ATOVER - PŘíBALOVý LETáK - LETáKY

Hlavní / letáky / 2021

Atover - příbalový leták

Indikace Kontraindikace Opatření pro použití Interakce Varování Dávkování a způsob použití Předávkování Nežádoucí účinky Doba použitelnosti a skladování

Účinné látky: Enalapril (enalapril maleát), lercanidipin (lercanidipin hydrochlorid)

Atover 20 mg / 10 mg potahované tablety

Atover příbalové letáky jsou k dispozici pro velikosti balení:

Atover 20 mg / 10 mg potahované tablety
Atover 20 mg / 20 mg potahované tablety

Indikace Proč se používá Atover? K čemu to je?

Atover je fixní kombinace inhibitoru ACE (enalapril) a blokátoru kalciových kanálů (lercanidipin), dvou léků snižujících krevní tlak.

Atover je indikován k léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze) u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným enalaprilem 20 mg. Atover není indikován k počáteční léčbě hypertenze.

Kontraindikace Pokud by Atover neměl být používán

Neužívejte přípravek Atover:

Jestliže jste alergický (á) na enalapril nebo lercanidipin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
Pokud jste někdy měli alergickou reakci na typ léku podobný lékům obsaženým v přípravku Atover, např. léky nazývané inhibitory ACE nebo blokátory kalciových kanálů.
Pokud jste někdy měl otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrtanu, který způsobil potíže s polykáním nebo dýcháním (angioedém) po užití typu léku nazývaného ACE inhibitor, nebo bez známé nebo dědičné příčiny.
Pokud máte cukrovku nebo problémy s ledvinami a užíváte léky obsahující aliskiren ke snížení krevního tlaku.
Pokud jste po třetím měsíci těhotenství (také je lepší vyhnout se přípravku Atover v prvních měsících těhotenství - viz část těhotenství).
Pokud trpíte určitými srdečními chorobami, jako jsou:
- překážka průtoku krve ze srdce, včetně zúžení srdeční aortální chlopně.
- neléčené městnavé srdeční selhání.
- bolest na hrudi, která se objevuje v klidu nebo se postupně zhoršuje nebo se stává častěji (nestabilní angina pectoris).
- infarkt starý méně než měsíc.
Pokud máte závažné problémy s ledvinami nebo jste na dialýze.
Pokud máte závažné problémy s játry
Pokud užíváte léky, které inhibují metabolismus jater, například:
- antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol).
- makrolidová antibiotika (např. erythromycin, troleandomycin).
- antivirotika (např. ritonavir).
Pokud současně užíváte jiný lék nazývaný cyklosporin (používá se po transplantacích k prevenci odmítnutí orgánu).
Spolu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou.

Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Atover

Před užitím přípravku Atover se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

pokud máte nízký krevní tlak (všimnete si slabosti nebo závratí, zvláště když vstanete)
jestliže jste byl velmi nemocný (nadměrné zvracení) nebo jste nedávno měl průjem
jestliže držíte dietu s nízkým obsahem sodíku
jestliže máte problémy se srdcem
jestliže máte onemocnění postihující cévy v mozku
jestliže máte problémy s ledvinami (včetně transplantace ledvin)
jestliže máte problémy s játry
jestliže máte problémy s krví, jako je nízký nebo nedostatek bílých krvinek (leukopenie, agranulocytóza), nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) nebo nízký počet červených krvinek (anémie)
jestliže máte vaskulární kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes, revmatoidní artritida nebo sklerodermie)
pokud jste černošský pacient, měli byste si být vědomi toho, že černošští pacienti mají při užívání ACE inhibitorů vyšší riziko alergické reakce s otokem obličeje, rtů, jazyka a hrdla se obtížným polykáním a dýcháním.
pokud máte cukrovku
pokud se objeví trvalý suchý kašel
pokud užíváte doplňky draslíku, přípravky šetřící draslík nebo náhražky solí obsahující draslík
jestliže nesnášíte některé cukry (laktózu)
Pokud užíváte některý z následujících léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
antagonista receptoru „angiotensin II“ (AIIRA) (také známý jako sartany - například valsartan, telmisartan, irbesartan), zvláště pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem
aliskiren.

Lékař vám může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (jako je draslík) v krvi.

Viz také informace pod nadpisem „Neužívejte přípravek Atover“.

Informujte svého lékaře, pokud se chystáte na léčbu

Informujte svého lékaře, že užíváte přípravek Atover, pokud se chystáte:

podstoupit operaci nebo anestezii (včetně zubní anestézie)
dodržujte léčbu k odstranění cholesterolu z krve nazývanou LDL aferéza
dodržujte desenzibilizační terapii, abyste snížili účinek alergií na včelí nebo vosí bodnutí.

Informujte svého lékaře, pokud si myslíte, že jste (nebo můžete být) těhotná nebo kojíte (viz část „Těhotenství, kojení a plodnost“).

Děti a dospívající

Nepodávejte tento přípravek dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože neexistují žádné informace o jeho účinnosti a bezpečnosti.

Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Atover

Atover se nesmí užívat s některými léky.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Důvodem je, že když se přípravek Atover užívá společně s některými léky, může se jeho účinek nebo účinek jiných léků změnit nebo se některé vedlejší účinky mohou vyskytovat častěji.

Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:

léky obsahující draslík (včetně dietních náhražek solí)
jiné léky používané ke snížení krevního tlaku, jako jsou blokátory receptorů pro angiotensin, diuretika (léky zvyšující výdej moči) nebo lék zvaný aliskiren
lithium (lék používaný k léčbě určitého typu deprese)
léky na depresi nazývané tricyklická antidepresiva
léky na duševní problémy zvané antipsychotika
nesteroidní protizánětlivé léky, včetně inhibitorů COX-2 (léky, které snižují zánět a mohou být použity k úlevě od bolesti)
některé léky proti bolesti nebo artritidě včetně zlaté terapie
některé léky proti kašli a nachlazení a léky na hubnutí obsahující látku zvanou „sympatomimetikum“
léky na diabetes (včetně perorálních antidiabetik a inzulínu), astemizol nebo terfenadin (léky na alergii)
amiodaron nebo chinidin (léky k léčbě zrychleného srdečního tepu)
fenytoin nebo karbamazepin (léky na epilepsii)
rifampicin (lék k léčbě tuberkulózy)
digoxin (lék k léčbě srdečních problémů)
midazolam (lék, který vám pomáhá spát)
beta-blokátory (léky k léčbě vysokého krevního tlaku a srdečních potíží)
cimetidin, lék užívaný v denních dávkách vyšších než 800 mg, lék na vředy a pálení žáhy.

Váš lékař možná bude muset změnit dávku a / nebo učinit jiná opatření:

jestliže užíváte antagonisty receptoru angiotensinu II (AIIRA) nebo aliskiren (viz také informace v části „Neužívejte přípravek Atover“ a „Upozornění a opatření“).

Atover s jídlem, pitím a alkoholem

Užívejte přípravek Atover nejméně 15 minut před jídlem.
Pití alkoholu může zvýšit účinek přípravku Atover, proto se doporučuje, abyste alkohol nepožívali ani minimalizovali jeho konzumaci.
Neužívejte přípravek Atover s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou

Varování Je důležité vědět, že:

Těhotenství a plodnost

Informujte svého lékaře, pokud si myslíte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař vám obvykle doporučí přestat užívat přípravek Atover před otěhotněním nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a poradí vám, abyste místo přípravku Atover užila jiný lék. Atover se během těhotenství nedoporučuje a neměl by se užívat po třetím měsíc, protože by mohlo způsobit vážné poškození vašeho dítěte, pokud by bylo používáno po třetím měsíci těhotenství.

Čas krmení

Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo se chystáte začít kojit.Kojení kojenců (v prvních týdnech po porodu), a zvláště nedonošených dětí, se nedoporučuje, pokud užíváte přípravek Atover. V případě staršího dítěte by vás měl váš lékař informovat o výhodách a rizicích užívání přípravku Atover během kojení ve srovnání s jinými způsoby léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud během užívání tohoto přípravku pociťujete závratě, slabost, únavu nebo ospalost, vyhněte se řízení vozidla nebo obsluze strojů.

Atover obsahuje laktózu

Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.

Dávkování a způsob použití Jak používat Atover: Dávkování

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dospělí: Doporučená dávka je jedna tableta denně, užívaná každý den ve stejnou dobu, pokud lékař neurčí jinak. Tableta by se měla užívat nejlépe ráno, nejméně 15 minut před snídaní. Tableta se polyká celá a zapíjí se malým množstvím vody.

Pacienti s problémy s ledvinami / starší osoby: Váš lékař rozhodne o dávce léku podle toho, jak fungují vaše ledviny.

Pokud zapomenete užít tabletu, vynechejte zapomenutou dávku.
Další dávku užijte jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Atover

Nepřestávejte užívat tento lék, dokud vám to lékař neřekne.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Atover

Pokud užijete více léků, než byste měli, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo jděte do nemocnice. Užívání nadměrné dávky léku může způsobit nadměrný pokles krevního tlaku a výskyt nepravidelných srdečních rytmů nebo tachykardie. Pokud zapomenete užít přípravek Atover.

Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Atover

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při používání tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.

Pokud se objeví některý z následujících stavů, okamžitě to sdělte svému lékaři:

Alergická reakce s otokem obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, což může způsobit potíže s polykáním nebo dýcháním.

Na začátku léčby přípravkem Atover můžete pociťovat slabost nebo závratě nebo rozmazané vidění; je to způsobeno náhlým poklesem krevního tlaku, a pokud k tomu dojde, pomůže vám to ulehnout. Pokud vás to znepokojuje, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Atover

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

Kašel, závratě, bolest hlavy.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

Změny krevních hodnot, jako je snížení počtu krevních destiček, zvýšení hladiny draslíku v krvi, nervozita (úzkost), závratě při vstávání, závratě, zrychlený srdeční tep, rychlý nebo nepravidelný srdeční tep (palpitace) ), náhlé zarudnutí obličeje, krku nebo horní části hrudníku (zrudnutí), nízký krevní tlak, bolest břicha, zácpa, pocit nevolnosti (nauzea), vysoké hladiny jaterních enzymů, zarudnutí kůže, bolesti kloubů, zvýšená frekvence „močení, pocit slabé, unavené, návaly horka, oteklé kotníky.

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)

Anémie, alergické reakce, zvonění v uších (tinnitus), mdloby, sucho v krku, bolest v krku, poruchy trávení, slaný jazyk, průjem, sucho v ústech, zvětšení dásní, alergická reakce s otokem obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla s obtížemi polykání a dýchání, vyrážka, kopřivka, probuzení v noci na močení, vysoký výdej moči, impotence.

Další nežádoucí účinky při užívání enalaprilu nebo lerkanidipinu samostatně

Enalapril

Velmi časté (postihují více než 1 z 10 lidí)

Rozmazané vidění.

Časté (postihují méně než 1 z 10 lidí)

Deprese, bolest na hrudi, změny srdečního rytmu, angina pectoris, dušnost, poruchy chuti, zvýšené hladiny kreatininu v krvi (obvykle pozorované při testu).

Méně časté (postihují méně než 1 ze 100 lidí)

Anémie (včetně aplastické a hemolytické anémie), náhlý pokles krevního tlaku, zmatenost, nespavost nebo ospalost, brnění nebo necitlivost kůže, srdeční záchvat (pravděpodobně kvůli velmi nízkému krevnímu tlaku u některých vysoce rizikových pacientů, včetně pacientů s problémy s průtok krve do srdce nebo mozku), mrtvice (pravděpodobně v důsledku velmi nízkého krevního tlaku u rizikových pacientů), rýma, bolest v krku a chrapot, astma, zhoršená pohyblivost střev, zánět slinivky břišní, malátnost, podrážděný žaludek (žaludeční podráždění), vřed, anorexie, zvýšené pocení, svědění nebo kopřivka, vypadávání vlasů, zhoršená funkce ledvin, selhání ledvin, vysoká hladina bílkovin v moči (měřeno testem), svalové křeče, celkový pocit nevolnosti (malátnost), ( vysoká teplota, horečka), nízká hladina cukru v krvi nebo sodíku, vysoká hladina močoviny v krvi (vše našel jsem v krevním testu).

Vzácné (postihují méně než 1 z 1000 lidí)

Abnormální laboratorní hodnoty, jako je snížený počet bílých krvinek, snížená funkce kostní dřeně, autoimunitní onemocnění, změněné sny nebo poruchy spánku, Raynaudův fenomén (kde ruce a nohy mohou být velmi studené a bílé kvůli sníženému průtoku krve krví), plicní infiltráty , zánět nosu, zápal plic, problémy s játry, jako je snížená funkce jater, zánět jater, žloutenka (zežloutnutí kůže a / nebo bělma očí), zvýšené hladiny bilirubinu (měřeno krevním testem), multiformní erytém ( červené skvrny různých tvarů na kůži), Stevens-Johnsonův syndrom (závažné kožní onemocnění, kdy dochází k zarudnutí a odlupování kůže, puchýřům nebo vředům nebo odlupování horní vrstvy kůže), snížená tvorba moči, zvětšení mléčná žláza u lidí.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 z 10 000 lidí)

Otok střeva (střevní angioedém).

Lercanidipin

Vzácné (postihují méně než 1 z 1000 lidí)

Angina pectoris (bolest na hrudi způsobená nedostatečným prokrvením srdce), zvracení, pálení žáhy, bolest svalů.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 z 10 000 lidí)

Bolest na hrudi.

U pacientů s již existující angínou pectoris může u skupiny léčiv, do níž lercanidipin patří, dojít ke zvýšené frekvenci, trvání nebo závažnosti záchvatů. Lze pozorovat ojedinělé případy infarktu.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Další informace o nežádoucích účincích získáte u svého lékaře nebo lékárníka. Oba mají úplnější seznam vedlejších účinků.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Expirace a retence

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za slovem EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Neuchovávejte při teplotě nad 25 ° C.

Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.

Jiná informace

Co obsahuje

Atover Léčivými látkami jsou enalapril maleát a lercanidipini hydrochloridum.

Jedna potahovaná tableta obsahuje: 20 mg enalaprilum maleátu (odpovídá 15,29 mg enalaprilu) a 10 mg lercanidipini hydrochloridum (odpovídá 9,44 mg lercanidipinu).

Dalšími složkami jsou:

Jádro: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, povidon K30, hydrogenuhličitan sodný, stearát hořečnatý.

Potahová vrstva: hypromelóza 5 cP, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol 6000, chinolinová žluť (E104), žlutý oxid železitý (E172).

Jak Atover vypadá a obsah balení

Atover 20 mg / 10 mg jsou žluté, 8,5 mm kulaté bikonvexní potahované tablety.

Atover 20 mg / 10 mg je k dispozici v balení po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.

Další informace o společnosti Atover najdete na kartě „Souhrn funkcí“. 01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 03.0 LÉKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikace 04.2 Dávkování a způsob podání 04.3 Kontraindikace 04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití 04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce04.6 Těhotenství a laktace0,4,7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje0,04 pro skladování 06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení 06.6 Návod k použití a zacházení 07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 08 .0 ČÍSLO ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 09.0 DATUM PRVNÍ POVOLENÍ NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.0 DATUM REVIZE TEXTU 11.0 PRO RADIOPharmaceutika, ÚPLNÉ ÚDAJE O DOSIMETRII VNITŘNÍHO ZÁŘENÍ 12.0 PRO RÁDIOVÉ DROGY, DALŠÍ PODROBNĚ NÁVOD NA ESTEMPORANEA

01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

TABLETY ATOVER 20 MG / 10 MG potažené filmem

02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg enalaprilum maleátu (odpovídá 15,29 mg enalaprilu) a 10 mg lercanidipini hydrochloridum (odpovídá 9,44 mg lercanidipinu).

Pomocná látka se známým účinkem: každá tableta obsahuje 92,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

03.0 LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 8,5 mm.

04.0 KLINICKÉ INFORMACE

04.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů s krevním tlakem nedostatečně kontrolovaným monoterapií enalaprilem 20 mg.

Fixní kombinace Atover 20 mg / 10 mg by neměla být použita k počáteční léčbě hypertenze.

04.2 Dávkování a způsob podání

Pacienti s krevním tlakem nedostatečně kontrolovaným monoterapií enalaprilem 20 mg mají možnost užívat vyšší dávku enalaprilu v monoterapii nebo přejít na fixní kombinaci Atover 20 mg / 10 mg.

Doporučuje se individuální titrace složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně nejméně 15 minut před jídlem.

Senioři : dávka závisí na renálních funkcích pacienta (viz „Porucha funkce ledvin“).

Pacienti s renální insuficiencí : Atover je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (hemodialýza s clearance kreatininu (viz body 4.3 a 4.4). Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Pacienti s jaterní insuficiencí: Atover je kontraindikován u těžké jaterní insuficience. Zvláštní opatrnost se doporučuje při zahájení léčby u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater.

Pediatrická populace : Neexistuje žádné specifické použití přípravku Atover u pediatrické populace v indikaci hypertenze.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před manipulací nebo podáním léčivého přípravku:

- Léčba by se měla provádět nejlépe ráno nejméně 15 minut před snídaní.

- Tento léčivý přípravek nesmí být podáván s grapefruitovou šťávou (viz body 4.3 a 4.5).

04.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Atover se nesmí podávat v následujících případech:

• přecitlivělost na ACE inhibitor nebo dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto léčivého přípravku

• anamnéza angioedému způsobeného předchozí léčbou inhibitorem ACE

• dědičný nebo idiopatický angioedém

• druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• v kombinaci s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo renální insuficiencí (GFR 2) (viz body 4.5 a 5.1)

• obstrukce ejekce levé komory, včetně aortální stenózy

• neléčené městnavé srdeční selhání

• nestabilní angina pectoris

• infarkt myokardu před méně než měsícem

• těžká renální insuficience (clearance kreatininu

• těžká jaterní insuficience

• souběžná léčba:

nebo silné inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5)

o cyklosporin (viz bod 4.5)

o grapefruitový džus (viz bod 4.5).

04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití

Symptomatická hypotenze

U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí byla vzácně pozorována symptomatická hypotenze.U hypertoniků léčených enalaprilem je symptomatická hypotenze pravděpodobnější, pokud je pacient hypovolemický, například v případě léčby diuretiky, omezující solí ve stravě, dialýzou, průjem nebo zvracení (viz bod 4.5). U pacientů se srdečním selháním, s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní, byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost je vyšší u pacientů s těžším srdečním selháním po použití vysokých dávek kličkových diuretik hyponatrémie nebo renální insuficience. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod lékařským dohledem a pacienti by měli být pečlivě sledováni v případě úpravy dávky enalaprilu a / nebo diuretik. Podobné úvahy platí pro pacienty se srdeční ischemií nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž je nadměrná pokles krevního tlaku by mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu.

Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže a v případě potřeby mu podat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro další dávky, které lze obecně podávat bez obtíží, jakmile se po expanzi objemu zvýší krevní tlak.

U některých pacientů se srdečním selháním s normálním nebo nízkým krevním tlakem může podávání enalaprilu způsobit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek se očekává a obecně není důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou., Snížení dávky a / nebo může být nutné vysazení diuretika a / nebo enalaprilu.

Syndrom dysfunkce sinusového uzlu

Zvláštní opatrnost se doporučuje při používání lerkanidipinu u pacientů se syndromem dysfunkce sinusového uzlu (pokud není implantován kardiostimulátor).

Dysfunkce levé komory a srdeční ischemie

Ačkoli kontrolované hemodynamické studie neprokázaly žádné poškození komorových funkcí, je u pacientů s dysfunkcí levé komory během léčby blokátory kalciových kanálů nutná opatrnost. U pacientů se srdeční ischemií bylo během léčby některými krátkodobě působícími dihydropyridiny prokázáno zvýšené kardiovaskulární riziko.Lercanidipin má sice dlouhodobý účinek, ale je u těchto pacientů nutná opatrnost.

Ve vzácných případech mohou některé dihydropyridiny způsobit prekordiální bolest nebo anginu pectoris. Velmi vzácně se u pacientů s preexistující angínou pectoris mohou tyto záchvaty vyskytovat s větší frekvencí, trváním nebo závažností. Mohou být pozorovány ojedinělé případy infarktu myokardu (viz bod 4.8).

Selhání ledvin

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v počáteční fázi léčby enalaprilem u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin.Rutinní monitorování sérového draslíku a kreatininu je u těchto pacientů součástí běžné lékařské praxe.

V souvislosti s enalaprilem bylo hlášeno selhání ledvin, zejména u pacientů s těžkou srdeční dysfunkcí nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie. Pokud je včas rozpoznáno a adekvátně léčeno, selhání ledvin je spojeno s léčbou enalaprilem. Je obecně reverzibilní.

U některých hypertoniků bez zjevného již existujícího onemocnění ledvin se při současném podávání enalaprilu s diuretikem objevily zvýšené hladiny močoviny a kreatininu v krvi. Může být nutné snížení dávky enalaprilu a / nebo vysazení diuretika.Tato situace by měla zvýšit možnost latentní stenózy renální arterie (viz bod 4.4, Renovaskulární hypertenze).

Renovaskulární hypertenze

Existuje zvýšené riziko hypotenze a selhání ledvin, pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie pouze jedné funkční ledviny léčeni inhibitory ACE. Kreatinin v séru U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod přísným lékařským dohledem, sníženými dávkami a pečlivá titrace a sledování funkce ledvin.

Transplantace ledvin

S použitím lerkanidipinu nebo enalaprilu u pacientů, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin, nejsou žádné klinické zkušenosti. Léčba přípravkem Atover se proto nedoporučuje.

Jaterní nedostatečnost

Antihypertenzní účinek lerkanidipinu může být zvýšen u pacientů s jaterní insuficiencí.

Zřídka jsou inhibitory ACE spojeny se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a prochází do fulminantní jaterní nekrózy a někdy i smrti. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli přestat ACE inhibitory užívat a zajistit jim odpovídající lékařskou pomoc.

Neutropenie / agranulocytóza

U pacientů léčených inhibitory ACE byla hlášena neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez zvláštních rizikových faktorů se neutropenie vyskytuje zřídka. Enalapril by měl být používán s mimořádnou opatrností u pacientů s vaskulárním kolagenovým onemocněním, při imunosupresivní léčbě, alopurinolem, prokainamidem nebo kombinací těchto komplikujících faktorů, zvláště pokud již existuje dříve poškozená funkce ledvin.Někteří z těchto pacientů mají poruchu funkce ledvin. vyvinuly závažné infekce, které někdy nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu.Pokud se u těchto pacientů používá enalapril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacienti by měli být upozorněni na nutnost hlášení jakýchkoli známek infekce.

Přecitlivělost / angioneurotický edém

U pacientů léčených inhibitory ACE, včetně enalaprilu, byly hlášeny případy angioedému obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a / nebo hrtanu.To se může stát kdykoli během terapie. V těchto případech by mělo být užívání enalaprilu okamžitě přerušeno a mělo by být zahájeno vhodné sledování, aby se zajistilo vyřešení symptomů před propuštěním pacienta. I v těchto případech, kdy šlo o samotný otok jazyka, bez respirační tísně, mohou pacienti vyžadovat dlouhodobé sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující.

Velmi vzácně byly hlášeny smrtelné příhody způsobené angioedémem spojeným s edémem hrtanu nebo jazykem. U pacientů s postižením jazyka, hlasivek nebo hrtanu, zejména u pacientů s respirační chirurgií v anamnéze, je větší pravděpodobnost obstrukce dýchacích cest.

Pokud dojde k postižení jazyka, glottis nebo hrtanu, které by mohlo způsobit ucpání dýchacích cest, měla by být neprodleně zahájena vhodná terapie, která může zahrnovat podkožní podání adrenalinu v ředění 1: 1000 (0,3 ml až 0,5 ml) a / nebo přijmout všechna nezbytná opatření k zajištění průchodnosti dýchacích cest.

Vyšší výskyt angioedému byl hlášen u černošských pacientů užívajících inhibitory ACE než u jiných pacientů.

U pacientů s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitory může být při podávání ACE inhibitoru zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace blanokřídlých

U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace jedem blanokřídlých se vzácně vyskytly nebezpečné anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou desenzibilizační léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)

Zřídka se u pacientů, kteří dostávali ACE inhibitory během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) s dextran sulfátem, vyskytly nebezpečné anafylaktoidní reakce, kterým bylo zabráněno dočasným vysazením terapie ACE inhibitory před každou aferézou.

Hypoglykémie

U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem, kteří zahajují léčbu inhibitory ACE, by jim mělo být doporučeno pečlivě sledovat hypoglykémii, zejména během prvního měsíce současného užívání (viz bod 4.5).

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl pozorován kašel, který je obvykle neproduktivní, trvalý a odezní po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory by měl být považován za součást diferenciální diagnostiky kašle.

Chirurgie / anestezie

U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami, které způsobují hypotenzi, enalapril inhibuje tvorbu angiotensinu II, sekundárně kompenzačního uvolňování reninu. Pokud dojde k hypotenzi a je považována za důsledek tohoto mechanismu, lze ji napravit rozšířením objemu.

Hyperkalémie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně enalaprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v séru.Rizikové faktory pro rozvoj hyperkalémie zahrnují: selhání ledvin, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes mellitus, souběžné příhody, jako je dehydratace „akutní srdeční selhání, metabolická acidóza a souběžný příjem draslík šetřících diuretik (např. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), doplňků draslíku nebo náhražek solí obsahujících draslík, stejně jako„ současné užívání jiných léků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru ( např. heparin). Použití doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik nebo náhrad solí obsahujících draslík u pacientů s poruchou funkce ledvin může vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru.Hyperkalemie může způsobit vážné, někdy smrtelné arytmie. Pokud je indikováno současné užívání enalaprilu a některého z výše uvedených činidel, měly by být používány s opatrností a s častým sledováním hladiny draslíku v séru.

Lithium

Kombinované použití lithia a enalaprilu se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Existuje důkaz, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížené funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální bloková terapie považována za naprosto nezbytnou, měla by být prováděna pouze pod dohledem odborníka a za pečlivého a častého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Induktory CYP3A4

Induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. Fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat sérové hladiny lerkanidipinu, a proto může být účinnost léčiva nižší, než se očekávalo (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly

Stejně jako u jiných inhibitorů ACE se zdá, že enalapril je méně účinný při snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u jiných pacientů, pravděpodobně proto, že plazmatické hladiny reninu jsou v populaci hypertoniků černé pleti často nižší.

Těhotenství

Užívání přípravku Atover se během těhotenství nedoporučuje.

Léčba inhibitory ACE, jako je enalapril, by neměla být zahájena během těhotenství. Pokud není podávání inhibitorů ACE považováno za zásadní, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na léčbu antihypertenzivy. Léčba inhibitory ACE by měla být okamžitě ukončena a v případě potřeby alternativní Léčba by měla být zahájena, jakmile je diagnostikováno těhotenství.

Užívání lercanidipinu se také nedoporučuje během těhotenství nebo u žen, které mohou být těhotné (viz bod 4.6).

Čas krmení

Použití přípravku Atover se během laktace nedoporučuje (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost této kombinace nebyla u dětí prokázána.

Alkohol

Je třeba se vyvarovat příjmu alkoholu, protože to může potencovat vazodilatační účinek antihypertenziv (viz bod 4.5).

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli přípravek Atover užívat.

04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzní účinek přípravku Atover může být potencován jinými hypotenzivními léky, jako jsou diuretika, beta-blokátory, alfa-blokátory a další látky.

Kromě toho byly pozorovány následující interakce s jednou nebo druhou složkou asociace.

Enalapril maleát

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Údaje z klinických studií ukázaly, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin) ve srovnání s použitím jediné látky aktivní v systému RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku

Inhibitory ACE tlumí ztrátu draslíku vyvolanou diuretiky. Draslík šetřící diuretika (např. Spironolakton, eplerenon triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je z důvodu prokázané hypokalémie indikováno souběžné podávání, měly by být používány s opatrností a za častého sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)

Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahájení léčby enalaprilem vést k hypovolémii a riziku hypotenze (viz bod 4.4). Hypotenzní účinky lze snížit vysazením diuretika, zvýšením objemu krve nebo příjmu soli nebo zahájením léčby snížená dávka enalaprilu.

Jiná antihypertenziva

Souběžné použití s jinými antihypertenzivy může zvýšit hypotenzní účinky enalaprilu. Současné užívání nitroglycerinu a jiných nitrátů nebo vazodilatancií může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.

Lithium

Při současném podávání s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací a toxicity lithia. Souběžné užívání thiazidových diuretik může dále zvýšit koncentraci lithia v séru, což má za následek zvýšené riziko toxicity lithia s ACE inhibitory.Použití enalaprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, je třeba pečlivě sledovat hladiny lithia v séru provést (viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika / narkotika

Souběžné užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2)

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (inhibitory COX-2), mohou snižovat účinky diuretik a jiných antihypertenziv. V důsledku toho mohou NSAID a selektivní inhibitory COX-2 oslabit antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotensinu II nebo inhibitorů ACE.

Souběžný příjem NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a antagonistů receptoru angiotensinu II nebo inhibitorů ACE má aditivní účinek na zvýšení sérového draslíku a může mít za následek zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obecně reverzibilní. Ve vzácných případech akutní může dojít k selhání ledvin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin (jako jsou starší lidé nebo pacienti s hypovolémií, včetně pacientů léčených diuretiky). Souběžný příjem výše uvedených léků je proto třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin zvládat opatrně. Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a funkce ledvin po zahájení souběžné léčby by měly být pravidelně sledovány.

Zlato

Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují zrudnutí, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly vzácně hlášeny u pacientů léčených injekčním zlatem (aurothiomalát sodný) a souběžným podáváním inhibitorů ACE, včetně enalaprilu.

Sympatomimetické léky

Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.

Antidiabetikum

Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulín, perorální hypoglykemická činidla) může způsobit zvýšení jejich hypoglykemického účinku s rizikem hypoglykémie.Tyto případy se zdají být pravděpodobnější během prvních týdnů. kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.8).

Alkohol

Alkohol zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů ACE.

Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a beta -blokátory

Enalapril lze bezpečně podávat společně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky a a -blokátory.

Lercanidipin

Inhibitory CYP3A4

Protože je lercanidipin metabolizován enzymem CYP3A4, může současné podávání inhibitorů a induktorů CYP3A4 interagovat s metabolismem a eliminací lercanidipinu.

Současné podávání lerkanidipinu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, erythromycin, troleandomycin) je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Interakční studie s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, prokázala značné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu (15násobné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčiva / čas, AUC a 8násobné zvýšení Cmax pro e -omer S-lerkanidipinu).

Cyklosporin

Cyklosporin a lerkanidipin se nesmí používat současně (viz bod 4.3).

Po souběžném podání lerkanidipinu a cyklosporinu bylo pozorováno zvýšení plazmatických hladin obou léčivých látek. Studie na mladých zdravých dobrovolnících ukázala, že když je cyklosporin podáván 3 hodiny po příjmu lercanidipinu, plazmatické hladiny lercanidipinu se nemění, zatímco AUC cyklosporinu se zvyšuje o 27%. Souběžné podávání lerkanidipinu s cyklosporinem způsobilo 3násobné zvýšení plazmatických hladin lerkanidipinu a 21% zvýšení AUC cyklosporinu.

Grepový džus

Lercanidipin se nesmí užívat společně s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.3).

Stejně jako u ostatních dihydropyridinů je lerkanidipin citlivý na metabolickou inhibici způsobenou grapefruitovou šťávou, s následným zvýšením její systémové dostupnosti a zvýšením jejího hypotenzního účinku.

Alkohol

Je třeba se vyvarovat příjmu alkoholu, protože to může potencovat vazodilatační účinek antihypertenziv (viz bod 4.4).

Substráty CYP3A4

Při užívání lerkanidipinu společně s jinými substráty CYP3A4, jako je terfenadin, astemizol, antiarytmika třídy III, jako je amiodaron a chinidin, je nutná opatrnost.

Induktory CYP3A4

Souběžné podávání lerkanidipinu s induktory CYP3A4, jako jsou antikonvulziva (např. Fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, by mělo být prováděno opatrně, protože antihypertenzní účinek může být snížen a krevní tlak by měl být monitorován častěji než obvykle.

Digoxin

U pacientů podstupujících chronickou léčbu a -methyldigoxinem nevykazovalo současné podávání 20 mg lerkanidipinu žádnou farmakokinetickou interakci. Zdraví dobrovolníci léčeni digoxinem po podání 20 mg lerkanidipinu vykázali průměrné zvýšení Cmax digoxinu o 33%, zatímco AUC a renální clearance se významně nezměnily.Pacienti souběžně léčeni digoxinem za účelem zjištění jakýchkoli známek toxicity digoxinu.

Midazolam

U starších dobrovolníků souběžné perorální podání 20 mg midazolamu zvýšilo absorpci lerkanidipinu (přibližně o 40%) a snížilo jeho rychlost absorpce (zpožděný tmax z 1,75 na 3 hodiny). Koncentrace midazolamu.

Metoprolol

Když byl lercanidipin podáván současně s metoprololem - a -blokátorem eliminovaným hlavně játry - biologická dostupnost metoprololu zůstala nezměněna, zatímco lercanidipin byla snížena o 50%. Tento účinek může být způsoben snížením průtoku krve játry způsobeným beta -blokátory, takže se může vyskytnout i u jiných léků této třídy. Přesto lze lercanidipin bezpečně používat souběžně s blokátory y -adrenergních receptorů.

Cimetidin

Plazmatické hladiny lerkanidipinu se u pacientů současně léčených 800 mg cimetidinu denně významně nemění, při vyšších dávkách je však nutná opatrnost, protože může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti lercanidipinu i jeho hypotenzního účinku.

Fluoxetin

Interakční studie s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4), provedená na zdravých dobrovolnících ve věku 65 ± 7 let (průměr ± sd), neprokázala žádnou klinicky relevantní změnu ve farmakokinetických vlastnostech lerkanidipinu.

Simvastatin

Při opakovaném současném podávání dávky 20 mg lercanidipinu a 40 mg simvastatinu se AUC lercanidipinu významně nezměnila, zatímco AUC simvastatinu se zvýšila o 56% a jeho hlavního aktivního metabolitu, a -hydroxykyseliny, o 28%. Takové variace pravděpodobně nebudou mít klinický význam. Pokud je lercanidipin podáván ráno a simvastatin večer, jak je uvedeno pro tento lék, neočekávají se žádné interakce.

Warfarin

Souběžné podávání 20 mg lerkanidipinu užité zdravými dobrovolníky nalačno nemění farmakokinetiku warfarinu.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

04.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství

Enalapril

Užívání inhibitorů ACE (enalapril) se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4) .Užívání ACE inhibitorů (enalapril) je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Body 4.3 a 4.4).

Nejsou k dispozici žádné definitivní epidemiologické důkazy o riziku teratogeneze po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud není zváženo podávání inhibitorů ACE. Nezbytné, pacientky plánující otěhotnění by měly přejít na alternativní antihypertenziva, která jsou bezpečná pro použití během těhotenství. Jakmile je těhotenství diagnostikováno, okamžitě přerušte léčbu ACE inhibitory a v případě potřeby zahájte alternativní léčbu.

Vystavení léčbě ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru vyvolává lidskou fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace kraniální osifikace) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Vyskytly se případy mateřských oligohydramnií, které pravděpodobně naznačují sníženou funkci ledvin plodu a které mohou vyvolat kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a vývoj plicní hypoplázie.

Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měly být pečlivě sledovány z hlediska nástupu hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

Lercanidipin

Studie prováděné na zvířatech léčených lerkanidipinem neprokázaly teratogenní účinky, které byly místo toho pozorovány při použití jiných dihydropyridinových sloučenin.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici lerkanidipinu v těhotenství, proto se použití v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku nedoporučuje, pokud nejsou zavedena účinná antikoncepční opatření.

Kombinace enalaprilu a lerkanidipinu

Nejsou k dispozici žádné nebo jen málo údajů o použití kombinace enalapril maleát / lerkanidipin -hydrochlorid u těhotných žen. Studie na zvířatech nejsou dostatečné z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Použití přípravku Atover je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Nedoporučuje se v prvním trimestru těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají žádnou antikoncepci.

Čas krmení

Enalapril

Omezené farmakokinetické údaje prokazují velmi nízké koncentrace v mateřském mléce (viz bod 5.2). Ačkoli se tyto koncentrace zdají být klinicky irelevantní, použití enalaprilu u kojenců se nedoporučuje u předčasně narozených dětí a v prvních týdnech po porodu, kvůli hypotetickému riziku kardiovaskulárních a renálních účinků a protože nejsou dostatečné klinické zkušenosti.

U starších kojenců, pokud je to pro matku považováno za nezbytné, lze enalapril užívat během kojení, ale v tomto případě by mělo být dítě sledováno pro možné nežádoucí účinky.

Lercanidipin

Vylučování lerkanidipinu do lidského mléka není známo.

Kombinace enalaprilu a lerkanidipinu

Atover by proto neměl být používán během kojení.

Plodnost

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny v hlavě spermií, které by mohly narušit oplodnění. Tváří v tvář opakovanému neúspěšnému oplodnění in vitro a při absenci dalších vysvětlení je možné přičíst příčinu blokátorům kalciových kanálů.

04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atover mírně ovlivňuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Doporučuje se však opatrnost, protože se mohou objevit příznaky jako závratě, astenie, únava a ve vzácných případech ospalost (viz bod 4.8).

04.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Atover byla hodnocena v pěti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích a ve dvou dlouhodobých otevřených studiích. Celkem 1 141 pacientů dostalo přípravek Atover v dávce 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg a 20 mg / 20 mg. Nežádoucí účinky kombinace jsou podobné účinkům pozorovaným po jednorázovém podání jedné nebo druhé složky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Atover byly: kašel (4,03%), závratě (1,67%) a bolest hlavy (1,67%).

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s podáváním přípravků Atover 10 mg / 10 mg, 20 mg / 10 mg a 20 mg / 20 mg, u nichž byla prokázána přiměřená příčinná souvislost, uvedeny podle klasifikace MedDRA: velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Trombocytopenie Vzácný: Snížení hemoglobinu Poruchy imunitního systému Vzácný: Přecitlivělost Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Hyperkalémie Psychiatrické poruchy Méně časté: Úzkost Poruchy nervového systému Běžný: Závratě, bolesti hlavy Méně časté: Posturální závratě Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Závrať Vzácný: Tinnitus Srdeční patologie Méně časté: Tachykardie, bušení srdce Cévní patologie Méně časté: Návaly horka, hypotenze Vzácný: Oběhový kolaps Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Běžný: Kašel Vzácný: Sucho v krku, orofaryngeální bolest Gastrointestinální poruchy Méně časté: Bolest břicha, zácpa, nevolnost Vzácný: Dyspepsie, otok rtů, poruchy jazyka, průjem, sucho v ústech, zánět dásní Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšení ALT, zvýšení AST Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: Erytém Vzácný: Angioedém, otok obličeje, dermatitida, vyrážka, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Artralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Pollakiuria Vzácný: Nokturie, polyurie Nemoci reprodukčního systému a prsu Vzácný: Erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: Astenie, únava, návaly horka, periferní edém

Nežádoucí účinky vyskytující se pouze u jednoho pacienta jsou uvedeny pod četností vzácných.

Další informace o jednotlivých komponentách.

Enalapril

Hlášené nežádoucí účinky enalaprilu jsou:

Poruchy krve a lymfatického systému:

Méně časté: anémie (včetně aplastických a hemolytických forem)

Vzácné: neutropenie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit, trombocytopenie, agranulocytóza, selhání kostní dřeně, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění

Endokrinní poruchy:

Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy:

Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:

Časté: bolest hlavy, deprese

Méně časté: zmatenost, somnolence, nespavost, nervozita, parestézie, závratě

Vzácné: abnormální sny, poruchy spánku

Oční poruchy:

Velmi časté: rozmazané vidění

Srdeční a cévní poruchy:

Velmi časté: závratě

Časté: hypotenze (včetně ortostatické hypotenze), synkopa, bolest na hrudi, arytmie, angina pectoris, tachykardie

Méně časté: ortostatická hypotenze, palpitace, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda *, pravděpodobně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Vzácné: Raynaudův fenomén

* Míra výskytu v klinických studiích byla srovnatelná mezi pacienty léčenými placebem a těmi s aktivní kontrolou.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté: kašel

Časté: dušnost

Méně časté: rýma, orofaryngeální bolest a dysfonie, bronchospasmus / astma

Vzácné: plicní infiltráty, rýma, alergická alveolitida / eozinofilní pneumonie

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté: nevolnost

Časté: průjem, bolest břicha, poruchy chuti

Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed

Vzácné: stomatitida / aftózní ulcerace, glositida

Velmi vzácné: střevní angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:

Vzácné: selhání jater, hepatitida - hepatocelulární i cholestatická, hepatitida s nekrózou, cholestáza (včetně žloutenky)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: vyrážka, přecitlivělost / angioedém: byly hlášeny případy angioneurotického edému obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a / nebo hrtanu (viz bod 4.4)

Méně časté: diaforéza, svědění, kopřivka, alopecie

Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, pemfigus, erytroederma

Byl hlášen komplex symptomů, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících stavů: horečka, serozitida, vaskulitida, myalgie / myozitida, artralgie / artritida, pozitivita na ANA, zvýšená ESR, eozinofilie a leukocytóza. Možnost výskytu kožních vyrážek, fotosenzitivity nebo jiných dermatologických projevů.

Poruchy ledvin a močových cest:

Méně časté: renální dysfunkce, selhání ledvin, proteinurie

Vzácné: oligurie

Nemoci reprodukčního systému a prsu:

Méně časté: impotence

Vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté: astenie

Časté: únava

Méně časté: svalové křeče, návaly horka, tinnitus, malátnost, horečka

Diagnostické testy:

Časté: hyperkalemie, zvýšený kreatinin v krvi

Méně časté: zvýšená uremie, hyponatrémie

Vzácné: zvýšené jaterní enzymy, zvýšený krevní bilirubin.

Lercanidipin

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky léčiva v kontrolovaných klinických studiích patří: bolest hlavy, závratě, periferní edém, tachykardie, palpitace a návaly horka, to vše se vyskytlo u méně než 1% pacientů.

Poruchy imunitního systému:

Velmi vzácné: přecitlivělost

Psychiatrické poruchy:

Vzácné: ospalost

Poruchy nervového systému:

Méně časté: bolest hlavy, závratě

Srdeční patologie:

Méně časté: tachykardie, palpitace

Vzácné: angina pectoris

Cévní patologie:

Méně časté: návaly horka

Velmi vzácné: synkopa

Gastrointestinální poruchy:

Vzácné: nevolnost, dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Vzácné: kožní vyrážky

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné: myalgie

Poruchy ledvin a močových cest:

Vzácné: polyurie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: periferní edém

Vzácné: astenie, únava

Spontánní zprávy získané po uvedení přípravku na trh byly hlášeny velmi vzácně (gingivální hypertrofie, reverzibilní zvýšení sérových hladin jaterních transamináz, hypotenze, frekvence močení a bolest na hrudi.

Některé dihydropyridiny mohou zřídka způsobit lokalizovanou prekordiální bolest nebo anginu pectoris. Velmi vzácně může u pacientů s již existující angínou pectoris dojít ke zvýšení frekvence, trvání nebo závažnosti těchto záchvatů. Mohou se vyskytnout ojedinělé případy infarktu myokardu.

Neexistují žádné nežádoucí účinky lerkanidipinu na hladiny glukózy v krvi nebo sérových lipidů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Předávkování

Ze zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny některé případy úmyslného předávkování při podávání enalaprilu / lerkanidipinu v dávkách 100 až 1 000 mg, z nichž každý vyžaduje hospitalizaci. Hlášené příznaky (snížený systolický krevní tlak, bradykardie, neklid, somnolence a bolest v boku) mohou byly také způsobeny souběžným podáváním vysokých dávek jiných léků (např. β-blokátorů).

Příznaky předávkování enalaprilem a lercanidipinem užívané jednotlivě:

Nejdůležitějšími příznaky předávkování hlášenými dosud u enalaprilu jsou výrazná hypotenze (přibližně šest hodin po požití tablet), souběžná s blokádou systému renin-angiotensin a stupor.Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitorem mohou zahrnovat oběhový šok, poruchy elektrolytů , selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel. Po požití enalaprilu byly sérové hladiny enalaprilátu 300 mg a 440 mg hlášeny 100krát a 200krát vyšší. normálně pozorované po terapeutických dávkách.

Stejně jako u jiných dihydropyridinů by předávkování lerkanidipinem mohlo způsobit nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií.

Léčba případů předávkování enalaprilem a lerkanidipinem jednotlivě:

Doporučenou léčbou předávkování enalaprilem je intravenózní infúze fyziologického roztoku. V případě hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, může být zvážena také léčba infuzí angiotensinu II. / Nebo intravenózními katecholaminy. požití tablet je nedávné, je třeba přijmout adekvátní opatření k eliminaci enalapril maleátu (např. vyvolání zvracení, výplach žaludku, podání sorbentů nebo síranu sodného). Enalaprilát lze z oběhu odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4) Aplikace kardiostimulátoru je indikována v případě bradykardie rezistentní na terapii. Průběžně sledujte vitální funkce, sérové elektrolyty a kreatinin.

U lerkanidipinu v případech závažné hypotenze, bradykardie a ztráty vědomí může být k vyrovnání bradykardie nutná kardiovaskulární podpora intravenózním atropinem.

Vzhledem k prodlouženému farmakologickému účinku lerkanidipinu by měl být kardiovaskulární stav pacientů, kteří se předávkovali, monitorován po dobu nejméně 24 hodin. Neexistují žádné informace o užitečnosti dialýzy. Protože je léčivo vysoce lipofilní, je velmi nepravděpodobné, že by plazmatické hladiny naznačovaly trvání rizikové fáze. Dialýza nemusí být účinná.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů: enalapril a lerkanidipin.

ATC kód: C09BB02.

Atover je fixní kombinace inhibitoru ACE (enalapril) a blokátoru kalciových kanálů (lercanidipin), dvou antihypertenziv s komplementárními mechanismy účinku ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí.

Enalapril

Enalapril maleát je maleátová sůl enalaprilu, derivátu dvou aminokyselin, L-alaninu a L-prolinu. Enzym konvertující angiotensin (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotensinu I na látku působící na tlak angiotensin II. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který inhibuje ACE. Inhibice ACE má za následek snížení plazmatických hladin angiotensinu II se zvýšením plazmatické aktivity reninu (v důsledku odstranění negativní zpětné vazby vyvíjené na uvolňování reninu) a snížením sekrece aldosteronu.

Protože ACE je identický s kininázou II, enalapril může také inhibovat rozpad bradykininu, silného vazodilatačního peptidu. Role tohoto mechanismu v terapeutických účincích enalaprilu však dosud není známa.

Ačkoli mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, je primárně přisuzován útlaku systému renin-angiotensin-aldosteron, enalapril má antihypertenzní účinky i u pacientů se sníženými hladinami reninu.

Podávání enalaprilu hypertenzním pacientům vede ke snížení krevního tlaku vleže i ve stoje, aniž by došlo k významnému zvýšení srdeční frekvence.

Symptomatická ortostatická hypotenze je vzácná. U některých pacientů může dosažení optimální kontroly krevního tlaku trvat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalaprilu nebylo spojeno s rychlým zvýšením krevního tlaku.

Účinnost inhibice aktivity ACE obvykle začíná 2 až 4 hodiny po orálním podání jedné dávky enalaprilu. Počátek antihypertenzní aktivity je obvykle patrný po 1 hodině a maximální aktivity je dosaženo během 4 hodin - 6 hodin po podání. Trvání účinku závisí na dávce; při doporučené dávce však hemodynamické a antihypertenzní účinky přetrvávají po dobu nejméně 24 hodin.

Z hemodynamických studií provedených u pacientů s esenciální hypertenzí bylo zjištěno, že snížení krevního tlaku je spojeno se snížením periferního arteriálního odporu, se zvýšením srdečního výdeje a bez nebo s minimální změnou srdeční frekvence. Po podání enalaprilu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace zůstala nezměněna. Neexistovaly žádné známky zadržování vody nebo sodíku. U pacientů se sníženou rychlostí glomerulární filtrace před léčbou je však tato rychlost obecně zvýšena.

V krátkodobých klinických studiích u diabetických a nediabetických renálních pacientů po podání enalaprilu bylo pozorováno snížení albuminurie, vylučování IgG močí a celkové proteinurie.

Dvě velké randomizované kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace ACE inhibitoru s antagonistou receptor angiotenzinu II.

ONTARGET je studie prováděná u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu spojeného s průkazem poškození orgánů. VA NEPHRON-D je studie provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a / nebo kardiovaskulární výsledky a úmrtnost, zatímco ve srovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a / nebo hypotenze. Tyto výsledky jsou vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem relevantní i pro jiné ACE inhibitory a antagonisty receptoru angiotensinu II. Inhibitory ACE a antagonisté receptoru pro angiotensin II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes Type 2 Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studie zaměřená na ověření výhody přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo antagonistou receptoru angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus. Typu 2 a chronickým onemocněním ledvin , kardiovaskulární onemocnění nebo obojí. Studie byla ukončena předčasně kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků. Kardiovaskulární smrt a cévní mozková příhoda byly ve skupině s aliskirenem numericky častější než ve skupině s placebem a nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody, které nás zajímají (hyperkalemie) (hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.

Lercanidipin

Lercanidipin je blokátor kalciových kanálů dihydropyridinové skupiny a inhibuje tok vápníku přes buněčnou membránu hladkého svalstva a srdce. Mechanismus jeho antihypertenzního účinku je dán přímým relaxačním účinkem na hladké svalstvo cév, s následným snížením celkové periferní rezistence. Navzdory krátkému poločasu v plazmě má lerkanidipin díky vysokému rozdělovacímu koeficientu v membráně prodlouženou antihypertenzní aktivitu a díky vysoké vaskulární selektivitě nezpůsobuje negativní inotropní účinky.

Vzhledem k tomu, že k vazodilataci indukované lerkanidipinem dochází postupně, došlo u hypertoniků k akutní hypotenzi s reflexní tachykardií jen zřídka.

Stejně jako u ostatních asymetrických 1,4 -dihydropyridinů je antihypertenzní aktivita lerkanidipinu způsobena především jeho (S) -enantiomerem.

Enalapril / lerkanidipin

Kombinace těchto dvou látek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak více než použití jednotlivých složek.

- Atover 10 mg / 10 mg

V dvojitě zaslepené klinické studii fáze III u 342 pacientů nedostatečně kontrolovaných monoterapií lercanidipinem 10 mg (PAD, diastolický krevní tlak, sezení 95-114 mmHg a PAS, systolický krevní tlak, 140-189 mmHg), po 12 týdnech dvojitého při slepé léčbě bylo snížení systolického krevního tlaku o 5,4 mmHg větší při kombinaci enalaprilu 10 mg / lercanidipinu 10 mg ve srovnání s monoterapií lercanidipinem 10 mg (-7,7 mmHg vs. - 2,3 mmHg, p 140/90 mmHg: titrace byla provedena u 133 Po titraci bylo v 1/3 případů normalizováno 221 pacientů a PAD.

- Atover 20 mg / 10 mg

V dvojitě zaslepené klinické studii fáze III u 327 pacientů nedostatečně kontrolovaných monoterapií enalaprilem 20 mg (PAD, diastolický krevní tlak vsedě 95-114 mmHg a PAS, systolický krevní tlak 140-189 mmHg), i pacienti léčení enalaprilem 20 mg / lercanidipin 10 mg dosáhl významně většího snížení systolického a diastolického krevního tlaku než u pacientů, kteří zůstali na monoterapii, a to jak pro PAS (-9,8 vs -6,7 mmHg, p = 0,013), tak pro PAD (-9,2 vs -7,5 mmHg, p = 0,015). Procento pacientů, kteří reagovali na léčbu kombinovanou terapií, bylo statisticky významně vyšší než monoterapie jak u PAD (53% vs 43%, p = 0,076), tak u PAS (41% vs 33%, p = 0,116), jakož i procento pacientů v kombinované terapii s normalizovaným tlakem pro PAD (48% vs 37%, p = 0,055) a pro PAS (33% vs 28) bylo vyšší v nestatisticky významném měřítku.%, p = 0,325).

- Atover 20mg / 20mg

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, aktivně kontrolované, placebem kontrolované faktoriální studii na 1039 pacientech se středně těžkou hypertenzí (krevní tlak měřený v sedě v lékařské studii PAD: 100-109 mmHg, PAS domácí krevní tlak PAD ≥ 85 mmHg), pacienti užívající enalapril 20 mg / lercanidipin 20 mg měli významně větší snížení PAS a PAD, jak měřeno doma, tak měřeno v praxi, ve srovnání s placebem (p

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání enalaprilu a lerkanidipinu nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.

Farmakokinetické vlastnosti enalaprilu

Vstřebávání

Orální enalapril je rychle absorbován a maximální sérové koncentrace je dosaženo do jedné hodiny po podání. Na základě množství vyloučeného močí je rychlost absorpce enalaprilu z perorálního enalapril maleátu přibližně 60%. Absorpce perorálního enalaprilu není ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu.

Rozdělení

Po absorpci je perorální enalapril rychle a rozsáhle hydrolyzován na enalaprilát, účinný inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. Nejvyšší sérové koncentrace enalaprilátu se dosahují přibližně 4 hodiny po perorální dávce enalapril maleátu. Účinný akumulační poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách perorálního enalaprilu je 11 hodin. U pacientů s normální funkcí ledvin je ustálená koncentrace enalaprilátu bylo dosaženo po čtyřech dnech léčby.

V terapeuticky relevantním rozmezí koncentrací vazba enalaprilátu na proteiny lidské plazmy nepřesahuje 60%.

Biotransformace

Kromě konverze na enalaprilát neexistují žádné významné důkazy o metabolismu enalaprilu.

Odstranění

Enalaprilát je eliminován především ledvinami.Hlavními složkami moči jsou enalaprilát, který tvoří 40% dávky, a nezměněný enalapril (přibližně 20%).

Selhání ledvin

Expozice enalaprilu a enalaprilátu se zvyšuje u pacientů s renální insuficiencí.U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 40-60 ml / min) byla AUC enalaprilátu v ustáleném stavu přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin po podání 5 mg jednou denně. V případě závažné renální insuficience (clearance kreatininu ≤ 30 ml / min) se AUC zvýší přibližně 8krát. Při těchto hladinách renální insuficience se účinný poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách enalapril maleátu prodlužuje a doba do ustáleného stavu se prodlužuje (viz bod 4.2).

Enalaprilát lze odstranit z celkového oběhu hemodialýzou, dialýza je 62 ml / min.

Čas krmení

Po jednorázové perorální dávce 20 mg podané po porodu pěti ženám byl průměrný vrchol plazmatického enalaprilu v mléce 1,7 mcg / l (rozmezí 0,54-5,9 mcg / l) mezi 4 a 6 hodinami po podání. Průměrný plazmatický vrchol enalaprilátu byl 1,7 mcg / l (rozmezí 1,2 až 2,3 mcg / l); hroty se vyskytovaly v různých časech během 24 hodin. Při použití údajů z maximálních hladin mléka by odhadovaný maximální příjem výlučně kojeného dítěte činil přibližně 0,16% dávky přizpůsobené hmotnosti matky. Žena užívající enalapril v dávce 10 mg denně orálně po dobu 11 měsíců má maximální množství enalaprilu plazma 2 mcg / l 4 hodiny po podání a maximální plazma enalaprilátu 0,75 mcg / l přibližně 9 hodin po dávkování. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu detekované v mléce během 24 hodin bylo 1,44 mcg / l, respektive 0,63 mcg / l Úrovně enalaprilátu v mléce nebyly zjistitelné (

Farmakokinetické vlastnosti lerkanidipinu

Vstřebávání

Lercanidipin je po perorálním podání zcela absorbován a maxima v plazmě je dosaženo přibližně za 1,5 - 3 hodiny.

Tyto dva enantiomery lerkanidipinu vykazují podobný profil plazmatických hladin: doba potřebná k dosažení maximální plazmatické koncentrace je identická, maximální plazmatická koncentrace a AUC jsou v průměru (S) enantiomeru 1,2krát vyšší. Eliminační poločas těchto dvou enantiomerů je v podstatě stejný. Nebyla pozorována žádná „in vivo“ interkonverze enantiomerů.

Vzhledem ke zvýšenému metabolismu prvního průchodu je absolutní biologická dostupnost lerkanidipinu podávaného orálně krmeným pacientům přibližně 10%; při podávání zdravým dobrovolníkům nalačno je snížena na jednu třetinu.

Perorální dostupnost lerkanidipinu se zvyšuje 4krát, pokud je podána do 2 hodin po jídle s vysokým obsahem tuku. Proto by měl být lék užíván před jídlem.

Rozdělení

Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a rozsáhlá.

Stupeň vazby lerkanidipinu na plazmatické proteiny přesahuje 98%. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou hladiny plazmatických bílkovin sníženy a volná frakce léčiva se může zvýšit.

Biotransformace

Lercanidipin je ve velké míře metabolizován CYP3A4; droga nebyla nalezena v moči ani ve stolici. Převádí se hlavně na neaktivní metabolity a přibližně 50% dávky se vylučuje močí.

Experimenty "in vitro„Mikrozomy lidských jater ukázaly, že lerkanidipin vykazuje mírnou inhibici dvou enzymů CYP3A4 a CYP2D6 v koncentracích 160 a 40krát vyšších, než jaké byly dosaženy na vrcholu plazmy po podání dávky 20 mg.

Interakční studie na lidech navíc ukázaly, že lerkanidipin nemodifikuje plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4, nebo metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Z tohoto důvodu se při terapeutických dávkách neočekává, že by lercanidipin inhiboval biotransformace léčiv metabolizovaných CYP3A4 nebo CYP2D6.

Odstranění

K eliminaci dochází v podstatě biotransformací.

Byl vypočítán průměrný konečný poločas eliminace 8-10 hodin a vzhledem k vysoké vazbě na lipidové membrány má terapeutická aktivita trvání 24 hodin. Po opakovaném podání nebyla zjištěna žádná akumulace.

Linearita / nelinearita

Orální podání lerkanidipinu vede k plazmatickým hladinám, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po 10, 20 nebo 40 mg byly pozorovány vrcholové plazmatické koncentrace 1: 3: 8 a AUC 1: 4: 18, což naznačuje postupné nasycení metabolismu prvního průchodu. V důsledku toho se dostupnost zvyšuje s rostoucí dávkou.

Další informace o zvláštních populacích

U starších pacientů a pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater bylo farmakokinetické chování lerkanidipinu podobné jako u běžné populace pacientů. Vyšší hladiny léčiva (přibližně 70%) byly zjištěny u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo u dialyzovaných pacientů. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je pravděpodobné zvýšení systémové biologické dostupnosti lerkanidipinu, protože léčivo je normálně extenzivně metabolizováno v játrech.

05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace enalaprilu: lerkanidipin

Potenciální toxicita fixní kombinace enalaprilu a lercanidipinu byla studována na potkanech po orálním podávání po dobu 3 měsíců a ve dvou testech genotoxicity.Kombinace nezměnila toxikologický profil jednotlivých složek.

Pro dvě složky (enalapril a lercanidipin) jsou k dispozici následující údaje.

Enalapril

Neklinické údaje na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neukázaly žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční toxicity naznačují, že bylo prokázáno, že enalapril nemá žádný vliv na plodnost a reprodukční funkce u potkanů a nevyvolává žádné teratogenní účinky.Studie na samicích potkanů, kterým byly podány dávky před pářením a během březosti, prokázala vyšší úmrtnost malých potkanů během laktace Sloučenina prochází placentou a je vylučována do mléka. Ukázalo se, že kategorie inhibitorů ACE indukuje nežádoucí účinky na konečný vývoj plodu, což má za následek smrt plodu a účinky. Vrozené, zejména v lebce. Případy fetotoxicity, intrauterinní retardace růstu a byla také hlášena průchodnost ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou částečně přičítány „přímému působení ACE inhibitorů na renin-angiotensinový systém plodu a částečně ischémii způsobené hypotenzí matky, jakož i poklesům krve. tok fetálně-placentární krev a průchod kyslíku / živin k plodu.

Lercanidipin

Neklinické údaje na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka.

Důležité účinky pozorované v dlouhodobých studiích na potkanech a psech souvisely, přímo nebo nepřímo, se známými účinky vysokých dávek blokátorů kalciových kanálů, které odrážejí hlavně přehnanou farmakodynamickou aktivitu.

Léčba lerkanidipinem neovlivňovala plodnost ani obecné reprodukční funkce u potkanů, avšak při podávání ve vysokých dávkách vyvolávala ztráty před implantací a po implantaci a opožděný vývoj plodu. Nebyly prokázány teratogeneze u potkanů a králíků, ale jiné dihydropyridiny vykazovaly teratogenní účinky u zvířat. Při podávání ve vysokých dávkách (12 mg / kg / den) během porodu vyvolal lerkanidipin dystokii.

Distribuce lerkanidipinu a / nebo jeho metabolitů u březích zvířat a jejich vylučování do mateřského mléka nebyly hodnoceny.