Účinné látky: sitagliptin, metformin (metformin -hydrochlorid)
Janumet 50 mg / 850 mg potahované tablety
Příbalové letáky Janumet jsou k dispozici pro velikosti balení:- Janumet 50 mg / 850 mg potahované tablety
- Janumet 50 mg / 1 000 mg potahované tablety
Proč se používá Janumet? K čemu to je?
Přípravek Janumet obsahuje dva různé léky nazývané sitagliptin a metformin.
- sitagliptin patří do třídy léků nazývaných inhibitory DPP-4 (inhibitory dipeptyl peptidázy 4)
- metformin patří do třídy léků nazývaných biguanidy.
Spolupracují na kontrole hladiny cukru v krvi dospělých pacientů s formou diabetu zvanou „diabetes mellitus 2. typu“. Tento lék pomáhá zvyšovat hladiny inzulinu produkovaného po jídle a snižuje množství cukru produkovaného tělem.
Spolu s dietou a cvičením tento lék pomáhá snižovat hladinu cukru v krvi.Tento lék lze použít samostatně nebo s některými jinými léky na diabetes (inzulín, deriváty sulfonylmočoviny nebo glitazony).
Co je diabetes typu 2?
Cukrovka 2. typu je onemocnění, při kterém tělo nevytváří dostatek inzulinu a inzulín produkovaný tělem nepracuje tak, jak by měl. Vaše tělo může také vyrobit příliš mnoho cukru. Když k tomu dojde, cukr (glukóza) se hromadí až do krve. To může vést k vážným zdravotním problémům, jako jsou srdeční choroby, onemocnění ledvin, slepota a amputace.
Kontraindikace Kdy by Janumet neměl být používán
Neužívejte přípravek Janumet:
- jestliže jste alergický (á) na sitagliptin, metformin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
- jestliže máte diabetickou ketoacidózu (komplikace diabetu s rychlým úbytkem hmotnosti, nevolností nebo zvracením) nebo jste trpěl diabetickým kómatem
- jestliže máte problémy s ledvinami
- jestliže máte těžkou infekci nebo jste dehydratovaný
- pokud se chystáte na rentgen, který zahrnuje použití kontrastní látky. Budete muset přestat užívat přípravek Janumet v době rentgenu a poté na 2 nebo více dní podle pokynů svého lékaře, podle toho, jak vaše ledviny pracují
- jestliže jste nedávno prodělal (a) srdeční infarkt nebo máte závažné problémy s krevním oběhem, například „šok“ nebo potíže s dýcháním
- jestliže máte problémy s játry
- pokud nadměrně pijete alkohol (každý den a jen občas)
- jestliže kojíte
Neužívejte přípravek Janumet, pokud máte některý z výše uvedených problémů, a poraďte se se svým lékařem o dalších způsobech zvládání diabetu.
Pokud si nejste jisti, poraďte se před užitím přípravku Janumet se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Janumet
U pacientů léčených přípravkem Janumet byly hlášeny případy zánětu slinivky břišní (pankreatitida) (viz bod 4).
Před užitím přípravku Janumet se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud máte nebo jste někdy měl onemocnění slinivky břišní (jako je pankreatitida)
- pokud máte nebo jste v minulosti měla žlučové kameny, závislost na alkoholu nebo velmi vysoké hladiny triglyceridů (druh tuku) v krvi.Tyto zdravotní stavy mohou zvýšit riziko vzniku pankreatitidy (viz bod 4)
- pokud máte diabetes 1. typu. Někdy se tomu říká diabetes závislý na inzulínu
- pokud máte cukrovku ketoacidózy (komplikace diabetu s vysokou hladinou cukru v krvi, rychlým úbytkem hmotnosti, nevolností nebo zvracením)
- pokud máte některý z následujících příznaků: pocit chladu nebo nepohodlí, těžká nevolnost nebo zvracení, bolest břicha, zbytečné hubnutí, svalové křeče, příliš časté dýchání. Metfomin -hydrochlorid, jedna z účinných látek přípravku Janumet, může způsobit vzácný, ale závažný nežádoucí účinek nazývaný laktátová acidóza (zvýšení hladiny kyseliny mléčné v krvi), který může způsobit smrt. Laktátová acidóza je lékařská pohotovost a musí být léčena v nemocnici. Pokud máte některý z příznaků laktátové acidózy, přestaňte přípravek Janumet užívat a okamžitě se poraďte s lékařem (viz bod 4).
- jestliže jste někdy měl (a) alergickou reakci na sitagliptin, metformin nebo Janumet (viz bod 4)
- pokud užíváte sulfonylmočovinu nebo inzulín, léky na cukrovku společně s přípravkem Janumet, protože může dojít k přílišnému snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykémie). Váš lékař může snížit dávku sulfonylurey nebo inzulínu
- pokud máte podstoupit operaci v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Možná budete muset přestat užívat přípravek Janumet na několik dní před a po operaci.
Pokud si nejste jisti, zda se vás cokoli z výše uvedeného týká, poraďte se před užitím přípravku Janumet se svým lékařem nebo lékárníkem. Během léčby přípravkem Janumet bude váš lékař kontrolovat funkci vašich ledvin nejméně jednou ročně a častěji, pokud jste starší, nebo pokud je funkce vašich ledvin na hranici normálu nebo vám hrozí zhoršení.
Děti a dospívající
Děti a mladiství do 18 let by tento přípravek neměli používat. Není známo, zda je použití tohoto léku bezpečné a účinné u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Janumet
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Následující léky jsou zvláště důležité:
- léky (užívané ústy, vdechováním nebo injekcí) používané k léčbě zánětlivých onemocnění, jako je astma a artritida (kortikosteroidy)
- specifické léky k léčbě vysokého krevního tlaku (ACE inhibitory)
- léky zvyšující tvorbu moči (diuretika)
- specifické léky k léčbě bronchiálního astmatu (beta-sympatomimetika)
- jodované kontrastní látky nebo léky obsahující alkohol
- některé léky používané k léčbě žaludečních potíží, jako je cimetidin
- digoxin (k léčbě nepravidelného srdečního tepu a dalších srdečních problémů). Pokud je přípravek Janumet podáván spolu s přípravkem Janumet, může být nutné zkontrolovat hladinu digoxinu v krvi.
Janumet s alkoholem
Během užívání přípravku Janumet se vyhněte alkoholu, protože alkohol může zvýšit riziko laktátové acidózy (viz bod 4).
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Tento přípravek byste neměli užívat během těhotenství nebo pokud kojíte.
Viz bod 2, Neužívejte přípravek Janumet.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U sitagliptinu však byly hlášeny závratě a somnolence, které mohou ovlivnit vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Užívání tohoto léku s jinými léky nazývanými deriváty sulfonylurey nebo s inzulínem může způsobit hypoglykémii, která může ovlivnit vaši schopnost řídit, obsluhovat stroje nebo pracovat bez ochranných bariér.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Janumet: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Vezměte si tabletu:
- dvakrát denně ústy,
- s jídlem, aby se snížila šance na žaludeční nevolnost.
- Váš lékař může potřebovat zvýšit dávku, aby kontroloval cukr ve Vaší krvi.
Během léčby tímto lékem musíte pokračovat ve stravě doporučené lékařem a zajistit, aby byl váš příjem sacharidů rovnoměrně rozložen po celý den.
Je nepravděpodobné, že by tento lék samotný způsoboval abnormální snížení hladiny cukru v krvi (hypoglykémie). Pokud se tento léčivý přípravek používá s přípravkem obsahujícím sulfonylmočovinu nebo s inzulínem, může dojít k nízké hladině cukru v krvi a lékař může snížit dávku sulfonylurey nebo inzulinu.
Příležitostně může být nutné na krátkou dobu přestat užívat lék. Poraďte se se svým lékařem, pokud:
- máte stav, který může být spojen s dehydratací (velká ztráta tělesných tekutin), jako je silné zvracení, průjem nebo horečka, nebo pokud pijete mnohem méně tekutin než obvykle
- plánuje operaci
- k provedení rentgenového záření musíte aplikovat kontrastní látku
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Janumet
Pokud vynecháte dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pokud si nevzpomenete, dokud nedojde k další dávce, vynechejte zapomenutou dávku a pokračujte v normální dávce.
Nezdvojnásobujte dávku tohoto léku.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Janumet
Pokračujte v užívání tohoto léku tak dlouho, jak vám to lékař předepisuje, abyste mohli i nadále sledovat hladinu cukru v krvi. Tento lék byste neměli přestat užívat, aniž byste si nejprve promluvili se svým lékařem. Pokud přestanete užívat přípravek Janumet, hladina cukru v krvi se může znovu zvýšit.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Janumet
Pokud užijete více než předepsanou dávku tohoto léku, okamžitě kontaktujte svého lékaře. Jděte do nemocnice, pokud máte příznaky laktátové acidózy, jako je pocit chladu nebo nevolnosti, silná nevolnost nebo zvracení, bolest žaludku, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti, svalové křeče nebo příliš časté dýchání.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Janumet
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
PŘESTAŇTE užívat přípravek Janumet a okamžitě kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků:
- Silná a přetrvávající bolest v břiše (oblast žaludku), která se může rozšířit do zad s nevolností a zvracením nebo bez nich, protože to mohou být příznaky zánětu slinivky břišní (pankreatitida).
Velmi vzácně (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob) pacienti užívající metformin (jedna z účinných látek přípravku Janumet) měli závažný stav nazývaný laktátová acidóza (nadbytek kyseliny mléčné v krvi). Tato událost je častější u lidí, jejichž ledviny nefungují správně.
Přestaňte užívat tento lék a okamžitě kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků:
- nevolnost nebo zvracení, bolest žaludku (bolest břicha), svalové křeče, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti, zrychlené dýchání a pocit chladu nebo nepohodlí.
Pokud máte závažnou alergickou reakci (frekvence není známa), včetně vyrážky, kopřivky, puchýřů na kůži / olupování kůže a otoku obličeje, rtů, jazyka a hrdla, které mohou způsobovat potíže s dýcháním nebo polykáním, přerušte léčbu. s tímto lékem a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Lékař vám může předepsat lék k léčbě alergické reakce a jiný lék na cukrovku.
Někteří pacienti zaznamenali následující nežádoucí účinky po zahájení léčby sitagliptinem během užívání metforminu:
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí): nízká hladina cukru v krvi, nevolnost, plynatost, zvracení
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí): bolest žaludku, průjem, zácpa, ospalost.
U některých pacientů se při zahájení kombinace sitagliptinu a metforminu vyskytl průjem, nevolnost, plynatost, zácpa, bolest žaludku nebo zvracení (frekvence je častá).
U některých pacientů se při užívání tohoto léku se sulfonylureou, jako je glimepirid, vyskytly následující nežádoucí účinky:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): nízká hladina cukru v krvi
Časté: zácpa
U některých pacientů se při užívání tohoto léku v kombinaci s pioglitazonem vyskytly následující nežádoucí účinky:
Časté: otok rukou nebo nohou
U některých pacientů se při užívání tohoto léku v kombinaci s inzulínem objevily následující nežádoucí účinky:
Velmi časté: nízká hladina cukru v krvi
Méně časté: sucho v ústech, bolest hlavy
U některých pacientů se v průběhu klinických studií při užívání samotného sitagliptinu (jeden z léků obsažených v přípravku Janumet) nebo při užívání přípravku Janumet nebo sitagliptinu samotného nebo s jinými léky na diabetes vyskytly následující nežádoucí účinky:
Časté: nízká hladina cukru v krvi, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, rýma nebo ucpaný nos a bolest v krku, artróza, bolest v pažích nebo nohou
Méně časté: závratě, zácpa, svědění
Frekvence není známa: problémy s ledvinami (někdy vyžadující dialýzu), zvracení, bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad, intersticiální plicní onemocnění
U některých pacientů se při užívání samotného metforminu vyskytly následující nežádoucí účinky:
Velmi časté: nevolnost, zvracení, průjem, bolest žaludku a ztráta chuti k jídlu.
Tyto příznaky se mohou objevit, když začnete užívat metformin a obvykle odezní:
Časté: kovová chuť
Velmi vzácné: snížené hladiny vitaminu B12, hepatitida (problém s játry), kopřivka, zarudnutí kůže (vyrážka) nebo svědění.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Termín "> Další informace
Co přípravek Janumet obsahuje
- Léčivými látkami jsou sitagliptin a metformin. Jedna potahovaná tableta (tableta) obsahuje monohydrát sitagliptin-fosfátu, což odpovídá 50 mg sitagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu.
- Dalšími složkami jsou: v jádru tablety: mikrokrystalická celulóza (E460), povidon K 29/32 (E1201), laurylsulfát sodný a stearylfumarát sodný. Potah tablety dále obsahuje: polyvinylalkohol, makrogol 3350, mastek (E553b), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a černý oxid železitý (E172).
Jak Janumet vypadá a obsah balení
Růžové potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „515“ na jedné straně.
Neprůhledný blistr (PVC / PE / PVDC a hliník).
Balení po 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 potahovaných tabletách, vícečetná balení obsahující 196 (2 balení po 98) a 168 (2 balení po 84) potahovaných tablet.
Balení 50 x 1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU -
TABLETY JANUMET 50 MG / 850 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ -
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin fosfátu, což odpovídá 50 mg sitagliptinu a 850 mg metformini hydrochloridum.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA -
Potahovaná tableta (tableta).
Růžová potahovaná tableta ve tvaru tobolky s vyraženým „515“ na jedné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE -
04.1 Terapeutické indikace -
U dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu:
Přípravek Janumet je indikován jako doplněk diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů, kteří nemají dostatečnou kontrolu glykémie na maximální tolerovanou dávku samotného metforminu nebo u pacientů, kteří již užívají kombinaci sitagliptinu a metforminu.
Přípravek Janumet je indikován v kombinaci se sulfonylureou (např. Trojkombinační terapie) jako doplněk diety a cvičení u pacientů, kteří nemají dostatečnou glykemickou kontrolu nad maximální tolerovanou dávkou metforminu a sulfonylurey.
Přípravek Janumet je indikován v trojkombinační terapii s agonistou receptoru aktivovanou proliferátorem peroxizomů (PPARγ) (např. Thiazolidindion) jako doplněk diety a cvičení u pacientů, kteří nemají dostatečnou kontrolu glykémie s maximální tolerovanou dávkou metforminu a PPARγ agonista.
Přípravek Janumet je také indikován jako doplňková inzulínová terapie (např. Trojkombinační terapie) kromě diety a cvičení ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotného neposkytuje adekvátní kontrolu glykémie.
04.2 Dávkování a způsob podání -
Dávkování
Dávka antihyperglykemické terapie přípravkem Janumet by měla být individualizována na základě aktuálního léčebného režimu pacienta, účinnosti a snášenlivosti nepřekračováním maximální doporučené denní dávky 100 mg sitagliptinu.
Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml / min)
Pacienti, kteří nemají dostatečnou glykemickou kontrolu při maximální tolerované dávce metforminu v monoterapii
U pacientů, kteří nemají dostatečnou glykemickou kontrolu samotným metforminem, by měla být obvyklá počáteční dávka sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus nezměněný metformin.
Pacienti přecházející ze souběžně podávaného režimu sitagliptinu a metforminu
U pacientů přecházejících ze souběžně podávaného režimu sitagliptinu a metforminu by měla být léčba přípravkem Janumet zahájena nezměněnou dávkou sitagliptinu a metforminu.
Pacienti, kteří nemají dostatečnou glykemickou kontrolu při duální kombinované terapii s maximální tolerovanou dávkou metforminu a sulfonylurey
Dávka by měla být sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávka metforminu podobná té, která již byla podána. Pokud se přípravek Janumet používá v kombinaci se sulfonylureou, může být ke snížení rizika hypoglykémie zapotřebí nižší dávka sulfonylurey (viz bod 4.4).
Pacienti, kteří nemají dostatečnou kontrolu glykémie při duální kombinované terapii s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARγ
Dávka by měla být sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávka metforminu podobná té, která již byla podána.
Pacienti, kteří nemají dostatečnou glykemickou kontrolu při duální kombinované terapii inzulínem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka by měla být sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávka metforminu podobná té, která již byla podána. Pokud se přípravek Janumet používá v kombinaci s inzulínem, může být ke snížení rizika hypoglykémie zapotřebí nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).
Pro různé dávky metforminu je přípravek Janumet k dispozici v síle 50 mg sitagliptinu a 850 mg metformin -hydrochloridu nebo 1 000 mg metformin -hydrochloridu.
Všichni pacienti by měli pokračovat ve své doporučené dietě s adekvátním rozložením příjmu sacharidů po celý den.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 ml / min) není nutná úprava dávky. GFR by měl být vyšetřen před zahájením léčby léčivými přípravky obsahujícími metformin a poté nejméně jednou ročně.U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poškození ledvin a u starších osob by měla být funkce ledvin hodnocena častěji, např. Každých 3-6 měsíců .
Maximální denní dávka metforminu by měla být přednostně rozdělena na 2–3 denní dávky. Faktory, které mohou zvýšit riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4), by měly být přezkoumány před zvažováním zahájení léčby metforminem u pacientů s GFR
Pokud není k dispozici adekvátní dávka přípravku Janumet, místo fixní kombinace dávek by měly být použity jednotlivé monokomponenty.
Porucha funkce jater
Přípravek Janumet nesmí používat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Senioři
Protože se metformin a sitagliptin vylučují ledvinami, měl by být přípravek Janumet s rostoucím věkem používán s opatrností. K prevenci laktátové acidózy spojené s užíváním metforminu, zejména u starších osob, je nutné monitorování renálních funkcí (viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Janumet u dětí a dospívajících od narození a
Způsob podání
Přípravek Janumet by měl být užíván dvakrát denně s jídlem, aby se omezily gastrointestinální nežádoucí účinky spojené s užíváním metforminu.
04.3 Kontraindikace -
Přípravek Janumet je kontraindikován u pacientů s:
- přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);
- jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza);
- diabetický prekoma;
- těžká renální insuficience (GFR
- akutní stavy, které mohou potenciálně změnit funkci ledvin, jako například:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);
- akutní nebo chronické onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako jsou:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok;
- poškození jater;
- akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus;
- čas krmení.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití -
Všeobecnost
Přípravek Janumet by neměly používat pacienti s diabetem 1. typu a neměly by být používány k léčbě diabetické ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být informováni o charakteristickém příznaku akutní pankreatitidy: přetrvávající silné bolesti břicha. Ústup pankreatitidy byl pozorován po přerušení léčby. Sitagliptinem (s nebo bez podpůrné léčby), ale byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a / nebo úmrtí. Pokud je podezření na pankreatitidu, léčba přípravkem Janumet a dalšími potenciálně podezřelými léčivými přípravky by měla být přerušena; pokud se potvrdí diagnóza akutní pankreatitidy, léčba přípravkem Janumet by neměla být znovu zahájena. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou pankreatitidy.
Laktátová acidóza
Laktátová acidóza, velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace, se vyskytuje častěji v důsledku akutního zhoršení funkce ledvin nebo kardiorespiračního onemocnění nebo sepse. Akumulace metforminu nastává při akutním zhoršení funkce ledvin a zvyšuje riziko laktátové acidózy.
V případě dehydratace (silné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) by mělo být podávání metforminu dočasně přerušeno a pacient by měl být poučen, aby se poradil s lékařem.
Opatrnosti je třeba při zahájení léčby léčivými přípravky, které mohou akutně narušit funkci ledvin (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID) u pacientů léčených metforminem.Dalšími rizikovými faktory laktátové acidózy jsou nadměrná konzumace alkoholu, porucha funkce jater, špatně kontrolovaný diabetes, ketóza , prodloužené hladovění a jakékoli další stavy související s hypoxií, jakož i souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).
Pacienti a / nebo pečovatelé by měli být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestmi břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. Pokud je podezření na příznaky, pacient by měl přestat užívat metformin a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy jsou snížené pH krve (laktát v plazmě (> 5 mmol / l) a zvýšená aniontová mezera a poměr laktát / pyruvát.
Funkce ledvin
GFR by měl být hodnocen před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2). Přípravek Janumet je kontraindikován u pacientů s GFR
Hypoglykémie
U pacientů užívajících přípravek Janumet v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulínem může být riziko hypoglykémie. Proto může být nutné snížení dávky sulfonylurey nebo inzulinu.
Reakce přecitlivělosti
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné reakce z přecitlivělosti. Mezi tyto reakce patří anafylaxe, angioedém, exfoliativní kožní poruchy včetně Stevens-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí dochází během následujících 3 měsíců. Při zahájení léčby sitagliptinem , v některých případech k němu došlo po prvním podání. Pokud je podezření na reakci z přecitlivělosti, je třeba léčbu přípravkem Janumet přerušit, zvážit další potenciální příčiny této příhody a zahájit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).
Chirurgické zákroky
Přípravek Janumet by měl být vysazen v době operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii. Terapii je možné obnovit nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení orální výživy za předpokladu, že byla přehodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní.
Podávání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést k kontrastní indukované nefropatii. To způsobuje akumulaci metforminu a zvyšuje riziko laktátové acidózy.Podávání přípravku Janumet by mělo být přerušeno před nebo v době zobrazovacího vyšetření a nemělo by být znovu zahájeno, dokud od vyšetření neuplyne alespoň 48 hodin. Za předpokladu, že funkce ledvin má byl přehodnocen a shledán stabilním (viz body 4.2 a 4.5).
Změna klinického stavu pacientů s dříve kontrolovaným diabetem 2. typu
U pacienta s diabetem 2. typu, který byl dříve léčen přípravkem Janumet a u kterého se vyvinou laboratorní abnormality nebo klinické onemocnění (zejména vágní a špatně definované onemocnění), by měl být okamžitě vyšetřen ketoacidóza nebo laktátová acidóza. Je třeba vyhodnotit sérové elektrolyty a ketony, hladinu glukózy v krvi a, je -li uvedeno, pH krve, hladiny laktátu, pyruvátu a metforminu v krvi. Pokud dojde k jakékoli formě acidózy, léčba by měla být okamžitě přerušena a měla by být provedena další vhodná nápravná opatření.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce -
U pacientů s diabetem typu 2 současné podávání více dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1 000 mg dvakrát denně) významně nezměnilo farmakokinetiku sitagliptinu nebo metforminu.
S přípravkem Janumet nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických interakcí; tyto studie však byly provedeny s jednotlivými účinnými látkami, sitagliptinem a metforminem.
Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Akutní intoxikace alkoholem je spojena se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zejména v případech půstu, podvýživy nebo poškození jater.
Jódované kontrastní látky
Podávání přípravku Janumet by mělo být přerušeno před nebo v době zobrazování a nemělo by se v něm pokračovat, dokud od vyšetření neuplyne alespoň 48 hodin, za předpokladu, že byla přehodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4) .
Sdružení vyžadující pro použití opatření
Některé léky mohou nepříznivě ovlivnit funkci ledvin, a tím zvýšit riziko laktátové acidózy, např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, inhibitorů ACE, antagonistů receptoru angiotensinu II a diuretik, zejména kličkových diuretik. Pokud se tyto léčivé přípravky používají v kombinaci s metforminem, je nutné pečlivé sledování funkce ledvin.
Kationtové léčivé přípravky eliminované renální tubulární sekrecí (např. Cimetidin) mohou interagovat s metforminem prostřednictvím kompetitivního mechanismu s běžnými renálními tubulárními transportními systémy. Studie provedená na sedmi zdravých dobrovolnících ukázala, že cimetidin podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně zvýšil systémovou expozici metforminu (AUC) o 50% a plazmatickou Cmax o 81%. Proto jsou-li současně podávány kationtové léčivé přípravky eliminované renální tubulární sekrecí, je třeba zvážit pečlivé sledování kontroly glykémie, úpravu dávky v rámci doporučeného dávkování a některé změny v léčbě diabetu.
Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2 agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou aktivitu. Pacient by měl být informován a mělo by být prováděno častější sledování glykémie, zvláště na začátku léčby takovými léčivými přípravky.Pokud je to nutné, dávka antihyperglykemických léčivých přípravků by měla být upravena během léčby jiným léčivým přípravkem a po jeho ukončení.
Inhibitory ACE mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Pokud je to nutné, dávka antihyperglykemických léků by měla být upravena během léčby jiným lékem a po jeho vysazení.
Účinky jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Data in vitro a níže popsaní lékaři naznačují, že riziko klinicky relevantních interakcí s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky je nízké.
Vzdělávání in vitro naznačil, že primárním enzymem odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin má metabolismus, včetně metabolismu CYP3A4, omezenou roli při clearance sitagliptinu. významnější roli v eliminace sitagliptinu v souvislosti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) mohou změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 na poškození ledvin nebyly stanoveny v žádné klinické studii.
Dopravní studie in vitro ukázal, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl inhibován in vitro probenecid, ačkoli riziko klinicky relevantních interakcí je považováno za omezené. Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo hodnoceno in vivo.
Cyklosporin: Byla provedena studie hodnotící účinek cyklosporinu, silného inhibitoru p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu Souběžné podávání jedné perorální dávky 100 mg sitagliptinu a jedné perorální dávky 600 mg cyklosporinu zvýšilo AUC a Cmax sitagliptinu přibližně 29%, respektive 68%. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky relevantní. Renální clearance sitagliptinu nebyla významně změněna. Proto se neočekávají žádné relevantní interakce. s jinými inhibitory p-glykoproteinu.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl omezený účinek na plazmatické koncentrace digoxinu. Po podání 0,25 mg digoxinu souběžně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dnů se plazmatická AUC digoxinu zvýšila v průměru o 11%a plazmatická Cmax se zvýšila v průměru o 18%. Nedoporučuje se úprava dávky digoxinu. Při současném podávání sitagliptinu a digoxinu by však měla být monitorována toxicita digoxinu u pacientů s rizikem toxicity digoxinu.
Data in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických studiích sitagliptin významně nezměnil farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu nebo perorálních kontraceptiv, což poskytuje důkaz in vivo nízký sklon k interakcím se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s transportérem organických kationtů (OCT). Sitagliptin může být slabým inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.
04.6 Těhotenství a kojení -
Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).
Omezené dostupné údaje naznačují, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vývojových vad.Zkoušky na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, natální nebo postnatální vývoj (viz také bod 5.3 ).
Přípravek Janumet by neměl být používán během těhotenství. Pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo pokud dojde k otěhotnění, léčba by měla být přerušena a pacientka by měla být co nejdříve převedena na léčbu inzulínem.
Čas krmení
Studie na laktujících zvířatech nebyly s přidruženými účinnými látkami tohoto léčivého přípravku provedeny. Studie provedené s jednotlivými léčivými látkami prokázaly vylučování sitagliptinu a metforminu do mléka kojících potkanů. Metformin se do lidského mléka vylučuje v malých množstvích. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Janumet by proto neměl být vylučován v lidském mléce. používané během laktace (viz bod 4.3).
Plodnost
Údaje na zvířatech nenaznačují účinek léčby sitagliptinem na mužskou nebo ženskou plodnost. Údaje o lidech chybí.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje -
Přípravek Janumet nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že u sitagliptinu byly hlášeny závratě a somnolence.
Kromě toho, pokud je přípravek Janumet používán v kombinaci se sulfonylureou nebo s inzulínem, pacienti by měli být upozorněni na riziko hypoglykémie.
04.8 Nežádoucí účinky -
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie s tabletami Janumet, přestože byla prokázána bioekvivalence přípravku Janumet se současně podávaným sitagliptinem a metforminem (viz bod 5.2). Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně pankreatitidy a reakcí z přecitlivělosti. & EGRAVE; V souvislosti se sulfonylureou (13,8%) a inzulinem (10,9%) byla hlášena hypoglykémie.
Sitagliptin a metformin
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže pomocí třídy orgánových systémů MeDRA a absolutní frekvence (tabulka 1). Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh
* Nežádoucí účinky, které byly zjištěny v rámci postmarketingového sledování.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz. níže Studie kardiovaskulární bezpečnosti TECOS.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány s vyšší frekvencí ve studiích kombinovaného užívání sitagliptinu a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem a samotným metforminem. Patří sem hypoglykémie (frekvence velmi častá u derivátů sulfonylurey nebo inzulinu), zácpa ( časté u sulfonylurey), periferní edém (časté u pioglitazonu) a bolest hlavy a sucho v ústech (méně časté u inzulínu).
Sitagliptin
Ve studiích monoterapie se samotným sitagliptinem 100 mg jednou denně ve srovnání s placebem byly hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykémie, zácpa a závratě.
Mezi těmito pacienty byly hlášeny nežádoucí účinky bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým přípravkem, které se vyskytly nejméně v 5% případů, infekci horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Kromě toho byla osteoartróza a bolest končetin hlášena méně často (o 0,5% vyšší u pacientů užívajících sitagliptin než u kontrolní skupiny).
Metformin
Gastrointestinální symptomy byly velmi často hlášeny v klinických studiích a po uvedení metforminu na trh. nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou pachuť (časté); laktátová acidóza, poruchy funkce jater, hepatitida, kopřivka, erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem byla spojena se snížením absorpce vitaminu B12, což velmi vzácně může vést ke klinicky významnému nedostatku vitaminu B12 (např. megaloblastická anémie). Kategorie frekvencí jsou založeny na informacích v Souhrnu údajů o přípravku pro metformin, který je k dispozici v Evropské unii.
Studie kardiovaskulární bezpečnosti TECOS
Studie hodnotící kardiovaskulární výsledky se sitagliptinem (TECOS) zahrnovala 7 332 pacientů léčených sitagliptinem, 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud byla výchozí hodnota eGFR ≥ 30 a HbA1c a pro rizikové faktory CV. L "Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků u pacientů léčených sitagliptinem bylo podobné jako u pacientů léčených placebem.
V populaci pacientů, kteří měli v úmyslu léčit, byl u pacientů, kteří na začátku užívali inzulín a / nebo sulfonylmočovinu, výskyt těžké hypoglykemie 2,7% u pacientů léčených sitagliptinem a 2,5% u pacientů léčených placebem; u pacientů, kteří nebyli při použití inzulinu a / nebo sulfonylurey na počátku byl výskyt závažné hypoglykemie 1,0% u pacientů léčených sitagliptinem a 0,7% u pacientů léčených placebem. Incidence potvrzených diagnóz příhod pankreatitidy byla 0,3% u pacientů léčených sitagliptinem a 0,2% u pacientů léčených placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , webové stránky: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování -
Během kontrolovaných klinických studií na zdravých subjektech byly podány jednotlivé dávky sitagliptinu až do 800 mg. Minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky relevantní, bylo pozorováno v jedné studii s dávkou sitagliptinu 800 mg. V klinických studiích nejsou žádné zkušenosti s dávkami vyššími než 800 mg. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly žádné nežádoucí klinické reakce považovány za související s dávkami sitagliptinu až 600 mg denně po dobu až 10 dnů a 400 mg denně po dobu až 28 dnů.
Velké předávkování metforminem (nebo současně existujícími rizikovými faktory laktátové acidózy) může vést k laktátové acidóze, která je naléhavou lékařskou událostí a musí být léčena v nemocnici. Hemodialýza je nejúčinnější metodou odstraňování laktátu a metforminu.
V klinických studiích bylo během 3-4hodinové hemodialýzy odebráno přibližně 13,5% dávky. Pokud je to považováno za klinicky vhodné, lze zvážit prodlouženou hemodialýzu. Dialyzovatelnost sitagliptinu s peritoneální dialýzou není známa.
V případě předávkování je rozumné použít běžná podpůrná opatření, například odstranění neabsorbovaného materiálu z gastrointestinálního traktu, použití klinického monitorování (včetně elektrokardiografie) a v případě potřeby zavedení podpůrné péče.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních hypoglykemických léků.
ATC kód: A10BD07.
Janumet je „kombinace dvou antihyperglykemických léků s komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem 2. typu: sitagliptin fosfát, inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a metformin hydrochlorid, patřící do třídy biguanidů.
Sitagliptin
Mechanismus účinku
Sitagliptin fosfát je orálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) pro léčbu diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léků, které působí zvýšením hladin inkretinu: sitagliptin, který inhibuje enzym DPP-4, zvyšuje hladiny dvou známých aktivních hormonů inkretinové skupiny, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému, který se podílí na fyziologické regulaci homeostázy glukózy. Když je hladina glukózy v krvi normální nebo zvýšená, GLP-1 a GIP zvyšují syntézu a uvolňování inzulínu pankreatickými beta buňkami. GLP-1 klesá. Navíc glukagon sekrece alfa pankreatickými buňkami se sníženou produkcí glukózy v játrech. Když je hladina glukózy v krvi nízká, uvolňování inzulínu se nezvyšuje a sekrece glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu DPP-4 a neinhibuje aktivitu. blízce příbuzných enzymů DPP-8 nebo DPP-9 v terapeutických koncentracích. Sitagliptin se liší chemickou strukturou a farmakologickým působením od analogů GLP-1, inzulínu, derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátorem peroxizomového proliferátoru (PPARγ), alfa -inhibitory glukosidázy a analogy amylinu.
Ve 2denní studii u zdravých subjektů samotný sitagliptin zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1, zatímco samotný metformin zvyšoval aktivní i celkový GLP-1 koncentrace podobně. Souběžné podávání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na aktivní koncentrace GLP-1. Sitagliptin, ale ne metformin, zvýšil aktivní koncentrace GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin zlepšil kontrolu glykémie, pokud byl použit samostatně nebo v kombinované terapii.
V klinických studiích zlepšoval samotný sitagliptin kontrolu glykémie s významným snížením hemoglobinu A1c (HbA1c) a plazmatické glukózy nalačno a po jídle.
Snížení plazmatické glukózy nalačno (FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, kdy bylo provedeno první měření FPG. Výskyt hypoglykémie pozorovaný u pacientů léčených sitagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem od počátku nezvyšovala.
Zlepšení byla pozorována u náhradních markerů funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu / inzulinu a míry reakce beta buněk na testování tolerance jídla s častým odběrem vzorků.
Studie se sitagliptinem v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované studii hodnotící účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu 100 mg jednou denně k probíhající léčbě metforminem, sitagliptin přinesl významné zlepšení glykemických parametrů ve srovnání s placebem. Změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u pacientů léčených placebem. V této studii byl podobný výskyt hypoglykémie u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii počáteční terapie poskytl sitagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) významné zlepšení glykemických parametrů ve srovnání s oběma monoterapiemi. Snížení tělesné hmotnosti při souběžné terapii sitagliptinem a metforminem bylo podobné jako u samotného metforminu nebo placeba; U pacientů užívajících samotný sitagliptin nedošlo k žádné změně oproti výchozím hodnotám. Výskyt hypoglykémie byl mezi léčebnými skupinami podobný.
Studie se sitagliptinem v kombinaci s metforminem a sulfonylureou
24týdenní placebem kontrolovaná studie byla navržena tak, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu k glimepiridu a metforminu poskytlo významné zlepšení glykemických parametrů . U pacientů léčených sitagliptinem došlo k mírnému zvýšení tělesné hmotnosti (+1,1 kg) ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Studie se sitagliptinem v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
26týdenní placebem kontrolovaná studie byla navržena tak, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu vedlo k významnému zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti oproti výchozím hodnotám byla podobná u pacientů léčených sitagliptinem a u pacientů léčených placebem. Výskyt hypoglykemie byl také podobný u pacientů léčených placebem pacienti léčení sitagliptinem nebo placebem.
Studie se sitagliptinem v kombinaci s metforminem a inzulínem
24týdenní placebem kontrolovaná studie byla navržena tak, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (ve stabilní dávce po dobu alespoň 10 týdnů) s nebo bez metforminu (alespoň 1 500 mg).) „U pacientů užívajících premixovaný inzulín byla průměrná denní dávka 70,9 U / den. U pacientů užívajících nemixovaný (středně působící / dlouhodobě působící) inzulín byla průměrná denní dávka 44,3 U / den. Tabulka 2 uvádí údaje pro 73% pacientů, kteří užívali metformin. Přidání sitagliptinu k inzulinu vyvolalo významné zlepšení glykemických parametrů. V žádné skupině nedošlo k žádné významné změně tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c ve studiích kombinované terapie sitagliptinem a e
placebem kontrolovaný metformin *
* Všichni léčení pacienti (analýza záměru léčit).
† Průměr nejmenších čtverců upravený o předchozí stav antihyperglykemické terapie a výchozí hodnotu.
‡ str
|| HbA1c (%) po 24 týdnech.
¶ HbA1c (%) po 26 týdnech.
§ Prostředky nejmenších čtverců upravené pro použití inzulínu při návštěvě 1 [předzmíchané versus nemíchané (středně působící nebo dlouhodobě působící)] a výchozí.
V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu (sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie při monoterapii metforminem byl sitagliptin při snižování HbA1c podobný glipizidu. (-0,7% průměrná změna oproti do 52. týdne, s výchozím HbA1c přibližně 7,5% v obou skupinách.) Průměrná dávka glipizidu použitá ve srovnávací skupině byla 10 mg / den, přičemž přibližně 40% pacientů vyžadovalo po celou dobu studie dávku glipizidu ≤ 5 mg / den . Pacienti ve skupině se sitagliptinem však zaznamenali více přerušení z důvodu nedostatečné účinnosti než ve skupině s glipizidem. Se sitagliptinem vykázal významný průměrný pokles tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (-1,5 kg) ve srovnání s významným nárůstem hmotnosti pozorovaným u pacientů užívajících glipizid ( +1,1 kg). studie se poměr proinzulinu / inzulínu, ukazatele syntézy inzulínu a účinnosti uvolňování, zlepšil sitagliptinem a zhoršil léčbou glipizidem. Výskyt hypoglykemie ve skupině se sitagliptinem (4,9%) byl významně nižší než ve skupině s glipizidem (32,0%).
24týdenní placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů byla navržena tak, aby vyhodnotila účinnost a bezpečnost šetřící inzulín sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu glargin s nebo bez metforminu (nejméně 1 500 mg) během intenzifikace inzulínové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70% a základní dávka inzulínu byla 37 IU / den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali dávku inzulínu glargin na základě hodnot glukózy nalačno měřených prstem. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU / den u pacientů léčených sitagliptinem a 24 IU / den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulínem bylo -1,35% oproti -0,90% u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulínem, rozdíl -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykémie byla 24,9% u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulín a 37,8% u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulínem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině s placebem, kteří zaznamenali 3 nebo více epizod hypoglykémie (9,1 vs. 19,8%). Nebyl žádný rozdíl ve výskytu těžké hypoglykemie.
Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladiny glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykémii.
Metformin může působit třemi mechanismy:
- snížení produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením periferního příjmu glukózy a jejího využití
- zpomalení střevní absorpce glukózy.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu působením na glykogen syntázu. Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů glukózy (GLUT-1 a GLUT-4).
Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin bez ohledu na svůj účinek na hladinu glukózy v krvi příznivý účinek na metabolismus lipidů.Tento účinek byl prokázán při terapeutických dávkách ve střednědobých a dlouhodobých kontrolovaných klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů .
Prospektivní randomizovaná studie UKPDS prokázala dlouhodobý přínos intenzivní kontroly glykémie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po samotném selhání diety ukázala:
-významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině léčené metforminem (29,8 příhod / 1 000 pacientoroků) proti samotná dieta (43,3 událostí / 1 000 pacientoroků), p = 0,0023, e proti kombinované skupiny léčené monoterapií sulfonylmočovinou a inzulínem (40,1 příhod / 1 000 pacientoroků), p = 0,0034-významné snížení absolutního rizika jakéhokoli druhu úmrtí souvisejících s diabetem: metformin 7,5 příhod / 1 000 pacientoroků, samotná dieta 12,7 události / 1 000 pacientoroků, p = 0,017
- významné snížení absolutního rizika celkové úmrtnosti: metformin 13,5 příhod / 1 000 pacientoroků proti samotná dieta 20,6 příhod / 1 000 pacientoroků, (p = 0,011), a ve srovnání s kombinovanými skupinami léčenými monoterapií sulfonylureou a inzulinem 18,9 příhod / 1 000 pacientoroků (p = 0,021)
-významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod / 1 000 pacientoroků, samotná dieta 18 příhod / 1 000 pacientoroků (p = 0,01).
TECOS byla randomizovaná studie se 14 671 pacienty v populaci pacientů se záměrem léčit s hodnotami HbA1c v rozmezí od ≥ 6,5 do 8,0% a s prokázaným KV onemocněním léčených sitagliptinem (7332) 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud byla výchozí hodnota eGFR bylo ≥ 30 e
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný (SD) rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a placebem 0,29%, 95% CI (-0,32, -0,27); p
Primárním kardiovaskulárním cílovým parametrem byl soubor kardiovaskulárních úmrtí s časným nástupem, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární koncové body zahrnovaly časný nástup kardiovaskulární smrti, nefatální infarkt myokardu nebo smrtelná mrtvice; nástup jednotlivých složek složeného primárního koncového bodu; smrt z jakékoli příčiny; a hospitalizace pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu sledování tří let sitagliptin, přidaný k obvykle používané terapii, nezvyšoval riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod ani riziko hospitalizace pro srdeční selhání ve srovnání s terapií obvykle používanou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem typu. 2 (tabulka 3).
Tabulka 3: Míry složených kardiovaskulárních výsledků a hlavní sekundární výsledky
* Míra výskytu na 100 pacientoroků se vypočítá jako 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 událostí během způsobilého expozičního období pro celkový počet pacientoroků sledování).
† Na základě regionálně stratifikovaného Coxova modelu. U složených koncových bodů odpovídá hodnota p testu non-inferiority, který prokazuje, že poměr rizik je menší než 1,3. U všech ostatních koncových bodů odpovídá hodnota p testu na rozdíly v rizikových poměrech.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnestickou historii srdečního selhání na počátku.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Janumet u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Janumet
Studie bioekvivalence provedená na zdravých lidech prokázala, že kombinované tablety Janumet (sitagliptin / metformin -hydrochlorid) jsou bioekvivalentní k souběžnému podávání jednotlivých tablet sitagliptin -fosfátu a metformin -hydrochloridu.
Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Janumet jsou uvedeny níže.
Sitagliptin
Vstřebávání
Po perorálním podání dávky 100 mg zdravým subjektům byl sitagliptin rychle absorbován, s maximálními plazmatickými koncentracemi (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání dávky, průměrná plazmatická AUC sitagliptinu byla 8,52 mcM • nyní byla Cmax 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87%. Protože souběžné podávání jídla s vysokým obsahem tuku se sitagliptinem nemělo žádný vliv na farmakokinetiku, lze sitagliptin užívat s jídlem nebo bez jídla.
Plazmatická AUC sitagliptinu se zvyšovala způsobem úměrným dávce. Úměrnost dávky nebyla stanovena pro Cmax a C24h (Cmax se zvýšila více než úměrnost dávce a C24h se zvýšila v menší míře. S ohledem na úměrnost dávce).
Rozdělení
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jednorázové intravenózní dávce 100 mg sitagliptinu zdravým subjektům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu navázaného na plazmatické proteiny reverzibilním způsobem je nízký (38%).
Biotransformace
Sitagliptin je eliminován beze změny primárně močí a metabolismus je malou metabolickou cestou. Přibližně 79% sitagliptinu se vylučuje v nezměněné formě močí.
Po perorální dávce [14C] sitagliptinu bylo přibližně 16% radioaktivity vyloučeno jako metabolity sitagliptinu. Byly nalezeny stopy 6 metabolitů sitagliptinu a neočekává se, že by přispívaly k plazmatické inhibiční aktivitě sitagliptinu na DPP-4. in vitro naznačil, že enzymem primárně odpovědným za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4, s přispěním CYP2C8.
Data in vitro ukázal, že sitagliptin není inhibitorem izoenzymů CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6 a není induktorem CYP3A4 a CYP1A2.
Odstranění
Po podání jedné dávky [14C] sitagliptinu per osu zdravých subjektů bylo přibližně 100%podané radioaktivity vyloučeno stolicí (13%) nebo močí (87%) do jednoho týdne po podání. Zdánlivý terminální t1 / 2 po 100 mg dávce sitagliptinu per os bylo asi 12,4 hodiny. Sitagliptin se při více dávkách hromadí jen minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml / min.
Dochází k eliminaci sitagliptinu především prostřednictvím renální exkrece a zahrnuje aktivní tubulární sekreci.Sitagliptin je substrátem pro transportér organických aniontů člověka 3 (hOAT-3), který se může podílet na renální eliminaci sitagliptinu. Klinický význam hOAT-3 pro transport sitagliptinu nebyl stanoven. Sitagliptin je také substrátem pro p-glykoprotein, který se může také podílet na zprostředkování renální eliminace sitagliptinu. Cyklosporin, inhibitor p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro sitagliptin. Transportéry OCT2 nebo OAT1 nebo PEPT1 / 2. In vitrositagliptin neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 uM) nebo p-glykoproteinem (až 250 uM) při terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin omezený účinek na plazmatické koncentrace digoxinu, což naznačuje, že sitagliptin může být slabým inhibitorem p-glykoproteinu.
Charakteristika pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých subjektů a pacientů s diabetem 2. typu obecně podobná.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou k vyhodnocení farmakokinetiky snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronického poškození ledvin ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty s poruchou funkce ledvin klasifikovanou podle clearance kreatininu jako mírnou (50 až
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nedošlo ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací sitagliptinu ve srovnání se zdravými kontrolami. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno přibližně 2násobné zvýšení plazmatické AUC sitagliptinu a přibližně 4násobné zvýšení plazmatické AUC bylo pozorováno u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD na hemodialýze. Sitagliptin byl v omezené míře odstraněn hemodialýzou (13,5% během 3 až 4 hodinové hemodialýzy se zahájením 4 hodiny po podání dávky).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre ≤ 9) není nutná úprava dávky sitagliptinu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre> 9) nejsou žádné klinické zkušenosti. Protože je však sitagliptin primárně vylučován ledvinami, neočekává se, že by závažné poškození jater ovlivnilo farmakokinetiku sitagliptinu.
Senioři
Na základě věku není nutná úprava dávky. Věk neměl klinicky významný dopad na farmakokinetiku sitagliptinu na základě údajů z farmakokinetické analýzy populace fáze I a fáze II. U starších osob (65 až 80 let) přibližně o 19% vyšší byly pozorovány plazmatické koncentrace sitagliptinu než u mladých lidí.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem u pediatrických pacientů.
Další charakteristiky pacientů
Na základě pohlaví, etnického původu nebo indexu tělesné hmotnosti (BMI) není nutná úprava dávky. Tyto charakteristiky neměly klinicky významný vliv na farmakokinetiku sitagliptinu na základě údajů z kompozitní farmakokinetické analýzy fáze I a údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II.
Metformin
Vstřebávání
Po perorální dávce metforminu je T dosaženo za 2,5 hodiny. U zdravých subjektů je absolutní biologická dostupnost 500 mg tablet metforminu přibližně 50-60%. Po perorální dávce byla neabsorbovaná frakce izolovaná ve stolici 20-30%.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Farmakokinetika absorpce metforminu je považována za nelineární. Rovnovážných plazmatických koncentrací je dosaženo během 24-48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 mcg / ml při obvyklých dávkách a dávkovacích schématech metforminu. V kontrolovaných klinických studiích nepřekročily maximální plazmatické hladiny metforminu (Cmax) 5 mcg / ml, a to ani při maximálních dávkách.
Jídlo snižuje rozsah absorpce metforminu a mírně jej zpomaluje. Po podání dávky 850 mg došlo ke 40% snížení maximálních plazmatických koncentrací, 25% snížení AUC a prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.
Rozdělení
Vazba na bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se rozpadá v červených krvinkách. Vrchol krve je nižší než vrchol plazmy a je dosažen přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky s největší pravděpodobností představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem se pohyboval v rozmezí 63 - 276 l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje v nezměněné formě močí. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.
Odstranění
Renální clearance metforminu je> 400 ml / min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý konečný poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin je renální clearance snížena úměrně s kreatininem, a proto dochází k prodloužení funkce ledvin. " ve zvýšených plazmatických hladinách metforminu.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti -
S přípravkem Janumet nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.
V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni samotným metforminem nebo kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla u kombinované terapie pozorována žádná další toxicita. Hladina bez pozorovaného účinku (NOEL) v těchto studiích byla pozorována při expozicích sitagliptinu přibližně 6krát vyšších než u lidí a metforminu přibližně 2,5krát vyšších než u lidí.
Následující údaje jsou odvozeny ze studií prováděných samostatně se sitagliptinem nebo metforminem.
Sitagliptin
Renální a jaterní toxicita byla u hlodavců pozorována při systémových expozičních hodnotách rovnajících se 58násobku expozice člověka, zatímco úroveň žádného účinku byla stanovena na 19násobek expozice člověka. U potkanů byly pozorovány abnormality řezáků při úrovních expozice rovnajících se 67násobku klinické expozice člověka; úroveň bez účinku pro tuto událost byla 58krát vyšší na základě 14týdenní studie na potkanech. Relevance těchto údajů pro člověka není známa. U psů byly pozorovány přechodné fyzické příznaky související s léčbou při expozičních úrovních přibližně 23krát vyšších než je klinická expoziční úroveň, z nichž některé naznačují nervovou toxicitu, jako je dýchání otevřenými ústy, slinění, bílá pěnivé zvracení, ataxie, třes, snížená aktivita a / nebo ohnuté držení těla. Při dávkách odpovídajících přibližně 23násobku úrovně systémové expozice u lidí byla histologicky pozorována také velmi mírná až mírná degenerace kosterního svalstva. Při expozici rovnající se 6násobku úrovně klinické expozice nebyla zjištěna úroveň účinku pro tyto příhody.
Sitagliptin v předklinických studiích neprokázal genotoxicitu. Sitagliptin nebyl u myší karcinogenní. U potkanů došlo ke zvýšení výskytu adenomů a karcinomů jater při systémových expozičních hladinách rovných 58násobku expozice člověka. Jelikož bylo prokázáno, že hepatotoxicita koreluje s indukcí rakoviny jater u potkanů, toto zvýšení jaterních nádorů krysa je pravděpodobně sekundární k chronické jaterní toxicitě vyskytující se při těchto vysokých dávkách.
Vzhledem k velkému rozpětí bezpečnosti (19krát na této úrovni bez účinku) nejsou tyto neoplastické léze považovány za relevantní vzhledem k expozičním okolnostem u lidí.
U samců a samic potkanů léčených sitagliptinem před a během páření nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky související s léčbou.
Ve studiích prenatálního / postnatálního vývoje provedených na potkanech sitagliptin neprokázal žádné nežádoucí účinky.
Studie reprodukční toxicity ukázaly malý nárůst výskytu malformací žeber plodu (chybějící, hypoplastická a vlnitá žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémových expozičních hladinách 29krát vyšších než jsou hladiny expozice člověka. Mateřská toxicita byla pozorována u králíků při expozičních hladinách vyšších než 29násobek expozičních hladin u lidí.Vzhledem k širokému bezpečnostnímu rozpětí tato zjištění nenaznačují přítomnost příslušných reprodukčních rizik u lidí. Sitagliptin se vylučuje ve značných množstvích do mléka kojících potkanů (poměr mléko / plazma: 4: 1).
Metformin
Neklinické údaje týkající se metforminu nevykazují žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE -
06.1 Pomocné látky -
Jádro tabletu
mikrokrystalická celulóza (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
laurylsulfát sodný,
natrium -stearyl -fumarát.
Potah tablety
polyvinylalkohol,
makrogol 3350,
mastek (E553b),
oxid titaničitý (E171),
červený oxid železitý (E172),
černý oxid železitý (E172).
06.2 Nekompatibilita “-
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti “-
2 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro uchovávání -
Uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení -
Neprůhledné blistry (PVC / PE / PVDC a hliník).
Balení po 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 potahovaných tabletách, vícečetná balení obsahující 196 (2 balení po 98) a 168 (2 balení po 84) potahovaných tablet. Velikost balení 50 x 1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení -
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL „ROZHODNUTÍ O REGISTRACI“ -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO -
EU/1/08/455/001
038672010
EU/1/08/455/002
038672022
EU/1/08/455/003
038672034
EU/1/08/455/004
038672046
EU/1/08/455/005
038672059
EU/1/08/455/006
038672061
EU/1/08/455/007
038672073
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
038672174
EU/1/08/455/019
038672198
EU/1/08/455/020
038672200
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE -
Datum první registrace: 16. července 2008
Datum posledního obnovení: 13. března 2013
10.0 DATUM REVIZE TEXTU -
12. prosince 2016