Účinné látky: pioglitazon, metformin (metformin hydrochlorid)
Competact 15 mg / 850 mg potahované tablety
Indikace Proč se používá Competact? K čemu to je?
Competact obsahuje pioglitazon a metformin. Jedná se o antidiabetický lék používaný u dospělých k léčbě diabetes mellitus 2. typu (nezávislý na inzulínu), pokud léčba metforminem nestačí. Tento typ diabetu se obvykle vyskytuje u dospělých, zejména v důsledku nadváhy a tam, kde tělo není schopno produkovat dostatek inzulinu (hormon, který kontroluje hladinu cukru v krvi), nebo není schopné účinně využívat inzulín, který produkuje. Váš lékař zkontroluje, zda přípravek Competact účinkuje 3-6 měsíců po zahájení léčby.
Competact pomáhá kontrolovat hladinu cukru v krvi, pokud máte cukrovku 2. typu tím, že umožňuje vašemu tělu lépe využívat inzulín, který produkuje.
Kontraindikace Kdy by Competact neměl být používán
Neužívejte Competact
- jestliže jste alergický (á) na pioglitazon, metformin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- jestliže máte srdeční selhání nebo jste v minulosti trpěl srdečním selháním.
- jestliže jste nedávno prodělal srdeční infarkt nebo máte závažné problémy s krevním oběhem včetně šoku nebo potíže s dýcháním.
- jestliže máte problémy s játry.
- pokud pijete příliš mnoho alkoholu (ať už to děláte denně nebo jen příležitostně).
- jestliže máte diabetickou ketoacidózu (komplikace diabetu s rychlým úbytkem hmotnosti, nevolností nebo zvracením).
- jestliže máte nebo jste někdy měl rakovinu močového měchýře (rakovinu močového měchýře).
- pokud máte krev v moči, kterou vám lékař ještě nezkontroloval
- Pokud máte problémy s ledvinami.
- jestliže máte těžkou infekci nebo jste dehydratovaný.
- pokud se máte podrobit radiologickému vyšetření injekční kontrastní látkou. Budete muset přestat užívat Competact v době provádění testu a několik dní po jeho absolvování.
- jestliže kojíte.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Competact
Před užitím přípravku Competact se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem (viz také bod 4)
- pokud máte problémy se srdcem. Někteří pacienti s dlouhodobým diabetes mellitus 2. typu a srdečním onemocněním nebo s předchozí cévní mozkovou příhodou, kteří byli léčeni společně pioglitazonem a inzulínem, měli srdeční selhání. Pokud se u vás objeví příznaky srdečního selhání, jako je neobvyklá dušnost nebo rychlý přírůstek hmotnosti nebo lokalizovaný otok (edém), sdělte to co nejdříve svému lékaři.
- jestliže zadržujete vodu (zadržování tekutin) nebo máte problémy se srdečním selháním, zvláště pokud je vám více než 75 let. Měli byste také informovat svého lékaře, pokud užíváte protizánětlivé léky, které mohou také způsobit zadržování tekutin a otoky,
- jestliže máte určitý typ diabetického očního onemocnění. nazývaný makulární edém (otok zadní části oka).
- pokud se chystáte na operaci v celkové anestezii, protože možná budete muset přestat užívat Competact na několik dní před a po operaci.
- pokud máte ovariální cysty (syndrom polycystických vaječníků). Pravděpodobnost otěhotnění se může zvýšit, protože ovulace se může obnovit, když užíváte Competact. Pokud tomu tak je, použijte vhodnou antikoncepci, abyste se vyhnuli riziku neplánovaného těhotenství.
- jestliže máte problémy s játry. Než začnete užívat přípravek Competact, provede se vám krevní test ke kontrole funkce jater. Toto vyšetření by se mělo pravidelně opakovat.Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se u vás objeví příznaky naznačující problém s játry (například nevysvětlitelný pocit nevolnosti, zvracení, bolest břicha, únava, ztráta chuti k jídlu a / nebo tmavá moč), protože pokud ano, vaše funkce by měla být zkontrolováno.
Může také dojít ke snížení počtu krvinek (anémie).
Hypoglykémie
Pokud užíváte Competact s jinými léky na cukrovku, hladina cukru v krvi pravděpodobně klesne pod normální hodnotu (hypoglykémie).
Zlomeniny kostí
Vyšší počet zlomenin kostí byl nalezen u pacientů, zejména u žen užívajících pioglitazon. Váš lékař to vezme v úvahu při léčbě cukrovky.
Děti a dospívající
Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let se nedoporučuje.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Competact
Další léčivé přípravky a přípravek Competact Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Zejména následující léky pravděpodobně ovlivňují množství cukru v krvi: - gemfibrozil (používá se ke snížení hladiny cholesterolu) - rifampicin (používá se k léčbě tuberkulózy a jiných infekcí) - cimetidin (používá se ke snížení žaludeční kyseliny) - glukokortikoidy ( používá se k léčbě zánětu) - beta -2 -agonisté (používají se k léčbě astmatu) - diuretika (používají se k odstranění přebytečných tekutin) - inhibitory ACE (používají se k léčbě vysokého krevního tlaku)
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte. Zkontroluje se vám hladina cukru v krvi a možná bude nutné změnit dávku přípravku Competact.
Soutěžte s jídlem, pitím a alkoholem
Tablety můžete užívat s jídlem nebo bez jídla, abyste snížili možnost žaludeční nevolnosti. Během užívání přípravku Competact byste se měli vyvarovat konzumace alkoholu nebo léčivých přípravků obsahujících alkohol, protože alkohol může zvýšit riziko laktátové acidózy (viz bod „Možné nežádoucí účinky“).
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
- Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, sdělte to prosím svému lékaři. Competact se během těhotenství nedoporučuje. Pokud chcete otěhotnět, lékař vám poradí, abyste tento lék přestala užívat.
- Nepoužívejte Competact, pokud kojíte nebo plánujete kojit své dítě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento lék neovlivňuje vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, ale buďte opatrní, pokud máte poruchy zraku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Competact: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka je jedna tableta užívaná dvakrát denně. V případě potřeby vám lékař může říci, abyste užil (a) jinou dávku. Tablety musíte zapít sklenicí vody a můžete je užít s jídlem nebo krátce po jídle, abyste snížili možnost žaludeční nevolnosti.
Pokud držíte speciální dietu pro diabetiky, musíte v ní pokračovat, zatímco užíváte Competact.
Vaši váhu je třeba pravidelně kontrolovat; pokud se vaše hmotnost zvýší, sdělte to prosím svému lékaři.
Během léčby přípravkem Competact vás lékař požádá o pravidelné krevní testy. Toto má zkontrolovat normální funkci vašich jater. Nejméně jednou za rok (častěji, pokud jste starší nebo máte problémy s ledvinami) lékař zkontroluje, zda vaše ledviny fungují normálně.
Předávkování Co dělat, pokud jste se předávkovali přípravkem Competact
Pokud užijete více přípravku Competact, než byste měli
Pokud omylem užijete příliš mnoho tablet nebo pokud tablety užije někdo nebo dítě, okamžitě to promluvte se svým lékařem nebo lékárníkem. Hladina cukru v krvi může klesnout pod normální úroveň a může být zvýšena „příjmem cukru“. Je vhodné mít s sebou kostky cukru, cukrovinky, sušenky nebo sladké ovocné šťávy.
Pokud zapomenete užít Competact
Užívejte Competact každý den, jak je předepsáno. Pokud však zapomenete užít dávku, pokračujte v další dávce jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Competact
Competact musí být používán každý den, aby správně fungoval. Pokud přestanete používat Competact, hladina cukru v krvi se může zvýšit. Před ukončením léčby se poraďte se svým lékařem.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Competact
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi zřídka se u pacientů užívajících metformin (jedna z léčivých látek v přípravku Competact) vyskytl stav zvaný laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), zvláště u pacientů se špatnou funkcí ledvin. Mezi příznaky patří: pocit chladu a nevolnosti, intenzivní nevolnost nebo zvracení, bolest břicha, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti, dušnost. Pokud zaznamenáte některý z těchto příznaků, přestaňte přípravek Competact užívat a ihned to sdělte svému lékaři.
U pacientů užívajících Competact se vyskytly méně časté případy rakoviny močového měchýře (rakoviny močového měchýře) (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí). Mezi příznaky a příznaky patří krev v moči, bolest při močení nebo náhlá potřeba močit. Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve se poraďte se svým lékařem.
Bylo hlášeno rozmazané vidění způsobené otokem (nebo tekutinou) zadní části oka (četnost nelze z dostupných údajů určit) Sdělte to co nejdříve svému lékaři, pokud si těchto příznaků všimnete jako první. možné, pokud již máte rozmazané vidění a tyto příznaky se zhoršují.
U pacientů užívajících přípravek Competact byly hlášeny alergické reakce (četnost nelze z dostupných údajů určit). Pokud máte závažnou alergickou reakci, včetně kopřivky a otoku obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, které mohou způsobovat potíže s dýcháním nebo polykáním, přestaňte tento lék užívat a co nejdříve se poraďte se svým lékařem.
U některých pacientů užívajících Competact se vyskytly následující nežádoucí účinky
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)
- bolest břicha
- pocit nevolnosti (nauzea)
- Zvracel
- průjem
- ztráta chuti k jídlu
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- lokalizovaný otok (edém)
- přibývání na váze
- bolest hlavy
- infekce dýchacích cest
- abnormální vidění
- bolest kloubů
- impotence
- krev v moči
- snížený počet krvinek (anémie)
- necitlivost
- změna chuti
- zlomeniny kostí
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- zánět dutin (sinusitida)
- střevní plyn
- potíže se spánkem (nespavost)
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí)
- snížení množství vitaminu B12 v krvi
- laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi)
- zarudnutí kůže
- svědicí pokožka
- vyvýšená, svědivá vyrážka (kopřivka)
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
- rozmazané vidění v důsledku otoku (nebo tekutiny) v zadní části oka
- zánět jater (hepatitida)
- játra nepracují tak, jak by měla (změna jaterních enzymů)
- alergické reakce
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP / EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co Competact obsahuje
- Léčivými látkami jsou pioglitazonum (jako hydrochlorid) 15 mg a metformini hydrochloridum 850 mg.
- Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa, povidon (K30), sodná sůl kroskarmelózy, magnesium -stearát, hypromelóza, makrogol 8000, mastek a oxid titaničitý.
Popis, jak vypadá Competact, a obsah balení
Competact tablety jsou bílé až téměř bílé, podlouhlé, potahované tablety (tablety) s vyraženým '15 / 850 "na jedné straně a" 4833M "na druhé straně. Tablety jsou dodávány v hliníkových / hliníkových blistrech po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletách nebo 60 x 1 tabletách v blistrech s perforací hliník / hliník. unitární.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY COMPETACT 15 MG / 850 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 15 mg pioglitazonum (jako hydrochlorid) a 850 mg metformini hydrochloridum.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta).
Tablety jsou bílé až téměř bílé, podlouhlé, potahované tablety s vyraženým „15/850“ na jedné straně a „4833M“ na druhé straně.
Po zahájení léčby pioglitazonem by měli být pacienti po 3-6 měsících přehodnoceni, aby se ověřila adekvátnost odpovědi na léčbu (např. Snížení HbA1c). U pacientů, kteří nereagují adekvátně, by měla být léčba pioglitazonem přerušena. S ohledem na potenciální rizika prodloužené léčby by předepisující lékaři měli při následných návštěvách potvrdit, že přínosy léčby pioglitazonem jsou zachovány (viz bod 4.4).
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Competact je indikován k léčbě druhé linie dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu, zejména u pacientů s nadváhou, kteří nejsou schopni dosáhnout dostatečné kontroly glykémie maximálními tolerovanými dávkami samotného perorálního metforminu.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Obvyklá dávka přípravku Competact je 30 mg / den pioglitazonu plus 1700 mg / den metformin -hydrochloridu (této dávky je dosaženo užitím jedné tablety Competact 15 mg / 850 mg dvakrát denně).
Než pacient přejde na léčbu Competactem, je třeba zvážit titraci dávky pioglitazonu (přidaného k optimální dávce metforminu).
Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie metforminem na léčbu Competact.
Zvláštní populace
Senioři
Renální funkce starších pacientů užívajících přípravek Competact by měla být pravidelně sledována, protože metformin se vylučuje ledvinami a starší pacienti mají tendenci mít sníženou funkci ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
Lékaři by měli zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou a postupně ji zvyšovat, zvláště pokud se pioglitazon používá v kombinaci s inzulínem (viz bod 4.4 Retence tekutin a srdeční selhání).
Selhání ledvin
Competact nesmějí užívat pacienti s renální insuficiencí nebo renální dysfunkcí (clearance kreatininu
Jaterní nedostatečnost
Competact nesmí užívat pacienti s jaterní insuficiencí (viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Competact u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Tablety se polykají se sklenicí vody.Užívání přípravku Competact s jídlem nebo bezprostředně po jídle může snížit gastrointestinální symptomy spojené s metforminem.
04.3 Kontraindikace
Competact je kontraindikován u pacientů s:
Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku
Srdeční selhání nebo historie srdečního selhání (NYHA třídy I až IV)
Aktivní rakovina močového měchýře nebo anamnéza rakoviny močového měchýře
Makroskopická hematurie neurčené povahy
Akutní nebo chronické stavy, které mohou způsobit tkáňovou hypoxii, jako je srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok
Jaterní nedostatečnost
Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
Diabetická ketoacidóza nebo diabetické pre-koma
Renální selhání nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu
Akutní stavy potenciálně schopné změnit funkci ledvin, jako jsou:
Dehydratace
Těžká infekce
Šokovat
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4)
Kojení
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Nejsou žádné klinické zkušenosti s trojkombinací pioglitazonu s jinými perorálními antidiabetickými léčivými přípravky.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, která může nastat v důsledku akumulace metforminu. Hlášené případy laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin se vyskytly hlavně u diabetických pacientů s významnou renální insuficiencí.
Výskyt laktátové acidózy může a měl by být také snížen testováním na další související rizikové faktory, jako je nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, prodloužené hladovění, nadměrný příjem alkoholu, selhání jater a jakékoli stavy související s hypoxií.
Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií následovanou kómatem. Diagnostické laboratorní nálezy jsou snížené pH krve, plazmatické hladiny laktátu nad 5 mmol / l a zvýšení aniontové mezery a poměru laktátu. Pokud je podezření na metabolickou acidózu, léčba tímto léčivým přípravkem by měla být ukončena a pacient by měl být okamžitě hospitalizován (viz bod 4.9).
Funkce ledvin
Protože se metformin vylučuje ledvinami, je třeba pravidelně kontrolovat sérové koncentrace kreatininu:
alespoň jednou ročně u pacientů s normální funkcí ledvin
nejméně dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů se sérovými hladinami kreatininu na horní hranici normálu a u starších pacientů
Snížená funkce ledvin u starších pacientů je běžná a asymptomatická. Zvláštní opatrnosti je třeba v situacích, kdy může být nedostatečná funkce ledvin, například při zahájení antihypertenzní nebo diuretické léčby a při zahájení léčby NSAID.
Zadržování vody a srdeční selhání
Pioglitazon může způsobit zadržování tekutin, které může zhoršit nebo urychlit srdeční selhání. Při léčbě pacientů, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro rozvoj městnavého srdečního selhání (např. Předchozí infarkt myokardu, symptomatické onemocnění koronárních tepen nebo starší osoby), by měli lékaři zahájit léčbu nejnižší dostupnou dávkou a dávku postupně zvyšovat. U pacientů by měly být sledovány známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení tělesné hmotnosti nebo otoky; zvláště ti se sníženou srdeční rezervou.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy srdečního selhání, když byl pioglitazon podáván v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání. Protože inzulín i pioglitazon jsou spojeny se zadržováním vody, současné podávání inzulinu a přípravku Competact může zvýšit riziko edému. Competact by měl být přerušen, pokud dojde ke zhoršení srdečního stavu.
Studie kardiovaskulárních výsledků pioglitazonu byla provedena u pacientů mladších 75 let s diabetes mellitus 2. typu a již existujícím závažným makrovaskulárním onemocněním. Pioglitazon nebo placebo byly přidány k probíhající antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Tato studie prokázala nárůst hlášení srdečního selhání, což však nevedlo ke zvýšení úmrtnosti v této studii.
Senioři
Kombinované použití pioglitazonu a inzulinu by mělo být u starších pacientů zvažováno s opatrností vzhledem ke zvýšenému riziku závažného srdečního selhání.
S ohledem na rizika související s věkem (zejména rakovina močového měchýře, zlomeniny a srdeční selhání) je třeba pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik u starších osob, a to před i během léčby pioglitazonem.
Rakovina močového měchýře
V metaanalýze kontrolovaných klinických studií byly případy rakoviny močového měchýře hlášeny častěji u pioglitazonu (19 případů z 12 506 pacientů, 0,15%) než u kontrolních skupin (7 případů z 10 212 pacientů, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Po vyloučení pacientů, u nichž byla expozice diagnostikovaného léčiva v době diagnostiky rakoviny močového měchýře kratší než jeden rok, bylo případů pioglitazonu 7 (0,06%), zatímco v kontrolních skupinách 2 (0,02%). Dostupné epidemiologické údaje také naznačují mírně zvýšený riziko rakoviny močového měchýře u diabetických pacientů léčených pioglitazonem, zejména u pacientů léčených delší dobu a vyššími kumulativními dávkami. možné riziko po krátkodobé léčbě je vyloučeno.
Před zahájením léčby pioglitazonem je třeba vyhodnotit rizikové faktory rakoviny močového měchýře (rizika zahrnují věk, kouření, vystavení některým látkám používaným na pracovišti nebo chemoterapii, jako je cyklofosfamid nebo předchozí radioterapie s expozicí oblasti pánve.). Před zahájením léčby pioglitazonem by měla být vyšetřena jakákoli hrubá hematurie.
Pokud se během léčby objeví příznaky jako hrubá hematurie, dysurie nebo naléhavost močení, měli by se pacienti okamžitě poradit se svým lékařem.
Monitorování funkce jater
Během postmarketingového sledování byly u pioglitazonu vzácně hlášeny zvýšené jaterní enzymy a hepatocelulární dysfunkce (viz bod 4.8). Ačkoli ve velmi vzácných případech byly hlášeny fatální příhody, příčinná souvislost nebyla prokázána.
Proto se doporučuje, aby pacienti léčení přípravkem Competact absolvovali pravidelné sledování jaterních enzymů. Před zahájením léčby přípravkem Competact by u všech pacientů měly být zkontrolovány jaterní enzymy. Léčba Competact by neměla být zahájena u pacientů se zvýšenými výchozími hodnotami jaterních enzymů (ALT> 2,5násobek horní hranice normálu) nebo s jakýmikoli známkami onemocnění jater.
Po zahájení léčby přípravkem Competact se doporučuje pravidelně klinicky monitorovat jaterní enzymy podle potřeby. Pokud se během léčby přípravkem Competact hladiny ALT zvýší 3krát nad ULN, je třeba hladiny jaterních enzymů přehodnotit. Co nejdříve. Pokud hladiny ALT zůstanou > 3násobek horní hranice normálu, léčba by měla být ukončena.Pokud se u kteréhokoli pacienta objeví příznaky naznačující jaterní dysfunkci, která může zahrnovat nevysvětlitelnou nevolnost, zvracení, bolest břicha, únavu, anorexii a / nebo tmavou moč, je třeba zkontrolovat jaterní enzymy rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě pacienta přípravkem Competact, by se mělo řídit klinickým úsudkem čekajícím na laboratorní hodnocení. Pokud se objeví žloutenka, je třeba léčivý přípravek vysadit.
Přibývání na váze
V klinických studiích s pioglitazonem byly prokázány přírůstky hmotnosti závislé na dávce, což může být způsobeno akumulací tuku a v některých případech spojeno s retencí tekutin. V některých případech může být přírůstek hmotnosti příznakem srdečního selhání, proto je třeba váhu pečlivě sledovat.
Hematologie
Během léčby pioglitazonem, spočívající v hemodiluci, bylo pozorováno mírné snížení průměrného hemoglobinu (relativní snížení o 4%) a hematokritu (relativní snížení o 4,1%). Podobné změny byly pozorovány u pacientů léčených metforminem (relativní snížení hemoglobinu 3 - 4% a hematokritu 3,6 - 4,1%) ve srovnávacích kontrolovaných studiích s pioglitazonem.
Hypoglykémie
U pacientů užívajících pioglitazon v duální perorální terapii sulfonylureou může být riziko hypoglykemie závislé na dávce a může být nutné snížení dávky sulfonylurey.
Vizuální poruchy
Postmarketingové případy nového nástupu nebo zhoršení diabetického makulárního edému se sníženou zrakovou ostrostí byly hlášeny u thiazolidindionů, včetně pioglitazonu. Mnoho z těchto pacientů mělo souběžný periferní edém. Není jasné, zda existuje přímá souvislost mezi pioglitazonem a makulárním edémem, ale lékaři by si měli dávat pozor na možnost makulárního edému, pokud pacienti hlásí poruchy zrakové ostrosti; mělo by být zváženo vhodné oftalmologické vyšetření.
Chirurgická operace
Protože Competact obsahuje metformin -hydrochlorid, léčba by měla být ukončena 48 hodin před plánovaným chirurgickým zákrokem v celkové anestezii a neměla by být obvykle znovu zahájena dříve než 48 hodin po operaci.
Podávání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin. Z důvodu přítomnosti účinné látky metforminu by měl být Competact vysazen před nebo v době radiologického vyšetření a neměl by být obnoven dříve než o 48 hodin později a až poté, co byla znovu vyhodnocena a detekována funkce ledvin. normální (viz bod 4.5).
Syndrom polycystických vaječníků
V důsledku zvýšeného účinku inzulinu může léčba pioglitazonem u pacientek se syndromem polycystických vaječníků způsobit obnovení ovulace. Tyto pacientky mohou být ohroženy těhotenstvím. Pacientky by si měly být vědomy rizika otěhotnění a pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo pokud dojde k otěhotnění, léčba by měla být ukončena (viz bod 4.6).
jiný
V kumulativní analýze nežádoucích účinků zlomenin kostí hlášených v randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích u více než 8 100 pacientů léčených pioglitazonem a 7 400 léčených komparátorem po dobu 3,5 roku byl „zvýšený výskyt zlomenin kostí u žen“.
Zlomeniny byly pozorovány u 2,6% žen léčených pioglitazonem ve srovnání s 1,7% žen léčených komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,3%) nebyl ve srovnání se srovnávací skupinou (1,5%) pozorován žádný nárůst výskytu zlomenin.
Vypočtený výskyt zlomenin byl 1,9 zlomenin na 100 pacientoroků u žen léčených pioglitazonem a 1,1 zlomenin na 100 pacientoroků u žen léčených komparátorem. Proto zvýšené riziko zlomenin u žen v tomto souboru dat pro pioglitazon činilo 0,8 zlomenin na 100 pacientoroků.
Ve 3,5leté studii kardiovaskulárního rizika PROactive došlo ke zlomeninám u 44/870 (5,1%; 1,0 zlomenin na 100 pacientoroků) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání s 23/905 (2,5%; 0,5 zlomenin na 100 pacientoroků) pacientky léčené komparátorem. U mužů léčených pioglitazonem (1,7%) ve srovnání s těmi léčenými komparátorem (2,1%) nedošlo ke zvýšení výskytu zlomenin. Pozorované nadměrné riziko zlomenin u žen léčených pioglitazonem v této studii je tedy 0,5 zlomenin na 100 trpělivé roky.
Při dlouhodobé léčbě žen léčených pioglitazonem je třeba vzít v úvahu riziko zlomenin.
Pioglitazon by měl být podáván s opatrností při současném podávání inhibitorů (např. Gemfibrozilu) nebo induktorů (např. Rifampicinu) cytochromu P450 2C8. Glykemickou kontrolu je nutné pečlivě sledovat. Je třeba zvážit úpravu dávky pioglitazonu v rámci doporučeného dávkování nebo změny v léčbě diabetu (viz bod 4.5).
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
S přípravkem Competact nebyly provedeny žádné formální studie interakcí. Následující údaje odrážejí dostupné informace o jednotlivých účinných látkách (pioglitazon a metformin).
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin s následnou akumulací metforminu a rizikem laktátové acidózy. Léčba metforminem by měla být ukončena před nebo v době radiologického vyšetření a měla by být obnovena až po následujících 48 hodinách a až poté, co byla přehodnocena funkce ledvin a byla shledána normální.
Přítomnost léčivé látky metforminu v přípravku Competact způsobuje zvýšené riziko laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem (zejména v případě hladovění, podvýživy nebo jaterní insuficience) (viz bod 4.4). Je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu a drog. Léky obsahující alkohol.
Kationtové léčivé přípravky, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí (např. Cimetidin), mohou interagovat s metforminem prostřednictvím kompetice na sdílených renálních tubulárních transportních systémech. Studie na sedmi zdravých dobrovolnících ukázala, že cimetidin podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně zvýšil systémovou expozici metforminu (AUC) o 50% a Cmax o 81%. Při současném podávání kationtových léčivých přípravků, které jsou eliminovány renální tubulární sekrecí, by proto mělo být zváženo pečlivé sledování kontroly glykémie, úprava dávky v rámci doporučeného dávkování a úprava léčby diabetu.
Souběžné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) mělo za následek 3násobné zvýšení AUC pioglitazonu.Je-li možné zvýšení nežádoucích účinků závislých na dávce, může být nutné snížit dávku pioglitazonu, pokud gemfibrozil podává se souběžně.Mělo by být zváženo pečlivé monitorování glykemické kontroly (viz bod 4.4) Souběžné podávání pioglitazonu s rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) mělo za následek 54% pokles AUC pioglitazonu. Při souběžném podávání rifampicinu může být nutné dávku pioglitazonu zvýšit. Je třeba zvážit pečlivé sledování kontroly glykémie (viz bod 4.4).
Glukokortikoidy (podávané systémově i lokálně), beta-2 agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient by měl být informován a sledování glykémie by mělo být prováděno častěji, zvláště na začátku léčby.V případě potřeby by mělo být dávkování hypoglykemického léčivého přípravku upraveno během léčby současně užívaným jiným léčivým přípravkem a současně. doba jeho přerušení.
Inhibitory ACE mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. V případě potřeby by mělo být dávkování léčivého přípravku snižujícího hladinu glukózy upraveno během léčby současně užívaným jiným léčivým přípravkem a v době jeho ukončení.
Interakční studie ukázaly, že pioglitazon nemá žádný relevantní účinek na farmakokinetiku ani farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Studie na lidech naznačují, že neexistuje indukce hlavního indukovatelného cytochromu P450, 1A, 2C8 / 9 a 3A4. in vitro nevykazovaly žádnou inhibici jakéhokoli podtypu cytochromu P450. Neočekávají se žádné interakce s léky metabolizovanými těmito enzymy, např. perorální kontraceptiva, cyklosporin, blokátory kalciových kanálů a inhibitory HMGCoA reduktázy.
04.6 Těhotenství a kojení
Pro Competact nejsou k dispozici žádné preklinické nebo klinické údaje o expozici léčiva během těhotenství nebo kojení.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Competact se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Pokud si pacientka přeje otěhotnět, léčba přípravkem Competact by měla být ukončena.
Těhotenství
Riziko související s pioglitazonem
Adekvátní údaje o podávání pioglitazonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale prokázaly fetotoxicitu související s farmakologickým působením (viz bod 5.3).
Riziko související s metforminem
Studie na zvířatech neodhalily žádné teratogenní účinky. Malé klinické studie neodhalily, že metformin může způsobit malformace.
Competact by neměl být používán během těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění, léčba přípravkem Competact by měla být přerušena.
Čas krmení
Pioglitazon i metformin byly nalezeny v mléce kojících potkanů. Není známo, zda kojení vystaví dítě léčivému přípravku, proto by Competact neměl být podáván kojícím ženám (viz bod 4.3).
Plodnost
Ve studiích fertility na zvířatech s pioglitazonem nebyl pozorován žádný vliv na kopulaci, fertilizaci nebo index plodnosti.
Plodnost samců nebo samic potkanů nebyla ovlivněna metforminem podávaným v dávkách 600 mg / kg / den, což odpovídá přibližně trojnásobku maximální doporučené denní dávky pro člověka v poměru k povrchu těla.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Competact nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti s poruchou zraku by však měli být opatrní při řízení nebo obsluze strojů.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Klinické studie s tabletami Competact byly provedeny při současném podávání pioglitazonu a metforminu (viz bod 5.1). Byla také prokázána bioekvivalence přípravku Competact se souběžným podáváním pioglitazonu a metforminu (viz bod 5.2). Na začátku léčby se může objevit bolest břicha, průjem, ztráta chuti k jídlu, nevolnost a zvracení. Jedná se o velmi časté reakce, které však ve většině případů odezní spontánně. Laktátová acidóza je závažná reakce, která se může objevit. V méně než 1 případě z 10 000 pacientů (viz bod 4.4), zatímco u méně než 1 případu z 10 pacientů se mohou objevit jiné reakce, jako jsou zlomeniny kostí, přírůstek hmotnosti a otoky (viz bod 4.4).
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve dvojitě zaslepených studiích a postmarketingových zkušenostech jsou uvedeny níže podle terminologie MedDRA podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Popis vybraných nežádoucích účinků
1 Dlouhodobé užívání metforminu je spojeno se sníženou absorpcí vitaminu B12 se sníženými hladinami v séru. Doporučuje se zvážit tuto etiologii, pokud má pacient megaloplastickou anémii.
2 Poruchy zraku byly hlášeny hlavně na začátku léčby a souvisejí se změnami glykémie v důsledku „dočasné změny turgidity a“ indexu lomu čočky.
3 Gastrointestinální poruchy se vyskytují častěji na začátku terapie a ve většině případů spontánně odezní.
4 Ojedinělé případy: abnormality testů jaterních funkcí nebo hepatitida, které odezní po přerušení léčby metforminem.
5 A "kumulativní analýza nežádoucích účinků zlomenin kostí hlášených z randomizovaných, komparátorem kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studií byla provedena u více než 8 100 pacientů léčených pioglitazonem a 7 400 léčených komparátorem po dobu delší než 3,5 A vyšší výskyt zlomenin byla pozorována u žen léčených pioglitazonem (2,6%) než u žen léčených komparátorem (1,7%). U mužů léčených pioglitazonem (1,3%) nedošlo ke zvýšení výskytu zlomenin ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni srovnávacími léky (1,5%).
V 3,5leté studii PROactive došlo ke zlomeninám u 44/870 (5,1%) pacientek léčených pioglitazonem ve srovnání s 23/905 (2,5%) pacientek léčených srovnávacími léky. U mužů léčených pioglitazonem (1,7%) nedošlo ke zvýšení výskytu zlomenin ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni komparátorem (2,1%).
6 Edém byl hlášen u 6,3% pacientů léčených metforminem a pioglitazonem v aktivních kontrolovaných klinických studiích, přičemž přidání sulfonylurey k léčbě metforminem vedlo k edému u 2,2% pacientů. Edém byl obecně mírný až středně závažný a obvykle nevyžadoval přerušení léčby léčba.
7 V aktivně kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek hmotnosti pioglitazonem podávaným v monoterapii po dobu jednoho roku 2 - 3 kg. V kombinovaných studiích vedla léčba pioglitazonem přidávaným k metforminu po dobu jednoho roku k průměrnému zvýšení hmotnosti o 1,5 kg.
8 V klinických studiích s pioglitazonem byla incidence zvýšení ALT 3krát vyšší než horní hranice normálu stejná jako u placeba, ale nižší než u skupin srovnávacích s metforminem nebo sulfonylmočovinou. Průměrné hladiny jaterních enzymů se při léčbě pioglitazonem snížily.
V kontrolovaných klinických studiích byla incidence hlášení srdečního selhání hlášená u léčby pioglitazonem stejná jako u skupin s placebem, metforminem a sulfonylmočovinou, ale byla zvýšena, když byl pioglitazon použit v kombinované terapii s inzulínem. V jedné výsledné studii u pacientů s u stávajícího závažného makrovaskulárního onemocnění byl výskyt závažného srdečního selhání o 1,6% vyšší u pioglitazonu než u placeba, pokud byl přidán k léčbě zahrnující inzulín. To však v této studii nevedlo ke zvýšené úmrtnosti pioglitazonu, ale častěji, když byl pioglitazon používán v kombinaci s inzulínem nebo u pacientů s anamnézou srdečního selhání.
04.9 Předávkování
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování přípravkem Competact.
V klinických studiích někteří pacienti užívali pioglitazon v dávce vyšší, než je maximální doporučená dávka 45 mg denně. Maximální hlášená dávka 120 mg / den po dobu čtyř dnů a následně 180 mg / den po dobu sedmi dnů nebyla spojena se žádnými příznaky.
Velké předávkování metforminem (nebo souběžná rizika laktátové acidózy) může vést k laktátové acidóze, která je naléhavým zdravotním stavem a musí být léčena v nemocnici.
Nejúčinnější metodou odstraňování laktátu a metforminu je hemodialýza.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních hypoglykemických léků; ATC kód: A10BD05
Competact je kombinace dvou hypoglykemických účinných látek s komplementárním mechanismem účinku zaměřeným na zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem 2. typu: pioglitazon, složka ze skupiny thiazolidindionů a metformin hydrochlorid, součást třídy biguanidů.
Thiazolidindiony působí hlavně snížením inzulínové rezistence a biguanidy působí hlavně snížením endogenní produkce glukózy v játrech.
Kombinace pioglitazonu a metforminu
V randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami byla hodnocena kombinace fixní dávky pioglitazonu 15 mg / metforminu 850 mg BID (N = 201), pioglitazonu 15 mg BID (N = 189) a metforminu 850 mg BID . (N = 210), u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, s průměrnými výchozími hodnotami HbA1c 9,5%. Všechna předchozí léčba diabetu byla přerušena 12 týdnů před výchozím hodnocením. Po 24 týdnech léčby byla průměrná změna oproti výchozímu stavu v HbA1c, primárním cílovém parametru, - 1,83% ve skupině s kombinací oproti - 0,96% ve skupině s pioglitazonem (p
Bezpečnostní profil pozorovaný ve studii odrážel známé nežádoucí účinky již pozorované u jednotlivých léčivých přípravků a neodhalil žádné nové obavy o bezpečnost.
Pioglitazon
Účinky pioglitazonu mohou být zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že pioglitazon působí aktivací specifických receptorů v jádru (aktivovaný gama receptor pro proliferaci peroxizomů), což vede ke zvýšení citlivosti buněk jater, tuků a kosterních svalů na inzulín u zvířat. Bylo prokázáno, že léčba pioglitazonem snižuje produkci glukózy v játrech a zvyšuje dostupnost periferní glukózy v případě inzulínové rezistence.
U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je zlepšena kontrola glykémie nalačno a po jídle. Tato zlepšená kontrola glykémie je spojena se snížením plazmatických koncentrací inzulínu nalačno i po jídle. Klinická studie provedená s pioglitazonem vs monoterapie gliklazidem byla prodloužena na dva roky za účelem posouzení doby do selhání léčby (definováno jako HbA1c ≥ 8,0% po prvních šesti měsících terapie). Kaplan-Meierova analýza ukázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem než u pacientů léčených pioglitazonem. Po dvou letech byla kontrola glykémie (definována jako HbA1c
V placebem kontrolované studii byli pacienti s neadekvátní kontrolou glykémie navzdory 3měsíčnímu období optimalizované inzulinové terapie randomizováni na 12 měsíců do pioglitazonu nebo placeba. Pacienti léčení pioglitazonem měli průměrné snížení HbA1c o 0,45% ve srovnání s těmi, kteří pokračovali v podávání samotného inzulinu, a snížení dávky inzulínu ve skupině s pioglitazonem.
Analýza HOMA ukazuje, že pioglitazon zlepšuje funkci beta buněk a také zvyšuje citlivost na inzulín. Klinické studie trvající dva roky prokázaly zachování tohoto účinku.
V jednoročních klinických studiích pioglitazon důsledně způsoboval statisticky významné snížení poměru albumin / kreatinin oproti výchozím hodnotám.
Účinek pioglitazonu (monoterapie 45 mg vs placebo) bylo hodnoceno v malé 18týdenní studii u pacientů s diabetem typu 2. Pioglitazon byl spojen s významným nárůstem hmotnosti. Viscerální tuk byl významně snížen, zatímco došlo k nárůstu extraabdominální tukové hmoty. Tyto změny v distribuci tělesného tuku s pioglitazonem byly doprovázeny zvýšením citlivosti na inzulín. Ve většině klinických studií byl ve srovnání s placebem pozorován pokles hladin celkového plazmatického triglyceridu a volných mastných kyselin a zvýšení hladin HDL cholesterolu s malým, ale nikoli klinicky významným zvýšením hladin LDL cholesterolu. Ve dvouletých klinických studiích pioglitazon snížil celkové plazmatické triglyceridy a volné mastné kyseliny a zvýšil hladiny HDL cholesterolu ve srovnání s placebem, metforminem a gliklazidem. Pioglitazon nezpůsobil statisticky významné zvýšení hladin LDL cholesterolu ve srovnání s placebem, zatímco snížení bylo pozorováno u metforminu a gliklazidu. Ve 20týdenní studii kromě snížení triglyceridů nalačno snížil pioglitazon postprandiální hypertriglyceridémii s účinkem na absorbované i hepaticky syntetizované triglyceridy.Tyto účinky byly nezávislé na účincích pioglitazonu na hladinu glukózy v krvi a jsou statisticky významně odlišné stavy než glibenklamid.
Ve studii PROactive, studii kardiovaskulárních výsledků, bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a již existujícím závažným makrovaskulárním onemocněním randomizováno k pioglitazonu nebo placebu navíc k probíhající antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Populace studie měla průměrný věk 62 let; průměrná doba trvání diabetu byla 9,5 roku. Asi jedna třetina pacientů užívala inzulín v kombinaci s metforminem a / nebo sulfonylureou. Aby byli pacienti způsobilí, museli mít jeden nebo více z následujících stavů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční operace nebo bypass koronární arterie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo onemocnění periferní obstrukční arterie. Téměř polovina pacientů prodělala předchozí infarkt myokardu a přibližně 20% prodělalo infarkt myokardu Cca polovina studované populace měla alespoň dvě z kritérií pro zařazení do kardiovaskulární anamnézy. Téměř všechny subjekty (95%) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (beta blokátory, ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).
Přestože studie nesplnila primární cílový parametr, který byl složeným koncovým bodem úmrtnosti ze všech příčin, nefatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, akutního koronárního syndromu, velké amputace nohy, koronární a revaskularizace nohy, výsledky naznačují, že neexistují žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy s užíváním pioglitazonu. Zvýšil se však výskyt edémů, přírůstku hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno žádné zvýšení úmrtnosti na srdeční selhání.
Metformin
Metformin je biguanid s hypoglykemickými účinky, který snižuje jak glykémii nalačno, tak po jídle. Nestimuluje sekreci inzulínu, takže nevyvolává hypoglykémii.
Metformin může působit třemi mechanismy:
snížení produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
ve svalech mírně zvyšuje citlivost na inzulín, zlepšuje příjem a využití periferní glukózy
zpomaluje střevní absorpci glukózy.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu působením na glykogen syntetázu. Metformin zvyšuje transpoziční kapacitu specifických typů membránových transportérů glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).
U lidí má metformin bez ohledu na svůj účinek na krevní glukózu příznivé účinky na metabolismus lipidů.To bylo prokázáno při terapeutických dávkách ve střednědobých nebo dlouhodobých kontrolovaných klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly glykémie u diabetu typu 2. Analýza výsledků pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání pouze diety prokázala:
významné snížení absolutního rizika jakýchkoli komplikací spojených s diabetem ve skupině s metforminem (29,8 příhod / 1 000 pacientoroků) ve srovnání se skupinou pouze s dietou (43,3 příhod / 1 000 pacientoroků) p = 0,0023 a ve srovnání s kombinace skupin monoterapie sulfonylmočovinou a inzulínem (40,1 příhod / 1 000 pacientoroků) p = 0,0034
významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod / 1 000 pacientoroků, samotná dieta 12,7 událostí / 1 000 pacientoroků p = 0,017
významné snížení absolutního rizika pro celkovou úmrtnost: metformin 13,5 příhod / 1 000 pacientoroků oproti samotné dietě 20,6 příhod / 1 000 pacientoroků (p = 0,011) a oproti kombinaci skupin monoterapie sulfonylureou a inzulínem 18,9 příhod / 1 000 pacientů -roky (p = 0,021)
významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod / 1 000 pacientoroků, samotná dieta 18 příhod / 1 000 pacientoroků (p = 0,01).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky osvobodila držitele rozhodnutí o registraci od povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Competact ve všech podskupinách pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Competact
Studie bioekvivalence na zdravých dobrovolnících ukázaly, že Competact je bioekvivalentní s improvizovaným podáním pioglitazonu a metforminu.
Jídlo nemělo žádný vliv na AUC a Cmax pioglitazonu, když byl Competact podáván zdravým dobrovolníkům. V případě metforminu za podmínek krmení však byla průměrná AUC a Cmax nižší (13%, respektive 28%) jídlo přibližně o 1,9 hodiny pro pioglitazon a 0,8 hodiny pro metformin.
Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku Competact.
Pioglitazon
Vstřebávání
Po perorálním podání je pioglitazon rychle absorbován a vrcholových plazmatických koncentrací nezměněného pioglitazonu je obvykle dosaženo 2 hodiny po podání dávky. Proporcionální zvýšení plazmatické koncentrace bylo pozorováno u dávek v rozmezí od 2 do 60 mg. Rovnovážného stavu je dosaženo po 4 až 7 dnech podávání. Opakované dávkování nevede ke kumulaci léčiva nebo metabolitů. Absorpce není ovlivněna příjmem potravy. Absolutní biologická dostupnost je větší než 80%.
Rozdělení
Odhadovaný distribuční objem u lidí je 0,25 l / kg.
Pioglitazon a všechny aktivní metabolity se ve velké míře vážou na plazmatické bílkoviny (> 99%).
Biotransformace
Pioglitazon je ve velké míře metabolizován v játrech hydroxylací alifatických methylenových skupin. K tomu dochází hlavně prostřednictvím cytochromu P450 2C8, i když v menší míře mohou být zahrnuty i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní (M-II, M-III a M-IV). Když se vezme v úvahu aktivita, koncentrace a vazba na bílkoviny, pioglitazon a metabolit M-III přispívají stejnou měrou k účinnosti. Na tomto základě je příspěvek M-IV k účinnosti přibližně třikrát větší než u pioglitazonu, zatímco relativní účinnost M-II je minimální.
Vzdělávání in vitro neprokázalo, že pioglitazon inhibuje jakýkoli podtyp cytochromu P450. Neexistuje indukce hlavních indukovatelných izoenzymů P450 u lidí, 1A, 2C8 / 9 a 3A4.
Interakční studie ukázaly, že pioglitazon nemá žádný relevantní účinek na farmakokinetiku ani farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Souběžné podávání pioglitazonu s gemfibrozilem (inhibitor cytochromu P450 2C8) nebo rifampicinem (induktor cytochromu P450 2C8) způsobilo zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací pioglitazonu (viz bod 4.5).
Odstranění
Po orálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u lidí byla hlavní část značené látky izolována ve stolici (55%) a menší množství v moči (45%). U zvířat lze detekovat pouze malé množství nezměněného pioglitazonu v moči nebo stolici Průměrný poločas eliminace z plazmy u lidí je 5-6 hodin pro nezměněný pioglitazon a 16-23 hodin pro jeho celkové aktivní metabolity.
Senioři
Farmakokinetika v ustáleném stavu je podobná u pacientů ve věku 65 let nebo starších a u mladých subjektů.
Pacienti s renální insuficiencí
U pacientů s renální insuficiencí jsou plazmatické koncentrace pioglitazonu a jeho metabolitů nižší než u subjektů s normální funkcí ledvin, ale s podobnou orální clearance pro původní léčivý přípravek. Koncentrace volného (nevázaného) pioglitazonu je tedy nezměněna.
Pacienti s jaterní insuficiencí
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu je nezměněna, ale se zvýšeným distribučním objemem. V důsledku toho je vnitřní clearance snížena, což je spojeno s vyšší frakcí nevázaného pioglitazonu.
Metformin
Vstřebávání
Po perorálním podání metforminu je T dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg tablety je u zdravých subjektů přibližně 50 - 60%. Po podání perorální dávky je neabsorbovaná frakce nalezená ve stolici 20-30%.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Absorpční kinetika metforminu je považována za nelineární. Při normálních dávkách a dávkování metforminu jsou plazmatické koncentrace v ustáleném stavu dosaženy do 24 až 48 hodin. A jsou obecně nižší než 1 μg / ml V kontrolovaných klinických studiích nepřekročily maximální plazmatické hladiny metforminu (Cmax) 4 μg / ml, a to ani při maximálních dávkách.
Jídlo snižuje stupeň absorpce metforminu a mírně jej zpomaluje. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení vrcholové plazmatické koncentrace, 25% snížení AUC a 35minutové zvýšení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace. Tento pokles není znám.
Rozdělení
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se distribuuje do erytrocytů. Krevní vrchol je nižší než vrchol plazmy a vyskytuje se přibližně ve stejnou dobu.
Červené krvinky s největší pravděpodobností představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný Vd se pohyboval mezi 63–276 litry.
Biotransformace
Metformin se vylučuje v nezměněné formě močí. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.
Odstranění
Renální clearance metforminu je> 400 ml / min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin se renální clearance snižuje úměrně s kreatininem, a proto se eliminační poločas prodlužuje, což vede ke zvýšení plazmatického metforminu úrovně.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie na zvířatech nebyly provedeny s kombinovanými účinnými látkami přítomnými v přípravku Competact.
Níže uvedené údaje jsou výsledky studií prováděných samostatně s pioglitazonem nebo metforminem.
Pioglitazon
V toxikologických studiích k expanzi objemu plazmy s hemodilucí, anémií a reverzibilní excentrickou srdeční hypertrofií docházelo konzistentně po opakovaném podávání u myší, potkanů, psů a opic. Kromě toho bylo pozorováno zvýšené ukládání tuků a infiltrace. Tyto výsledky byly pozorovány u různých druhů při plazmatických koncentracích ≤ 4násobek klinické expozice. Ve studiích s pioglitazonem na zvířatech došlo ke sníženému růstu plodu. To lze přičíst působení pioglitazonu při snižování hyperinzulinemie matek a zvýšené inzulínové rezistenci, ke které dochází během těhotenství, čímž se snižuje dostupnost metabolických substrátů pro růst plodu.
Pioglitazon postrádal genotoxický potenciál v komplexní sérii testů genotoxicity in vivo a in vitro. U potkanů léčených pioglitazonem po dobu až 2 let byl pozorován zvýšený výskyt hyperplazie (samců a samic) a nádorů (mužů) epitelu močového měchýře.
Předpokládá se, že tvorba a přítomnost močových kamenů s následným podrážděním a hyperplazií je mechanickým základem tumorigenní reakce pozorované u samců potkanů.
24měsíční mechanistická studie u samců potkanů prokázala, že podávání pioglitazonu vedlo ke zvýšenému výskytu hyperplastických změn v močovém měchýři. Okyselení dietou významně snížilo, ale nezrušilo, výskyt nádorů. Přítomnost mikrokrystalů zhoršila hyperplastickou odpověď, ale byla není považováno za hlavní příčinu hyperplastických změn. Nelze vyloučit relevanci tumorigenních účinků pozorovaných u samců potkanů pro člověka.
U žádného pohlaví myší nedošlo k žádné tumorigenní reakci. Hyperplázie močového měchýře nebyla pozorována u psů nebo opic léčených pioglitazonem po dobu až 12 měsíců.
Na zvířecím modelu familiární adenomatózní polypózy (FAP) léčba dvěma dalšími thiazolidindiony zvýšila multiplicitu rakoviny tlustého střeva. Relevance tohoto zjištění není známa.
Metformin
Neklinické údaje o metforminu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity.
Posouzení rizik pro životní prostředí: Neočekává se, že by klinické použití pioglitazonu mělo dopad na životní prostředí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tabletu
Mikrokrystalická celulóza
Povidon (K 30)
Sodná sůl kroskarmelózy
Stearát hořečnatý
Potahovací film
Hypromelóza
Macrogol 8000
Mastek
Oxid titaničitý
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Al / Al blistry v balení po 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletách nebo 60 x 1 tablet v hliníkově / hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Takeda Global Research and Development Center (Europe) Ltd.
61 Aldwych
Londýn WC2B 4AE
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU/1/06/354/004
037225087
EU/1/06/354/005
037225099
EU/1/06/354/006
037225101
EU/1/06/354/007
037225113
EU/1/06/354/008
037225125
EU/1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. 7. 2006
Datum posledního prodloužení: 27/05/2011
