Účinné látky: Ezetimibe, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tablety
Indikace Proč se přípravek Inegy používá? K čemu to je?
Přípravek INEGY obsahuje léčivé látky ezetemibe a simvastatin. INEGY je lék, který se používá ke snížení hladin celkového cholesterolu, „špatného“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látek zvaných triglyceridy v krvi. INEGY navíc zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
INEGY funguje dvěma způsoby na snížení hladiny cholesterolu. Účinná látka ezetimib snižuje cholesterol absorbovaný v zažívacím traktu. Účinná látka simvastatin, která patří do třídy „statinů“, inhibuje produkci cholesterolu syntetizovaného tělem.
Cholesterol je jednou z několika tukových látek nacházejících se v krevním oběhu. Celkový cholesterol se skládá hlavně z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu.
LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen a vytvářet plaky. Časem může toto nahromadění plaku vést ke zúžení tepen. Toto zúžení může zpomalit nebo zablokovat průtok krve do životně důležitých orgánů, jako je srdce a mozek. Toto zablokování průtoku krve může způsobit infarkt nebo mrtvici.
HDL cholesterol je často nazýván „dobrým“ cholesterolem, protože pomáhá předcházet hromadění špatného cholesterolu v tepnách a chrání před srdečními chorobami.
Triglyceridy jsou další formou tuku v krvi, která může zvýšit riziko srdečních chorob.
INEGY se používá u pacientů, kteří nemohou kontrolovat hladinu cholesterolu pouze dietou. Při užívání tohoto léku byste měli stále držet dietu snižující hladinu cholesterolu
. INEGY se používá jako doplněk stravy ke snížení hladiny cholesterolu, pokud máte:
- zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolémie) [familiární a nefamiliární heterozygotní] nebo zvýšené hladiny tuků v krvi (smíšená hyperlipidemie):
- kteří nejsou dobře ovládáni samotným statinem;
- u kterých jste užívali léčbu statiny a ezetimibem jako samostatné tablety;
- dědičné onemocnění (homozygotní familiární hypercholesterolemie), které zvyšuje hladinu vašeho cholesterolu v krvi. Je možné, že jste léčeni i jinými léčbami.
INEGY vám nepomůže zhubnout.
Kontraindikace Kdy by se přípravek Inegy neměl používat
Neužívejte přípravek INEGY, pokud:
- jste alergický (á) na „ezetimib, simvastatin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6: Obsah balení a další informace)
- má v současné době problémy s játry
- jste těhotná nebo kojíte
- užíváte lék (léky) s jednou nebo více z následujících účinných látek:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol (používané k léčbě plísňových infekcí)
-erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin (používané k léčbě infekcí)
- Inhibitory HIV proteázy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (inhibitory HIV proteázy se používají k léčbě infekcí HIV)
- boceprevir nebo telaprevir (používané k léčbě infekcí virem hepatitidy C)
- nefazodon (používá se k léčbě deprese)
- kobicistat
- gemfibrozil (používá se ke snížení hladiny cholesterolu)
- cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánů)
- danazol (lidský hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, při kterém výstelka dělohy roste mimo dělohu).
- užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užívali nebo jste dostali lék zvaný kyselina fusidová (používá se k léčbě bakteriální infekce).
Neužívejte více než 10 mg / 40 mg přípravku INEGY, pokud užíváte lomitapid (používá se k léčbě závažných a vzácných genetických stavů cholesterolu)
Pokud si nejste jisti, zda léčivý přípravek, který používáte, patří k těm výše uvedeným, požádejte o radu svého lékaře.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Inegy užívat
Řekněte svému lékaři:
- všech vašich zdravotních potíží, včetně alergií.
- jestliže konzumujete velké množství alkoholu nebo jste někdy měl (a) onemocnění jater. V takovém případě pro vás INEGY nemusí být vhodný.
- pokud máte podstoupit operaci. Možná budete muset na krátkou dobu přestat užívat INEGY.
- pokud jste Asiat, může pro vás být vhodná jiná dávka.
Lékař vám musí před podáním přípravku INEGY udělat krevní test a pokud máte při užívání přípravku INEGY příznaky jaterních potíží. Tato analýza se provádí za účelem zjištění, zda játra fungují správně.
Váš lékař může také objednat krevní testy ke kontrole funkce jater po zahájení léčby přípravkem INEGY.
Během léčby tímto lékem vám lékař pečlivě zkontroluje, zda nemáte cukrovku nebo zda vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.
Informujte svého lékaře, pokud máte závažné plicní onemocnění.
Je třeba se vyvarovat podávání přípravku INEGY s fibráty (některé typy léků snižujících hladinu cholesterolu), protože použití přípravku INEGY s fibráty nebylo studováno.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud máte bolesti svalů, svalovou citlivost a svalovou slabost z neurčených příčin, protože svalové problémy mohou být zřídka závažné a vést k poranění svalové tkáně způsobujícímu poškození ledvin a velmi zřídka došlo k úmrtí.
Riziko svalového poranění je vyšší při vyšších dávkách přípravku INEGY, zejména při dávce 10 mg / 80 mg. U některých pacientů je také vyšší riziko poranění svalů. Informujte svého lékaře, pokud se vás týká některý z následujících bodů:
- mít problémy s ledvinami
- mít problémy se štítnou žlázou
- je 65 nebo starší
- je žena
- jste někdy měl (a) svalové problémy při léčbě léky snižujícími hladinu cholesterolu nazývanými „statiny“ (jako je simvastatin, atorvastatin a rosuvastatin) nebo fibráty (jako je gemfibrozil a bezafibrát)
- vy nebo vaše nejbližší rodina máte dědičné svalové onemocnění.
Také informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud máte neustálou svalovou slabost. K diagnostice a léčbě tohoto stavu mohou být zapotřebí další testy a léky.
Děti a dospívající
Použití přípravku INEGY se nedoporučuje u dětí mladších 10 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Inegy
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat. Užívání přípravku INEGY s některým z následujících léků může zvýšit riziko svalových problémů (některé již byly zmíněny výše v části „Neužívejte přípravek INEGY, pokud“):
- cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánu)
- danazol (umělý hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, při kterém sliznice dělohy roste mimo dělohu)
- léky s účinnou látkou, jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol nebo vorikonazol (používané k léčbě plísňových infekcí)
- fibráty s účinnými látkami, jako je gemfibrozil a bezafibrát (používané ke snížení hladiny cholesterolu)
- erythromycin, klarithromycin, telithromycin nebo kyselina fusidová (používané k léčbě bakteriálních infekcí). Neužívejte kyselinu fusidovou, pokud používáte tento lék. Viz také odstavec 4 této příbalové informace.
- Inhibitory HIV proteázy, jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (používané k léčbě AIDS)
- boceprevir nebo telaprevir (používané k léčbě infekcí virem hepatitidy C)
- nefazodon (používá se k léčbě deprese)
- léky s účinnou látkou kobicistat
- amiodaron (používá se k léčbě nepravidelného srdečního tepu)
- verapamil, diltiazem nebo amlodipin (používané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi spojené se srdečním onemocněním nebo jiným srdečním onemocněním)
- lomitapid (používá se k léčbě závažných a vzácných genetických stavů cholesterolu
- vysoké dávky (1 g nebo více denně) niacinu nebo kyseliny nikotinové (také se používají ke snížení cholesterolu)
- kolchicin (používá se k léčbě dny).
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka kromě výše uvedených léků o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval (a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- léky s účinnou látkou k prevenci tvorby krevních sraženin, jako je warfarin, fluindion, fenprokumon nebo acenokumarol (antikoagulancia)
- cholestyramin (také používaný ke snížení cholesterolu), protože ovlivňuje způsob, jakým INEGY funguje
- fenofibrát (také se používá ke snížení hladiny cholesterolu)
- rifampicin (používá se k léčbě tuberkulózy).
Měli byste také sdělit kterémukoli lékaři, který předepisuje nový lék, že užíváte přípravek INEGY.
INEGY s jídlem a pitím
Grapefruitová šťáva obsahuje jednu nebo více látek, které mění metabolismus některých léků, včetně přípravku INEGY. Je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy, protože to může zvýšit riziko svalových problémů.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Nepoužívejte přípravek INEGY, pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo máte -li podezření na těhotenství. Pokud během užívání přípravku INEGY otěhotníte, okamžitě jej přestaňte užívat a kontaktujte svého lékaře. INEGY by neměl být používán během kojení, protože není známo, zda lék přechází do lidského mléka.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by přípravek INEGY narušoval vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však třeba mít na paměti, že někteří lidé měli po užití přípravku INEGY závrať.
INEGY obsahuje laktózu
Tablety INEGY obsahují cukr, laktózu. Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léku.
Dávkování a způsob použití Jak používat Inegy: Dávkování
Váš lékař určí, jaká síla tablet je pro vás vhodná, na základě vaší současné léčby a vašeho rizikového profilu.
Tablety nejsou rozlomeny a neměly by se dělit.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem
- Než začnete užívat přípravek INEGY, musíte již dodržovat dietu ke snížení hladiny cholesterolu.
- Během léčby přípravkem INEGY byste měli i nadále dodržovat tuto dietu, abyste snížili hladinu cholesterolu.
Dospělí: dávka je 1 tableta INEGY perorálně jednou denně.
Použití u dospívajících (10 až 17 let): Dávka je 1 tableta přípravku INEGY orálně jednou denně (maximální dávka 10 mg / 40 mg jednou denně by neměla být překročena). Dávka INEGY 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze u dospělých pacientů s velmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikem srdečních chorob, kteří nedosáhli ideální hladiny cholesterolu s nejnižšími dávkami.
Vezměte si INEGY večer. Můžete jej užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pokud vám lékař předepsal přípravek INEGY s jiným léčivým přípravkem snižujícím cholesterol, který obsahuje účinnou látku cholestyramin nebo jakékoli jiné sekvestrační činidlo žlučových kyselin, měli byste přípravek INEGY užít alespoň 2 hodiny před nebo 4 hodiny po užití sekvestračního činidla žlučových kyselin.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Inegy
Jestliže jste užil (a) více přípravku INEGY, než jste měl (a):
- kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud zapomenete užít přípravek INEGY:
- neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu, ale užijte normální dávku přípravku INEGY další den v obvyklou dobu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek INEGY:
- poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, protože váš cholesterol se může znovu zvýšit.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Inegy
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek INEGY nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého (viz bod Co potřebujete vědět, než začnete přípravek INEGY užívat).
Byly hlášeny následující časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
- Bolest svalů
- zvýšení hodnot laboratorních testů krve na funkci jater (transaminázy) a / nebo svalů (CK)
Byly hlášeny následující méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
- zvýšení hodnot krevních testů souvisejících s funkcí jater; zvýšení hodnot kyseliny močové v krvi; prodloužení doby srážení krve; přítomnost bílkovin v moči; snížení tělesné hmotnosti
- závrať bolest hlavy; pocit mravenčení
- bolest břicha; špatné trávení; nadýmání; nevolnost; Zvracel; nadýmání břicha; průjem; suchá ústa; bolení břicha
- vyrážka; svědění; kopřivka
- bolest kloubů; bolest svalů; citlivost; slabost nebo křeče; bolest krku; bolest v pažích nebo nohou; bolesti zad
- neobvyklá únava nebo slabost; cítit se unaveně; bolest na hrudi; otoky, zejména rukou a nohou
- porucha spánku; potíže s usínáním
Kromě toho byly u lidí užívajících přípravek INEGY nebo léky obsahující účinné látky ezetimib nebo simvastatin hlášeny následující nežádoucí účinky:
- nízký počet červených krvinek (anémie); snížený počet krvinek, což může způsobit tvorbu modřin / krvácení (trombocytopenie)
- ztráta citlivosti nebo slabosti paží a nohou; špatná paměť; ztráta paměti; zmatek
- dýchací problémy včetně přetrvávajícího kašle a / nebo dušnosti nebo horečky
- zácpa
- zánět slinivky břišní často se silnou bolestí břicha
- zánět jater s následujícími příznaky: zežloutnutí kůže a očí; svědění; tmavá moč nebo světlá stolice; pocit únavy nebo slabosti; ztráta chuti k jídlu; selhání jater; žlučníkové kameny nebo zánět žlučníku (což může způsobit bolest břicha, nevolnost a zvracení)
- ztráta vlasů; vyvýšená červená vyrážka, někdy s cílovými lézemi (multiformní erytém)
- reakce přecitlivělosti, která zahrnuje některé z následujících charakteristik: přecitlivělost (alergické reakce včetně otoku obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla, které mohou způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním a vyžadují okamžitou léčbu, bolest nebo zánět kloubů, zánět krve cévy, neobvyklé podlitiny, vyrážka a otok, kopřivka, citlivost kůže na slunce, horečka, návaly horka, dušnost a nevolnost, lupus podobné příznaky (zahrnující vyrážku, kožní problémy) klouby a účinky na bílé krvinky).
- svalová bolest; citlivost; svalová slabost nebo křeče; svalová poranění; problémy se šlachami, někdy komplikované prasknutím šlachy.
- snížená chuť k jídlu
- návaly horka; vysoký krevní tlak
- bolest
- erektilní dysfunkce
- Deprese
- změny některých hodnot krevních testů týkajících se funkce jater
Další možné vedlejší účinky hlášené u některých statinů:
- poruchy spánku, včetně nočních můr
- sexuální potíže
- cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte vysokou hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.Váš lékař vás bude během léčby tímto přípravkem sledovat.
- svalová bolest, citlivost nebo slabost, které jsou konstantní a které nemusí přestat po ukončení léčby přípravkem INEGY (frekvence není známa).
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud máte bolesti svalů, svalovou citlivost a svalovou slabost z neurčených příčin, protože svalové problémy mohou být zřídka závažné a vést k poranění svalové tkáně způsobujícímu poškození ledvin a velmi zřídka došlo k úmrtí.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „EXP“.
- Neuchovávejte tablety INEGY při teplotách nad 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahve: Uchovávejte lahvičky těsně uzavřené, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Co INEGY
Léčivými látkami přípravku INEGY jsou ezetimib a simvastatin. Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg simvastatinu.
Dalšími složkami jsou: butylhydroxyanisol, monohydrát kyseliny citronové, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza, monohydrát laktózy, stearát hořečnatý, mikrokrystalická celulóza, propylgalát.
Popis toho, jak přípravek INEGY vypadá, a obsah balení
INEGY je dostupný ve formě bílých až téměř bílých tablet ve tvaru tobolek s kódem „311“, „312“, „313“ nebo „315“ na jedné straně. Tablety nejsou rozlomeny a neměly by se dělit.
INEGY je k dispozici v balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, vícečetném balení obsahujícím 98 (2 balení po 49), 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 nebo 80 mg simvastatinu.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta 10 mg / 10 mg obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 20 mg obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 40 mg obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tableta 10 mg / 80 mg obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tableta.
Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s kódem „311“, „312“, „313“ nebo „315“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Hypercholesterolémie
INEGY je indikován jako doplněk stravy u pacientů s primární hypercholesterolémií (familiární a nefamiliární heterozygotní) nebo se smíšenou hyperlipidemií, kde je indikováno použití kombinovaného přípravku:
• pacienti nedostatečně kontrolovaní pouze statinem;
• pacienti již léčeni statiny a ezetimibem.
INEGY obsahuje ezetimib a simvastatin. Bylo prokázáno, že simvastatin (20-40 mg) snižuje frekvenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1). Příznivý účinek ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl dosud prokázán.
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
INEGY je indikován jako doplněk stravy u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Pacienti mohou také podstoupit další terapeutická opatření (například aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou [LDL]).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Hypercholesterolémie
Pacient by měl dodržovat přiměřený nízkotučný dietní režim a během léčby přípravkem INEGY by měl v dietě pokračovat.
Lék by měl být podáván orálně. Rozsah dávek přípravku INEGY je 10 mg / 10 mg / den až 10 mg / 80 mg / den večer. Dávky nemusí být dostupné ve všech členských státech. Obvyklá dávka je 10 mg / 20 mg / den. O 10 mg / 40 mg / den podávaných večer jako jednorázová dávka. Dávka 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli terapeutických cílů nižšími dávkami a když Očekává se, že přínosy převáží potenciální rizika (viz body 4.4 a 5.1).
Na začátku léčby nebo při změně dávky je třeba vzít v úvahu hladinu lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), riziko ischemické choroby srdeční a reakci pacienta na současnou terapii snižující hladinu cholesterolu.
Dávka přípravku INEGY by měla být individualizována na základě uznávané účinnosti různých sil přípravku INEGY (viz bod 5.1, tabulka 1) a podle odpovědi na probíhající terapii snižující hladinu cholesterolu. Dávku lze v případě potřeby upravovat v intervalech. než 4 týdny INEGY lze podávat s jídlem nebo bez jídla Tabletu nelze dělit.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je INEGY 10 mg / 40 mg / den večer. Dávka 10 mg / 80 mg se doporučuje pouze tehdy, když se očekává, že přínosy převáží potenciální rizika (viz výše; body 4.3 a 4.4). INEGY lze u těchto pacientů použít jako adjuvans k jiným léčbám snižujícím lipidy (např. Aferéza LDL) nebo pokud taková léčba není k dispozici.
U pacientů užívajících lomitapid souběžně s přípravkem INEGY by dávka přípravku INEGY neměla překročit 10 mg / 40 mg / den (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Podávání přípravku INEGY musí probíhat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestračního činidla žlučových kyselin.
U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem současně s přípravkem INEGY by dávka přípravku INEGY neměla překročit 10 mg / 20 mg / den (viz body 4.4 a 4.5).
U pacientů, kteří současně s přípravkem INEGY dostávají dávky niacinu (≥ 1 g / den) snižující lipidy, by dávka přípravku INEGY neměla překročit 10 mg / 20 mg / den (viz body 4.4 a 4.5).
Senioři
U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Zahájení léčby musí být provedeno pod dohledem odborníka.
Dospívající ve věku ≥ 10 let (pubertální stav: chlapci ve stadiu Tanner II a vyšším a dívky, které byly po menarché po dobu nejméně jednoho roku): Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů (10 až 17 let) jsou omezené. dávka je 10 mg / 10 mg jednou denně večer Doporučené rozmezí dávek je 10 mg / 10 mg až do maximální dávky 10 mg / 40 mg / den (viz body 4.4 a 5.2).
Děti
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná úprava dávky. Léčba přípravkem INEGY se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7 až 9) nebo závažnou (Child-Pugh skóre> 9) poruchou funkce jater. (Viz body 4.4 a 5.2).
Pacienti s poškozením ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace 2 je doporučená dávka přípravku INEGY 10 mg / 20 mg jednou denně večer (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky by měly být podávány opatrně.
Způsob podání
Přípravek Inegy se podává perorálně. Přípravek Inegy lze podat jako jednu dávku večer.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku (y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Aktivní onemocnění jater nebo zvýšené, trvalé a neurčité hodnoty sérových transamináz.
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) (např. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon přípravky obsahující kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
U pacientů s homozygotním IF souběžné podávání lomitapidu s dávkami přípravku INEGY 10 mg / 40 mg (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Myopatie / rhabdomyolýza
V postmarketingových zkušenostech s ezetimibem byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž se vyvinula rhabdomyolýza, byla na souběžné léčbě ezetimibem a statinem. Rabdomyolýza však byla velmi vzácně hlášena u ezetimibu a monoterapie. Velmi vzácně s přidáním ezetimib k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy.
INEGY obsahuje simvastatin. Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, příležitostně způsobuje myopatii, projevující se bolestí svalů, citlivostí nebo slabostí spojenou se zvýšením hladin kreatinkinázy (CK) nad 10násobek horní hranice normálu. Myopatie se někdy projevuje jako rhabdomyolýza s nebo bez akutní renální selhání sekundární k myoglobinurii a velmi vzácně došlo k fatálním následkům Riziko myopatie je zvýšeno vysokými hladinami inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě.
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je riziko myopatie / rhabdomyolýzy závislé na dávce simvastatinu.V databázi klinických studií, ve které bylo simvastatinem léčeno 41 413 pacientů, z nichž 24 747 (přibližně 60%) bylo zařazeno do studií s mediánem sledování po dobu nejméně 4 let, byla incidence myopatie přibližně 0,03%, 0,08% a 0,61% při 20, 40 a 80 mg / den. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé interagující léky byly vyloučeny.
V klinické studii, ve které byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem 80 mg / den (průměrné sledování 6,7 roku), byl výskyt myopatie přibližně 1,0% ve srovnání s výskytem 0,02% pozorovaným u pacientů léčeno 20 mg / den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1% (viz body 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie je vyšší u pacientů léčených přípravkem INEGY 10 mg / 80 mg než u jiných terapií na bázi statinů s podobnou účinností při snižování LDL-C. Dávka INEGY 10 mg / 80 mg by proto měla být použita pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nesplnili cíle léčby nižšími dávkami a kdy se očekává větší přínos. Potenciální rizika. U pacientů léčených přípravkem INEGY 10 mg / 80 mg, u nichž je vyžadována interakční látka, by měla být použita nižší dávka přípravku INEGY nebo alternativní režim statinů s nižším potenciálem interakcí mezi léčivy a léčivy (viz níže. Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené lékovými interakcemi a odstavce 4.2, 4.3 a 4.5).
V klinické studii, ve které bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno k podávání přípravku INEGY 10 mg / 20 mg denně (n = 4650) nebo placeba (n = 4620) (medián sledování 4,9 roku), byl výskyt myopatie byla 0,2% u přípravku INEGY a 0,1% u placeba (viz bod 4.8).
V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění léčeni simvastatinem 40 mg / den (medián sledování 3,9 roku), byl výskyt myopatie u pacientů přibližně 0,05%. oproti 0,24% u čínských pacientů (n = 5 468). Ačkoli jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla Číňanka, při předepisování přípravku INEGY asijským pacientům je nutná opatrnost a nutně musí být použita nejnižší dávka.
Snížená funkčnost transportních proteinů
Snížená funkce jaterních transportních proteinů OATP může zvýšit systémovou expozici kyselině simvastatin a zvýšit riziko myopatie a rhabdomyolýzy.Porucha funkce se může objevit jak v důsledku inhibice interagujícími léky (např. Cyklosporinem), tak u pacientů s nosiči genotypu SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacienti nesoucí alelu genu SLCO1B1 (c.521T> C) kódující méně aktivní protein OATP1B1 mají zvýšenou systémovou expozici kyselině simvastatinové a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie související s vysokou dávkou (80 mg) simvastatinu je celkově přibližně 1%, bez genetického testování. Na základě výsledků studie SEARCH měli nositelé homozygotní alely C (také nazývané CC) léčených 80 mg 15% riziko vzniku myopatie do jednoho roku, zatímco riziko u heterozygotních nosičů alely C (CT) je 1,5%. Relativní riziko je 0,3% u pacientů s nejběžnějším genotypem (TT) (viz bod 5.2). Genotypizace na přítomnost alely C by měla být považována za součást hodnocení přínosu a rizika před předepisováním simvastatinu 80 mg jednotlivým pacientům a vysokým dávkám v případech, kdy je nalezen. Je třeba se vyvarovat genotypu CC. Absence tohoto genu v genotypizaci nevylučuje možnost vzniku myopatie.
Měření hladin kreatinkinázy
Hladiny CK by neměly být měřeny po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jakékoli jiné příčiny zvýšení CK, protože to může ztěžovat interpretaci údajů. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšené (vyšší než 5násobek horní hranice normálu), měly by být tyto výsledky znovu změřeny do 5-7 dnů, aby se potvrdily výsledky.
Před ošetřením
Všichni pacienti, kteří zahajují léčbu přípravkem INEGY nebo zvyšují dávku přípravku INEGY, by měli být informováni o riziku myopatie a měli by být poučeni, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou svalovou bolest, citlivost a slabost.
Opatrnosti je třeba u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena základní referenční hodnota, měla by být hladina CK změřena před zahájením léčby v následujících případech:
• starší (věk ≥ 65 let)
• ženské pohlaví
• poškození ledvin
• nekontrolovaná hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
• historie předchozích epizod svalové toxicity se statinem nebo fibrátem
• zneužití alkoholu.
Ve výše uvedených případech musí být zváženo riziko, které léčba zahrnuje, proti možnému prospěchu, a v případě léčby se doporučuje pečlivější sledování pacienta. Pokud měl pacient předchozí zkušenost se svalovými poruchami během léčby fibrátem nebo statinem, léčba jakýmkoli přípravkem obsahujícím statin (jako je INEGY) by měla být zahájena pouze opatrně. Pokud jsou hladiny CK na začátku významně zvýšené (více než 5násobek horní hranice normálu), léčba by neměla být zahájena.
Během léčby
Pokud pacient během léčby přípravkem INEGY hlásí bolesti svalů, slabost nebo křeče, je třeba změřit hladiny CK. V případě výrazně zvýšených hladin CK (více než 5násobek horní hranice normálu) by při absenci namáhavého cvičení měla být léčba přerušena. O přerušení léčby lze uvažovat v případě závažných svalových symptomů způsobujících každodenní nepohodlí, i když hodnoty CK zůstávají pod 5násobkem horní hranice normálu. Léčba by měla být přerušena, pokud existuje podezření na myopatii z jakéhokoli jiného důvodu.
Během léčby některými statiny nebo po ní byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována trvalou slabostí proximálních svalů a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz bod 4.8).
Pokud příznaky odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné zavedení přípravku INEGY nebo jiného přípravku obsahujícího jiný statin v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.
Vyšší výskyt myopatie byl pozorován u pacientů titrovaných na simvastatin 80 mg (viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelně měřit hladiny CK, protože mohou být užitečné při identifikaci subklinických případů myopatie.Neexistuje však žádná jistota, že takové sledování zabrání vzniku myopatie.
Terapie INEGY by měla být dočasně přerušena několik dní před velkou plánovanou operací a pokud se vyvine nějaký závažný zdravotní nebo chirurgický stav.
Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené lékovými interakcemi (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je významně zvýšeno souběžným používáním přípravku INEGY se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteázy HIV (např. Nelfinavir), nelfinavir) nefazodon a léky obsahující kobicistat), stejně jako cyklosporin, danazol a gemfibrozil. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Vzhledem k přítomnosti simvastatinu v přípravku INEGY je riziko myopatie a rhabdomyolýzy také zvýšeno souběžným používáním jiných fibrátů, niacinu v dávkách snižujících lipidy (≥ 1 g / den) nebo souběžným užíváním amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazem s některými dávkami přípravku INEGY (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném podávání přípravku INEGY s kyselinou fusidovou. U pacientů s homozygotním IF může být toto riziko zvýšeno souběžným užíváním lomitapidu s INEGY (viz bod 4.5).
V důsledku toho, pokud jde o inhibitory CYP3A4, současné užívání přípravku INEGY s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telphithromycinem a nefithromycinem obsahujícími cobic a 4.5). Pokud se nelze vyhnout terapii silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více), měla by být léčba přípravkem INEGY během léčby ukončena (a mělo by být zváženo použití jiného statinu). kombinace přípravku INEGY s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (viz body 4.2 a 4.5) Je třeba se vyvarovat současného příjmu grapefruitové šťávy a přípravku INEGY.
Simvastatin by neměl být podáván současně s kyselinou fusidovou. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) u pacientů užívajících tuto kombinaci (viz bod 4.5). U pacientů, u nichž je použití systémové kyseliny fusidové považováno za zásadní, by léčba statiny měla být po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušena.Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti.
Statinovou terapii lze znovu zavést sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.Ve výjimečných případech, kdy je vyžadováno dlouhodobé systémové používání kyseliny fusidové, například k léčbě závažných infekcí, by měla být posouzena potřeba souběžného podávání přípravku INEGY a kyseliny fusidové pouze případ od případu pod přísným lékařským dohledem.
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku INEGY v dávkách vyšších než 10 mg / 20 mg denně a niacinu v dávkách snižujících lipidy (≥ 1 g / den), pokud klinický přínos pravděpodobně nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5).
Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a dávek niacinu (kyseliny nikotinové) modifikujících lipidy (≥ 1 g / den), přičemž oba mohou při samotném podání způsobit myopatii.
V klinické studii (medián sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL-C při simvastatinu 40 mg / den s ezetimibem 10 mg nebo bez něj nebyl žádný další přínos kardiovaskulární výsledky s přidáním dávek niacinu (kyseliny nikotinové) modifikujících lipidy. Výrobky obsahující niacin by měly pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a měly by pečlivě sledovat pacienty ohledně jakýchkoli známek nebo příznaků svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti, zejména během počátečních měsíců léčby a při zvyšování dávek jednoho nebo druhého léku. .
V této studii byl navíc výskyt myopatie přibližně 0,24% u čínských pacientů léčených simvastatinem 40 mg nebo ezetimibem / simvastatinem 10 mg / 40 mg ve srovnání s 1,24% u čínských pacientů léčených simvastatinem 40 mg nebo ezetimibem / simvastatinem 10 mg / 40 mg podávaných současně s kyselinou nikotinovou / laropiprant 2 000 mg / 40 mg s modifikovaným uvolňováním. Ačkoli jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla čínská, protože výskyt myopatie je u čínských pacientů vyšší než u nečínských pacientů, současné podávání přípravku INEGY s dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) může změnit lipidový profil ( ≥ 1 g / den) se u asijských pacientů nedoporučuje.
Acipimox je strukturálně příbuzný niacinu. Přestože acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.
Je třeba se vyhnout souběžnému užívání přípravku INEGY v dávkách nad 10 mg / 20 mg denně a amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu. U pacientů s homozygotním IF je kombinované použití přípravku INEGY v dávkách nad 10 mg / 40 mg denně s lomitapidu je třeba se vyhnout. (Viz body 4.2, 4.3 a 4.5)
U pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4 v terapeutických dávkách, jsou -li užívány současně s přípravkem INEGY, zejména s vyššími dávkami přípravku INEGY, může být zvýšené riziko myopatie. V případě současného podávání přípravku INEGY se středně silným inhibitorem CYP3A4 (látky zvyšující AUC přibližně 2-5krát) může být nutná úprava dávky. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. Diltiazemu, se doporučuje maximální dávka 10 mg / 20 mg přípravku INEGY (viz bod 4.2).
Bezpečnost a účinnost přípravku INEGY podávaného s fibráty nebyla studována. Při současném podávání simvastatinu a fibrátů (zejména gemfibrozilu) je zvýšené riziko myopatie. Proto je současné užívání přípravku INEGY a gemfibrozilu kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné užívání s jinými fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Jaterní enzymy
Ve studiích s kontrolovaným kombinovaným dávkováním, ve kterých byli pacienti léčeni ezetimibem a simvastatinem, bylo pozorováno následné zvýšení transamináz (≥ 3násobek horní hranice normálu [ULN]) (viz bod 4.8).
V kontrolované klinické studii, ve které bylo randomizováno více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, aby dostávali přípravek INEGY 10 mg / 20 mg denně (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) (medián doby sledování 4,9 roku) po sobě jdoucích zvýšení transamináz (> 3krát ULN) bylo 0,7% u přípravku INEGY a 0,6% u placeba (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést testy jaterních funkcí před zahájením léčby přípravkem INEGY a poté, pokud je to klinicky indikováno. Pacienti titrovaní na dávku 10 mg / 80 mg by měli podstoupit další test před titrací, 3 měsíce po titraci na dávku 10 mg / 80 mg a poté pravidelně (např. Každých šest měsíců) v prvním roce léčby. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům, u kterých se vyvine zvýšení sérových transamináz, a u těchto pacientů by měly být krevní testy okamžitě opakovány a poté prováděny častěji. Pokud hladiny transamináz vykazují známky progrese, zvláště pokud se zvýší na 3násobek ULN a jsou trvalé, léčba lékem by měla být ukončena. Všimněte si, že ALT může pocházet ze svalu, proto zvýšení ALT a CK může naznačovat myopatii (viz výše Myopatie / rhabdomyolýza).
Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud během léčby přípravkem INEGY dojde k závažnému poškození jater s klinickými příznaky a / nebo hyperbilirubinemií nebo žloutenkou, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie, léčbu přípravkem INEGY znovu nezačínejte.
INEGY by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství alkoholu.
Porucha funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se INEGY nedoporučuje (viz bod 5.2).
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny jako třídní účinek zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii tak, že je vhodná antidiabetická léčba.
Toto riziko je však vyváženo snížením vaskulárního rizika při užívání statinů, a proto by nemělo být důvodem k ukončení léčby statiny.
Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze) by měli být klinicky i biochemicky sledováni v souladu s národními směrnicemi.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (stupeň Tanner II nebo vyšší) au dívek. V období po menarché nejméně rok.
V této omezené kontrolované studii nebyl obecně žádný vliv na sexuální růst nebo zrání u dospívajících chlapců nebo dívek, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu po dobu léčby> 33 týdnů na sexuální růst a zrání nebyly studovány (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována.
Ezetimib nebyl studován u pacientů mladších 10 let nebo u dívek před menarché (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u pacientů mladších 17 let na snížení morbidity a mortality dospělých nebyla studována.
Svazky
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena (viz výše a body 4.3 a 4.5).
Antikoagulancia
Pokud se INEGY přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, měl by být adekvátně monitorován mezinárodní normalizovaný poměr (viz bod 4.5).
Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, hubnutí a horečka). Pokud existuje podezření, že se u pacienta rozvinulo intersticiální plicní onemocnění, léčba přípravkem INEGY by měla být ukončena.
Pomocná látka
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Interakce s léčivými přípravky snižujícími lipidy, které mohou způsobit myopatii, pokud jsou podávány samostatně
Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s fibráty. „Farmakokinetická interakce simvastatinu s gemfibrozilem navíc způsobuje zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz níže, Farmakokinetické interakce a oddíly 4.3 a 4.4). Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním simvastatinu a dávek niacinu modifikujících lipidy (≥ 1 g / den) (viz bod 4.4).
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu žlučí, což vede k cholelitiáze.V předklinické studii u psů ezetimib zvýšil cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když je význam těchto preklinických údajů pro člověka neznámý, současné podávání přípravku INEGY s fibráty se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Farmakokinetické interakce
Doporučení pro předepisování interagujících látek jsou shrnuta v následující tabulce (další podrobnosti jsou zahrnuty v textu; viz také oddíly 4.2, 4.3 a 4.4).
Interakce léků spojených se zvýšeným rizikem myopatie / rhabdomyolýzy
myopatie / rhabdomyolýzy
Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek INEGY
INEGY
Niacin: Ve studii s 15 zdravými dospělými vedlo současné užívání přípravku INEGY (10 mg / 20 mg denně po dobu 7 dnů) k mírnému zvýšení průměrných hodnot AUC niacinu (22%) a kyseliny nikotinurové (19%).), podáván jako tablety NIASPAN s prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dnů a 2 000 mg po dobu 5 dnů užívaných po snídani s nízkým obsahem tuku). Ve stejné studii vedlo současné užívání přípravku NIASPAN k mírnému zvýšení průměrných hodnot AUC ezetimibu (9%), celkového ezetimibu (26%), simvastatinu (20%) a kyseliny simvastatinové (35%) (viz. body 4.2 a 4.4).
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu.
Ezetimibe
Antacida: Souběžné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Toto snížení rychlosti absorpce není považováno za klinicky významné.
Cholestyramin: souběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou plochu pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55%. Další snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v důsledku přidání přípravku INEGY k cholestyraminu může být touto interakcí sníženo (viz bod 4.2).
Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu> 50 ml / min při stabilních dávkách cyklosporinu vedlo podání jedné 10mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému zvýšení (rozmezí 2,3-7,9násobku) průměrná AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravou kontrolní populací z jiné studie léčené samotným ezetimibem (n = 17). V jiné studii vykazoval pacient po transplantaci s těžkou poruchou funkce ledvin užívající cyklosporin a několik dalších léčivých přípravků 12krát vyšší „celková expozice“ ezetimibu ve srovnání s příbuznými kontrolami léčenými samotným ezetimibem. Ve dvoudobé zkřížené studii z dvanácti zdravých subjektů mělo denní podávání ezetimibu 20 mg po dobu 8 dnů s cyklosporinem 100 mg jednorázová dávka v den 7 za následek průměrný 15% nárůst AUC cyklosporinu (rozmezí mezi poklesem v o 10% a nárůst o 51%) ve srovnání s jednorázovou dávkou samotného 100 mg cyklosporinu. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie účinku souběžného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů s transplantací ledvin Souběžné podávání přípravku INEGY a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Svazky: Souběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně 1,5krát a 1,7krát. Ačkoli tato zvýšení nejsou považována za klinicky významná, souběžné podávání přípravku INEGY s gemfibrozilem je kontraindikováno a s jinými fibráty se nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).
Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšením koncentrace inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory proteázy HIV (např. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Více než 10násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové metabolit beta-hydroxy kyseliny). Telithromycin způsobil 11násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové.
Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. Nelfinavir), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je kontraindikována, stejně jako s ciclospibrozem danazol . Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky zvyšující AUC přibližně 5krát nebo více) nevyhnutelná, léčba INEGY by měla být během léčby přerušena (a mělo by být zváženo použití jiného statinu). Při kombinování přípravku INEGY je nutná opatrnost s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).
Flukonazol: Byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy související se souběžným podáváním simvastatinu a flukonazolu. (viz bod 4.4).
Cyklosporin: riziko myopatie / rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu s INEGY; proto je použití s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4) .Ačkoliv mechanismus není zcela znám, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Kyselina simvastatinová je pravděpodobně částečně způsobena inhibicí CYP3A4 a / nebo OATP1B1.
Danazol: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání danazolu s INEGY; proto je použití s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil zvyšuje AUC kyselého metabolitu simvastatinu 1,9krát, pravděpodobně v důsledku inhibice glukuronidace a / nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.
Kyselina fusidová: riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním systémové kyseliny fusidové se statiny. Současné podávání této kombinace může způsobit zvýšené plazmatické koncentrace obou látek. Mechanismus této interakce (ať už farmakodynamický nebo farmakokinetický nebo obojí) je stále neznámý. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně některých úmrtí) u pacientů užívajících tuto kombinaci. Pokud je nutná léčba kyselinou fusidovou, léčba přípravkem INEGY by měla být po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušena (viz bod 4.4).
Amiodaron: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6% pacientů léčených simvastatinem 80 mg a amiodaronem. U pacientů současně léčených amiodaronem by proto dávka přípravku INEGY neměla překročit 10 mg / 20 mg denně.
Blokátory kalciových kanálů
•Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání verapamilu se simvastatinem 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4).
Ve farmakokinetické studii mělo souběžné podávání simvastatinu s verapamilem za následek 2,3násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně částečně z důvodu inhibice CYP3A4. Dávka přípravku INEGY by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů léčených souběžnou léčbou verapamilem.
• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání diltiazemu se simvastatinem 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii souběžné podávání diltiazemu a simvastatinu způsobilo 2,7násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka přípravku INEGY by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů léčených souběžnou léčbou diltiazemem.
• Amlodipin: u pacientů souběžně léčených amlodipinem a simvastatinem je zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii souběžné podávání amlodipinu způsobilo 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové.Dávka přípravku INEGY by proto neměla překročit 10 mg / 20 mg denně u pacientů současně dostávajících amlodipin.
Lomitapid: riziko myopatie a rhabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním lomitapidu se simvastatinem (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s homozygotním IF by dávka přípravku INEGY neměla překročit 10 mg / 40 mg denně u pacientů léčených souběžnou léčbou lomitapidem.
Mírné inhibitory CYP3A4: U pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají mírný inhibiční účinek na CYP3A4, jsou -li užívány současně s přípravkem INEGY, zejména s vyššími dávkami přípravku INEGY, může být zvýšené riziko myopatie (viz bod 4.4).
Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: kyselina simvastatinová je substrátem transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).
Grepový džus: grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem simvastatinu a velkého množství (více než jeden litr denně) grapefruitové šťávy vedl k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Příjmu grapefruitové šťávy během léčby přípravkem INEGY je proto třeba se vyvarovat.
Kolchicin: u pacientů s poruchou funkce ledvin byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu. U těchto pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.
Rifampicin: protože rifampicin je silným induktorem CYP3A4, u pacientů provádějících dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) může dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové snížena o 93% při současném podávání rifampicinu.
Niacin: Případy myopatie / rhabdomyolýzy byly pozorovány u simvastatinu podávaného současně s dávkami niacinu modifikujícími lipidy (≥ 1 g / den) (viz bod 4.4).
Účinky přípravku INEGY na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Ezetimibe
V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450 zapojené do metabolismu léčiv. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léčivy podléhajícími metabolismu cytochromů P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N- acetyltransferázy.
Antikoagulancia: ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny případy zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru u pacientů, kteří přidali ezetimib k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek INEGY přidán k warfarinu nebo jinému kumarinovému antikoagulantu nebo k fluindionu, mělo by být adekvátně monitorováno INR ( viz bod 4.4).
Simvastatin: simvastatin nemá žádný inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává účinek simvastatinu na plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.
Perorální antikoagulancia: ve dvou klinických studiích, jedna u normálních dobrovolníků a druhá u hypercholesterolemických pacientů, simvastatin 20-40 mg / den středně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií; protrombinový čas uváděný jako International Normalized Ratio (INR) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 a ze základní hodnoty 2,6 až 3,4 u dobrovolníků a studovaných pacientů. Byly hlášeny velmi vzácné případy zvýšené INR. U pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii by měl být protrombinový čas stanoven před zahájením léčby přípravkem INEGY a dostatečně často v počátečních fázích terapie, aby bylo zajištěno, že nedojde k žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je dokumentován stabilní protrombinový čas, mohou být protrombinové časy monitorovány v intervalech běžně doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se změní dávka přípravku INEGY nebo se podávání přeruší, musí se stejný postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulační léčbu.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Ateroskleróza je chronický proces a rutinní vysazování léků snižujících hladinu lipidů během těhotenství musí mít zanedbatelný dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
INEGY
INEGY je během těhotenství kontraindikován. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o používání přípravku INEGY během těhotenství Studie na zvířatech v kombinované terapii prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Simvastatin
Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem u těhotných žen. Po nitroděložní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny vrozené abnormality. V prospektivní analýze přibližně 200 těhotenství vystavených v prvním trimestru simvastatinu nebo jinému úzce souvisejícímu inhibitoru HMG-CoA reduktázy byl však výskyt vrozených anomálií srovnatelný s běžnou populací.Tento počet těhotenství byl statisticky dostačující k vyloučení zvýšení vrozených anomálií 2,5krát nebo více, než je výchozí výskyt.
Ačkoli neexistují důkazy o tom, že výskyt vrozených abnormalit u potomků pacientů léčených simvastatinem nebo jinými blízce příbuznými inhibitory HMG-CoA reduktázy se liší od pozorování v obecné populaci, léčba matek simvastatinem může snížit fetální hladiny mevalonátu, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Z tohoto důvodu by přípravek INEGY neměl být používán u těhotných žen, které si přejí otěhotnět nebo mají podezření, že jsou těhotné. Léčba přípravkem INEGY by měla být přerušena po dobu těhotenství nebo dokud nebyla stanovena že žena není těhotná (viz bod 4.3).
Ezetimibe
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o použití ezetimibu během těhotenství.
Čas krmení
INEGY je během laktace kontraindikován Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do mléka. Není známo, zda se aktivní složky přípravku INEGY vylučují do lidského mléka (viz bod 4.3).
Plodnost
Ezetimibe
Neexistují žádné údaje z klinických studií o účincích ezetimibu na lidskou plodnost.Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
Simvastatin
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o účincích simvastatinu na lidskou fertilitu.Simvastatin neměl ve studiích fertility na potkanech žádný účinek (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, avšak při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že byly hlášeny závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Tabulka nežádoucích účinků (klinické studie)
Bezpečnost přípravku INEGY (nebo souběžného podávání ezetimibu a simvastatinu ekvivalentního přípravku INEGY) byla hodnocena u přibližně 12 000 pacientů v klinických studiích.
Frekvence nežádoucích účinků jsou klasifikovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem INEGY (N = 2 404) a s vyšší incidencí než u placeba (N = 1 340).
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem INEGY (N = 9595) a s vyšší incidencí než statiny po podání (N = 8883).
Pediatrická populace
Ve studii provedené u dospívajících pacientů (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 248) bylo pozorováno zvýšení ALT a / nebo AST (≥ 3násobek ULN, po sobě jdoucí) u 3% (4 pacientů) pacienti ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 2% (2 pacienti) pacientů ve skupině s monoterapií simvastatinem; procenta zvýšení CPK (≥ 10 X ULN) byla 2% (2 pacienti), respektive 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato studie nebyla vhodná pro srovnání vzácných nežádoucích účinků léčiva.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii ochrany srdce a ledvin (SHARP) (viz bod 5.1) zahrnující více než 9 000 pacientů léčených přípravkem INEGY 10 mg / 20 mg denně (n = 4650) nebo placebem (n = 4620) byly bezpečnostní profily srovnatelné s medián doby sledování 4,9 roku. V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí příhody a přerušení z důvodu jakýchkoli nežádoucích účinků. Míra vysazení z důvodu nežádoucích účinků byla srovnatelná (10,4% u pacientů léčených přípravkem INEGY, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence myopatie / rhabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených přípravkem INEGY a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3x ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených přípravkem INEGY ve srovnání s 0,6% pacientů léčených přípravkem INEGY placebo. V této studii nedošlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u přípravku INEGY, 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučových kamenů nebo pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
Ve studiích kombinovaného dávkování byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a / nebo AST ≥ 3násobek ULN, po sobě jdoucí hodnoty) 1,7% u pacientů léčených přípravkem INEGY. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po ukončení léčby nebo v průběhu léčby (viz bod 4.4).
Klinicky relevantní zvýšení CK (≥ 10 X ULN) bylo pozorováno u 0,2% pacientů léčených přípravkem INEGY.
Postmarketingové zkušenosti
Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny při použití přípravku INEGY po uvedení přípravku na trh nebo v klinických studiích nebo při použití jedné z jednotlivých složek po uvedení přípravku na trh.
Poruchy krve a lymfatického systému: trombocytopenie; anémie
Poruchy nervového systému: periferní neuropatie; zhoršení paměti
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: kašel; dušnost; intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy: zácpa; pankreatitida; zánět žaludku
Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie; multiformní erytém; reakce přecitlivělosti, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe, angioedému
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: svalové křeče; myopatie * (včetně myositidy); rabdomyolýza s nebo bez akutního selhání ledvin (viz bod 4.4); tendinopatie, někdy komplikovaná prasknutím; imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM) (frekvence není známa) **
* V klinické studii se myopatie vyskytovala běžně u pacientů léčených simvastatinem 80 mg / den ve srovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg / den (1,0% vs. 0,02%, v uvedeném pořadí) (viz body 4.4 a 4.5).
** Během léčby některými statiny nebo po ní byly velmi vzácně hlášeny imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), autoimunitní myopatie. IMNM je charakterizována: přetrvávající slabostí proximálních svalů a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny; svalová biopsie vykazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení imunosupresivy (viz bod 4.4).
Poruchy metabolismu a výživy: snížená chuť k jídlu
Cévní poruchy: návaly horka; hypertenze
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: bolest
Poruchy jater a žlučových cest: hepatitida / žloutenka; fatální a nefatální selhání jater; cholelitiáza; cholecystitida
Poruchy reprodukčního systému a prsu: erektilní dysfunkce
Psychiatrické poruchy: deprese, nespavost
Vzácně byl hlášen zjevný syndrom přecitlivělosti, včetně některých z následujících: angioedém, lupus-like syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšená rychlost sedimentace erytrocytů, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, sípání a malátnost.
Laboratorní hodnoty: zvýšená alkalická fosfatáza; abnormální test jaterních funkcí.
U statinů, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení hladin HbA1c a sérových hladin glukózy nalačno.
Po uvedení přípravku na trh byly vzácně hlášeny kognitivní poruchy (např. Ztráta paměti, zapomnětlivost, amnézie, zhoršení paměti, zmatenost) související s užíváním statinů, včetně simvastatinu. Zprávy byly obecně nezávažné. A reverzibilní po přerušení léčby statiny, s různou dobou nástupu symptomů (1 den až roky) a odezněním symptomů (medián 3 týdny).
U některých statinů byly hlášeny následující další nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: frekvence bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (glykémie nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridů, hypertenze v anamnéze).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. "Adresa: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responzibilní.
04.9 Předávkování
INEGY
V případě předávkování by měla být použita symptomatická a podpůrná opatření. Souběžné podávání ezetimibu (1 000 mg / kg) a simvastatinu (1 000 mg / kg) bylo ve studiích akutní orální toxicity u myší a potkanů dobře tolerováno. U těchto zvířat nebyly pozorovány žádné klinické příznaky toxicity. Orální odhad LD50 pro oba druhy byl ezetimib ≥ 1 000 mg / kg / simvastatin ≥ 1 000 mg / kg.
Ezetimibe
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu 50 mg / den 15 zdravým subjektům po dobu až 14 dnů nebo 40 mg / den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dnů obecně dobře tolerováno. Bylo hlášeno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s vedlejšími účinky. Hlášené vedlejší účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanů a myší a 3 000 mg / kg u psů pozorována žádná toxicita.
Simvastatin
Bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se uzdravili bez následků.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými farmakologickými látkami, které upravují lipidový profil, ATC kód: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatin) je přípravek snižující lipidy, který selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.
Mechanismus účinku
INEGY
Plazmatický cholesterol pochází ze střevní absorpce a endogenní syntézy.INEGY obsahuje ezetimib a simvastatin, dvě sloučeniny snižující lipidy s komplementárními mechanismy účinku. INEGY snižuje zvýšené hladiny celkového cholesterolu (celkem-C), LDL-C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG), lipoproteinu s nízkou hustotou (C-non-HDL) cholesterolu a zvyšuje hladinu cholesterolu hustotního lipoproteinu (HDL-C) prostřednictvím dvojité inhibice absorpce a syntézy cholesterolu.
Ezetimibe
Ezetimib inhibuje střevní absorpci cholesterolu. Ezetimib je orálně aktivní a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu jiných tříd látek snižujících hladinu cholesterolu (např. Statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly) .Molekulárním cílem ezetimibu je transportér sterolů „Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovědný za střevní příjem cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib je lokalizován na úrovni kartáčového okraje tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což způsobuje snížení průchodu střevního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto dva odlišné mechanismy produkují komplementární snížení cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 hypercholesterolemickými pacienty ezetimib ve srovnání s placebem inhiboval střevní absorpci cholesterolu o 54%.
Byla provedena řada předklinických studií ke stanovení selektivity ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.Ezetimib inhiboval absorpci [14C] -cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Simvastatin
Po perorálním požití je simvastatin, což je neaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na odpovídající aktivní formu beta-hydroxykyseliny, která má silnou inhibiční aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3methylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což je raný a omezující krok v biosyntéze cholesterolu.
Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL je tvořen lipoproteinem s velmi nízkou hustotou (VLDL) a je převážně katabolizován receptorem LDL s vysokou afinitou. C-VLDL) a indukcí receptoru LDL, což vede ke snížení produkce a zvýšení katabolismu LDL-C. Během léčby simvastatinem také podstatně klesá apolipoprotein B. Simvastatin také mírně zvyšuje HDL-C a snižuje plazmatické TG. V důsledku těchto změn se snižují poměry mezi celkovým cholesterolem / HDL-C a LDL-C / C-HDL.
Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích INEGY významně snížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientů s hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolémie
V 8týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií již na simvastatinové monoterapii a kteří nedosáhli cíle LDL-C podle národního vzdělávacího programu o cholesterolu (NCEP) (od 2, 6 do 4,1) mmol / l [100 až 160 mg / dl v závislosti na výchozích charakteristikách) byli randomizováni k podávání ezetimibu 10 mg nebo placeba navíc k jejich již existující léčbě simvastatinem. nedosáhlo výchozího cíle LDL-C (~ 80%), významně více pacientů randomizovaných na ezetimib podávaných se simvastatinem dosáhlo cíle LDL-C na konci studie ve srovnání s pacienty randomizovanými do placeba podávaného souběžně se simvastatinem, 76%, respektive 21,5%.
Odpovídající snížení LDL-C u ezetimibu nebo placeba podávaných souběžně se simvastatinem bylo významně odlišné (27%, respektive 3%).
Kromě toho ezetimib podávaný souběžně s léčbou simvastatinem významně snižoval celkové C, Apo B, TG ve srovnání s placebem podávaným souběžně se simvastatinem.
Ve 24týdenní dvojitě zaslepené multicentrické studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu léčeno thiazolidindiony (rosiglitazon a pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem 20 mg po dobu minimálně 6 týdnů s průměrnou hodnotou LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), byli randomizováni k podávání buď simvastatinu 40 mg, nebo souběžného podávání účinných látek ekvivalentních přípravku INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg byla významně účinnější než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21%, respektive 0%), celkového-C (-14%, respektive -1%), ApoB (-14% a -2%, v uvedeném pořadí) a C-non-HDL (-20%, respektive -2%) oproti snížení pozorovanému u simvastatinu 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG mezi těmito dvěma léčebné skupiny se významně nelišily a výsledky nebyly ovlivněny typem léčby thiazolidindiony.
Účinnost různých dávek přípravku INEGY (10 mg / 10 mg až 10 mg / 80 mg / den) byla prokázána ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii, která zahrnovala všechny dostupné dávky přípravku INEGY a všechny související síly simvastatinu.
Při porovnávání pacientů léčených všemi dávkami přípravku INEGY s pacienty léčenými všemi dávkami simvastatinu INEGY významně snížil celkové C, LDL-C a TG (viz tabulka 1) a také Apo B (-42%, respektive -29%) , non-HDL-C (-49%, respektive -34%) a C-reaktivní protein (-33%, respektive -9%). Účinky přípravku INEGY na HDL-C byly podobné účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýza ukázala, že přípravek INEGY významně zvýšil HDL-C ve srovnání s placebem.
stůl 1
Odpověď na INEGY u pacientů s primární hypercholesterolemií (průměrná změna% od výchozí hodnoty bez léčbyb)
a U triglyceridů medián% odchylky od výchozí hodnoty
b Bazální - ne při léčbě léky snižujícími lipidy
c Kombinované dávky přípravku INEGY (10 / 10-10 / 80) významně snížily celkový C, LDL-C a TG ve srovnání se simvastatinem a významně zvýšily HDL-C ve srovnání s placebem.
V podobně navržené studii byly výsledky pro všechny parametry lipidů obecně konzistentní. V kombinované analýze těchto dvou studií byla lipidová odpověď na INEGY podobná u pacientů s hladinami TG vyššími nebo nižšími než 200 mg / dl.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo 720 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií randomizováno k podávání ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363) pro 2 let. Primárním cílem studie bylo prozkoumat účinek kombinované terapie ezetimib / simvastatin na tloušťku tunica intima a média (IMT) krční tepny ve srovnání se samotným simvastatinem. Dopad tohoto markeru zatím nebyl prokázán. pro kardiovaskulární morbiditu a mortalitu.
Primární cílový parametr, průměrná změna IMT všech šesti karotických segmentů, se mezi dvěma léčebnými skupinami významně nelišil (p = 0,29) na základě ultrazvukových měření v režimu B. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo simvastatinem 80 mg samotným se tloušťka intimy a mediálních tunik během dvouleté studie prodloužila o 0,0111 mm, respektive 0,0058 mm (na počátku bylo průměrné měření IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významně více než simvastatin 80 mg. U obou léčebných skupin bylo procentuální zvýšení C-HDL podobné. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.
INEGY obsahuje simvastatin. Ve dvou velkých placebem kontrolovaných klinických studiích Studie přežití skandinávského simvastatinu (20-40 mg n = 4444 pacientů) e Studie ochrany srdce (40 mg; N = 20 536 pacientů), účinek terapie simvastatinem byl hodnocen u pacientů s vysokým rizikem koronárních příhod v důsledku probíhající ischemické choroby srdeční, diabetu, onemocnění periferních cév, cévní mozkové příhody v anamnéze nebo jiného cerebrovaskulárního onemocnění. Léčba simvastatinem má bylo prokázáno, že snižuje: riziko celkové úmrtnosti snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody; a nutnost chirurgického zákroku s koronárními a nekoronárními revaskularizačními postupy.
Studie účinnosti dalších snížení hladin cholesterolu a homocysteinu (SEARCH) hodnotila účinek léčby simvastatinem 80 mg oproti 20 mg (medián sledování 6,7 roku) na závažné cévní příhody (MVE; definováno jako smrtelné ischemické srdce) onemocnění, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizační procedura, nefatální nebo fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizační procedura) u 12 064 pacientů s anamnézou infarktu myokardu. Nebyl významný rozdíl ve výskytu MVE mezi 2 skupinami; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs. simvastatin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 až 1, 01. Absolutní rozdíl v hladině LDL-C mezi oběma skupinami v průběhu průběh studie byl 0,35 ± 0,01 mmol / l. Bezpečnostní profily byly mezi oběma léčebnými skupinami podobné s výjimkou „výskytu myopatie, který byl přibližně 1,0% u pacientů léčených simvastatin 80 mg ve srovnání s 0,02% u pacientů léčených 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se objevila během prvního roku léčby. Výskyt myopatie během každého následujícího roku léčby byl přibližně 0,1%.
Bylo prokázáno, že přípravek INEGY snižuje závažné kardiovaskulární příhody u pacientů s chronickým onemocněním ledvin; zvýšení přínosu přípravku INEGY na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu ve srovnání s přínosem prokázaným pro simvastatin však nebylo definitivně stanoveno.
Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 postmenarchových dívek ve věku 10 až 17 let (průměrný věk 14,2 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (IF heterozygotní) s výchozím LDL-C hodnoty mezi 4,1 a 10,4 mmol / l byly randomizovány na ezetimib 10 mg současně podávaný se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo simvastatin (10, 20 nebo 40 mg) samotný po dobu 6 týdnů, ezetimib a simvastatin 40 mg co -podávaný nebo simvastatin 40 mg samotný po dobu dalších 27 týdnů, a poté ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) společně podávaný otevřeně po dobu 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib podávaný společně se simvastatinem (všechny dávky) významně snížil celkovou C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) a non- HDL-C (47% vs 33%) oproti samotnému simvastatinu (všechny dávky). Výsledky byly u obou léčebných skupin podobné pro TG a HDL-C (-17% vs -12% a +7% vs +6%, v daném pořadí Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu a významně více pacientů s ezetimibem a simvastatinem 40 mg (62%) dosáhlo „ideálního terapeutického cíle podle NCEP AAP (
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let studována. Účinnost nebyla studována u pacientů mladších 17 let. Dlouhodobá léčba ezetimibem při snižování nemocnosti a úmrtnosti v dospělosti.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem INEGY ve všech podskupinách pediatrické populace s hypercholesterolemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Homozygotní familiární hypercholesterolémie (homozygotní IF)
Byla provedena 12týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie u pacientů s klinickou a / nebo genotypovou diagnózou homozygotního IF. Byla analyzována data z podskupiny pacientů (n = 14) léčených simvastatinem 40 mg na počátku. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 5) mělo za následek 13% pokles LDL-C oproti výchozím hodnotám ve srovnání se 40 mg simvastatinu Souběžné podávání ezetimibu a simvastatinu ekvivalentního přípravku INEGY (10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg kombinované, n = 9) vedlo k 23% snížení LDL-C oproti výchozím hodnotám ve srovnání se simvastatinem 40 mg. U pacientů souběžně podávaných s ezetimibem a simvastatinem ekvivalentní INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), bylo dosaženo snížení LDL-C o 29% oproti výchozím hodnotám ve srovnání se simvastatinem 40 mg.
Prevence závažných cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin (CKD)
Studie ochrany srdce a ledvin (SHARP) byla nadnárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s 9 438 pacienty s chronickým onemocněním ledvin, z nichž jedna třetina byla na počátku na dialýze. Celkem 4650 pacientů bylo zařazeno do skupiny INEGY 10/20 a 4620 do placeba a sledováno po dobu mediánu 4,9 roku. Průměrný věk pacientů byl 62 let a 63% byli muži, 72% běloši, 23% diabetici a u pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žádné kritérium zařazení do studie založené na lipidech. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 108 mg / dl. Po jednom roce, včetně pacientů, kteří již neužívali studijní léčivo, byla hladina LDL-C snížena o 26% ve srovnání s placebem simvastatinem 20 mg samotným a o 38 podle INEGY 10 mg / 20 mg.
Primárním porovnáním specifikovaným v protokolu SHARP byla analýza "záměru léčit" velkých cévních příhod "(MVE; definováno jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, mrtvice nebo jakýkoli revaskularizační postup) pouze u pacientů původně randomizovaných do skupin INEGY (n = 4 193) nebo placeba (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejný kompozit analyzovaný pro celou randomizovanou kohortu (výchozí hodnota studie nebo 1 rok) až INEGY (n = 4650) nebo placebo (n = 4620) jako stejně jako součásti tohoto kompozitu.
Analýza primárního koncového bodu ukázala, že INEGY významně snížil riziko závažných cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině s placebem vs. 639 ve skupině INEGY) s relativním snížením rizika o 16% (p = 0,001).
Návrh této studie však neumožňoval samostatný příspěvek monokomponentního ezetimibu na účinnost, aby se významně snížilo riziko závažných cévních příhod u pacientů s CKD.
Jednotlivé složky MVE u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 2.INEGY významně snížil riziko cévní mozkové příhody a jakékoli revaskularizace, bez výrazných numerických rozdílů ve prospěch INEGY pro nefatální infarkt myokardu a srdeční smrt.
Tabulka 2
Hlavní cévní příhody podle léčebné skupiny u všech randomizovaných pacientů v SHARPa
a Analýza podle záměru léčit všechny pacienty SHARP randomizované do INEGY nebo placeba na počátku nebo po 1 roce
b MAE; definováno jako soubor nefatálního infarktu myokardu, koronární smrti, nehemoragické mrtvice nebo jakékoli revaskularizace
Absolutní snížení LDL cholesterolu dosažené pomocí přípravku INEGY bylo nižší u pacientů s nižší výchozí hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatin a Ezetimibe pro léčbu aortální stenózy (SEAS) byla multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s průměrným trváním 4,4 roku u 1 873 pacientů s asymptomatickou aortální stenózou (AS), dokumentovaná průtokovým aortálním tokem měřeným pomocí Doppler mezi 2,5 a 4,0 m / s. Byli zařazeni pouze pacienti, u nichž nebyla léčba statiny považována za nezbytnou za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1 k současnému podávání placeba nebo ezetimibu 10 mg a simvastatinu 40 mg denně.
Primárním cílovým parametrem byl soubor hlavních kardiovaskulárních příhod (MCE) sestávající z kardiovaskulárních úmrtí, chirurgické náhrady aortální chlopně (AVR), městnavého srdečního selhání (CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu myokardu, bypassu koronární arterie (CABG) )), perkutánní koronární intervence (PCI), hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nehemoragickou mrtvici Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly složené podmnožiny kategorií událostí primárního cílového parametru.
Ve srovnání s placebem ezetimib / simvastatin 10 mg / 40 mg významně nesnížil riziko MCE. Primární výsledek se vyskytl u 333 pacientů (35,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 355 pacientů (38,2%) ve skupině s placebem (poměr rizik ve skupině s ezetimibem / simvastatinem, 0,96; interval spolehlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 pacientů (28,3%) ve skupině s ezetimibem / simvastatinem a u 278 pacientů (29,9%) ve skupině s placebem (poměr rizik, 1,00; 95%CI, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Méně pacientů mělo ischemické kardiovaskulární příhody ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (n = 148) ve srovnání se skupinou s placebem (n = 187) (poměr rizik, 0,78; 95% CI, 0,63 až 0,97; p = 0,02), hlavně kvůli menšímu počtu pacientů, kteří podstoupili bypasáž koronární arterie.
Rakovina se vyskytovala častěji ve skupině s ezetimibem / simvastatinem (105 versus 70, p = 0,01). Klinický význam tohoto pozorování je nejistý, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů s jakýmkoli typem incidujícího rakoviny (438 ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 439 ve skupině s placebem) nelišil, a proto byl výsledek SEAS studie, to nebylo možné potvrdit společností SHARP.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Při současném podávání ezetimibu a simvastatinu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické interakce.
Vstřebávání
INEGY
INEGY je bioekvivalentní k souběžnému podávání ezetimibu a simvastatinu.
Ezetimibe
Po perorálním podání je ezetimib rychle a extenzivně absorbován konjugovaný s farmakologicky aktivním fenolickým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou pozorovány během 1-2 hodin pro ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin pro ezetimib. absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodném médiu vhodném pro injekce.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuku nebo bez tuku) nemělo žádný vliv na orální biologickou dostupnost ezetimibu podávaného jako 10 mg tablety.
Simvastatin
Bylo zjištěno, že dostupnost aktivní β-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu je menší než 5% dávky, což je v souladu s rozsáhlou extrakcí jater prvním průchodem. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou β-hydroxykyselina a další čtyři aktivní metabolity.
Plazmatické profily celkových i aktivních inhibitorů se nezměnily podáním simvastatinu bezprostředně před standardním jídlem ve srovnání s hladovkou.
Rozdělení
Ezetimibe
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se váží 99,7%, respektive 88-92%, na bílkoviny lidské plazmy.
Simvastatin
Simvastatin i beta-hydroxykyselina jsou vázány na proteiny lidské plazmy (95%).
Farmakokinetika jedné a více dávek simvastatinu nevykazovala po více dávkách žádnou akumulaci léčiva. Ve všech výše uvedených farmakokinetických studiích byla maximální koncentrace inhibitorů 1,3 až 2,4 hodiny po podání dávky.
Biotransformace
Ezetimibe
Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a játrech prostřednictvím glukuronidové konjugace (reakce fáze II) s následným vylučováním žlučí. U všech hodnocených druhů byl pozorován minimální oxidační metabolismus (reakce fáze I). Ezetimib a ezetimib glukuronid jsou hlavní sloučeniny odvozené od léčiv nacházející se v plazmě, což představuje přibližně 10–20%, respektive 80–90% celkového léčiva přítomného v plazmě. Jak ezetimib, tak ezetimib-glukuronid jsou pomalu eliminovány. Z plazmy s důkazy významného enterohepatálního cyklu. Poločas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.
Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se rychle hydrolyzuje in vivo v odpovídající beta-hydroxykyselině, silném inhibitoru reduktázy HMG-CoA. Hydrolýza probíhá hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalá.
U lidí je simvastatin dobře absorbován a podléhá rychlé extrakci prvního průchodu játry. Extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou jeho primárním místem působení, s následným vylučováním ekvivalentních látek žlučí. Dostupnost aktivního léčiva v systémovém oběhu je proto nízká.
Po intravenózním podání metabolitu β-hydroxykyseliny byl jeho průměrný poločas 1,9 hodiny.
Odstranění
Ezetimibe
Po perorálním podání 14C ezetimibu (20 mg) u lidí tvořil celkový ezetimib přibližně 93% celkové plazmatické radioaktivity. Přibližně 78% a 11% podané radioaktivity bylo získáno ve stolici a v moči v průběhu 10denního období odběru vzorků. Po 48 hodinách nebyly v plazmě detekovatelné hladiny radioaktivity.
Simvastatin
Kyselina simvastatinová je aktivně transportována do hepatocytů prostřednictvím nosiče OATP1B1.
Po podání perorální dávky simvastatinu u lidí bylo do 96 hodin vyloučeno 13% radioaktivity močí a 60% stolicí. Množství nalezené ve stolici představuje ekvivalentní látky vyloučené žlučí i neabsorbovaným léčivem Po intravenózním podání metabolitu β-hydroxykyseliny bylo do moči vyloučeno jako inhibitory pouze průměrně 0,3% intravenózní dávky.
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Absorpce a metabolismus ezetimibu jsou u dětí a dospívajících (10 až 18 let) a dospělých podobné. Na základě celkového ezetimibu neexistují žádné farmakokinetické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými Farmakokinetické údaje u dětské populace sitosterolemie (viz bod 4.2).
Senioři
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou přibližně dvakrát vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u mladých (18-45 let). Snížení LDL-C a bezpečnostní profil jsou srovnatelné mezi staršími a mladšími jedinci léčenými ezetimibem (viz bod 4.2 ).
Porucha funkce jater
Po podání jedné dávky 10 mg ezetimibu se průměrná plocha pod křivkou (AUC) pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 1,7násobně u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre Child Pugh 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými subjekty. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg / den) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 7 až 9) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 4krát denně 1. den a 14. den ve srovnání se zdravými subjekty. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skóre Child Pugh> 9) se ezetimib u těchto pacientů nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Poškození ledvin
Ezetimibe
Po jednorázové dávce 10 mg ezetimibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; průměrný CrCl ≤30 ml / min) se průměrná AUC pro celkový ezetimib zvýšila přibližně 1,5krát ve srovnání se zdravými subjekty. (N = 9), (viz bod 4.2).
Další pacient v této studii (po transplantaci ledviny a léčený vícenásobnou medikamentózní léčbou včetně cyklosporinu) měl 12násobnou „expozici“ celkovému ezetimibu.
Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Sex
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou o něco vyšší (přibližně 20%) u žen než u mužů.Snížení LDL-C a bezpečnostní profil jsou u mužů a žen léčených ezetimibem srovnatelné.
Polymorfismus SLCO1B1
Nosiče alely c.521T> C genu SLCO1B1 mají sníženou aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavnímu aktivnímu metabolitu, kyselině simvastatinové, je 120% u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221% u homozygoti (CC) ve srovnání s pacienty s nejběžnějším genotypem (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci 18%. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice kyselině simvastatinové, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
INEGY
Ve studiích souběžného podávání s ezetimibem a simvastatinem byly pozorované toxické účinky v podstatě ty, které jsou obvykle spojeny se statiny. Některé toxické účinky byly výraznější než ty, které byly pozorovány pouze při léčbě statiny. To je přičítáno farmakokinetickým a / nebo farmakodynamickým interakcím při souběžném podávání. Interakce tohoto druhu se v klinických studiích nevyskytovaly. Epizody myopatie se vyskytovaly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším, než je terapeutická dávka u lidí (přibližně 20násobek hladiny AUC pro simvastatin a 1 800násobek hladiny AUC pro aktivní metabolit). Neexistují žádné důkazy o tom, že by souběžné podávání ezetimibu mělo jakýkoli účinek na myotoxický potenciál simvastatinu.
U psů podávaných současně s ezetimibem a statiny při nízkých expozicích (hyperplazie žlučovodů, akumulace pigmentu, infiltrace mononukleárních buněk a malé hepatocyty). Tyto změny se nevyvinuly s expozicí prodlouženým dávkám až 14 měsíců. Po přerušení expozice bylo pozorováno celkové obnovení výsledků jaterních testů. Tyto údaje jsou v souladu s údaji popsanými u inhibitorů HMG-CoA nebo připisovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým u sledovaných psů.
Souběžné podávání ezetimibu a simvastatinu nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován omezený počet kosterních deformit (fúze kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů).
V sérii esejů in vivo A in vitro Ezetimib podávaný samostatně nebo současně podávaný se simvastatinem nevykazoval genotoxický potenciál.
Ezetimibe
Studie chronické toxicity na zvířatech s ezetimibem neidentifikovaly cílové orgány z hlediska toxických účinků. U psů léčených ezetimibem po dobu 4 týdnů (≥ 0,03 mg / kg / den) se koncentrace cholesterolu ve žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V roční studii psů léčených dávkami až 300 mg / kg / den však nebyl pozorován zvýšený výskyt cholelitiázy nebo jiných hepatobiliárních účinků. Klinická hodnota těchto údajů pro člověka není známa. Nelze vyloučit riziko litogeneze spojené s terapeutickým používáním ezetimibu.
Dlouhodobé testy karcinogenity na ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu u obou pohlaví u potkanů, nebyla zjištěna žádná teratogenita u potkanů ani králíků, ani nebyl změněn pre- ani postnatální vývoj. Ezetimib překročil placentární bariéru u samic potkanů. A březích králíků, kteří dostávali více dávek 1 000 mg / kg / den.
Simvastatin
Na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogeneze na zvířatech neexistuje pro pacienta jiná rizika, než jaká se očekávají na základě farmakologického mechanismu. V maximálně tolerovaných dávkách u potkanů i králíků nevedl simvastatin k malformacím plodu a neměl žádný vliv na plodnost, reprodukční funkce nebo neonatální vývoj.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Butylhydroxyanisol
Monohydrát kyseliny citronové
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý
Mikrokrystalická celulóza
Propylgalát
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Lahve: Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg a 10 mg / 40 mg
Bílá lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem a silikonovým gelem vysoušedlem, uzavřená speciální chlopní, obsahující 100 tablet.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / Al polyamidový blistr přivařený k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat lisováním na plastovou kapsu.Balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, vícečetné balení obsahující 98 (2 krabice po 49), 100 nebo 300 tablet.
Jednodávkový blistr z polyamidu PVC / hliníku přivařený k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat tlakem na plastovou kapsu.Balení po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Neprůhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr utěsněný k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat zatlačením na plastovou kapsu.Balení 90 tablet.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Neprůhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr utěsněný k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat lisováním na plastovou kapsu.Balení 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 nebo 300 tablet.
Jednodávkový polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr uzavřený na hliníkovou fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat tlakem na plastovou kapsu.Balení po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
INEGY 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Neprůhledný polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr utěsněný k hliníkové fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat lisováním na plastovou kapsu.Balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, vícečetné balení obsahující 98 (2 krabice po 49), 100 nebo 300 tablet.
Jednodávkový polychlorotrifluorethylenový / PVC blistr uzavřený na hliníkovou fólii pomocí vinylové pryskyřice. Tablety lze extrahovat tlakem na plastovou kapsu.Balení po 30, 50, 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Velká Británie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
100 tablet v lahvičce 10 mg / 10 mg AIC č. 036679013
7 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679025
10 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679037
14 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679049
28 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679052
30 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679064
50 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679076
56 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679088
84 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679607
98 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679090
2 x 49 tablet v blistrech AIC 10 mg / 10 mg. n. 036679645
100 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679102
300 tablet v blistrech po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679114
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036679126
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036679138 100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036679140
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 10 mg AIC č. 036679153
100 tablet v lahvičce 10 mg / 20 mg AIC č. 036679165
7 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679177
10 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679189
14 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679191
28 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679203
30 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679215
50 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679227
56 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679239
84 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679619
98 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679241
100 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679254
300 tablet v blistrech po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679266
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036679278
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036679280
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036679292
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 20 mg AIC č. 036679304
100 tablet v lahvičce 10 mg / 40 mg AIC č. 036679316
7 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679328
10 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679330
14 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679342
28 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679355
30 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679367
50 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679379
56 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679381
84 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679621
98 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679658
2x49 tablet v blistrech AIC 10 mg / 40 mg. n. 036679393
100 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679405
300 tablet v blistrech po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679417
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036679429
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036679431
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036679443
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 40 mg AIC č. 036679456
7 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679468
10 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679470
14 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679482
28 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679494
30 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679506
50 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679518
56 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679520
84 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679633
98 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679660
2 x 49 tablet v blistrech AIC 10 mg / 80 mg. n. 036679532
100 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679544
300 tablet v blistrech po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679557
30 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036679569
50 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036679571
100 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036679583
300 tablet v jednodávkových blistrech 10 mg / 80 mg AIC č. 036679595
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: srpen 2005
Datum posledního obnovení: únor 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Prosince 2015