární arterie, MI = infarkt myokardu, PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika
Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinku léčby ve vztahu k pohlaví, věku nebo výchozí hladině LDL-C. Byl pozorován pozitivní trend v úmrtnosti (82 úmrtí ve skupině s placebem vs. 61 úmrtí ve skupině s atorvastatinem, p = 0,0592).
Opakující se mrtvice
Během studie SPARCL (Prevence mrtvice agresivním snížením hladin cholesterolu), účinky atorvastatinu 80 mg jednou denně nebo placeba na cévní mozkovou příhodu byly hodnoceny u 4 731 pacientů, kteří měli během předchozích 6 měsíců cévní mozkovou příhodu nebo přechodný ischemický záchvat (TIA) a kteří v anamnéze neměli ischemickou chorobu srdeční (CHD). 60% pacienti byli muži mezi 21 a 92 lety (průměrný věk 63) s průměrnou výchozí hodnotou LDL 133 mg / dl (3,4 mmol / l). Průměrná hodnota LDL byla 133 mg / dl (3,4 mmol / l) - C byla 73 mg / dl (1,9 mmol / l) během léčby atorvastatinem a 129 mg / dl (3,3 mmol / l) během léčby placebem. Medián sledování byl 4,9 roku.
Atorvastatin 80 mg snížil riziko primárního cílového parametru fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p = 0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p = 0,03 po Úprava o výchozí faktory) ve srovnání s placebem. Úmrtnost ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu oproti 8,9% (211/2366) u placeba.
Post-hoc analýza zjistila, že atorvastatin 80 mg snižuje výskyt ischemické cévní mozkové příhody (218/2365, 9,2% proti 274/2366, 11,6%, p = 0,01) a zvýšil výskyt hemoragické mrtvice (55/2365, 2,3% proti 33/2366, 1,4%, p = 0,02) ve srovnání s placebem.
• Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšené u pacientů zařazených do studie s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou (7/45 atorvastatinu proti 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 - 19,57) a riziko ischemické cévní mozkové příhody je u obou skupin podobné (3/45 atorvastatinu proti 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
• Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšené u pacientů zařazených do studie a s předchozím lakunárním infarktem (20/708 atorvastatin proti 4/701 placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u těchto pacientů bylo také sníženo riziko ischemické cévní mozkové příhody (79/708 atorvastatin proti 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Čisté riziko cévní mozkové příhody může být vyšší u pacientů s předchozím lakunárním infarktem užívajících atorvastatin 80 mg jednou denně.
Úmrtnost ze všech příčin byla 15,6% (7/45) ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s 10,4% (5/48) v podskupině pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou. Úmrtnost ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1% (64/701) u placeba v podskupině pacientů s předchozím lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u pediatrických pacientů ve věku 6-17 let
Byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu u dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem ≥ 4 mmol / l. Celkem bylo zařazeno 39 dětí a mladistvých ve věku 6-17 let. Skupina A zahrnovala 15 dětí ve věku 6-12 let a Tannerovu fázi 1. Skupina B zahrnovala 24 dětí ve věku 10-17 let a Tannerovu fázi ≥2.
Počáteční dávka atorvastatinu byla jedna 5 mg žvýkací tableta denně ve skupině A a jedna 10 mg tableta denně ve skupině B. Pokud subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL cholesterolu
Průměrné hodnoty LDL cholesterolu, celkového cholesterolu, VLDL cholesterolu a apolipoproteinu B se ve 2. týdnu u všech subjektů snížily. U subjektů, u nichž byla dávka zdvojnásobena, byla další snížení pozorována již na začátku 2. týdne, první vyhodnocení po zvýšení dávky. Průměrné procentuální snížení lipidových parametrů bylo u obou skupin podobné, bez ohledu na to, zda subjekty zůstaly na počáteční dávce nebo zdvojnásobily počáteční dávku. V týdnu 8 byla procentuální změna LDL oproti výchozím hodnotám pro LDL v průměru 40% respektive 30% v celém rozsahu expozice léku.
Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u pediatrických pacientů ve věku 10-17 let
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po níž následovala otevřená fáze, bylo 187 chlapců a dívek (fáze po menarché) ve věku 10-17 let (průměrný věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií byli randomizováni k léčbě atorvastatinem (n = 140) nebo placebem (n = 47) po dobu 26 týdnů a následně byli všichni léčeni atorvastatinem po dobu 26 týdnů. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg po dobu prvních 4 týdnů a poté se postupně zvyšovala na 20 mg, pokud hladina LDL cholesterolu byla> 3,36 mmol / l. Atorvastatin ve 26týdenní dvojitě zaslepené fázi významně snížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Průměrný dosažený LDL cholesterol byl 3,38 mmol / l (rozmezí: 1, 81-6,26 mmol / l) v skupina atorvastatinu versus 5,91 mmol / l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol / l) získaná ve skupině s placebem ve 26týdenní dvojfázové slepotě.
Další pediatrická studie s atorvastatinem versus kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let ukázala, že atorvastatin (N = 25) způsobil významné snížení LDL cholesterolu v 26. týdnu (p
Studie soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnovala 46 pacientů léčených atorvastatinem titrovaným na základě odpovědi na léčbu (někteří jedinci byli léčeni 80 mg atorvastatinu denně). Studie trvala. 3 roky: LDL cholesterol byl snížen o 36%.
Dlouhodobá účinnost pediatrické léčby atorvastatinem na snížení morbidity a mortality dospělých nebyla stanovena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 let a léčby heterozygotní hypercholesterolémie a u dětí ve věku 0 až
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává; maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 - 2 hodin. Rozsah absorpce se zvyšuje úměrně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání je biologická dostupnost potahovaných tablet 95% - 99% perorálního roztoku atorvastatinu. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémová dostupnost inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost je přičítána presystémové clearance v gastrointestinální sliznici a / nebo jaterním metabolismu prvního průchodu .
Rozdělení
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin se z 98% nebo více váže na plazmatické proteiny.
Metabolismus
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a para-hydroxylované deriváty a různé beta-oxidační produkty. Kromě jiných metabolických cest jsou tyto produkty metabolizovány také glukuronidací. In vitro inhibice HMG-CoA reduktázy. Orto- a para-hydroxylované metabolity jsou ekvivalentní atorvastatinu. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.
Vylučování
Atorvastatin je eliminován primárně žlučí po jaterním a / nebo extrahepatálním metabolismu. Nezdá se však, že by léčivo procházelo významnou enterohepatální recirkulací. U lidí je průměrný plazmatický eliminační poločas atorvastatinu přibližně 14 hodin. Inhibiční aktivita HMG -CoA reduktázy je přibližně 20 - 30 hodin díky příspěvku aktivních metabolitů.
Zvláštní populace
Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u zdravých starších osob jsou vyšší než u mladého dospělého, zatímco účinky na lipidy jsou srovnatelné s účinky pozorovanými u mladší populace pacientů.
Dětští pacienti:
V 8týdenní otevřené studii byli dětští pacienti ve věku 6-17 let, Tannerova fáze 1 (n = 15) a Tannerova fáze ≥2 (n = 24), s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL cholesterolem ≥ 4 mmol / l byli léčeni jednou denně atorvastatinem 5 mg nebo 10 mg žvýkací tablety nebo atorvastatinem 10 mg nebo 20 mg potahované tablety. Tělesná hmotnost byla jedinou významnou kovariancí v populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu. Zdánlivá orální clearance atorvastatinu u pediatrických subjektů byla podobná jako u dospělých, kteří používali alometrické rovnice založené na tělesné hmotnosti. V dávkovém rozmezí expozice atorvastatinu a o-hydroxyiatorvastatinu bylo pozorováno významné snížení LDL cholesterolu a celkového cholesterolu.
Pohlaví příslušnosti: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů u žen se liší od koncentrací u mužů (ženy: Cmax asi o 20% vyšší a AUC asi o 10% nižší). Tyto rozdíly neměly žádný klinický význam, nevedly k rozdílům. Klinicky významné účinky na lipidy mezi muži a ženy.
Selhání ledvin: Onemocnění ledvin neovlivňuje plazmatickou koncentraci ani účinky atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů na snižování lipidů.
Jaterní nedostatečnost: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým alkoholovým onemocněním jater (Child-Pugh B) výrazně zvýšeny (přibližně 16krát Cmax a přibližně 11krát AUC).
Polymorfismus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér OATP1B1. Riziko rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódovaném OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC ) než u jedinců bez variantního genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možná geneticky nedostatečná absorpce atorvastatinu. Možné důsledky na účinnost nejsou známy.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Atorvastatin byl negativní na mutagenní a klastogenní potenciál v sérii 4 testů in vitro a v jednom testu in vivo. Atorvastatin nebyl karcinogenní u potkanů, ale u vysokých dávek u myší (což vedlo k 6-11násobku AUC0-24h dosaženého u lidí při nejvyšší doporučené dávky) vykazovaly hepatocelulární adenomy u mužů a hepatocelulární karcinomy u žen.
Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou mít účinky na embryonální vývoj nebo plod. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádný účinek na plodnost a nebyl teratogenní, nicméně v dávkách, které jsou považovány za toxické pro matku, byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj potkaního potomstva byl opožděn a postnatální přežití sníženo během expozice matek k vysokým dávkám atorvastatinu. U potkanů existuje důkaz placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mléka.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Uhličitan vápenatý (E170)
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Polysorbát 80 (E433)
Hyprolosa (E463)
Stearát hořečnatý (E572)
Potahovací film
Hypromelóza (E464)
Macrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553b)
Simethicone
Stearátové emulgátory
Zahušťovadla (methylcelulóza, xanthanová guma)
Kyselina benzoová
Kyselina sorbová
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Blistrová balení po 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 potahovaných tabletách.
Baleno v HDPE lahvičce po 90 potahovaných tabletách.
Nemocniční balení 84, 100, 200 (10x20) nebo 500 potahovaných tablet.
Blistr skládající se z polyamidového / hliníkového a polyvinylchloridového plechu a hliníkového těsnicího listu s vinylovým tepelně těsnícím lakem.
Láhev HDPE obsahuje vysoušedlo a má dětský bezpečnostní uzávěr s uzávěrem, který lze stisknout a odšroubovat.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie
Zástupce pro Itálii:
Pfizer Italia S.r.l. - Via Isonzo 71 04100 Latina
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
TORVAST 10 mg potahované tablety
10 tablet po 10 mg - A.I.C. č.: 033007016 / M
30 tablet po 10 mg - A.I.C. č.: 033007028 / M
90 tablet po 10 mg - A.I.C. n. 033007079 / M
TORVAST 20 mg potahované tablety
10 tablet po 20 mg - A.I.C. č.: 033007030 / M
30 tablet po 20 mg - A.I.C. č.: 033007042 / M
90 tablet po 20 mg - A.I.C. n. 033007081 / M
TORVAST 40 mg potahované tablety
10 tablet po 40 mg - A.I.C. n: 033007055 / M
30 tablet po 40 mg - A.I.C. č.: 033007067 / M
90 tablet po 40 mg - A.I.C. n. 033007093 / M
TORVAST 80 mg potahované tablety
4 tablety po 80 mg - A.I.C. n. 033007244 / M
7 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007257 / M
10 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007269 / M
14 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007271 / M
20 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007283 / M
28 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007295 / M
30 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007307 / M
50 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007319 / M
56 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007321 / M
84 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007333 / M
98 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007345 / M
100 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007358 / M
200 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007360 / M
500 tablet po 80 mg - A.I.C. n. 033007372 / M
90 tablet po 80 mg v HDPE lahvičce A.I.C. n. 033007384 / M
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Torvast 10 mg, 20 mg, 40 mg:
Datum první registrace: 5. června 1997
Datum posledního prodloužení: 25. dubna 2007
Torvast 80 mg:
Datum první registrace: 5. dubna 2007
Datum posledního prodloužení: 25. dubna 2007
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Říjen 2012
