Aktivní složky: Tenofovir disoproxil
Viread 163 mg potahované tablety
Příbalové informace Viread jsou k dispozici pro velikosti balení:- Viread 123 mg potahované tablety
- Viread 163 mg potahované tablety
- Viread 204 mg potahované tablety
- Viread 245 mg potahované tablety
- Viread 33 mg / g granule
Indikace Proč se používá Viread? K čemu to je?
Viread obsahuje léčivou látku tenofovir -disoproxil. Tato účinná látka je antiretrovirový nebo antivirový lék, který se používá k léčbě infekce HIV. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně známý jako NRTI, a působí tak, že interferuje s normální aktivitou enzymu (reverzní transkriptázy), který je nezbytný pro Viread k léčbě infekce HIV by měl být vždy používán v kombinaci s jinými léky.
Viread 163 mg tablety jsou léčba infekce HIV (virus lidské imunodeficience).
Tablety Viread 163 mg jsou určeny k použití u dětí. Je indikován pouze pro:
- děti ve věku 6 až méně než 12 let
- s tělesnou hmotností mezi 22 kg a méně než 28 kg
- kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné kvůli rozvoji rezistence nebo které způsobily vedlejší účinky.
Tento lék není lék na infekci HIV. Během užívání přípravku Viread může vaše dítě stále dostat infekce nebo jiná onemocnění spojená s infekcí HIV. Dítě může virus HIV přenášet i na ostatní, proto je důležité, abyste přijali opatření, která zamezí nakažení dalších lidí.
Kontraindikace Kdy by Viread neměl být používán
Nedávejte mu Viread
- Pokud je vaše dítě alergické na tenofovir, tenofovir -disoproxil -fumarát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.
Pokud je tomu tak, okamžitě to sdělte svému lékaři a Viread nepodávejte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete přípravek Viread užívat
- Tablety Viread 163 mg jsou indikovány pouze pro děti, které již byly léčeny jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné kvůli rozvoji rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky.
- Zkontrolujte věk a hmotnost svého dítěte, abyste zjistili, zda jsou pro něj tablety Viread 163 mg vhodné, viz Děti a mladiství.
Před podáním přípravku Viread se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Dávejte pozor, abyste infekci nepřenesli na jiné osoby. Dítě může při užívání tohoto léku stále přenášet HIV, ačkoli riziko je sníženo účinkem antiretrovirové terapie. Promluvte si se svým lékařem o nezbytných opatřeních, abyste zabránili přenosu léku. " jiným lidem.
- Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud má dítě onemocnění ledvin nebo pokud testy prokázaly problémy s ledvinami. Viread nesmí být podáván dětem, které již mají problémy s ledvinami. Viread může během léčby ovlivnit ledviny. Před zahájením léčby vám lékař může nařídit krevní testy k posouzení funkce ledvin.Lékař vám také může nařídit krevní testy během léčby ke sledování funkce ledvin.
Viread by neměl být užíván s jinými léky, které mohou poškodit ledviny (viz Další léky a Viread). Pokud je to nevyhnutelné, lékař bude jednou týdně sledovat funkci ledvin dítěte.
- Problémy s kostmi.U některých dospělých pacientů s HIV užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii se může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným prokrvením kosti) .Doba trvání kombinované antiretrovirové terapie, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, těžká imunosuprese, mimo jiné vyšší index tělesné hmotnosti, může být jedním z mnoha rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti (zejména v oblasti boků, kolen a ramen) a potíže s pohybem. Kontaktujte svého lékaře, pokud si všimnete některého z těchto příznaků.
Problémy s kostmi (někdy vedoucí ke zlomeninám) mohou také nastat v důsledku poškození tubulárních buněk ledvin (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky).
- Informujte svého lékaře, pokud má vaše dítě někdy problémy s játry, včetně hepatitidy.U pacientů s jaterními problémy, včetně chronické hepatitidy B nebo C, léčených antiretrovirotiky je vyšší riziko závažných jaterních komplikací a potenciálně smrtelné. Pokud má dítě hepatitidu B, lékař pečlivě zváží pro něj nejlepší léčebný režim. Pokud má dítě onemocnění jater nebo chronickou hepatitidu B, lékař může nařídit krevní testy ke sledování funkce jater.
- Dávejte pozor na infekce. Pokud má vaše dítě pokročilý HIV (AIDS) a má „infekci“, mohou se u něj na začátku léčby přípravkem Viread vyvinout příznaky „infekce a zánětu nebo zhoršení příznaků stávající infekce. Tyto příznaky mohou naznačovat, že imunitní systém těla bojuje s infekcí. Zkontrolujte příznaky zánětu nebo infekce ihned poté, co vaše dítě začne užívat přípravek Viread. Pokud si všimnete jakýchkoli známek zánětu nebo infekce, ihned to sdělte svému lékaři.
Kromě oportunních infekcí se mohou objevit autoimunitní poruchy (stav, který nastává, když imunitní systém napadá zdravou tělesnou tkáň) poté, co dítě začne užívat léky k léčbě infekce HIV. Autoimunitní poruchy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.Pokud u dítěte zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako je svalová slabost, počáteční slabost rukou a nohou vystupujících do trupu těla, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, okamžitě informujte svého lékaře, aby požádal o nezbytnou léčbu.
Děti a dospívající
Tablety Viread 163 mg jsou indikovány pouze pro:
- děti ve věku 6 až méně než 12 let
- s tělesnou hmotností mezi 22 kg a méně než 28 kg
- kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné kvůli rozvoji rezistence nebo které způsobily vedlejší účinky.
Tablety Viread 163 mg nejsou uvedeny v následujících kategoriích:
- není uvedeno u dětí s tělesnou hmotností nižší než 22 kg nebo rovnou nebo vyšší než 28 kg. Pokud je hmotnost vašeho dítěte mimo povolené limity, kontaktujte svého lékaře.
- není určeno pro děti a dospívající do 6 let nebo 12 let nebo starší.
- není indikováno u dětí a dospívajících infikovaných HBV (virus hepatitidy B) jakéhokoli věku.
Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Viread užívá.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Viread
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které vaše dítě užívá, v nedávné době užívalo nebo by mohlo užívat.
- Viread byste neměli podávat, pokud vaše dítě již užívá jiné léky obsahující tenofovir -disoproxil -fumarát nebo tenofovir -alafenamid. Viread nepodávejte společně s léky obsahujícími adefovir dipivoxil (lék používaný k léčbě chronické hepatitidy B).
- Je zvláště důležité informovat lékaře, pokud dítě užívá jiné léky, které mohou poškodit ledviny. Tyto zahrnují:
- aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin (k léčbě bakteriální infekce)
- amfotericin B (k léčbě plísňových infekcí)
- foscarnet, ganciclovir nebo cidofovir (k léčbě virové infekce)
- interleukin-2 (k léčbě rakoviny)
- adefovir dipivoxil (pro HBV)
- takrolimus (k potlačení imunitního systému)
- nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID, používané k úlevě od bolesti kostí nebo svalů)
- Jiné léky, které obsahují didanosin (na infekci HIV): Užívání přípravku Viread s jinými antivirotiky obsahujícími didanosin může zvýšit hladiny didanosinu v krvi a může snížit počet buněk CD4. Pokud jsou léky obsahující tenofovir -disoproxil -fumarát a didanosin užívány společně, existují byly vzácně hlášeny záněty slinivky břišní a laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy vedly k úmrtí. Lékař bude muset s extrémní opatrností zvážit, zda bude léčit dítě tenofovirem a didanosinem v kombinaci.
- Je také důležité informovat lékaře, pokud dítě užívá ledipasvir / sofosbuvir k léčbě infekce hepatitidy C.
Viread s jídlem a pitím
Viread musí být podáván s jídlem (například jídlem nebo svačinou).
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, pokud si dítě myslí, že jste těhotná, nebo pokud kojíte, poraďte se před podáním tohoto léku se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Dítě by nemělo užívat přípravek Viread během těhotenství, pokud to není výslovně projednáno s lékařem. Ačkoli jsou k dispozici omezené klinické údaje o používání přípravku Viread u těhotných žen, obecně se přípravek nepoužívá, pokud to není nezbytně nutné.
- Během léčby přípravkem Viread by se dítě mělo snažit vyhnout otěhotnění. Pokud jste sexuálně aktivní, musíte používat účinnou antikoncepci, abyste se vyhnuli otěhotnění.
- Pokud vaše dítě otěhotní, zeptejte se svého lékaře na potenciální přínosy a rizika antiretrovirové terapie pro vás a vaše dítě.
- Pokud dítě již užívalo přípravek Viread během těhotenství, může lékař pravidelně objednávat krevní testy a další diagnostické testy ke sledování vývoje dítěte. U kojenců, jejichž matky užívaly během těhotenství léky, jako je Viread (NRTI), převažoval přínos ochrany před virem nad rizikem nežádoucích účinků.
- Dívka by během léčby přípravkem Viread neměla kojit. Důvodem je, že se účinná látka tohoto léčiva vylučuje do lidského mateřského mléka.
- Dítě by nemělo kojit, aby se zabránilo přenosu virů na dítě mlékem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Viread může způsobit závratě. Pokud se při užívání přípravku Viread objeví závratě, vaše dítě by nemělo řídit ani jezdit na kole a nemělo by používat žádné nástroje ani stroje.
Viread obsahuje laktózu
I Před podáním přípravku Viread informujte svého lékaře, pokud vaše dítě nesnáší laktózu nebo jiné cukry.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Viread: Dávkování
Vaše dítě by mělo vždy užívat tento lék přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je:
- děti ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností mezi 22 kg a méně než 28 kg: 1 tableta denně užívaná s jídlem (například s jídlem nebo svačinou).
Lékař zkontroluje hmotnost dítěte.
Dítě by mělo vždy užít dávku doporučenou lékařem. To má zajistit, aby léky byly plně účinné, a snížit riziko vzniku rezistence na léčbu. Neměňte dávku, pokud vám to lékař neřekne.
Váš lékař předepíše přípravek Viread společně s dalšími antiretrovirovými léky.
Pokyny k užívání těchto léků najdete v příbalových informacích ostatních antiretrovirotik.
Pokud vaše dítě zapomene užít přípravek Viread
Je důležité, abyste nepropásli dávku přípravku Viread. Pokud vaše dítě vynechá dávku, spočítejte si, jak dlouho uplynulo od doby, kdy jste ji vynechal.
- Pokud je to méně než 12 hodin po obvyklé době příjmu, mělo by dítě užít lék co nejdříve a poté užít další dávku v naplánovaném čase.
- Pokud od obvyklé doby příjmu uplynulo více než 12 hodin, dítě by nemělo užít zapomenutou dávku. Počkejte a užívejte další dávku pravidelně. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu.
Pokud do 1 hodiny po užití přípravku Viread dojde ke zvracení, dejte dítěti další tabletu. Dítě by nemělo užít další „tabletu, pokud zvracelo více než jednu“ hodinu po užití Vireadu.
Pokud vaše dítě přestane užívat přípravek Viread
Vaše dítě by nemělo přestat užívat přípravek Viread bez porady s lékařem.Ukončení užívání přípravku Viread může snížit účinnost terapie předepsané lékařem.
Pokud má vaše dítě infekci HIV a hepatitidu B, je zvláště důležité neukončit léčbu přípravkem Viread, aniž byste se nejprve obrátili na svého lékaře.Někteří pacienti zaznamenali zhoršení své hepatitidy, jak je naznačeno příznaky nebo krevními testy poté, co může být nutné přípravek Viread opakovat několik měsíců po ukončení léčby. U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože to může u některých pacientů vést ke zhoršení hepatitidy.
- Poraďte se svým lékařem, než vaše dítě z jakéhokoli důvodu přestane užívat přípravek Viread, zvláště pokud se u něj vyskytl vedlejší účinek nebo má jiné onemocnění.
- Okamžitě nahlaste svému lékaři jakékoli nové nebo neobvyklé příznaky pozorované po ukončení léčby, zejména příznaky, které jsou obvykle spojeny s infekcí hepatitidou B.
- Kontaktujte svého lékaře dříve, než vaše dítě začne znovu užívat tablety Viread.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Viread
Pokud vaše dítě omylem užije příliš mnoho tablet přípravku Viread, mohlo by to zvýšit riziko vzniku možných nežádoucích účinků tohoto léku (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky). Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovostní středisko. Vezměte s sebou láhev tablet, abyste mohli snadno popsat, co vaše dítě užilo.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Viread
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi, což je částečně spojeno s obnovou zdraví a životního stylu a v případě krevních lipidů někdy stejnými léky proti HIV. Lékař zkontroluje dítě na tyto změny.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky: Okamžitě to sdělte svému lékaři
- Laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) je vzácný (může postihnout až 1 z 1000 lidí), ale závažný nežádoucí účinek, který může být smrtelný.Následující nežádoucí účinky mohou být známkami laktátové acidózy:
- hluboké a rychlé dýchání
- ospalost
- nevolnost, zvracení a bolest žaludku
Pokud si myslíte, že má vaše dítě laktátovou acidózu, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Další možné závažné nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (postihují až 1 z každých 100 léčených pacientů):
- bolest v břiše (břicho) způsobená zánětem slinivky břišní
- poškození určitých buněk v ledvinách (tubulární buňky)
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (postihují až 1 z 1000 léčených pacientů):
- zánět ledvin, silná moč a žízeň
- změny v moči a bolestech zad způsobené problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin
- změkčení kostí (s bolestí kostí a někdy se zlomeninami), ke které může dojít v důsledku poškození tubulárních buněk ledvin
- tuková játra
Pokud si myslíte, že má vaše dítě některý z těchto závažných nežádoucích účinků, kontaktujte prosím svého lékaře.
Častější nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (vyskytují se nejméně u 10 z každých 100 léčených pacientů):
- průjem, zvracení, nevolnost, závratě, vyrážka, pocit slabosti
Laboratorní testy také ukázaly:
- snížení fosfátů v krvi
Další možné vedlejší účinky
Následující nežádoucí účinky jsou časté (postihují až 10 ze 100 léčených pacientů):
- střevní plyn
Laboratorní testy také ukázaly:
- problémy s játry
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (postihují až 1 z každých 100 léčených pacientů):
- rozpad svalů, svalová bolest nebo svalová slabost
Laboratorní testy také ukázaly:
- snížení draslíku v krvi
- zvýšení kreatininu v krvi
- problémy s pankreatem
Poškození buněk ledvinových tubulů může způsobit rozpad svalů, změkčení kostí (s bolestmi kostí a někdy se zlomeninami), bolesti svalů, svalovou slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátu v krvi.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (postihují až 1 z 1000 léčených pacientů):
- bolest v břiše (břiše) způsobená zánětem jater
- otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za {EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co Viread obsahuje
- Léčivou látkou je tenofovir. Jedna tableta Viread obsahuje 163 mg tenofovir -disoproxilu (ve formě fumarátu).
- Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa (E460), předželatinovaný škrob, sodná sůl kroskarmelózy, monohydrát laktózy a stearát hořečnatý (E572), které tvoří jádro tablety, a monohydrát laktózy, hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171) a glyceroltriacetát (E1518) ), které tvoří povlak tablety. Viz bod 2 „Viread obsahuje laktózu“.
Jak Viread vypadá a obsah balení
Viread 163 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, potahované tablety o průměru 10,7 mm, s vyraženým „GSI“ na jedné straně a „200“ na druhé straně. Viread 163 mg potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách po 30 tablet.Každá lahvička obsahuje silikagel jako vysoušedlo, které je třeba uchovávat v lahvičce, aby byly tablety chráněny.Silikagel je obsažen ve sáčku nebo nádobě.Je odlišný a neměl by se požívat.
K dispozici jsou následující velikosti balení: Vnější obal obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a 3 lahvičky s 30 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY VIREAD 163 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovir-disoproxilum 163 mg (jako fumarát).
Pomocná látka se známými účinky: Jedna tableta obsahuje 109 mg laktózy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Kulaté, bílé potahované tablety o průměru 10,7 mm, s vyraženým na jedné straně „GILEAD“ a na druhé straně „200“.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Viread 163 mg potahované tablety jsou indikovány v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě dětských pacientů rezistentních na NRTI infikovaných HIV-1 ve věku od 6 do 22 kg do méně než 28 kg tělesné hmotnosti. řada léčivých přípravků má toxické účinky.
Volba použití Vireadu k léčbě pacientů infikovaných HIV-1 s předchozími zkušenostmi s antiretrovirovou léčbou by měla být založena na výsledcích jednotlivých testů virové rezistence a / nebo předchozích terapiích.
04.2 Dávkování a způsob podání
Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Doporučená dávka pro pediatrické pacienty infikované HIV-1 ve věku 6 let pro polykání potahovaných tablet je jedna 163 mg tableta jednou denně, užívaná orálně s jídlem.
Viz souhrn údajů o přípravku Viread 123 mg a 204 mg potahované tablety pro léčbu dětských pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 6 do
Viread je k dispozici také ve formě granulí 33 mg / g pro dětské pacienty infikované HIV-1 ve věku od 2 do
Zmeškaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Viread do 12 hodin od obvyklého času podávání, měl by užít přípravek Viread co nejdříve, s jídlem a pokračovat v obvyklém dávkovacím schématu. Pokud pacient vynechá dávku přípravku Viread po více než 12 hodiny a je téměř čas na další dávku, neměli byste užít vynechanou dávku a jednoduše pokračovat ve svém obvyklém dávkovacím schématu.
Pokud pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Viread, měl by užít další tabletu. Pokud pacient zvrací více než 1 hodinu po užití Vireadu, nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Pokud je léčba přípravkem Viread 163 mg potahované tablety přerušena u pacientů souběžně infikovaných virem HIV a virem hepatitidy B (HBV), měli by být tito pacienti pečlivě sledováni z hlediska exacerbací hepatitidy (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxil-fumarátu u dětí infikovaných HIV-1 do 2 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Bezpečnost a účinnost tenofovir -disoproxil -fumarátu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku od 2 do
Způsob podání
Viread 163 mg potahované tablety se užívají jednou denně perorálně s jídlem.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Obecně
Přestože bylo prokázáno, že účinná virová suprese antiretrovirovou terapií významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit zbytkové riziko. Měla by být přijata opatření k zabránění přenosu v souladu s národními směrnicemi.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Viread nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil-fumarát.
- Viread nesmí být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje. Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu mělo za následek 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a acidóza. Mléčná, někdy Souběžné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu v denní dávce 400 mg bylo spojeno s významným snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně v důsledku „intracelulární interakce, která zvyšuje hladiny fosforylovaného didanosinu (aktivní). Snížení dávky didanosinu podávaného současně s tenofovir-disoproxil-fumarátem na 250 mg bylo v mnoha kombinacích testovaných pro léčbu infekce HIV-1 spojeno s "vysokou mírou virologických selhání".
Trojitá terapie nukleosidy / nukleotidy
Když byl tenofovir-disoproxil-fumarát podáván pacientům s HIV v kombinaci s lamivudinem a abakavirem, jakož i lamivudinem a didanosinem v režimech jednou denně, byla pozorována „vysoká míra virologických selhání a časný nástup rezistence.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován hlavně ledvinami. Při používání tenofovir -disoproxil -fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšeného kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Porucha funkce ledvin
Renální bezpečnost s tenofovirem byla studována pouze ve velmi omezené míře u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
Účinky na úrovni kostí
V kontrolované klinické studii prováděné po dobu 144 týdnů byl u pacientů infikovaných HIV, kde byl tenofovir-disoproxil-fumarát srovnáván se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, u dospělých pacientů, kteří nebyli předem léčeni antiretrovirotiky, pozorováno mírné snížení denzity kostních minerálů. (minerální hustota kostí(BMD) v kyčli a páteři v obou skupinách Snížení BMD v páteři a změny kostních biomarkerů oproti výchozím hodnotám byly významně větší ve skupině s tenofovir-disoproxil-fumarátem v týdnu 144. BMD v kyčli byly v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Po 144 týdnech léčby však nezvyšuje riziko zlomenin ani známky významných kostních abnormalit.
Abnormality kostí (vzácně vedoucí ke zlomeninám) mohou být spojeny s proximální renální tubulopatií (viz bod 4.8).
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Dlouhodobé účinky kostní a renální toxicity nejsou s jistotou známy. Rovněž není možné plně zjistit reverzibilitu renální toxicity. Doporučuje se proto multidisciplinární přístup k adekvátnímu posouzení poměru přínosů a rizik léčby od případu k případu, k rozhodnutí o vhodném sledování během léčby (včetně rozhodnutí o ukončení léčby) a zvážení potřeby přidání.
Účinky na ledviny
Renální nežádoucí účinky v souladu s proximální renální tubulopatií byly hlášeny v klinické studii GS-US-104-0352 u dětských pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 2 do
Monitorování funkce ledvin
Před zahájením léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem se doporučuje u všech pacientů vyhodnotit renální funkce (clearance kreatininu a fosfát v séru) a sledovat je po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a poté každé tři. měsíců u pacientů bez renálních rizikových faktorů U pacientů s rizikem poškození ledvin je nutné častější sledování funkce ledvin.
Řízení funkce ledvin
V případě potvrzených koncentrací fosfátu v séru je hladina glukózy v krvi, draslíku a glukózy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Jsou -li podezření nebo detekovány renální abnormality, je třeba vyhledat nefrologickou konzultaci k posouzení možného přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem. Přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem by mělo být také zváženo v případě progresivního poklesu funkce ledvin, pokud nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Pokud je pacient léčen nebo v nedávné době užíval nefrotoxické léčivé přípravky (např. Aminoglykosidy, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir nebo interleukin-2), je třeba se vyhnout použití tenofovir-disoproxil-fumarátu. "Souběžné použití tenofovir-disoproxilu fumarátovým a nefrotoxickým látkám se nelze vyhnout, renální funkce by měly být monitorovány každý týden.
Po zahájení podávání více nebo vysokých dávek nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) byly hlášeny případy akutního selhání ledvin u pacientů léčených tenofovir-disoproxil-fumarátem, kteří mají rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je tenofovir-disoproxil-fumarát podáván současně Na NSAID by měla být adekvátně monitorována funkce ledvin.
Vyšší riziko poškození ledvin bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil-fumarát v kombinaci s ritonavirem nebo inhibitorem proteázy zesíleným kobicistatem. U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin (viz bod 4.5). U pacientů s renálními rizikovými faktory by mělo být pečlivě zváženo současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s posilovacím inhibitorem proteázy.
Klinické hodnocení tenofovir -disoproxil -fumarátu nebylo provedeno u pacientů léčených léčivými přípravky vylučovanými stejnou renální cestou, včetně transportu proteinů prostřednictvím transportéru lidského organického aniontu 1 a 3 (transportér organických aniontů člověka - hOAT) nebo MRP 4 (například cidofovir, lék se známými nefrotoxickými vlastnostmi). Tyto transportéry ledvinových proteinů mohou být zodpovědné za tubulární sekreci a částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru.V důsledku toho je farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou vylučovány stejnou renální cestou, včetně transportérů proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4 Mohou být upraveny, pokud jsou podávány v kombinaci. S výjimkou případů, kdy je to nezbytně nutné, se současné užívání těchto léků vylučovaných stejnou renální cestou nedoporučuje, ale pokud je takové použití nevyhnutelné, je třeba sledovat renální funkce. týdně (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2) .Tenofovir -disoproxil -fumarát by neměl být zahájen u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin a měl by být ukončen u pediatrických pacientů, u kterých se během léčby tenofovir -disoproxilem vyvine porucha funkce ledvin. fumarát.
Účinky na úrovni kostí
Viread může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD spojených s tenofovir-disoproxil-fumarátem na dlouhodobý stav kostí a budoucí riziko zlomenin nejsou dosud známy (viz bod 5.1).
Pokud jsou u dětských pacientů zjištěny nebo podezřelé kostní abnormality, je třeba vyhledat konzultaci s endokrinologem a / nebo nefrologem.
Pacienti současně infikovaní HIV a virem hepatitidy B nebo C.
U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, kteří dostávají antiretrovirovou léčbu, je zvýšené riziko závažných a potenciálně smrtelných jaterních nežádoucích účinků.
Lékaři by se měli řídit současnými pokyny pro léčbu HIV pro optimální zvládnutí infekce HIV u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B (HBV).
V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C viz také Souhrn údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.
Přerušení léčby přípravkem Viread u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV může být spojeno s těžkými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti souběžně infikovaní HIV a HBV, kteří přeruší léčbu přípravkem Viread, by měli být pečlivě sledováni následovat klinický i laboratorní po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby.U pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k jaterní dekompenzaci.
Nemoc jater
Tenofovir a tenofovir -disoproxil -fumarát nejsou metabolizovány jaterními enzymy. Farmakokinetická studie byla provedena u dospělých pacientů neinfikovaných HIV s různým stupněm poškození jater. U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny (viz bod 5.2).
Pacienti s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, během kombinované antiretrovirové terapie (kombinovaná antiretrovirová terapie(CART) ukazují zvýšení frekvence abnormalit jaterních funkcí a měly by být sledovány podle běžné klinické praxe. Pokud u takových pacientů dojde ke zhoršení jaterního onemocnění, je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Lipodystrofie
CART je spojována s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u pacientů s HIV. Dlouhodobé důsledky těchto událostí nejsou v současné době známy. Znalost mechanismu je neúplná. Předpokládá se souvislost mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojeno s přítomností jednotlivých faktorů, jako je vyšší věk, a faktorů souvisejících s léčivem, jako je delší doba antiretrovirová léčba a související metabolické poruchy. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat zhodnocení fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by být zváženo měření sérových lipidů a glukózy nalačno. Poruchy metabolismu lipidů by měly být léčeny podle klinického stavu (viz bod 4.8).
Protože je tenofovir strukturálně podobný nukleosidovým analogům, nelze vyloučit riziko lipodystrofie. Klinické údaje ze 144 týdnů léčby u dospělých pacientů infikovaných HIV, kteří nebyli předem léčeni antiretrovirotiky, však naznačují, že riziko lipodystrofie bylo nižší u tenofovir-disoproxil-fumarátu ve srovnání se stavudinem při podávání s lamivudinem a efavirenzem.
Mitochondriální dysfunkce
Bylo to také prokázáno in vivo že in vitro„že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují různé úrovně mitochondriálního poškození. Byly hlášeny mitochondriální dysfunkce u exponovaných HIV negativních dětí, in utero a / nebo po narození, na nukleosidové analogy. Hlavními hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie), metabolické poruchy (hyperlaktatémie, hyperlipasémie). Tyto události jsou často přechodné. Některé neurologické poruchy (hypertonie, křeče, abnormální chování) byly hlášeny jako pozdní epizody. V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Pro každé exponované dítě in utero na nukleosidové nebo nukleotidové analogy, i když jsou HIV negativní, a následovat klinické a laboratorní a v případě relevantních známek nebo symptomů kompletní vyšetření k detekci možných mitochondriálních dysfunkcí. Tato zjištění nemění současná národní doporučení pro použití antiretrovirové terapie u těhotných žen k prevenci vertikálního přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení CART může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit vážné klinické stavy nebo zhoršení symptomů. Obvykle se takové reakce objevily během několika prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART.Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a / nebo fokální mykobakteriální infekce a Pneumocystis jirovecii. Všechny zánětlivé příznaky by měly být zhodnoceny a v případě potřeby zahájena léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (včetně užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné imunosuprese, vyšší index tělesné hmotnosti), případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. A / nebo dlouhodobé expozice CART být doporučeno vyhledat lékařskou pomoc v případě nepohodlí v kloubech, bolesti a ztuhlosti nebo potíží s pohybem.
Viread 163 mg potahované tablety obsahují monohydrát laktosy. V důsledku toho by pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem Lapp-laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy neměli tento lék užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků získaných experimenty in vitro a známými údaji o cestě eliminace tenofoviru je potenciál interakcí zprostředkovaných CYP450 mezi tenofovirem a jinými léčivými přípravky nízký.
Nedoporučuje se souběžná léčba
Viread nesmí být podáván současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-disoproxil-fumarát.
Viread nesmí být podáván současně s adefovir-dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1).
Léčivé přípravky vylučované ledvinami
Protože je tenofovir primárně eliminován ledvinami, současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci prostřednictvím transportéru proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např. Cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace tenofoviru a / nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků.
Je třeba se vyhnout použití tenofovir -disoproxil -fumarátu při současném nebo nedávném použití nefrotoxických léčivých přípravků. Některé příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: aminoglykosidy, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir nebo interleukin-2 (viz bod 4.4).
Protože takrolimus může ovlivnit funkci ledvin, doporučuje se při podávání s tenofovir -disoproxil -fumarátem pečlivé sledování.
Jiné interakce
Interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a inhibitory proteázy a jinými antiretrovirotiky, než jsou proteázové inhibitory, jsou uvedeny v tabulce 1 níže ("zvýšení je uvedeno jako" ↑ ", snížení jako"? ", Beze změny jako" ↔ ", dvakrát denně jako" nabídka " , jednou denně jako „qd“).
Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a jinými léčivými přípravky
Studie prováděné s jinými léky
Při současném podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem, efavirenzem, nelfinavirem, saquinavirem (posilováno s ritonavirem), methadonem, ribavirinem, rifestampicinem, etakrolimem nebo hormonální antikoncepcí nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.
Tenofovir -disoproxyl -fumarát by měl být užíván s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost tenofoviru (viz bod 5.2).
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Mírné množství údajů o těhotných ženách (mezi 300 a 1 000 vystavených těhotenství) naznačuje, že s tenofovir -disoproxil -fumarátem nejsou spojeny žádné malformace nebo fetální / neonatální toxicita. Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). V případě potřeby lze zvážit použití tenofovir -disoproxil -fumarátu během těhotenství.
Čas krmení
Bylo prokázáno, že tenofovir je vylučován do lidského mléka. O účincích tenofoviru na novorozence / kojence není dostatek informací. Viread by proto neměl být užíván během kojení.
Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby ženy infikované HIV nekojily své děti, aby se zabránilo přenosu viru HIV na kojence.
Plodnost
Klinické údaje o účinku tenofovir -disoproxil -fumarátu na fertilitu jsou omezené Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky tenofovir -disoproxil -fumarátu na fertilitu.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie schopnosti řídit a obsluhovat stroje.Pacienty je však třeba upozornit, že během léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem byly pozorovány závratě.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
U pacientů užívajících tenofovir -disoproxil -fumarát byly hlášeny vzácné příhody, poškození ledvin, selhání ledvin a proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedou ke kostním změnám (a vzácně zlomeninám). U pacientů užívajících přípravek Viread se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).
U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat nežádoucí účinky po léčbě tenofovir -disoproxil -fumarátem v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky. Tyto reakce obvykle sestávají z mírných nebo středně závažných gastrointestinálních epizod.
Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem přerušilo léčbu kvůli gastrointestinálním účinkům.
Lipodystrofie je spojena s tenofovir -disoproxil -fumarátem (viz body 4.4 a 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků).
Současné podávání přípravku Viread a didanosinu se nedoporučuje, protože může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální (viz bod 4.4).
Přerušení léčby přípravkem Viread u pacientů souběžně infikovaných HIV a HBV může být spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).
Souhrnná tabulka nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxil-fumarátu je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 2.
Hodnocení nežádoucích účinků z klinických studií HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií, ve kterých bylo 653 dospělých pacientů s předchozími zkušenostmi s léčbou léčeno tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 443) nebo placebem (n = 210) v kombinaci s jinými antiretrovirové léčivé přípravky po dobu 24 týdnů, jakož i dvojitě zaslepenou kontrolovanou srovnávací studii, ve které bylo 600 dospělých pacientů bez předchozí léčby léčeno buď tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) (n = 299), nebo stavudinem (n = 301) v kombinace s lamivudinem a efavirenzem po dobu 144 týdnů.
Nežádoucí účinky, u nichž existuje podezření (nebo alespoň možná) korelace s léčbou, jsou uvedeny níže, rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence. V každé frekvenční třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabulka 2: Souhrnná tabulka nežádoucích účinků spojených s tenofovir-disoproxil-fumarátem na základě klinických studií a zkušeností po uvedení přípravku na trh
1 Tato nežádoucí reakce se může objevit jako důsledek proximální renální tubulopatie. Při absenci tohoto stavu není považován za související s tenofovir -disoproxil -fumarátem.
2 Tato nežádoucí reakce byla identifikována postmarketingovým sledováním, ale nebyla pozorována v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo programech rozšířeného přístupu s tenofovir-disoproxil-fumarátem. Frekvence byla hodnocena statistickým výpočtem na základě celkového počtu pacientů vystavených tenofovir -disoproxil -fumarátu v randomizovaných kontrolovaných studiích a programech rozšířeného přístupu (n = 7319).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
Protože Viread může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat renální funkce (viz body 4.4 a 4.8 Shrnutí bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie obecně odezněla nebo se zlepšila po vysazení tenofovir -disoproxil -fumarátu. U některých pacientů se však snížená clearance kreatininu zcela nevyřešila navzdory přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem.U pacientů s rizikem poškození ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, onemocněním HIV nebo pacienti souběžně užívající nefrotoxické léčivé přípravky) zotavení ledvin i přes přerušení léčby tenofovir -disoproxil -fumarátem je funkce pravděpodobně neúplnější (viz bod 4.4).
Interakce s didanosinem
Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a didanosinu se nedoporučuje, protože vede ke 40-60% zvýšení systémové expozice didanosinu a může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků souvisejících s didanosinem (viz bod 4.5). Vzácně byla hlášena pankreatitida a laktátová acidóza, někdy fatální.
Lipidy, lipodystrofie a metabolické změny
CART je spojován s metabolickými abnormalitami, jako je hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie, inzulínová rezistence, hyperglykémie a hyperlaktatémie (viz bod 4.4).
CART je spojována s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie) u pacientů infikovaných HIV, včetně ztráty periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšeného břišního a viscerálního tuku, „hypertrofie prsu a“ akumulace dorzocervikálního tuku (buvolí hrb) (viz bod 4.4).
Ve 144týdenní kontrolované studii prováděné u dospělých pacientů, kteří nebyli dříve léčeni antiretrovirotiky a která srovnávala tenofovir-disoproxil-fumarát se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem, měli pacienti léčení tenofovir-disoproxil-fumarátem významně nižší výskyt lipodystrofie ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeno stavudinem Rameno tenofovir -disoproxil -fumarát rovněž prokázalo významně nižší průměrné zvýšení triglyceridů a celkového cholesterolu nalačno ve srovnání se srovnávacím ramenem.
Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunitní nedostatečností v době zahájení CART může dojít k zánětlivé reakci na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce.Byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba); doba nástupu však byla zaznamenána je variabilnější a tyto příhody se mohou objevit i mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza
Případy osteonekrózy byly hlášeny hlavně u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV a / nebo dlouhodobou expozicí CART. Četnost takových případů není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) provedených u 184 pediatrických pacientů (ve věku 2 let a souhrnné tabulky nežádoucích účinků a 5.1).
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u subjektů užívajících tenofovir-disoproxil-fumarát nižší než u subjektů užívajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u subjektů, které přešly na tenofovir-disoproxil-fumarát, nižší než u subjektů, které zůstaly na léčbě stavudinem nebo zidovudinem (viz body 4.4 a 5.1).
Z 89 pacientů (ve věku od 2 do
Další speciální populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Použití tenofovir -disoproxil -fumarátu se nedoporučuje u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4).
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
Klinické a laboratorní důkazy o hepatitidě se vyskytly po vysazení tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů infikovaných HIV současně infikovaných HBV (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky vyskytující se po registraci léčivého přípravku je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou žádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení:
Italská agentura pro léčivé přípravky
Webové stránky: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Předávkování
Příznaky
V případě předávkování by měl být pacient sledován z hlediska známek toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v případě potřeby by měla být použita obvyklá podpůrná péče.
Řízení
Tenofovir lze odstranit hemodialýzou; medián clearance pro hemodialýzu je 134 ml / min. Není známo, zda lze tenofovir eliminovat peritoneální dialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití; nukleosidy a nukleotidy inhibující reverzní transkriptázu, ATC kód: J05AF07
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir -disoproxil -fumarát je fumarátová sůl proléčiva tenofovir -disoproxilu. Tenofovir -disoproxil je absorbován a přeměněn na léčivou látku tenofovir, což je analog monososfátového (nukleotidového) nukleosidu. Tenofovir je pak konstitutivně exprimovanými buněčnými enzymy přeměněn na aktivní metabolit tenofovir difosfát, obligátní terminátor řetězce. Tenofovir-difosfát má intracelulární poločas 10 hodin v aktivovaných mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) a 50 hodin v klidových buňkách. Tenofovir difosfát inhibuje HIV-1 reverzní transkriptázu a virové polymerázy HBV vazbou v přímé konkurenci s přírodním substrátem deoxyribonukleotidem a prostřednictvím koncového řetězce DNA po začlenění do samotné DNA. Je tenofovir -difosfát slabým inhibitorem buněčných polymeráz? A ?. Tenofovir v testech neprokázal žádný účinek na mitochondriální syntézu DNA nebo produkci kyseliny mléčné in vitro, v koncentracích až 300 mcmol / l.
Údaje týkající se HIV
In vitro aktivita antivirotik proti HIV: Koncentrace tenofoviru nutná pro 50% (EC50) inhibici divoký typ Laboratorní test na HIV-1IIIB je 1-6 μmol / l v lymfoidních buněčných liniích a 1,1 μmol / l proti primárním izolátům HIV-1 podtypu B v PBMC. Tenofovir je také účinný proti podtypům HIV-1 A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytových / makrofágových buňkách. Tenofovir je aktivní in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol / l v buňkách MT-4.
Odolnost: Byli vybráni in vitro a u některých pacientů (viz Klinická účinnost a bezpečnost) kmeny HIV-1 s nižší citlivostí k tenofoviru a mutací K65R v reverzní transkriptáze. Tenofovir -disoproxil -fumarát by se měl vyhnout antiretrovirovým pacientům dříve léčeným s mutací K65R (viz bod 4.4). Kromě toho byla za tenofovir vybrána substituce K70E v reverzní transkriptáze HIV-1, což vedlo k mírně snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u dříve léčených pacientů odhadly anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarátu) proti kmenům HIV-1 rezistentním na nukleosidové inhibitory. Výsledky ukazují, že pacienti s HIV, kteří měli 3 nebo více mutací spojených s analogy thymidinu ( TAM), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W, vykazovaly sníženou citlivost na léčbu 245 mg tenofovir -disoproxilu (jako fumarátu).
Klinická účinnost a bezpečnost
Prokázání aktivity tenofovir-disoproxil-fumarátu u pacientů infikovaných HIV-1 s předchozími zkušenostmi s léčbou a u pacientů bez předchozí léčby bylo prokázáno v klinických studiích trvajících 48 týdnů, respektive 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 dospělým pacientům s předchozími zkušenostmi s léčbou podáváno buď placebo nebo tenofovir disoproxil 245 mg (jako fumarát) po dobu 24 týdnů.Průměrný výchozí počet CD4 byl 427 buněk / mm3, průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií / ml (78% pacientů mělo virovou nálož
Ve 24. týdnu byla časově vážená průměrná změna plazmatických hladin HIV -1 RNA log10 (DAVG24) oproti výchozím hodnotám -0,03 log10 kopií / ml a -0,61 log10 kopií / ml u subjektů užívajících placebo a tenofovir -disoproxil 245 mg (jako fumarát ) (str
144týdenní, dvojitě zaslepená, kontrolovaná fáze studie GS-99-903 hodnotila účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg (jako fumarátu) proti stavudin, pokud se používá v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří nebyli dříve léčeni antiretrovirovou terapií. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk / mm3, průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,91 log10 kopií / ml, 19% pacientů mělo symptomatickou infekci HIV a 18% mělo AIDS. Pacienti byli stratifikováni podle HIV-1 RNA a výchozích hodnot 43% pacientů mělo výchozí virovou nálož> 100 000 kopií / ml a 39% mělo počty buněk CD4
Z analýzy „záměr léčit“ (chybějící údaje a změny v antiretrovirové terapii (ART) byly považovány za selhání), podíl pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií / ml a 50 kopií / ml po 48 týdnech léčby, v rameni s tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) to bylo 80%, respektive 76%, ve srovnání s 84% a 80% v rameni se stavudinem. V týdnu 144 bylo procento pacientů s HIV-1 RNA nižší než 400 kopií / ml a 50 kopií / ml bylo 71% a 68% v rameni tenofovir -disoproxilu 245 mg (jako fumarát) oproti 64% a 63% v rameni stavudinu.
Průměrná změna počátečního počtu HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná v obou skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kopií / ml; +169 a 167 buněk / mm3, v uvedeném pořadí, skupina léčená tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) a ve skupině léčené stavudinem). Po 144 týdnech léčby zůstal medián změny oproti výchozím hodnotám podobný v obou skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kopií / ml; +263 a +283 buněk / mm3 v uvedeném pořadí ve skupinách s tenofovir -disoproxilem (jako je fumarát) a stavudinem ). Konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (jako fumarát) byla pozorována bez ohledu na výchozí počty HIV-1 RNA a CD4.
Mutace K65R se vyskytla u mírně vyššího podílu pacientů ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem než ve skupině s aktivní kontrolou (2,7% oproti 0,7%). Ve všech případech rezistence na efavirenz nebo lamivudin buď předcházela nebo se shodovala s vývojem K65R. Osm pacientů s HIV s K65R v rameni tenofovir -disoproxilu 245 mg (jako fumarát); u 7 z nich k tomu došlo během prvních 48 týdnů léčby a v posledních 96 týdnech. Další vývoj K65R nebyl pozorován až do 144 týdnů. U jednoho pacienta v rameni s tenofovir -disoproxilem (jako fumarátem) se vyvinula substituce. virus Ani genotypová, ani fenotypová analýza neodhalila důkaz jiné rezistence na tenofovir.
Údaje týkající se „HBV
Byla prokázána antivirová aktivita tenofovir -disoproxil -fumarátu proti viru hepatitidy B (HBV) in vitro a v klinickém prostředí u dospělých a dospívajících. Viz souhrn údajů o přípravku pro potahované tablety Viread 245 mg a granule Viread 33 mg / g.
Pediatrická populace
Ve studii GS-US-104-0321, 87 pacientů infikovaných HIV-1 s předchozí léčbou, ve věku 12 let a optimalizovaným základním režimem (OBR) po dobu 48 týdnů. Vzhledem k omezením studie nebyl prokázán přínos tenofovir-disoproxil-fumarátu oproti placebu na základě plazmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu. Pro populaci dospívajících pacientů se však očekává přínos na základě „extrapolace údajů o dospělých a srovnávací farmakokinetiky údaje (viz bod 5.2).
U pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem nebo placebem bylo průměrné Z -skóre BMD lumbální páteře -1,004, respektive -0,809, a průměrné celkové Z -skóre BMD bylo -0,866, respektive -0,584, v bazálu. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro Z -skóre BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro celkové Z -skóre BMD ve skupinách s tenofovirem. Disoproxil fumarát a placebo , resp. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem. Ve 48. týdnu došlo u šesti dospívajících ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem a jednoho mladistvého ve skupině s placebem k významnému snížení BMD bederní páteře (definováno jako> 4% snížení). U 28 pacientů léčených po dobu 96 týdnů tenofovir -disoproxil -fumarátem se Z -skóre BMD snížilo o -0,341 pro bederní páteř a -0,458 pro celé tělo.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 předléčených pacientů ve věku od 2 do zidovudinu randomizováno k nahrazení stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxil-fumarátem (n = 48) nebo k pokračování v původním režimu (n = 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu mělo 83% pacientů ve skupině léčené tenofovir-disoproxil-fumarátem a 92% pacientů ve skupině léčené stavudinem nebo zidovudinem koncentrace HIV-1 RNA.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů léčených tenofovir -disoproxil -fumarátem nebo stavudinem nebo zidovudinem bylo průměrné Z -skóre BMD lumbální páteře -1,034, respektive -0,498, a průměrné celkové Z -skóre BMD bylo -0,471 a -0,386 na počátku. Průměrné změny ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byly 0,032 a 0,087 pro Z -skóre BMD bederní páteře a -0,184 a -0,027 pro celkové ZD skóre BMD ve skupinách s tenofovir -disoproxil -fumarátem, respektive stavudin nebo zidovudin . Průměrná rychlost zesílení lumbální páteře ve 48. týdnu byla podobná ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem a ve skupině se stavudinem nebo zidovudinem. Zvýšení celkové kostní tkáně bylo menší ve skupině s tenofovir -disoproxil -fumarátem ve srovnání se skupinou se stavudinem nebo zidovudinem. Jeden subjekt léčený tenofovir -disoproxil -fumarátem a žádný subjekt léčený stavudinem nebo zidovudinem neměl významný (> 4%) pokles BMD bederní páteře ve 48. týdnu. U 64 subjektů léčených po dobu 96 týdnů tenofovir -disoproxil -fumarátem se Z -skóre BMD snížilo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo. Bylo upraveno podle hmotnosti a výšky.
Ve studii GS-US-104-0352 4 z 89 pediatrických pacientů vystavených působení tenofovir-disoproxil-fumarátu přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích účinků odpovídajících proximální renální tubulopatii (medián expozice tenofovir-disoproxil-fumarátu: 104 týdnů).
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Viread v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-disoproxil-fumarát je ve vodě rozpustné esterové proléčivo, které se rychle přeměňuje in vivo v tenofoviru a formaldehydu.
V buňce je tenofovir přeměněn na tenofovir monofosfát a aktivní složku tenofovir difosfát.
Vstřebávání
Po perorálním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu pacientům infikovaným HIV se tato sloučenina rychle vstřebává a převádí na tenofovir. Podávání více dávek tenofovir-disoproxil-fumarátu s jídlem pacientům infikovaným HIV mělo za následek průměrné (% CV) hodnoty Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), v uvedeném pořadí. %) ng • h / ml a 64,4 (39,4%) ng / ml. Maximální koncentrace tenofoviru byly v séru pozorovány do 1 hodiny nalačno a do 2 hodin po jídle. Biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir -disoproxil -fumarátu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Tenofovir -disoproxil -fumarát s jídlem s vysokým obsahem tuku zvýšil biologická dostupnost, což má za následek zvýšení AUC tenofoviru přibližně o 40% a Cmax přibližně o 14%. Po prvním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu pacientům po jídle se střední hodnota Cmax v séru pohybovala od 213 do 375 ng / ml. Podávání tenofovir -disoproxil -fumarátu s lehkým jídlem však nemělo významný vliv na farmakokinetiku tenofoviru.
Rozdělení
Po intravenózním podání byl objem tenofoviru v ustáleném stavu odhadován přibližně na 800 ml / kg. Po perorálním podání tenofovir -disoproxil -fumarátu je tenofovir distribuován do většiny tkání se zvýšenými koncentracemi v ledvinách, játrech a střevním obsahu (preklinické studie). V koncentračním rozmezí tenofoviru 0,01 až 25 mcg / ml je in vitro plazmy tenofoviru nebo sérového proteinu bylo méně než 0,7, respektive 7,2%.
Biotransformace
Studie in vitro zjistili, že ani tenofovir -disoproxil -fumarát ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Navíc v koncentracích podstatně vyšších (asi 300krát), než jaké byly pozorovány in vivo, tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léčiv zprostředkovaný jednou z hlavních lidských izoforem CYP450 zapojených do biotransformace léčiva (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1 / 2). Při koncentracích 100 μmol / l neměl tenofovir -disoproxil -fumarát žádný účinek na izoformy CYP450, kromě CYP1A1 / 2, kde bylo zaznamenáno mírné (6%), ale statisticky významné, snížení metabolismu CYP1A1 / substrátu. Na základě těchto údajů jsou klinicky významné interakce mezi tenofovir -disoproxil -fumarátem a léčivými přípravky metabolizovanými prostřednictvím CYP450 nepravděpodobné.
Odstranění
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem, přičemž přibližně 70–80% dávky se po intravenózním podání vyloučí v nezměněné formě močí. Celková clearance byla odhadnuta na přibližně 230 ml. / Hod / kg (asi 300 Renální clearance byla hodnocena kolem 160 ml / hod / kg (asi 210 ml / min), což je hodnota vyšší než rychlost glomerulární filtrace. že aktivní tubulární sekrece je důležitým prvkem při eliminaci tenofoviru. Po perorálním podání Konečný poločas tenofoviru je přibližně 12-18 hodin.
Studie identifikovaly cestu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, která vstupuje do proximálních tubulárních buněk prostřednictvím transportérů lidských organických aniontů 1 a 3 a proudí do moči prostřednictvím multirezistentních proteinů 4 (MRP 4).
Linearita / nelinearita
V rozmezí dávek 75 až 600 mg byly farmakokinetické vlastnosti tenofoviru nezávislé na dávce tenofovir -disoproxil -fumarátu a žádné opakované dávky na ně neměly vliv.
Sex
Omezené dostupné údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen nenaznačují žádný významný účinek s ohledem na pohlaví.
Etnická příslušnost
Farmakokinetika u různých etnických skupin nebyla specificky studována.
Pediatrická populace
Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla analyzována u 8 dospívajících pacientů (ve věku od 12 do
Tabulka 3: Průměrné (± SD) farmakokinetické parametry tenofoviru ve vztahu k věkové skupině u pediatrických pacientů
Farmakokinetické studie u dětí mladších 2 let nebyly dosud provedeny.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jedné dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poškození ledvin definovaným clearance kreatininu (CrCl) (normální funkce ledvin při CrCl> 80 ml / min; médium s CrCl = 50-79 ml / min; mírné s CrCl = 30-49 ml / min a závažné s CrCl = 10-29 ml / min). Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin se průměrná koncentrace (%CV) zvýšila z 2 185 (12%) ng • h / ml u subjektů s CrCl> 80 ml / min na 3 064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml respektive 15 985 (45%) ng • h / ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin.
Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných dospělých pacientů s peritoneální dialýzou s clearance kreatininu nebo jinými formami dialýzy nebyla studována.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Pro doporučení dávkování nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Jediná dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána dospělým pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poškození jater, jak je definováno klasifikací Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofoviru nebyla u subjektů s poruchou funkce jater podstatně změněna, což naznačuje, že u těchto subjektů není nutná úprava dávkování. Průměr (% CV) Cmax a AUC0-? tenofoviru bylo 223 (34,8%) ng / ml a 2 050 (50,8%) ng • h / ml u srovnatelných normálních subjektů, 289 (46,0%) ng / ml a 2 310 (43, 5%) ng • h / ml u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8%) ng / ml a 2 740 (44,0%) ng • h / ml u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Intracelulární farmakokinetika
U lidí byl v neproliferujících mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) zjištěn poločas tenofovir-difosfátu přibližně 50 hodin, zatímco poločas PBMC stimulovaných fytohemaglutininem byl přibližně 10 hodin.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické studie o farmakologie bezpečnosti Výsledky studií toxicity po opakovaných dávkách provedených na potkanech, psech a opicích s hladinami podobnými nebo vyššími než jsou dávky pro klinickou expozici a s možným klinickým významem zahrnují renální a kostní toxicitu a sníženou koncentraci fosfátu v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalácia (u opic) a snížená minerální denzita kostí (BMD) (u potkanů a psů). U potkanů a mladých dospělých psů se kostní toxicita vyskytla při expozicích ≥ 5krát vyšších než u pediatrických nebo dospělých pacientů; u infikovaných mladých opic se kostní toxicita vyskytla při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání (≥ 40krát větší než „expozice pacienta“). Výsledky studií na potkanech a opicích naznačují látkově podmíněné snížení střevní absorpce fosfátů s potenciálním sekundárním snížením BMD.
Studie genotoxicity poskytly pozitivní výsledky testů in vitro na myším lymfomu nejednoznačné výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v USD testu na primárních krysích hepatocytech. Bylo však negativní při indukci mutací v mikronukleovém testu myší kostní dřeně. in vivo.
Orální studie kancerogenity u potkanů a myší prokázaly nízký výskyt duodenálních nádorů při extrémně vysokých dávkách u myší. Tyto nádory pravděpodobně nebudou mít pro člověka význam.
Studie reprodukční toxicity provedené na potkanech a králících neodhalily žádné účinky na páření, plodnost, březost nebo fetální parametry. Ve studiích peri a postnatální toxicity však tenofovir -disoproxil -fumarát snižoval životaschopnost a hmotnost mláďat při toxických dávkách pro matku.
Účinná látka tenofovir -disoproxil -fumarát a její hlavní produkty transformace přetrvávají v životním prostředí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Sodná sůl kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Stearát hořečnatý (E572)
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Předželatinovaný škrob
Potahovací film
Glycerol triacetát (E1518)
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Lahvička z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE), s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a silikagel jako vysoušedlo.
K dispozici jsou následující velikosti balení: vnější krabička obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a vnější krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/01/200/006
EU/1/01/200/007
035565062
035565074
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5. února 2002
Datum posledního obnovení: 14. prosince 2011
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
05/2015