Aktivní složky: Sildenafil
Revatio 0,8 mg / ml injekční roztok
Příbalové letáky Revatio jsou k dispozici pro velikosti balení:- Revatio 20 mg potahované tablety
- Revatio 0,8 mg / ml injekční roztok
- Revatio 10 mg / ml prášek pro perorální suspenzi
Proč se používá Revatio? K čemu to je?
evatio obsahuje léčivou látku sildenafil, která patří do třídy léků nazývaných inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5).
Revatio snižuje krevní tlak v cévách plic rozšířením cév v plicích. Revatio se používá k léčbě vysokého tlaku v cévách plic (plicní arteriální hypertenze) u dospělých a dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let.
Revatio injekční roztok je alternativní formulací přípravku Revatio pro pacienty, kteří dočasně nemohou užívat tablety Revatio.
Kontraindikace Kdy by neměl být přípravek Revatio používán
Neužívejte přípravek Revatio
- jestliže jste alergický (á) na sildenafil nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- jestliže užíváte léky, které obsahují dusičnany nebo pokud užíváte látky uvolňující oxid dusnatý, jako je amylnitrát („poppers“). Tyto léky se často používají ke zmírnění záchvatů bolesti na hrudi (neboli „angina pectoris“). Revatio může způsobit značné zvýšení účinků těchto léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem
- pokud užíváte riociguát. Tento lék se používá k léčbě „plicní arteriální hypertenze (tj. Vysokého krevního tlaku v plicích) a chronické tromboembolické plicní hypertenze (tj. Vysokého krevního tlaku v plicích sekundárně po krevních sraženinách). Bylo prokázáno, že inhibitory PDE5 mají rád Revatio, zvyšují účinek tohoto léku na snížení krevního tlaku.Pokud užíváte riociguat nebo si nejste jisti, sdělte to prosím svému lékaři.
- jestliže jste nedávno prodělal cévní mozkovou příhodu, srdeční infarkt nebo pokud jste měl závažné onemocnění jater nebo velmi nízký krevní tlak (<90/50 mmHg).
- jestliže užíváte lék k léčbě plísňových infekcí, jako je ketokonazol nebo itrakonazol nebo léky obsahující ritonavir (pro HIV).
- jestliže jste někdy měl (a) ztrátu zraku způsobenou problémem s prokrvením nervu v oku, který se nazývá non-arteritická přední ischemická optická neuropatie (NAION).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Revatio
Před užitím přípravku Revatio se poraďte se svým lékařem, pokud:
- nemoc je způsobena spíše obstrukcí nebo zúžením plicní žíly než „tepnou“.
- máte závažný srdeční problém.
- máte problémy se srdeční komorou.
- máte vysoký krevní tlak v cévách plic.
- mít nízký krevní tlak v klidu.
- ztrácíte velké množství tělních tekutin (dehydratace), ke které může dojít, když se hodně potíte nebo když nepijete dostatek tekutin. To se může stát, pokud jste nemocní horečkou, zvracením nebo průjmem.
- máte vzácné dědičné oční onemocnění (retinitis pigmentosa).
- máte „abnormality červených krvinek (srpkovitá anémie), nádor krvinek (leukémie), nádor kostní dřeně (mnohočetný myelom) nebo jakékoli onemocnění nebo deformaci penisu.
- máte v současné době žaludeční vřed, poruchu krvácení (jako je hemofilie) nebo problém s krvácením z nosu.
- užíváte léky na erektilní dysfunkci.
Při použití k léčbě erektilní dysfunkce (ED) s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, byly hlášeny následující vizuální vedlejší účinky s neznámou frekvencí: částečné, náhlé, dočasné nebo trvalé zhoršení nebo ztráta zraku v jednom nebo obou očích .
Pokud se u vás objeví náhlé zhoršení nebo ztráta zraku, přestaňte přípravek Revatio užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře.
U mužů byla po užití sildenfilu hlášena prodloužená a někdy bolestivá erekce. Pokud máte erekci, která trvá nepřetržitě déle než 4 hodiny, přestaňte přípravek Revatio užívat a ihned kontaktujte svého lékaře.
Zvláštní opatření pro pacienty s problémy s ledvinami nebo játry
Pokud máte problémy s ledvinami nebo játry, měli byste o tom informovat svého lékaře, protože může být nutné upravit dávku.
Děti a dospívající
Revatio by nemělo být podáváno dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Revatio
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
- Léky, které obsahují dusičnany nebo látky uvolňující oxid dusnatý, například amylnitrát („poppers“). Tyto léky se často používají ke zmírnění záchvatů anginy pectoris nebo „bolesti na hrudi“ (viz bod 2. Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Revatio užívat).
- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud již užíváte riociguát.
- Léčba plicní arteriální hypertenze (např. Bosentan, iloprost) se před užitím přípravku Revatio poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Léky obsahující třezalku tečkovanou (bylinný lék), rifampicin (užívaný k léčbě bakteriálních infekcí), karbamazepin, fenytoin a fenobarbital (také používané k epilepsii).
- Léky, které inhibují srážení krve (např. Warfarin), i když nebyly prokázány žádné vedlejší účinky.
- Může být vyžadována úprava dávkování léků obsahujících erythromycin, klarithromycin, telithromycin (to jsou antibiotika používaná k léčbě některých bakteriálních infekcí), sachinavir (pro HIV) nebo nefazodon (pro depresi).
- Terapie alfa-blokátory (např. Doxazosin) k léčbě vysokého krevního tlaku nebo problémů s prostatou, protože kombinace těchto dvou léků může způsobit příznaky, které vedou ke snížení krevního tlaku (např. Závratě, točení hlavy).
Varování Je důležité vědět, že:
Revatio s jídlem a pitím
Během léčby přípravkem Revatio byste neměli pít grapefruitový džus.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Revatio by se nemělo užívat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Přípravek Revatio by neměl být podáván ženám ve fertilním věku, pokud nepoužívají adekvátní antikoncepční metody.
Přerušte kojení, když zahájíte léčbu přípravkem Revatio.Revatio by nemělo být podáváno kojícím ženám, protože není známo, zda lék přechází do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Revatio může způsobit závratě a může ovlivnit vidění. Před řízením a obsluhou strojů si musíte být vědomi toho, jak na tento lék reagujete.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Revatio: Dávkování
Revatio se podává intravenózně a vždy vám ho podá lékař nebo zdravotní sestra. Váš lékař určí délku léčby a dávku přípravku Revatio, kterou budete muset každý den podávat, a bude sledovat vaši reakci na léčbu a váš klinický stav. Obvyklá dávka je 10 mg (odpovídá 12,5 ml) třikrát denně.
Jako náhrada tablet Revatio bude podána intravenózní injekce přípravku Revatio.
Jestliže jste zapomněli použít Revatio
Jelikož vám tento lék bude podáván pod pečlivým lékařským dohledem, je nepravděpodobné, že by došlo k vynechání dávky. Pokud si však myslíte, že byla dávka vynechána, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Revatio
Náhlé ukončení léčby přípravkem Revatio může zhoršit vaše příznaky. Lékař vám může snížit dávku na několik dní, než léčbu úplně ukončí.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Revatio
Pokud máte obavy, že vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Revatio, sdělte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Revatio
Podobně jako všechny léky, může mít i Revatio nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se u vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků, měli byste přestat užívat Revatio a okamžitě kontaktovat svého lékaře:
- jestliže zaznamenáte náhlé zhoršení nebo ztrátu zraku (frekvence není známa)
- pokud máte erekci, která trvá nepřetržitě déle než 4 hodiny. U sildenafilu byla hlášena prodloužená a někdy bolestivá erekce s frekvencí neznámou.
Dospělí
Nežádoucí účinky hlášené v klinickém hodnocení s injekcí přípravku Revatio jsou podobné těm, které byly hlášeny v klinických studiích s tabletami Revatio. tlak a nevolnost.
V klinických studiích byly vedlejšími účinky běžně hlášenými pacienty s plicní arteriální hypertenzí (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) zrudnutí obličeje a nevolnost.
V kontrolovaných studiích prováděných s tabletami Revatio byly velmi často hlášenými vedlejšími účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) bolest hlavy, návaly horka, poruchy trávení, průjem a bolest paží nebo nohou.
Mezi běžně hlášené nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) patří: podkožní infekce, příznaky chřipky, zánět vedlejších nosních dutin, snížený počet červených krvinek (anémie), zadržování tekutin, poruchy spánku, asie, bolest hlavy, třes, pocit špendlíku, pálení pocit, snížený pocit dotyku, krvácení do zadní části oka, účinky na vidění, rozmazané vidění a citlivost na světlo, účinky na vnímání barev, podráždění očí, zánět / zarudnutí očí, závratě, bronchitida, krvácení z nosu, zvýšený výtok z nosu , kašel, ucpaný nos, zánět žaludku, gastroenteritida, pálení žáhy, hemoroidy, břišní distenze, sucho v ústech, vypadávání vlasů, zarudnutí kůže, noční pocení, bolesti svalů, bolest zad a zvýšená tělesná teplota.
Mezi méně často hlášené nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) patří: snížená zraková ostrost, dvojité vidění, abnormální pocity v oku, krvácení z penisu, krev ve spermatu a / nebo moči a nadměrný vývoj mužského prsu.
Byly také hlášeny vyrážka, „náhlé snížení nebo ztráta sluchu“ a pokles krevního tlaku, s frekvencí neznámou (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a krabičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Revatio nevyžaduje žádné zvláštní podmínky skladování.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co Revatio obsahuje
Léčivou látkou je sildenafil. Jeden ml roztoku obsahuje 0,8 mg sildenafilu (jako citrát). Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje sildenafilum 10 mg (jako citrát). Dalšími složkami jsou glukóza a voda na injekci.
Jak Revatio vypadá a obsah balení
Každé balení injekčního roztoku Revatio obsahuje 20 ml injekční lahvičku z čirého skla uzavřenou chlorobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
REVATIO 0,8 MG / ML ROZTOK PRO INJEKCI
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje 0,8 mg sildenafilu (ve formě citrátu). Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 12,5 ml roztoku (10 mg sildenafilum ve formě citrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Čirý a bezbarvý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Revatio injekční roztok je indikován k léčbě dospělých pacientů (≥ 18 let) s plicní arteriální hypertenzí, kteří jsou v současné době léčeni perorálním přípravkem Revatio a kteří dočasně nemohou užívat perorální terapii, ale přesto jsou v jednom bodě stabilní. a hemodynamický úhel pohledu.
Revatio (orální) je indikován k léčbě dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy II a III WHO ke zlepšení schopnosti cvičit.Účinnost byla prokázána u primární plicní hypertenze a plicní hypertenze spojené s onemocněním pojivové tkáně.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit a sledovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou plicní arteriální hypertenze.V případě klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem Revatio je třeba zvážit alternativy léčby.
Injekční roztok Revatio by měl být podáván pacientům, kteří již jsou léčeni perorálním přípravkem Revatio, jako náhrada orální cesty, pokud pacienti dočasně nemohou užívat perorální přípravek Revatio.
Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 12,5 ml (10 mg) TID nebyla stanovena.
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka je 10 mg (odpovídá 12,5 ml) třikrát denně, která se podává intravenózní bolusovou injekcí (viz bod 6.6).
Dávka 10 mg injekčního roztoku Revatio by měla zajistit srovnatelnou expozici sildenafilu a jeho N-desmethyl metabolitu a farmakologické účinky jako perorální dávka 20 mg.
Pacienti léčení jinými léky
Obecně platí, že jakékoli úpravy dávky by měly být provedeny pouze po „pečlivém posouzení přínosu a rizika. Při podávání sildenafilu pacientům, kteří již jsou léčeni inhibitory léků, je třeba zvážit snížení dávky na 10 mg dvakrát denně. CYP3A4, jako je erythromycin nebo saquinavir. Při současném podávání se silnějšími inhibitory CYP3A4, jako je klarithromycin, telithromycin a nefazodon, se doporučuje snížení dávky na 10 mg jednou denně.Použití sildenafilu se silnějšími inhibitory CYP3A4 viz bod 4.3. Pokud je sildenafil podáván současně s induktory CYP3A4, může být nutné upravit dávkování (viz bod 4.5).
Zvláštní populace
Starší lidé (≥ 65 let)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování. Klinická účinnost měřená na vzdálenost ujetou za 6 minut může být u starších pacientů nižší.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s těžkou poruchou funkce (clearance kreatininu
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) není třeba upravovat počáteční dávku. Snížení dávky na 10 mg dvakrát denně by mělo být zváženo pouze po pečlivém posouzení poměru přínosů a rizik, pokud není terapie dobře snášena.
Revatio je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Použití injekčního roztoku Revatio se u pediatrických pacientů mladších 18 let nedoporučuje, protože nejsou k dispozici dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti.
Přerušení léčby
Omezené údaje naznačují, že náhlé přerušení perorálního podávání přípravku Revatio není spojeno s náhlým zhoršením plicní arteriální hypertenze. Během období přerušení léčby se doporučuje intenzivní sledování.
Způsob podání
Revatio injekční roztok je pro intravenózní podání a musí být podáván bolusovou injekcí.
Návod k použití viz bod 6.6.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání s donory oxidu dusnatého (jako je amylnitrát) nebo s dusičnany v jakékoli formě je kontraindikováno kvůli hypotenzním účinkům dusičnanů (viz bod 5.1).
Souběžné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je riociguát, je kontraindikováno, protože může vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).
Kombinace se silnějšími inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (viz bod 4.5).
Pacienti, kteří ztratili zrak na jedno oko v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie zraku (Non-arteritická přední ischemická optická neuropatie, NAION), bez ohledu na to, zda tato událost souvisela s předchozím použitím inhibitoru PDE5 (viz bod 4.4).
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována v následujících podskupinách pacientů, a proto je jeho použití kontraindikováno:
Těžká porucha funkce jater,
Nedávná anamnéza mrtvice nebo infarktu myokardu,
Těžká hypotenze (krevní tlak
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití intravenózního sildenafilu u klinicky nebo hemodynamicky nestabilních pacientů, proto se použití u těchto pacientů nedoporučuje.
Účinnost přípravku Revatio nebyla stanovena u pacientů s těžkou plicní arteriální hypertenzí (funkční třída IV). Pokud se klinická situace zhorší, je třeba zvážit terapie, které jsou doporučovány v závažné fázi onemocnění (např. Epoprostenol) (viz bod 4.2) .
Poměr přínosů a rizik sildenafilu nebyl stanoven u pacientů s plicní arteriální hypertenzí funkční třídy I podle WHO.
Byly provedeny studie se sildenafilem u forem plicní arteriální hypertenze (Plicní arteriální hypertenze, PAH) související s primárním (idiopatickým) onemocněním a ve formách PAH spojených s onemocněním pojivové tkáně nebo vrozenou srdeční chorobou (viz bod 5.1). Použití sildenafilu v jiných formách PAH se nedoporučuje.
Retinitis pigmentosa
Bezpečnost použití sildenafilu nebyla studována u pacientů se známými dědičnými degenerativními poruchami sítnice, jako jsou retinitis pigmentosa (menšina těchto pacientů má genetické poruchy sítnicových fosfodiesteráz), a proto se jeho použití nedoporučuje.
Vasodilatační účinek
Při předepisování sildenafilu by měli lékaři pečlivě zvážit, zda mírné až středně závažné vazodilatační účinky sildenafilu mohou mít nežádoucí důsledky u pacientů s určitými základními onemocněními, např. U pacientů s hypotenzí, pacientů s deplecí tekutin, se závažnou obstrukcí výtoku z levé komory nebo s autonomní dysfunkcí (viz bod 4.4).
Kardiovaskulární rizikové faktory
V postmarketingovém sledování sildenafilu u mužských subjektů s erektilní dysfunkcí byly hlášeny závažné kardiovaskulární příhody zahrnující infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, náhlou srdeční smrt, ventrikulární arytmie, cerebrovaskulární krvácení, přechodný ischemický záchvat, hypertenzi a hypotenzi v časové souvislosti. Většina, ale ne všichni tito pacienti měli již existující kardiovaskulární rizikové faktory. Bylo hlášeno, že mnoho příhod se objevilo během nebo krátce po pohlavním styku a některé brzy po užití sildenafilu bez sexuální aktivity. Není možné určit, zda tyto události přímo souvisejí s těmito nebo jinými faktory.
Priapismus
Sildenafil by měl být používán s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (např. Angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieho choroba) nebo u pacientů se stavy, které mohou predisponovat k priapismu (např. Srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).
V postmarketingových zkušenostech se sildenafilem byly hlášeny prodloužené erekce a priapismus. Pokud erekce přetrvává déle než 4 hodiny, pacient by měl okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Pokud není priapismus léčen okamžitě, může dojít k poškození tkáně penisu. A trvalé ztrátě erektilní funkce (viz bod 4.8).
Vazookluzivní krize u pacientů se srpkovitou anémií Sildenafil by neměl být používán u pacientů s plicní hypertenzí sekundární srpkovité anémie. V jedné klinické studii byly případy vazookluzivních záchvatů vyžadujících hospitalizaci hlášeny častěji u pacientů užívajících přípravek Revatio než u pacientů užívajících placebo, což vedlo k předčasnému ukončení této studie.
Události související s vizuální funkcí
V souvislosti s použitím sildenafilu a jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruch vidění. sildenafil a další inhibitory PDE5 (viz bod 4.8). V případě jakékoli náhlé poruchy zraku by měl být přípravek Revatio okamžitě zastaven a měla by být zvážena alternativní léčba (viz bod 4.3).
Alfa blokátory
Při podávání sildenafilu pacientům léčeným alfa-blokátorem je nutná opatrnost, protože souběžné podávání může u vnímavých jedinců způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5). Aby se minimalizoval rozvoj posturální hypotenze, měli by být pacienti před zahájením léčby sildenafilem hemodynamicky stabilizováni léčbou alfa blokátory. Lékaři by měli pacientům poradit, co mají dělat, pokud mají příznaky posturální hypotenze.
Poruchy krvácení
Studie na lidských krevních destičkách naznačují, že sildenafil zesiluje protidestičkový účinek nitroprusidu sodného in vitro. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se bezpečnosti podávání sildenafilu u pacientů s poruchami krvácení nebo s aktivním peptickým vředem.
Sildenafil by proto měl být těmto pacientům podáván pouze po „pečlivém posouzení rizika a prospěchu.
Antagonisté vitaminu K.
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí může při zahájení léčby sildenafilem u pacientů, kteří již užívají antagonisty vitaminu K, dojít ke zvýšenému riziku krvácení, zejména u pacientů s plicní arteriální hypertenzí sekundární v důsledku onemocnění pojivové tkáně.
Venookluzivní nemoc
Nejsou k dispozici žádné údaje o sildenafilu u pacientů s plicní hypertenzí spojenou s plicní venookluzivní nemocí. Byly však hlášeny případy život ohrožujícího plicního edému u vazodilatancií (hlavně prostacyklinu) používaných u těchto pacientů. Pokud by se tedy při podávání sildenafilu pacientům s plicní hypertenzí objevily známky plicního edému, měla by být zvážena možnost přidruženého venookluzivního onemocnění.
Použití sildenafilu s bosentanem
Účinnost sildenafilu u pacientů, kteří již dostávali bosentan, nebyla s jistotou prokázána (viz body 4.5 a 5.1).
Souběžné použití s jinými inhibitory PDE5
Bezpečnost a účinnost sildenafilu při současném podávání s jinými inhibitory PDE5, včetně Viagry, nebyla u pacientů s plicní arteriální hypertenzí studována. Souběžné užívání těchto léčivých přípravků se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pokud není uvedeno jinak, byly provedeny studie interakcí u zdravých dospělých mužů léčených perorálním sildenafilem. Tyto výsledky platí pro jiné populace pacientů a způsoby podání.
Účinky jiných léčivých přípravků na intravenózní sildenafil
Predikce založené na farmakokinetickém modelování naznačují, že interakce s inhibitory CYP3A4 by měly být menší než interakce pozorované u perorálně podávaného sildenafilu.
Očekává se, že rozsah interakce bude u injekčního sildenafilu snížen, protože interakce u perorálního sildenafilu jsou přinejmenším částečně způsobeny účinky metabolismu prvního průchodu při perorálním podání.
Účinky jiných léčivých přípravků na perorální sildenafil
Vzdělávání in vitro
Sildenafil je metabolizován primárně izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 3A4 (hlavní cesta) a 2C9 (sekundární cesta). Inhibitory těchto izoenzymů proto mohou snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou clearance sildenafilu zvýšit. Doporučené dávkování viz body 4.2 a 4.3.
Vzdělávání in vivo
Bylo hodnoceno současné podávání perorálního sildenafilu a intravenózního epoprostenolu (viz body 4.8 a 5.1).
Účinnost a bezpečnost sildenafilu podávaného současně s jinou léčbou plicní arteriální hypertenze (např. Ambrisentan, iloprost) nebyla v kontrolovaných klinických studiích studována, proto je při současném podávání doporučena opatrnost.
Bezpečnost a účinnost sildenafilu při současném podávání s jinými inhibitory PDE-5 nebyla studována u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.4).
Populační farmakokinetická analýza provedená v klinických studiích s plicní arteriální hypertenzí ukazuje na snížení clearance sildenafilu a / nebo zvýšení orální biologické dostupnosti při současném podávání se substráty CYP3A4 a kombinací substrátů CYP3A4 a beta-blokátorů. To byly jediné faktory se statisticky významným dopadem na farmakokinetiku perorálního sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Expozice sildenafilu u pacientů užívajících substráty CYP3A4 a substráty CYP3A4 plus beta-blokátory byla o 43% respektive 66% vyšší než u pacientů, kteří tyto skupiny léčiv nedostávali. Sildenafil byl 5krát vyšší při perorální dávce 80 mg třikrát denně ve srovnání s expozicí získanou orální dávkou 20 mg třikrát denně.Toto rozmezí koncentrací odpovídá zvýšení expozice sildenafilu pozorovanému ve studiích interakcí specificky prováděných s inhibitory CYP3A4 (s vyloučením nejsilnějších inhibitorů CYP3A4, např. Ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru).
Zdá se, že induktory CYP3A4 mají významný vliv na farmakokinetiku perorálního sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, což bylo potvrzeno ve studii interakcí. in vivo provedeno s bosentanem, induktorem CYP3A4.
Současné podávání bosentanu (středně silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a případně také CYP2C19) 125 mg dvakrát denně a perorální sildenafil 80 mg třikrát denně (v ustálený stav), prováděné po dobu 6 dnů u zdravých dobrovolníků, vedlo k 63% snížení AUC sildenafilu. Populační farmakokinetická analýza údajů o sildenafilu u dospělých pacientů s PAH v klinických studiích zahrnujících 12týdenní studii k vyhodnocení „Účinnosti a bezpečnosti perorálních sildenafil 20 mg třikrát denně přidaný ke stabilní dávce bosentanu (62,5 mg - 125 mg dvakrát denně) indikoval snížení expozice sildenafilu při současném podávání. bosentan, podobné jako u zdravých dobrovolníků (viz body 4.4 a 5.1).
Účinnost sildenafilu by měla být pečlivě sledována u pacientů současně užívajících silné induktory CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenytoin, fenobarbital,
Třezalka a rifampicin.
Současné podávání ritonaviru, inhibitoru HIV proteázy a vysoce specifického inhibitoru cytochromu P450, v ustáleném stavu (500 mg dvakrát denně) a perorálního sildenafilu (100 mg jednorázová dávka) vedlo ke zvýšení o 300% (4násobek) sildenafilu Cmax a 1 000% (11násobné) zvýšení plazmatické AUC sildenafilu. Po 24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu stále přibližně 200 ng / ml, ve srovnání s přibližně 5 ng / ml, když byl sildenafil podáván samostatně. Toto zjištění je v souladu s výrazné účinky, které má ritonavir na širokou škálu substrátů cytochromu P450. Na základě těchto farmakokinetických výsledků je současné podávání sildenafilu a ritonaviru kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).
Současné podávání sachinaviru, inhibitoru HIV proteázy a inhibitoru CYP3A4 a perorálního sildenafilu (jednorázová dávka 100 mg) v ustáleném stavu (1200 mg třikrát denně) mělo za následek 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210% zvýšení AUC sildenafilu Sildenafil nezměnil farmakokinetiku sachinaviru Doporučené dávkování viz bod 4.2.
Při souběžném podání jedné 100mg perorální dávky sildenafilu s erythromycinem, středně silným inhibitorem CYP3A4, v ustáleném stavu (500 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů) došlo ke zvýšení systémové expozice sildenafilu (AUC) o 182%. Doporučené dávkování viz bod 4.2. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl žádný účinek azithromycinu (500 mg / den po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, Tmax, eliminační konstantu nebo poločas perorálního sildenafilu nebo jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Není nutná žádná úprava. cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu P450 a nespecifický inhibitor CYP3A4 a perorální sildenafil (50 mg) zdravým dobrovolníkům, vedly k 56% zvýšení plazmatických koncentrací sildenafilu. je nutná úprava dávkování.
Očekává se, že silnější z inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol a itrakonazol, budou mít účinky podobné ritonaviru (viz bod 4.3). Očekává se, že inhibitory CYP3A4, jako je klarithromycin, telithromycin a nefazodon, budou mít přechodný účinek mezi účinky ritonaviru a CYP3A4 inhibitory, jako je saquinavir nebo erythromycin, přičemž se předpokládá 7násobné zvýšení expozice léčivu. Proto jsou při použití inhibitorů CYP3A4 doporučeny úpravy dávkování (viz bod 4.2).
Populační farmakokinetická analýza u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, kteří dostávali perorální sildenafil, naznačovala, že současné podávání beta-blokátorů a substrátů CYP3A4 může způsobit další zvýšení expozice sildenafilu ve srovnání se substráty CYP3A4 podávanými samostatně.
Grapefruitová šťáva je slabým inhibitorem CYP3A4 metabolismu střevní stěny, a proto může vést k mírnému zvýšení plazmatických hladin sildenafilu v ústech. Úprava dávkování není nutná, ale současné užívání sildenafilu a grapefruitové šťávy se nedoporučuje.
Podání jedné dávky antacidu (hydroxid hořečnatý / hydroxid hlinitý) nezměnilo biologickou dostupnost perorálního sildenafilu.
Současné podávání perorálních kontraceptiv (etinylestradiol 30 mikrogramů a levonorgestrel 150 mikrogramů) nezměnilo farmakokinetiku perorálního sildenafilu.
Nicorandil je hybrid, který funguje jako dusičnan a jako lék, který aktivuje draslíkové kanály. Jako dusičnan může způsobit závažné interakce, pokud je podáván společně se sildenafilem (viz bod 4.3).
Účinky perorálního sildenafilu na jiné léčivé přípravky
Vzdělávání in vitro
Sildenafil je slabým inhibitorem izoenzymů cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC50> 150 μM).
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je teofylin nebo dipyridamol.
Vzdělávání in vivo
Nebyly pozorovány žádné významné interakce při současném podávání perorálního sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), oba jsou metabolizovány CYP2C9.
Perorální sildenafil neměl žádný významný vliv na expozici atorvastatinu (11% zvýšení AUC), což naznačuje, že sildenafil nemá žádný klinicky relevantní účinek na CYP3A4.
Mezi sildenafilem (100 mg jednorázová perorální dávka) a acenokumarolem nebyly pozorovány žádné interakce.
Perorální sildenafil (50 mg) nezvyšoval prodloužení doby krvácení způsobené kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).
Perorální sildenafil (50 mg) nezvyšoval hypotenzní účinek alkoholu u zdravých dobrovolníků s maximální hladinou alkoholu v krvi v průměru 80 mg / dl.
Ve studii provedené na zdravých dobrovolnících vedl perorální sildenafil v ustáleném stavu (80 mg třikrát denně) k 50% zvýšení AUC bosentanu (125 mg dvakrát denně) .Farmakokinetická analýza populačních údajů ve studii u dospělých PAH pacienti na základní léčbě bosentanem (62,5 mg - 125 mg dvakrát denně) indikovali zvýšení (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) „AUC bosentanu při současném podávání se sildenafilem v ustáleném stavu (20 mg třikrát denně) ), méně než u zdravých dobrovolníků při současném podávání se sildenafilem 80 mg třikrát denně (viz body 4.4 a 5.1).
Ve specifické interakční studii, ve které byl orální sildenafil (100 mg) podáván současně s amlodipinem u hypertoniků, bylo další snížení systolického krevního tlaku na zádech o 8 mmHg. Odpovídající dodatečné snížení krevního tlaku diastolický tlak na zádech o 7 mmHg Tyto dodatečné snížení krevního tlaku bylo srovnatelné se snížením krevního tlaku pozorovaným při podávání sildenafilu samotným zdravým dobrovolníkům.
Ve třech specifických interakčních studiích byl pacientům s benigní hypertrofií prostaty stabilizovaným terapií podáván souběžně alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a perorální sildenafil (25 mg, 50 mg nebo 100 mg). populace, bylo pozorováno další průměrné snížení systolického a diastolického krevního tlaku na zádech o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg, respektive, a průměrné další snížení stojatého krevního tlaku o 6/6 mmHg, 11 /4 mmHg a 4/5 mmHg. Když byl sildenafil a doxazosin podáván společně pacientům stabilizovaným na léčbě doxazosinem, byly vzácně hlášeny případy pacientů, kteří hlásili symptomatickou posturální hypotenzi. Zahrnovaly závratě a točení hlavy, ale ne synkopu. pacienti léčení alfa-blokátory mohou způsobit symptomatickou hypotenzi. a citlivých jedinců (viz bod 4.4).
Sildenafil (jednorázová perorální dávka 100 mg) nezměnil farmakokinetiku ustáleného stavu inhibitoru HIV proteázy, sachinaviru, který je substrátem / inhibitorem CYP3A4. V souladu se stanovenými účinky na dráhu oxid dusnatý / cGMP (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že sildenafil zesiluje hypotenzní účinky nitrátů, a proto je současné podávání s donory oxidu dusnatého nebo nitráty v jakékoli formě kontraindikováno (viz bod 4.3) .
Riociguat: Předklinické studie prokázaly aditivní účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci inhibitorů PDE5 s riociguatem. Klinické studie ukázaly, že riociguát zvyšuje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombinace. Souběžné užívání riociguátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Perorální sildenafil neměl klinicky významný dopad na plazmatické hladiny perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol 30 mcg a levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrická populace Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení
Ženy v plodném věku a antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k nedostatku údajů o účincích přípravku Revatio na těhotné ženy se přípravek Revatio nedoporučuje u žen ve fertilním věku, pokud současně nepoužívají adekvátní antikoncepční opatření.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití sildenafilu u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství a embryonální / fetální vývoj. Studie na zvířatech prokázaly toxicitu v postnatálním vývoji (viz bod 5.3).
Vzhledem k nedostatku údajů by přípravek Revatio neměl být podáván těhotným ženám, pokud to není nezbytně nutné.
Čas krmení
Není známo, zda sildenafil přechází do mateřského mléka. Revatio by nemělo být podáváno kojícím ženám.
Plodnost
Neklinické údaje na základě konvenčních studií fertility neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Revatio mírně ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Protože v klinických studiích se sildenafilem byly hlášeny závratě a poruchy vidění, měli by si pacienti před řízením nebo obsluhou strojů uvědomit, jak reagují na přípravek Revatio.
04.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky pozorované při intravenózním podání přípravku Revatio jsou podobné těm, které jsou spojeny s perorálním užitím přípravku Revatio. Jelikož jsou k dispozici omezené údaje o použití intravenózního přípravku Revatio a jelikož se očekává, že dva 20mg perorální a 10mg intravenózní přípravek budou pocházet z podobných plazmatických expozic založených na farmakokinetickém modelování, bezpečnostní informace pro injekční přípravek Revatio jsou podporovány informacemi dostupnými pro Oral Revatio .
Intravenózní podání
Očekává se, že dávka 10 mg injekčního roztoku Revatio povede k celkové expozici volnému sildenafilu a jeho N-desmethyl metabolitu a kombinovaným farmakologickým účinkům srovnatelným s 20 mg perorální dávkou.
Studie A1481262 je jednocentrická otevřená studie s jednou dávkou, která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky jednorázové intravenózní dávky sildenafilu (10 mg) podané bolusovou injekcí pacientům s plicní arteriální hypertenzí (PAH) již při léčbě a stabilizován perorálním přípravkem Revatio 20 mg třikrát denně.
Do studie bylo zařazeno a dokončeno 10 pacientů s PAH. Průměrné posturální změny systolického a diastolického krevního tlaku v průběhu času byly malé (srdeční frekvence nebyla klinicky významná. Dva subjekty hlásily celkem 3 nežádoucí reakce (zrudnutí obličeje, plynatost a návaly horka). Vyskytly se. Závažná nežádoucí reakce subjekt s těžkou ischemickou kardiomyopatií, který hlásil ventrikulární fibrilaci a zemřel 6 dní po studii Tato událost byla posouzena jako nesouvisející se studovaným lékem.
Ústní podání
V klíčové placebem kontrolované studii přípravku Revatio u plicní arteriální hypertenze bylo randomizováno celkem 207 pacientů, kteří byli léčeni perorálním přípravkem Revatio v dávkách 20 mg, 40 mg nebo 80 mg TID, a 70 pacientů bylo randomizováno do skupiny s placebem. bylo 12 týdnů. U pacientů léčených sildenafilem v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg TID byla celková frekvence ukončení léčby 2,9%, 3,0% a 8,5%, v uvedeném pořadí, ve srovnání s 2,9% u placeba. 277 subjektů léčených v pivotní studii, 259 bylo zařazeno do dlouhodobé prodloužené studie. Byly podány dávky až 80 mg třikrát denně (4násobek doporučené dávky 20 mg třikrát denně) a po 3 letech 87% ze 183 pacienti podstupující studijní léčbu užívali přípravek Revatio 80 mg TID.
V placebem kontrolované studii prováděné s přípravkem Revatio jako doplňkovou léčbou k intravenóznímu epoprostenolu u plicní arteriální hypertenze bylo celkem 134 pacientů léčeno perorálním přípravkem Revatio (předem stanovená titrace od 20 mg do 40 mg a poté 80 mg, tři časy denně, na základě snášenlivosti) a epoprostenol a 131 pacientů bylo léčeno placebem a epoprostenolem. Délka léčby byla 16 týdnů. Celková frekvence přerušení léčby u pacientů léčených sildenafilem / epoprostenolem z důvodu nežádoucích účinků byla 5,2% ve srovnání s 10,7% u pacientů léčených placebem / epoprostenolem. Dříve nehlášené nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji ve skupině léčené sildenafilem / epoprostenolem, byly oční hyperémie, rozmazané vidění, ucpaný nos, noční pocení, bolest zad a sucho v ústech. Známé nežádoucí účinky, jako je bolest hlavy, zrudnutí obličeje, bolest v končetinách a otoky, byly pozorovány častěji u pacientů léčených sildenafilem / epoprostenolem než u pacientů léčených placebem / epoprostenolem. Z subjektů, které dokončily počáteční studii, bylo 242 zařazeno do dlouhodobé prodloužené studie. Byly podány dávky až 80 mg TID a po 3 letech 68% ze 133 pacientů podstupujících studijní léčbu užívalo Revatio 80 mg TID.
Ve dvou placebem kontrolovaných studiích s perorálními Revatio byly nežádoucí účinky obecně mírné až střední závažnosti.Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s používáním přípravku Revatio (procento větší nebo rovné 10%) ve srovnání s placebem byly bolest hlavy, návaly horka, dyspepsie, průjem a bolest končetin.
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které se vyskytly u> 1% u pacientů léčených přípravkem Revatio a které byly častější (rozdíl> 1%) u přípravku Revatio v pivotní pivotní studii nebo souhrnných datech pro přípravek Revatio, zahrnující jak placebem kontrolované studie plicní arteriální hypertenze, perorální dávky 20, 40 nebo 80 mg TID, jsou uvedeny v tabulce níže seskupeny podle třídy a frekvence (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
Zprávy o postmarketingových zkušenostech jsou uvedeny kurzívou.
* Tyto nežádoucí účinky / reakce byly hlášeny u pacientů užívajících sildenafil pro dysfunkci
mužský erektilní (DEM).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Ve studiích dobrovolníků s jednorázovými perorálními dávkami až do 800 mg byly nežádoucí účinky podobné těm, které byly pozorovány u nižších dávek, ale výskyt a závažnost příhod se zvýšily. Při jednorázových perorálních dávkách 200 mg se zvyšuje výskyt nežádoucích účinků (bolest hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, ucpaný nos a poruchy vidění). V případě předávkování je třeba použít standardní podpůrná opatření.
Hemodialýza nezrychluje renální clearance, protože sildenafil se silně váže na plazmatické bílkoviny a není vylučován močí.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, Léky používané při erektilní dysfunkci, ATC kód: G04BE03
Mechanismus účinku
Sildenafil je účinný selektivní inhibitor cGMP-specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzymu zodpovědného za rozpad cGMP. Kromě přítomnosti tohoto enzymu v tělnatém těle penisu je PDE5 také přítomen v hladkém svalstvu cév Proto sildenafil zvyšuje cGMP v buňkách hladkého svalstva plicních cév, což vede k relaxaci.U pacientů s plicní arteriální hypertenzí to může vést k vazodilataci plicního cévního řečiště a v menší míře k vazodilataci systémového oběhu.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázal, že sildenafil má selektivitu pro PDE5. Jeho účinek je u PDE5 vyšší než u jiných fosfodiesteráz. Má 10krát vyšší selektivitu než pro PDE6, který se podílí na fototransdukci sítnice. Má selektivitu 80krát vyšší než pro PDE1 a více než 700krát pro PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Zejména selektivita sildenafilu pro PDE5 je 4000krát vyšší než pro PDE3, specifický izoenzym cAMP fosfodiesterázy zapojený do kontroly srdeční kontraktility.
Sildenafil způsobuje mírné a přechodné snížení systémového krevního tlaku, které se ve většině případů neprojeví klinickými účinky. Po chronickém perorálním podání 80 mg třikrát denně u pacientů se systémovou hypertenzí byla průměrná změna systolického a diastolického tlaku oproti výchozímu stavu o 9,4 mmHg resp. 9,1 mmHg. Po chronickém podání 80 mg třikrát Menší účinky na snížení krevního tlaku (snížení systolického i diastolického krevního tlaku o 2 mmHg) bylo pozorováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí. Při doporučené dávce 20 mg třikrát denně perorálně nebyly pozorovány. Bylo zjištěno snížení systolického nebo diastolického krevního tlaku. Podání jednorázových perorálních dávek sildenafilu až do 100 mg zdravým dobrovolníkům nemělo žádné klinicky relevantní účinky na EKG. Po chronickém podávání 80 mg třikrát denně pacientům s plicní arteriální hypertenzí nebyly hlášeny žádné klinicky relevantní účinky na EKG.
Ve studii o hemodynamických účincích jednorázové perorální dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen (Ischemická choroba srdeční, CAD) (stenóza alespoň jedné „koronární tepny> 70%), průměrné hodnoty klidového systolického a diastolického krevního tlaku se oproti výchozím hodnotám snížily o 7%, respektive o 6%. Průměrný systolický plicní tlak se snížil o 9%. Sildenafil se nezměnil srdeční výdej a nezhoršoval krevní oběh stenotickými koronárními tepnami.
U některých subjektů byly pomocí testu Farnsworth-Munsell 100 HUE detekovány jednu "hodinu po podání dávky 100 mg mírné a přechodné změny vnímání barev (modrá / zelená), bez zjevných účinků. 2 hodiny po správa. Předpokládá se, že mechanismus, který je základem této změny vnímání barev, souvisí s inhibicí PDE6, který je zapojen do fototransdukční kaskády v sítnici. Sildenafil nemění zrakovou ostrost ani vnímání barev. V placebem kontrolované studii u malého počtu pacientů (n = 9) s dokumentovanou časnou věkem podmíněnou makulární degenerací použití sildenafilu (jednorázová dávka 100 mg) neprokázalo žádné klinicky významné provedené změny zrakových testů (zraková ostrost, Amslerův záměrný kříž, schopnost vnímat barvy pomocí simulace semaforů, perimetrie Humphrey a fotostres).
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost intravenózního sildenafilu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH)
Očekává se, že dávka 10 mg injekčního roztoku Revatio povede k celkové expozici volnému sildenafilu a jeho N-desmethyl metabolitu a kombinovaným farmakologickým účinkům srovnatelným s 20 mg perorální dávkou. Tato úvaha vychází pouze z farmakokinetických údajů (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Důsledky následné nižší expozice aktivnímu N-desmethyl metabolitu pozorované po opakovaném intravenózním podání nebyly dokumentovány. Nebyly provedeny žádné klinické studie prokazující, že tyto formulace mají „překrývající se účinnost“.
Studie A1481262 je jednocentrická otevřená studie s jednou dávkou, která hodnotí bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku jednorázové intravenózní dávky sildenafilu (10 mg) podávané bolusovou injekcí pacientům s plicní arteriální hypertenzí (PAH) již ošetřeno a stabilizováno perorálním přípravkem Revatio 20 mg TID.
Do studie bylo zařazeno a dokončeno 10 pacientů s PAH. Osm subjektů užívalo bosentan a jeden subjekt byl léčen treprostinilem kromě bosentanu a Revatia. Po podání byl v 30, 60, 120, 180 a 360 minutách po podání zaznamenán krevní tlak vsedě a ve stoje. Průměrné změny krevního tlaku vsedě od výchozího stavu byly větší po 1 hodině, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) a -3,0 mmHg (SD ± 4,9), respektive pro systolický a diastolický tlak. Průměrné posturální změny systolického a diastolického krevního tlaku v průběhu času byly malé (
Účinnost perorálního sildenafilu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 278 pacientů s primární plicní arteriální hypertenzí, plicní arteriální hypertenzí spojenou s onemocněním pojivové tkáně a plicní arteriální hypertenzí po chirurgické opravě vrozených srdečních lézí. Randomizována do jedné ze čtyř léčebných skupin : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg nebo sildenafil 80 mg, třikrát denně. Z 278 randomizovaných pacientů dostalo 277 alespoň jednu dávku studijního léčiva. Studijní populaci tvořilo 68 (25%) mužů a 209 ( 75%) ženy s průměrným věkem 49 let (rozmezí: 18–81 let) a s 6minutovým měřením vzdálenosti na počátku mezi 100 a 450 metry (včetně) (průměr = 344 metrů). Primární plicní hypertenze byla diagnostikována u 175 pacientů (63%), plicní arteriální hypertenze s onemocněním pojivové tkáně byla diagnostikována u 84 pacientů (30%) a plicní arteriální hypertenze po operaci byla diagnostikována u 18 pacientů (7%) opravujících vrozené srdeční vady . Většina pacientů byla ve funkční třídě WHO II (107/277; 39%) nebo III (160/277; 58%) s průměrnou docházkovou vzdáleností za 6 minut při výchozím stavu 378 respektive 326 metrů; méně pacientů bylo ve třídě I (1/277; 0,4%) nebo IV (9/277; 3%). Pacienti s ejekční frakcí levé komory levé komory
Sildenafil (nebo placebo) byl přidán k základní terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií, digoxinu, blokátorů kalciových kanálů, diuretik nebo kyslíku. Použití prostacyklinu, analogů prostacyklinu a antagonistů endothelinového receptoru nebylo povoleno jako doplňková terapie a nebylo povoleno ani přidání argininu.Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu bosentanem, byli vyloučeni z primárního koncového bodu účinnosti byla změna oproti výchozímu stavu v 6minutové pěší vzdálenosti (6MWD) po 12 týdnech. Ve všech 3 skupinách léčených sildenafilem byl ve srovnání s placebem pozorován statisticky významný nárůst 6MWD. Placebem korigované zvýšení 6MWD bylo 45 metrů (str
Při analýze funkční třídou WHO bylo pozorováno statisticky významné zvýšení 6MWD ve skupině s dávkou 20 mg. U třídy II a III bylo pozorováno zvýšení o 49 metrů (p = 0,0007) a 45 metrů (p = 0,0031) o korigované placebem.
Zlepšení v 6MWD bylo evidentní po 4 týdnech léčby a tento účinek byl zachován v 8. a 12. týdnu. Výsledky byly obecně konzistentní v podskupinách na základě etiologie (primární plicní arteriální hypertenze a související onemocnění pojivové tkáně).), Funkční třída WHO, pohlaví, rasa, geografická oblast, střední plicní arteriální tlak (střední plicní arteriální tlak - mPAP) a index plicní vaskulární rezistence (Index plicní vaskulární rezistence - PVRI).
Pacienti se všemi dávkami sildenafilu dosáhli statisticky významného snížení průměrného plicního arteriálního tlaku (mPAP) a plicní vaskulární rezistence (PVR) ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinky placebem korigované léčby na mPAP byly - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) a - 5,1 mmHg (p
Větší část pacientů užívajících každou z dávek sildenafilu (tj. 28%, 36% a 42% subjektů užívajících sildenafil v dávkách 20 mg, 40 mg a 80 mg TID, v uvedeném pořadí) vykázala zlepšení alespoň o jednu funkční třídu WHO při 12 týdnů, ve srovnání s placebem (7%). Příslušné poměry šancí byly 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) a 5,75 (p
Údaje o dlouhodobém přežití v naivní populaci
Pacienti zařazení do hlavní studie s perorálním sildenafilem byli způsobilí k účasti v otevřené dlouhodobé prodloužené studii. Po 3 letech užívalo 87% pacientů dávku 80 mg TID. Celkem 207 pacientů bylo léčeno přípravkem Revatio v hlavní studii a bylo hodnoceno jejich dlouhodobé přežití po dobu minimálně 3 let. V této populaci byl , 2, a 3leté odhady Kaplan-Meierova přežití byly 96%, 91%a 82%.U pacientů s funkční třídou WHO II na začátku bylo přežití po 1, 2 a 3 letech 99%, 91% a 84% a u pacientů s funkční třídou WHO III na začátku to bylo 94,%, 90% a 81% .
Účinnost perorálního sildenafilu u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí (když se Revatio používá v kombinaci s epoprostenolem)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 267 pacientů s intravenózní epoprostenolem stabilizovanou plicní arteriální hypertenzí.Pacienti s plicní arteriální hypertenzí zahrnovali pacienty s primární plicní arteriální hypertenzí (212/267; 79%) as přidruženou plicní arteriální hypertenzí s onemocněním pojivové tkáně (55/267; 21%). Většina pacientů byla funkční třídy WHO II (68/267; 26%) nebo III (175/267; 66%); řada pacientů byla funkční třídy I (3/ 267, 1%) nebo IV (16/267; 6%) na začátku; u malého počtu pacientů (5/267; 2%) nebyla funkční třída WHO Poznámka.
Pacienti byli randomizováni k léčbě placebem nebo sildenafilem (s předem stanovenou titrací začínající na 20 mg a zvyšující se na 40 mg až 80 mg, třikrát denně, na základě snášenlivosti), pokud byli použity v kombinaci s epoprostenolem intravenózně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna z výchozí hodnoty na 16. týden v testu 6 minut chůze. Statisticky významný klinický přínos sildenafilu oproti placebu byl dosažen v 6 minutové vzdálenosti chůze. Průměrné zvýšení korigované placebem na vzdálenost 26 metry byly pozorovány ve prospěch sildenafilu (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) .U pacientů s výchozí chůzí ≥ 325 metrů byl účinek léčby 38,4 metru ve prospěch sildenafilu; pro pacienty s odstupem chodili na začátku
Pacienti léčení sildenafilem dosáhli statisticky významného snížení průměrného plicního krevního tlaku (mPAP) ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Ve prospěch sildenafilu byl pozorován průměrný léčebný účinek korigovaný na placebo -3,9 mmHg (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundárním koncovým bodem je uvedení doby do klinického zhoršení, definovaná jako doba od randomizace na začátek první klinické zhoršení (úmrtí, transplantace plic, zahájení léčby bosentanem nebo klinické zhoršení vyžadující úpravu terapie epoprostenolem). Léčba sildenafilem významně prodloužila dobu do klinického zhoršení plicní arteriální hypertenze ve srovnání s placebem (p = 0,0074). Ke klinickému zhoršení došlo u 23 pacientů ve skupině s placebem (17,6%). Ve srovnání s 8 pacienty ve skupině léčené sildenafilem (6,0 %).
Údaje o dlouhodobém přežití v základní studii s epoprostenolem
Pacienti zařazení do studie doplňkové léčby epoprostenolem byli způsobilí k zařazení do otevřené dlouhodobé prodloužené studie. Po 3 letech užívalo 68% pacientů dávku 80 mg TID. Celkem bylo přípravkem Revatio léčeno 134 pacientů v počáteční studii a jejich dlouhodobé přežití bylo hodnoceno po dobu minimálně 3 let. V této populaci byly odhady přežití podle Kaplana-Meiera 1, 2 a 3 roky 92%, 81%a 74%.
Účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů s PAH (použití v kombinaci s bosentanem)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena na 103 klinicky stabilních subjektech s PAH (funkční třída WHO II a III), kteří byli na bosentanu po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti s PAH zahrnovali subjekty s PAH. s onemocněním pojivové tkáně. Pacienti byli randomizováni buď k placebu, nebo k sildenafilu (20 mg třikrát denně) v kombinaci s bosentanem (62,5-125 mg dvakrát denně).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna 6MWD oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnu. Výsledky ukazují, že mezi sildenafilem (20 mg třikrát denně) a placebem (13, 62 m (95 % CI: -3,89 až 31,12) a 14,08 m (95% CI: -1,78 až 29,95), v uvedeném pořadí).
Rozdíly v 6MWD byly pozorovány mezi pacienty s primární PAH a pacienty s PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně. U subjektů s primární PAH (67 subjektů) byly průměrné změny oproti výchozím hodnotám 26,39 m (95% CI: 10,70 až 42,08) a 11,84 m (95% CI: -8,83 až 32,52), ve skupinách se sildenafilem a placebem. U subjektů s PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (36 subjektů) však byly průměrné změny oproti výchozím hodnotám -18,32 m (95% CI: -65,66 až 29,02) a 17,50 m (95% CI: -9,41 až 44,41), pro skupiny sildenafilu a placeba.
Celkově byly nežádoucí účinky mezi oběma léčebnými skupinami (sildenafil plus bosentan vs. bosentan samotný) obecně podobné a v souladu se známým bezpečnostním profilem sildenafilu užívaného jako monoterapie (viz body 4.4 a 4.5).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Průměrná absolutní biologická dostupnost perorálního sildenafilu je 41% (rozmezí 25-63%). Ve studii A1481262 byly pozorovány Cmax, CL a AUC (0-8) 248 ng / ml, 30,3 l / h, respektive 330 ng h / ml. Cmax a AUC (0-8) N-desmethylového metabolitu byly 30,8 ng / ml, respektive 147 ng h / ml.
Rozdělení
Průměrný distribuční objem sildenafilu (Vss) v ustáleném stavu, tj. Distribuce do tkáně, je 105 l. Po použití perorálních dávek 20 mg třikrát denně je průměrná maximální maximální plazmatická koncentrace sildenafilu v ustáleném stavu přibližně 113 ng / ml.
Sildenafil a jeho hlavní cirkulující metabolit N-desmethyl se z 96% vážou na plazmatické proteiny.Vazba na bílkoviny je nezávislá na celkových koncentracích léčiva.
Biotransformace
Sildenafil je metabolizován hlavně jaterními mikrozomálními izoenzymy CYP3A4 (hlavní cesta) a CYP2C9 (sekundární cesta). Hlavní metabolit je odvozen z N-demetylace sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity pro fosfodiesterázu podobný sildenafilu a účinnost in vitro pro PDE5 přibližně 50% hodnoty nezměněného léčivého přípravku.
N-desmethyl metabolit je dále metabolizován s terminálním poločasem přibližně 4 hodiny.
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí jsou plazmatické koncentrace N-desmethyl metabolitu přibližně 72% koncentrací sildenafilu po perorálním podání 20 mg třikrát denně (což má za následek 36% příspěvek k farmakologickým účinkům sildenafilu). Výsledný účinek na účinnost není znám. U zdravých dobrovolníků jsou plazmatické hladiny N-desmethyl metabolitu po intravenózním podání výrazně nižší než hladiny pozorované po orálním podání. Plazmatické koncentrace N-desmethyl metabolitu v ustáleném stavu jsou přibližně 16% ve srovnání s 61 % pozorováno u sildenafilu po intravenózním a orálním podání.
Odstranění
Celková tělesná clearance sildenafilu je 41 l / h a terminální poločas je 3-5 hodin. Po perorálním nebo intravenózním podání je sildenafil eliminován jako metabolity, převážně stolicí (přibližně 80% podané perorální dávky). v menší míře v moči (přibližně 13% podané orální dávky).
Farmakokinetika u konkrétních skupin pacientů
Senioři
U starších zdravých dobrovolníků (≥ 65 let) bylo pozorováno snížení clearance sildenafilu, přičemž plazmatické koncentrace sildenafilu a aktivního metabolitu N-desmethylu byly přibližně o 90% vyšší než u mladších zdravých dobrovolníků (18-45 let).) Vzhledem k věkově rozdílným vazbám na plazmatické bílkoviny bylo odpovídající zvýšení plazmatických koncentrací volného sildenafilu přibližně 40%.
Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml / min) nebyly po podání jedné perorální dávky 50 mg pozorovány žádné změny ve farmakokinetice sildenafilu. U dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Kromě toho byly AUC a Cmax N-desmethyl metabolitu významně zvýšeny o 200%, respektive o 79%, u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh A a B) bylo pozorováno snížení clearance sildenafilu, což vedlo ke zvýšení AUC (85%) a Cmax (47%) ve srovnání s věkovými dobrovolníky. Srovnatelné s nemají poruchu funkce jater. Kromě toho byly AUC a Cmax N-desmethyl metabolitu významně zvýšeny o 154% a 87% u pacientů s cirhózou ve srovnání s osobami s normální funkcí jater.Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.
Farmakokinetika populace
U pacientů s plicní arteriální hypertenzí byly průměrné koncentrace v ustáleném stavu o 20-50% vyšší ve studovaném rozmezí orálních dávek 20-80 mg třikrát denně ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Dvojnásobné zvýšení Cmin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Oba tyto údaje naznačují nižší clearance a / nebo vyšší orální biologickou dostupnost sildenafilu u pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
U mláďat myší léčených sildenafilem 60 mg / kg před a po porodu došlo ke snížení velikosti mláďat, snížení hmotnosti mláďat v den 1 a snížení přežití v den 4 s „expozicí léčiva přibližně padesátkrát vyšší než je očekávaná expozice člověka. s intravenózní dávkou 10 mg třikrát denně Účinky v neklinických studiích byly pozorovány při expozicích považovaných za dostatečně převyšující maximální expozici u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické použití.
U zvířat při klinicky relevantních úrovních expozice, které nebyly v klinických studiích rovněž pozorovány, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, které by mohly být relevantní pro klinické použití.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
G | ucose
Voda na injekci
06.2 Neslučitelnost
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Každé balení obsahuje 20 ml injekční lahvičku z čirého skla typu I s chlorobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním.
06.6 Návod k použití a zacházení
Tento léčivý přípravek nevyžaduje před použitím zvláštní ředění ani rekonstituci Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 10 mg sildenafilu (ve formě citrátu). Doporučená dávka 10 mg vyžaduje objem 12,5 ml a měla by být podána bolusovou injekcí.
Fyzikálně-chemická kompatibilita byla prokázána pro následující ředidla:
5% roztok glukózy
Roztok chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%)
Ringerovo laktátové řešení
5% roztok glukózy / 0,45% roztok chloridu sodného
5% roztok glukózy / laktátovaný Ringerův roztok
5% roztok glukózy / 20 mEq roztok chloridu draselného
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie.
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/05/318/002
036982027
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. října 2005
Datum posledního obnovení: 23. září 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, červenec 2016