Účinné látky: Enalapril (Enalapril maleát), Hydrochlorothiazid
Acesistem 20 mg / 12,5 mg tablety
Indikace Proč se používá Acesistem? K čemu to je?
Acesistem obsahuje léčivé látky enalapril a hydrochlorothiazid.
Enalapril patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) a působí tak, že rozšiřuje cévy, aby srdce snáze pumpovalo krev do všech částí těla.
Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků nazývaných diuretika a působí tak, že podporuje eliminaci většího množství vody a solí ledvinami, což má za následek snížení krevního tlaku. Enalapril a hydrochlorothiazid společně pomáhají snižovat vysoký krevní tlak.
Acesistem je indikován k léčbě vysokého krevního tlaku (hypertenze) u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován samotným enalaprilem.
Kontraindikace Pokud by Acesistem neměl být používán
Neužívejte Acesistem:
- jestliže jste alergický (á) na enalapril, hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku;
- jestliže jste někdy měl (a) alergické reakce, otok obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla, potíže s polykáním a dýcháním, po předchozí léčbě jinými inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitory);
- pokud máte dědičný nebo idiopatický angioedém (tj. bez zjevné příčiny);
- jestliže jste alergický (á) na jakékoli léky odvozené od sulfonamidů (zeptejte se svého lékaře, pokud si nejste jisti, co jsou léky odvozené od sulfonamidů);
- pokud nemočíte (anurie);
- jestliže máte vážně poškozenou funkci ledvin;
- pokud jste těhotná déle než tři měsíce (Je lepší se ACESISTEMU vyhnout i v rané fázi těhotenství, viz části „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“);
- jestliže máte závažné poškození jater; pokud máte cukrovku nebo zhoršenou funkci ledvin a jste léčen (a) přípravkem snižujícím krevní tlak obsahujícím aliskiren (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek ACESISTEM“).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět, než začnete užívat Acesistem
Před užitím přípravku Acesistem se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řekněte svému lékaři:
- pokud je vám více než 70 let;
- pokud si myslíte, že jste těhotná nebo plánujete otěhotnět, protože vám místo přípravku Acesistem předepíše jiný lék. Acesistem se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než tři měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud je v této fázi používán (viz body „Neužívejte Acesistem“ a „Těhotenství a kojení“ ");
- pokud zvracíte a / nebo máte průjem;
- jestliže jste léčen diuretiky (léky, které zvyšují množství vody a solí vylučovaných ledvinami);
- jestliže užíváte speciální typ diuretik nazývaných draslík šetřící diuretika, pokud používáte doplňky draslíku, léky zvyšující hladinu draslíku v krvi nebo náhražky solí obsahující draslík (viz bod „Další léčivé přípravky a přípravek Acesistem“);
- pokud držíte dietu s nízkým obsahem sodíku;
- pokud máte nebo jste někdy měl (a) problémy s játry (viz bod 2 „Neužívejte Acesistem“);
- jestliže máte „selhání ledvin nebo podstupujete hemodialýzu (viz bod 2„ Neužívejte Acesistem “);
- pokud máte zúžení nebo zablokování krevních cév přenášejících krev do ledvin (bilaterální stenóza renální arterie nebo arteriální stenóza jediné funkční ledviny);
- jestliže máte problémy s ledvinami v důsledku cukrovky (diabetická nefropatie);
- jestliže jste nedávno prodělali transplantaci ledviny;
- pokud často močíš;
- pokud používáte kortikosteroidy, adrenokortikotropní hormon (hormonální léky);
- jestliže máte kolagenové onemocnění postihující vaše cévy (např. lupus erythematosus, revmatoidní artritida), jestliže jste léčeni léky tlumícími imunitní odpověď, pokud užíváte léky alopurinol nebo prokainamid nebo jakoukoli kombinaci těchto stavů;
- jestliže máte nebo jste měl (a) alergický stav, astma nebo stav, který způsobuje bolest kloubů, zarudnutí kůže a horečku (systémový lupus erythematosus);
- pokud jste někdy měli alergické reakce, které se mohou objevit například s otokem obličeje, rtů, úst nebo hrdla (angioedém);
- pokud máte problémy se srdcem nebo mozkem, zejména:
- „srdeční selhání.
- onemocnění způsobené sníženým průtokem krve v cévách srdce (ischemické kardiovaskulární onemocnění) nebo onemocnění způsobené poruchou krevního oběhu v mozku (cerebrovaskulární onemocnění).
- zúžení srdečních chlopní (aortální stenóza) nebo stav způsobující zesílení srdečního svalu (hypertrofická kardiomyopatie).
- akutní srdeční selhání.
- pokud vám lékař řekl, že máte kyselost krve vyšší než normální (metabolická acidóza);
- pokud máte cukrovku;
- pokud jste dehydratovaný;
- jestliže užíváte některý z následujících léků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
- „antagonista receptoru angiotensinu II“ (AIIRA) (také známý jako sartany - např. valsartan, telmisartan, irbesartan,), zvláště pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem.
- aliskiren
Lékař vám může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (například draslíku) v krvi. Viz také informace v bodě „Neužívejte Acesistem“. - pokud máte podstoupit ošetření ke snížení účinků „alergie na včelí nebo vosí bodnutí (desenzibilizační léčba);
- pokud máte podstoupit léčbu k odstranění cholesterolu z krve pomocí strojů (lipoproteinová aferéza s nízkou hustotou - LDL);
- jestliže máte podstoupit operaci nebo anestezii. Anesteziolog by měl být informován, že jste léčeni přípravkem Acesistem;
- pokud máte podstoupit vyšetření k vyhodnocení funkce příštítných tělísek (funkce příštítných tělísek), protože léčba přípravkem Acesistem musí být před tímto vyšetřením ukončena;
Během léčby přípravkem Acesistem informujte svého lékaře:
- jestliže máte cukrovku a zaznamenáte hypoglykémii.
- pokud se u vás objeví alergické reakce, které se mohou objevit například s otokem obličeje, rtů, úst nebo hrdla. U černošských pacientů je vyšší riziko vzniku těchto reakcí.
- má suchý a trvalý kašel, protože to může být způsobeno jednou z účinných látek obsažených v přípravku Acesistem.
- pokud máte příznaky změněné hladiny soli, např. sucho v ústech, žízeň, svalová slabost a bolest, svalové křeče, únava, ospalost, neklid, nízký krevní tlak, zvýšená srdeční frekvence, snížená tvorba moči a žaludeční nebo střevní potíže, jako je nevolnost a zvracení.
- pokud máte jakékoli příznaky infekce.
Pokud jste černošský pacient, je důležité, abyste věděli, že léky jako Acesistem mohou být méně účinné při snižování krevního tlaku. Děti a dospívající Acesistem by neměl být podáván dětem a mladistvým.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Acesistem
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete používat.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo byste měli užívat následující léky:
- jiné léky ke snížení krevního tlaku, protože mohou dále snižovat krevní tlak
- diuretika (léky zvyšující množství vody a solí vylučovaných ledvinami), např. furosemid
- nitroglycerin, jiné dusičnany a léky, které působí rozšířením krevních cév (vazodilatační činidla)
- lék používaný k léčbě změn srdečního rytmu, například:
- chinidin
- prokainamid
- amiodaron
- sotalol
- léky na depresi (antidepresiva)
- léky používané při závažných psychiatrických poruchách (antipsychotika)
- léky používané k anestezii
- barbituráty (lék na epilepsii)
- léky na cukrovku, např. inzulín a další orální léky
- léky, které zadržují draslík nebo které mohou zvýšit hladinu draslíku:
- doplňky draslíku
- náhražky soli obsahující draslík
- léky na snížení krevního tlaku nazývané draslík šetřící, např. amilorid, eplerenon, triamteren, spironolakton
- lithium (lék na poruchy nálady)
- nesteroidní protizánětlivé léky, např. l "kyselina acetylsalicylová."
- cholestyramin a kolestipol (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)
- kortikosteroidy, adrenokortikotropní hormon (hormonální léky)
- noradrenalin
- léky uvolňující svaly, např. tubokurarin
- léky proti rakovině, např. cyklofosfamid, methotrexát
- léky ovlivňující srdce (digitalisové glykosidy, např. digitalis)
- projímadla
- karbenoxolon (vředový lék)
- aurothiomalát sodný, používaný při terapii zlatem a podávaný injekčně
- opioidní analgetika (léky používané ke snížení bolesti)
Váš lékař může potřebovat změnit dávku a / nebo učinit jiná opatření:
- pokud užíváte antagonisty receptoru angiotensinu II (AIIRA) nebo aliskiren (viz také informace v části „Neužívejte přípravek Acesistem a“ Upozornění a opatření “)
Acesistem s jídlem, pitím a alkoholem
Během léčby přípravkem Acesistem nepijte alkohol, protože může dojít k prudkému poklesu krevního tlaku, zejména při vstávání (ortostatická hypotenze).
Většina lidí užívá Acesistem se sklenicí vody.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Těhotenství
Přípravek Acesistem se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než tři měsíce, protože může způsobit vážné poškození dítěte, pokud se v té době užívá. Pokud si myslíte, že jste těhotná, sdělte to svému lékaři. plánujete otěhotnět, protože vám bude místo přípravku Acesistem předepsán jiný lék.
Čas krmení
Informujte svého lékaře, pokud kojíte nebo se chystáte začít kojit.Acesistem se během kojení nedoporučuje, pokud to lékař nepovažuje za nezbytně nutné.
Pokud si přejete kojit, může vám lékař místo přípravku Acesistem předepsat jinou léčbu.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Acesistem může způsobovat závratě a únavu, buďte zvlášť opatrní, pokud musíte řídit nebo obsluhovat stroje.
Acesistem obsahuje laktózu (mléčný cukr)
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku.
Pro ty, kteří provozují sportovní aktivity
Použití léku bez terapeutické nutnosti představuje doping a v každém případě může stanovit pozitivní antidopingové testy.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Acesistem: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Váš lékař vypracuje příslušnou dávku přípravku Acesistem na základě vaší nemoci a dalších léků, které užíváte. Je velmi důležité, abyste pokračoval v užívání Acesistemu tak dlouho, jak vám řekl lékař, protože tak budete mít svůj krevní tlak pod kontrolou. Neužívejte více tablet, než vám řekl lékař.
Doporučená počáteční dávka léčby je polovina tablety denně.
Obvyklá dávka je 1 tableta denně, v případě potřeby vám pak lékař může doporučit zvýšit dávku na 2 tablety denně v jedné dávce.
Většina lidí užívá tento lék se sklenicí vody.
Pokud jste léčeni diuretikem, lékař vám řekne, abyste to několik dní před zahájením léčby přípravkem Acesistem vysadili. Pokud to není možné, lékař rozhodne, zda zahájí léčbu Acesistem nižšími dávkami.
Použití u pacientů s problémy s ledvinami
Použití přípravku Acesistem se nedoporučuje u pacientů s problémy s ledvinami (selhání ledvin).
Jestliže jste zapomněl (a) užít Acesistem
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) zapomenutou tabletu.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Jestliže jste přestal užívat Acesistem
Nepřestávejte užívat tento lék, pokud vám to lékař neřekne.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, pokud jste předávkovali Acesistem
V případě náhodného požití nadměrné dávky přípravku Acesistem okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
Pokud jste (nebo někdo jiný) užil příliš mnoho tohoto léku, mohou se objevit následující příznaky:
- nadměrné snížení krevního tlaku (výrazná hypotenze spojená s blokádou systému renin-angiotenzin);
- omámení;
- závažné problémy s oběhem (oběhový šok);
- změněné hladiny solí v krvi (poruchy elektrolytů, jako je hypokalémie, hypochloremie, hyponatrémie);
- závažné problémy s ledvinami (selhání ledvin);
- zvýšená frekvence dýchání (hyperventilace);
- zvýšená nebo snížená srdeční frekvence (tachykardie, bradykardie);
- zvýšené vnímání srdečního tepu (palpitace);
- závrať
- úzkost;
- kašel;
- ztráta tekutin (dehydratace) v důsledku nadměrného močení (diuréza).
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Acesistem
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Přestaňte užívat Acesistem a okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u vás objeví:
- otok obličeje, rtů, jazyka a / nebo hrdla, který může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním
- otok rukou, nohou nebo kotníků • kopřivka
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)
- Rozmazané vidění
- Závrať
- Kašel
- Nevolnost
- Svalová slabost
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Průjem, bolest břicha
- Svalové křeče
- Bolest hlavy
- Únava
- Deprese
- Mdloby
- Snížení nebo zvýšení hladin draslíku v krvi
- Zvýšení hladiny cholesterolu a tuků (triglyceridů) v krvi
- Zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi
- Změny chuti
- Snížení krevního tlaku, zejména při vstávání
- Poruchy srdečního rytmu
- Bolest na hrudi (angina pectoris
- Bolest na hrudi
- Dýchací potíže
- Vyrážky na kůži, alergické reakce
- Otok obličeje, jazyka, rtů a končetin
- Zvýšení hladiny kreatininu v krvi
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Anémie
- Snížení hladiny hořčíku v krvi
- Spláchne
- Dna
- Bolest v kloubech
- Pískání a zvonění v uších
- Snížení hladiny cukru v krvi
- Nervozita, zmatenost, nespavost, ospalost
- Změněný pocit v končetinách nebo jiných částech těla (parestézie)
- Závrať
- Srdeční záchvat, bušení srdce
- Cerebrovaskulární nehoda (TIA, „mini-mrtvice“)
- Bolest v krku, změna hlasu (chrapot), rýma, astma
- Zánět slinivky břišní (pankreatitida), zvracení, obtížné trávení, zácpa, ztráta chuti k jídlu, podráždění žaludku, sucho v ústech, poranění žaludku (peptický vřed), nadbytek plynu v žaludku nebo střevech (plynatost)
- Změna střevní motility (ileus)
- Kopřivka, svědění, pocení
- Ztráta vlasů
- Zhoršená funkce ledvin, včetně selhání ledvin, akumulace látek v krvi, které by měly být vyloučeny ledvinami (uremie), přítomnost bílkovin v moči
- Snížení hladiny sodíku v krvi
- Snížená sexuální touha, impotence
- Celkový pocit nevolnosti (malátnost), horečka
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- Redukce bílých krvinek
- Snížení počtu krevních destiček v krvi
- Snížení počtu všech krvinek (pancytopenie)
- Deprese kostní dřeně - snížení počtu krvinek způsobené poruchou funkce systému produkujícího krvinky
- Zvětšené lymfatické uzliny
- Nemoci imunitního systému (autoimunitní onemocnění)
- Snížení hladin krevních buněk (hematokritu) a hemoglobinu
- Zvýšená hladina cukru v krvi
- Abnormalita snů, poruchy spánku
- Částečná ztráta dobrovolné svalové motility a pocitu
- Špatný krevní oběh v končetinách (Raynaudův fenomén)
- Plicní problémy, včetně zápalu plic, voda v plicích (což způsobuje potíže s dýcháním), alveolitida způsobená alergií, nachlazení
- Zánět sliznice úst, vředy v ústech a vředy na kůži, zánět jazyka
- Problémy s játry včetně selhání jater, zánět jater (hepatitida), zežloutnutí kůže, sliznic a očí (žloutenka), zánět žlučníku a smrt jaterních buněk, které mohou být potenciálně smrtelné
- Zvýšení hladin jaterních enzymů (známka poškození jater)
- Zvýšení hladiny bilirubinu
- Závažné alergické reakce s vysokou horečkou, červenými skvrnami na kůži (multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, purpura), závažná kožní vyrážka se ztrátou kůže a vlasů (exfoliativní dermatitida), lupus erythematosus, vyrážka na odlupující se kůži ( erythroderma), vzhled malých puchýřů naplněných tekutinou na kůži (pemphigus) • Snížený výdej moči (oligurie) • Akutní zánět ledvin (intersticiální nefritida)
- Zvětšení prsou u mužů (gynekomastie)
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí)
- Zvýšené hladiny vápníku (hyperkalcémie)
- Otok z nahromadění tekutiny ve střevě (střevní angioedém).
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
- Syndrom způsobený abnormální sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH)
Další možné vedlejší účinky
Komplex symptomů, který může zahrnovat:
- horečka
- zánět určitého typu membrány, která lemuje některé orgány (serozitida)
- zánět cév
- bolest svalů, kloubů a kostí
- Zvýšená ESR (viditelná v krevních testech)
- zvýšení počtu konkrétních typů bílých krvinek v krvi (eozinofilie, leukocytóza)
- Kožní reakce včetně kožních reakcí na sluneční světlo
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiná informace
Co přípravek Acesistem obsahuje
- Léčivými látkami jsou enalapril maleát a hydrochlorothiazid. Jedna tableta obsahuje 20 mg enalaprilum maleátu a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.
- Dalšími složkami jsou hydrogenuhličitan sodný, monohydrát laktózy, žlutý oxid železitý, kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý.
Popis vzhledu Acesistem a obsahu balení
Každé balení obsahuje blistr se 14 nebo 28 tabletami.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY ACESISTEM 20 MG + 12,5 MG
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 20 mg enalaprilum maleátu a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.
Pomocná látka se známými účinky:
Jedna tableta obsahuje 141,3 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tablety.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze u pacientů, u kterých je indikována terapeutická kombinace.
04.2 Dávkování a způsob podání
ACESISTEM obsahuje 20 mg enalapril maleátu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Dávkování
Hypertenze
Doporučuje se zahájit terapii ½ tabletou denně.
Při hypertenzi je obvyklá dávka 1 tableta jednou denně. V případě potřeby lze dávku zvýšit na 2 tablety jednou denně.
Předchozí diuretická terapie
U pacientů již léčených diuretiky může použití enalaprilu vést k výrazným hypotenzním reakcím.U těchto pacientů, pokud je kombinace nezbytná, je důležité, pokud je to možné, vysadit diuretikum několik dní před podáním enalaprilu. Pokud to není možné, je nezbytné zahájit léčbu enalaprilem v nízkých dávkách (obvykle 2,5 mg). Za těchto okolností není kombinace fixních dávek vhodná; lze ji použít později, když titrace jednotlivých složek prokázala potřebu dávek přítomných v tabletě ACESISTEM.
Dávkování při renální insuficienci
Thiazidy mohou být nevhodná diuretika pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml / min nebo nižších (tj. V přítomnosti středně těžké nebo těžké poruchy funkce ledvin).
U pacientů s clearance kreatininu> 30 e
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.
Proto se použití přípravku v pediatrickém věku nedoporučuje.
Starší pacienti
V klinických studiích byla účinnost a snášenlivost enalapril maleátu a hydrochlorothiazidu podávaných souběžně u starších a mladších pacientů podobná.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná renální insuficience (clearance kreatininu ≤ 30 ml / min).
• Anurie.
• Historie angioneurotického edému spojeného s předchozí léčbou inhibitorem ACE.
• Dědičný nebo idiopatický angioedém.
• Přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidů.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Těžká jaterní insuficience.
• Souběžné užívání přípravku ACESISTEM s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace GFR 2) (viz body 4.5 a 5.1).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Enalapril maleát-hydrochlorothiazid
Hypotenze a hydroelektrolytická nerovnováha
Symptomatická hypotenze je zřídka pozorována u hypertoniků bez komplikací.U hypertoniků léčených přípravkem ACESISTEM je symptomatická hypotenze pravděpodobnější v případě vyčerpání krevního objemu pacienta, např. Po léčbě diuretiky, dietou s nízkým obsahem sodíku, průjmem nebo zvracením ( viz body 4.5 a 4.8). U těchto pacientů by měla být ve vhodných intervalech prováděna pravidelná měření sérových elektrolytů. Zvláštní pozornost by měla být věnována pacientům s ischemickým srdečním nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž může nadměrná hypotenze vést k infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhodě. u pacientů s hypertenzí se srdečním selháním s přidruženým selháním ledvin nebo bez něj byla pozorována hypotenze.
Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže a v případě potřeby mu podat intravenózní infuzi fyziologickým roztokem. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací podávání dalších dávek, které lze obvykle podávat bez obtíží po zvýšení krevního tlaku v důsledku expanze objemu.
Porucha funkce ledvin
ACESISTEM by neměl být podáván pacientům s renální insuficiencí (clearance kreatininu 30 ml / min), dokud titrace enalaprilu neprokáže nutnost dávky přítomné v tomto přípravku (viz bod 4.2).
U některých hypertoniků bez zjevného již existujícího onemocnění ledvin došlo ke zvýšení BUN a sérového kreatininu, pokud byl enalapril podáván současně s diuretikem (viz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát, Porucha funkce ledvin; Hydrochlorothiazid, zhoršená funkce ledvin v odstavci 4.4). Pokud k tomu dojde, léčba přípravkem ACESISTEM by měla být přerušena. Tato okolnost by měla naznačovat možnost stenózy základní renální tepny (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát, Renovaskulární hypertenze v odstavci 4.4).
Hyperkalémie
Kombinace enalaprilu s nízkodávkovým diuretikem nemůže vyloučit možnost hyperkalemie (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, enalapril maleát, hyperkalemie v odstavci 4.4).
Lithium
Kombinace lithia s enalaprilem a diuretiky se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5).
Laktóza
ACESISTEM obsahuje 141,3 mg laktózy v jedné tabletě. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Enalapril maleát
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Existuje důkaz, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalémie a snížené funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální bloková terapie považována za naprosto nezbytnou, měla by být prováděna pouze pod dohledem odborníka a za pečlivého a častého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Stenóza aorty / Hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako všechny vazodilatátory by měly být ACE inhibitory podávány s opatrností pacientům s obstrukcí výtokového traktu levé komory a je třeba se jim vyhnout v případě kardiogenního šoku a hemodynamicky významné obstrukce.
Porucha funkce ledvin
V souvislosti s enalaprilem bylo hlášeno selhání ledvin a objevilo se hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie. Pokud je rozpoznáno rychle a adekvátně léčeno, je související selhání ledvin s léčbou enalaprilem obvykle reverzibilní (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát-Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin; Hydrochlorothiazid, zhoršená funkce ledvin v odstavci 4.4).
Renovaskulární hypertenze
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo arteriální stenózou jediné funkční ledviny léčené inhibitory ACE je zvýšené riziko hypotenze a selhání ledvin. Ke ztrátě funkce ledvin může dojít pouze s malými změnami sérového kreatininu. U těchto pacientů by měla být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a sledováním funkce ledvin.
Transplantace ledvin
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním enalaprilu pacientům po nedávné transplantaci ledviny. Léčba enalaprilem se proto nedoporučuje.
Pacienti na hemodialýze
Použití enalaprilu není indikováno u pacientů vyžadujících dialýzu z důvodu renální insuficience.
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných membránami s vysokým tokem (např. AN 69) a léčených současně inhibitorem ACE. U takových pacientů by mělo být zváženo použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv.
Jaterní nedostatečnost
Zřídka jsou ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a přechází do fulminantní jaterní nekrózy a (někdy) smrti. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE a rozvíjející se žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů by měli ACE inhibitor vysadit a podstoupit příslušnou lékařskou prohlídku (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hydrochlorothiazid, Hepatopatie v odstavci 4.4).
Neutropenie / agranulocytóza
U pacientů léčených inhibitory ACE byla hlášena neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje zřídka. Enalapril by měl být používán s extrémní opatrností u pacientů s vaskulárním kolagenovým onemocněním, imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo kombinací těchto komplikujících faktorů, zvláště pokud již existuje poškození ledvin. U některých z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které u některých případy nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud se u těchto pacientů používá enalapril, doporučuje se pravidelné sledování počtu bílých krvinek a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli příznaky infekce.
Hyperkalémie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně enalaprilu, bylo pozorováno zvýšení sérového draslíku. Mezi rizikové faktory pro rozvoj hyperkalemie patří selhání ledvin, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydratace, akutní srdeční selhání, metabolická acidóza a současné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík; nebo užívání jiných léků spojených se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. heparin). Zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin může užívání doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek solí obsahujících draslík vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobit vážné, někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání enalaprilu a některého z výše uvedených léků považováno za vhodné, měly by být používány s opatrností a za častého sledování hladiny draslíku v séru (viz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát-Hydrochlorothiazid, Hyperkalemie; Hydrochlorothiazid, metabolické a endokrinní účinky body 4.4 a 4.5).
Diabetičtí pacienti
Diabetikům léčeným perorálními antidiabetiky nebo inzulinem zahajujícím léčbu inhibitorem ACE by mělo být doporučeno pečlivě sledovat hypoglykémii, zejména během prvního měsíce současného užívání (viz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hydrochlorothiazid, Metabolické a endokrinní účinky body 4.4 a 4.5).
Přecitlivělost / angioneurotický edém
U pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, včetně enalapril maleátu, byl hlášen angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a / nebo hrtanu. K tomu může dojít kdykoli během léčby. V takových případech by měl být ACESISTEM okamžitě přerušeno a zavedeno vhodné sledování, aby bylo zajištěno úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. I v případech, kdy je otok omezen pouze na jazyk, bez respirační tísně, mohou pacienti vyžadovat dlouhodobé sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující. Velmi zřídka byla hlášena úmrtí v důsledku angioedému spojeného s edémem hrtanu nebo edémem jazyka. U pacientů s postižením jazyka se u glottis nebo hrtanu pravděpodobně objeví obstrukce dýchacích cest, zejména u pacientů s historií chirurgie dýchacích cest. Pokud dojde k postižení jazyka, glottis nebo hrtanu, což pravděpodobně způsobí „obstrukci dýchacích cest, měla by být okamžitě podána vhodná terapie, jako je epinefrin 1: 1000 subkutánně (0,3 až 0,5 ml) a / nebo zachování průchodnosti dýchacích cest musí být zajištěno.
U černošských pacientů léčených inhibitory ACE byl hlášen vyšší výskyt angioedému než u bílých pacientů. Zdá se však, že černošští pacienti mají obecně zvýšené riziko angioedému.
U pacientů s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE inhibitory může být během léčby ACE inhibitorem zvýšené riziko angioedému (viz také bod 4.3).
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace na blanokřídlé
Zřídka pacienti na terapii ACE inhibitory hlásili život ohrožující anafylaktoidní reakce během desenzibilizace jedem blanokřídlých. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou desenzibilizací.
Anafylaktoidní reakce v průběhu LDL aferézy
Zřídka pacienti na terapii ACE inhibitory hlásili život ohrožující anafylaktické reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) s dextran sulfátem. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným přerušením léčby inhibitorem ACE před každým sezením aferézy.
Kašel
Při použití inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a odezní po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory by měl být brán v úvahu při diferenciální diagnostice kašle.
Chirurgie / anestezie
Enalapril blokuje tvorbu angiotensinu II, a proto zhoršuje schopnost kompenzovat renin-angiotensinový systém pacientů podstupujících velkou operaci nebo anestezii látkami, které způsobují hypotenzi. Hypotenzi, ke které dochází v důsledku tohoto mechanismu, lze korigovat objemovou expanzí ( viz bod 4.5).
Těhotenství
Léčba ACE inhibitory by neměla být zahájena během těhotenství.
U pacientek, které plánují otěhotnět, by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování léčby ACE inhibitory považováno za zásadní. Pokud je těhotenství diagnostikováno., Léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné by měla být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).
Užívání enalaprilu se během kojení nedoporučuje.
Etnické rozdíly
Stejně jako u jiných inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin je enalapril zjevně méně účinný při snižování krevního tlaku u černochů než u jiných ras, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavu s nízkým reninem v populaci hypertoniků černé pleti.
Hydrochlorothiazid
Porucha funkce ledvin
Thiazidy nemusí být vhodnými diuretiky pro léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou neúčinné při hodnotách clearance kreatininu 30 ml / min nebo nižších (tj. Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin) (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát-Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin; Enalapril maleát, zhoršená funkce ledvin v odstavci 4.4).
Hepatopatie
Thiazidy by měly být používány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater, protože mírné změny rovnováhy vody a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát, Porucha funkce jater v bodě 4.4).
Metabolické a endokrinní účinky
Terapie thiazidy může narušit toleranci glukózy. Dávku antidiabetik, včetně inzulinu, bude možná nutné upravit (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril maleát, Diabetičtí pacienti v odstavci 4.4).
Terapie thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšením hladin cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg hydrochlorothiazidu však byly hlášeny minimální nebo žádné účinky. V klinických studiích s 6 mg hydrochlorothiazidu nebyly navíc hlášeny žádné klinicky významné účinky na glukózu, cholesterol, triglyceridy, sodík, hořčík nebo draslík.
U některých pacientů může být léčba thiazidy spojena s rozvojem hyperurikémie a / nebo dny. Tento hyperurikemický účinek se zdá být závislý na dávce a není klinicky významný při dávce 6 mg hydrochlorothiazidu obsažené v přípravku NEOPREX. Kromě toho může enalapril zvýšit vylučování kyseliny močové močí, a tím oslabit hyperurikemický účinek hydrochlorothiazidu.
Ve vhodných intervalech by mělo být prováděno pravidelné měření sérových elektrolytů, jako je tomu u každého pacienta léčeného diuretiky.
Thiazidy (včetně hydrochlorothiazidu) mohou způsobit nerovnováhu elektrolytů (hypokalemii, hyponatrémii a hypochloremickou alkalózu). Varovnými příznaky nerovnováhy elektrolytů jsou xerostomie, žízeň, svalová únava, letargie, ospalost, neklid, svalová bolest nebo křeče, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost a zvracení.
Přestože se při užívání thiazidových diuretik může objevit hypokalémie, souběžná léčba enalaprilem může snížit hypokalémii vyvolanou diuretiky. Riziko hypokalémie je největší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s nedostatečným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů léčených souběžnou léčbou kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5).
Hyponatrémie se může objevit u edematózních pacientů v klimatických podmínkách vysokých teplot. Nedostatek chloridů je obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit přerušované a mírné zvýšení sérového vápníku bez známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být známkou latentní hyperparatyreózy. Léčba thiazidy by měla být ukončena před testováním funkce příštítných tělísek.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.
Antidopingový test
Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku může poskytnout pozitivní výsledek v antidopingových testech.
Přecitlivělost
U pacientů užívajících thiazidy se mohou objevit reakce přecitlivělosti s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu nebo bez ní. Při použití thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Enalapril maleát-hydrochlorothiazid
Jiná antihypertenziva
Souběžné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek enalaprilu a hydrochlorothiazidu Souběžné použití s nitroglycerinem a jinými nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snížit krevní tlak.
Lithium
Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a toxicity lithia. Souběžné užívání thiazidových diuretik může dále zvyšovat hladiny lithia a zvyšovat riziko toxicity lithia s ACE inhibitory.
Použití přípravku ACESISTEM s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě sledovat hladiny lithia v séru (viz bod 4.4).
Nesteroidní protizánětlivé léky
Chronické podávání NSAID může snížit antihypertenzní účinek ACE inhibitoru nebo může snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek diuretik.
Souběžné podávání NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a inhibitorů ACE má aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru a může mít za následek zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní selhání ledvin. u pacientů s poruchou funkce ledvin (jako jsou starší osoby nebo pacienti s deplecí objemu, včetně pacientů na diuretické léčbě).
Enalapril maleát
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Údaje z klinických studií ukázaly, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) kombinovaným užíváním inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotensinu II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalémie a snížení renální funkce (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jediné látky aktivní v systému RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Draslík šetřící diuretika nebo doplňky draslíku
Inhibitory ACE tlumí diuretiky indukovanou ztrátu draslíku. Draslík šetřící diuretika (např. Spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru.Pokud je z důvodu prokázané hypokalémie indikováno souběžné podávání, měly by být používány s opatrností a za častého sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Diuretika (thiazidy nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahájení léčby enalaprilem vést k depleci objemu a riziku hypotenze (viz body 4.2 a 4.4). Hypotenzní účinky lze snížit vysazením diuretik, zvýšením objemu krve nebo příjmem solí.
Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika
Souběžné užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).
Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.
Antidiabetika
Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulínů, perorálních hypoglykemických léků) může způsobit zvýšený účinek snižující hladinu glukózy v krvi s rizikem hypoglykémie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby. u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).
Alkohol
Alkohol zvyšuje hypotenzní účinek ACE inhibitorů.
Kyselina acetylsalicylová, trombolytika a beta-blokátory
Enalapril lze bezpečně podávat současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky a beta-blokátory.
Auroterapie
Nitritoidní reakce (jejichž příznaky zahrnují zrudnutí obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly vzácně hlášeny u pacientů, kteří dostávali injekční zlato (aurothiomalát sodný) a souběžnou léčbu inhibitory ACE, včetně enalaprilu.
Hydrochlorothiazid
Nedepolarizující svalové relaxanci
Thiazidy mohou zvýšit citlivost na tubokurarin.
Alkohol, barbituráty nebo opioidní analgetika
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (orální a inzulín)
Může být nutná úprava dávky antidiabetika (viz bod 4.8).
Pryskyřice cholestyraminu a colestipolu
Přítomnost anexových pryskyřic interferuje s absorpcí hydrochlorothiazidu. Jednotlivé dávky cholestyraminových nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85%, respektive 43%.
Léky, které způsobují prodloužení QT intervalu (např. Chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)
Zvýšené riziko torsade de pointes.
Digitalisové glykosidy
Hypokalémie může senzibilizovat nebo zvýšit reakci srdce na toxické účinky digitalisu (např. Zvýšená dráždivost komor).
Kortikosteroidy, ACTH
Zvýšená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.
Kaliuretická diuretika (např. Furosemid), karbenoxolon nebo zneužívání projímadel
Hydrochlorothiazid může zvýšit ztrátu draslíku a / nebo hořčíku.
Presorické aminy (např. Norepinefrin)
Účinek presorických aminů může být snížen.
Cytostatika (např. Cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
ACE inhibitory
Použití inhibitorů ACE se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání inhibitorů ACE je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy o riziku teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit.
U pacientek plánujících těhotenství by měla být použita alternativní antihypertenzní léčba s prokázaným bezpečnostním profilem pro použití v těhotenství, pokud není pokračování terapie ACE inhibitory považováno za zásadní.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by měla být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům během druhého a třetího trimestru u žen indukuje fetální toxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici inhibitoru ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola renálních funkcí a lebky.U novorozenců, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, je třeba pečlivě sledovat hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
Zkušenosti s podáváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zejména v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě mechanismu účinku může použití hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru těhotenství ohrozit placentární perfúzi plodu a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je žloutenka, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie kvůli riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuze bez příznivého vlivu na průběh onemocnění.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán k léčbě hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nebylo možné použít jinou léčbu.
Čas krmení
Enalapril
Omezené farmakokinetické údaje prokazují velmi nízké koncentrace v mateřském mléce (viz bod 5.2).
Ačkoli se tyto koncentrace zdají být klinicky irelevantní, použití přípravku ACESISTEM v kojení se nedoporučuje u předčasně narozených dětí a v prvních týdnech po porodu, kvůli hypotetickému riziku kardiovaskulárních a renálních účinků a protože není dostatek klinických zkušeností.
U starších kojenců, pokud to matka považuje za nezbytné, lze přípravek ACESISTEM užívat během kojení, ale v tomto případě je třeba dítě sledovat pro možný výskyt nežádoucích účinků.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Vysoká dávka thiazidových diuretik způsobuje intenzivní diurézu, která může inhibovat produkci mléka. Užívání přípravku ACESISTEM během kojení se nedoporučuje. Pokud se přípravek ACESISTEM užívá během kojení, dávky by měly být co nejnižší.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se příležitostně mohou objevit závratě nebo únava (viz bod 4.8).
04.8 Nežádoucí účinky
Mezi nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a postmarketingových zkušenostech s přípravkem ACESISTEM, samotným enalaprilem nebo samotným hydrochlorothiazidem patří:
Velmi časté (> 1/10); Časté (> 1/100, 1/1 000, 1/10 000,
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické anémie).
Vzácné: neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, deprese kostní dřeně, leukopenie, pancytopenie, lymfadenopatie.
Poruchy imunitního systému
Časté: přecitlivělost, angioneurotický edém: byl hlášen angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivek a / nebo hrtanu (viz bod 4.4).
Vzácné: autoimunitní onemocnění.
Endokrinní patologie
Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH).
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hypokalémie, hyperurikémie.
Méně časté: hypoglykémie (viz bod 4.4), hypomagnezémie, dna *.
Velmi vzácné: hyperkalcémie (viz bod 4.4).
Psychiatrické poruchy
Časté: deprese.
Méně časté: zmatenost, nespavost, nervozita, snížené libido *.
Vzácné: změny snové aktivity, poruchy spánku.
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, synkopa, poruchy chuti.
Méně časté: somnolence, parestézie.
Vzácné: paréza (v důsledku hypokalémie).
Oční poruchy
Velmi časté: rozmazané vidění.
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: závratě, tinnitus.
Srdeční patologie
Časté: arytmie (poruchy srdečního rytmu), angina pectoris, tachykardie.
Méně časté: bušení srdce, infarkt myokardu.
Cévní patologie
Velmi časté: závratě.
Časté: hypotenze, ortostatická hypotenze.
Méně časté: cerebrovaskulární příhoda, možná sekundární v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), zrudnutí.
Vzácné: Raynaudův fenomén.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: kašel.
Časté: dušnost.
Méně časté: rýma, laryngodynie a chrapot, bronchospasmus / astma.
Vzácné: plicní infiltráty, syndrom respirační tísně (včetně zápalu plic a plicního edému), rýma, alergická alveolitida / eozinofilní pneumonie.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nevolnost.
Časté: průjem, bolest břicha.
Méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho v ústech, peptický vřed, plynatost *.
Vzácné: stomatitida, aftózní vředy, glositida.
Velmi vzácné: střevní angioedém.
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: selhání jater, jaterní nekróza (potenciálně smrtelná), hepatitida - hepatocelulární nebo cholestatická, žloutenka, cholecystitida (zejména u pacientů s již existující cholelitiázou).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka (exantém).
Méně časté: diaforéza, svědění, kopřivka, alopecie.
Vzácné: erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická epidermální nekrolýza, purpura, kožní lupus erythematosus, erytrodermie, pemfigus.
Byl hlášen komplex symptomů, který může zahrnovat některé nebo všechny z následujících stavů: horečka, serozitida, vaskulitida, myalgie / myozitida, artralgie / artritida, pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), zvýšená ESR, eozinofilie a leukocytóza. Může se objevit vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalové křeče †.
Méně časté: artralgie *.
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: renální dysfunkce, selhání ledvin, proteinurie.
Vzácné: oligurie, intersticiální nefritida.
Nemoci reprodukčního systému a prsu
Méně časté: impotence.
Vzácné: gynekomastie.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: astenie.
Časté: bolest na hrudi, únava.
Méně časté: malátnost, horečka.
Diagnostické testy
Časté: hyperkalémie, zvýšení sérového kreatininu, zvýšení cholesterolu, zvýšení triglyceridů.
Méně časté: zvýšená uremie, hyponatrémie.
Vzácné: zvýšení hladiny glukózy v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v krvi, snížení hemoglobinu, snížení hematokritu.
* Pozorováno pouze u dávek 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu, jako dávka přítomná v ACESISTEM.
† Frekvence svalových křečí definovaná jako běžná se vztahuje k dávkám 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu, což je dávka přítomná v přípravku ACESISTEM, zatímco frekvence události je definována jako méně častá, pokud se týká dávky 6 mg hydrochlorothiazidu přítomné v NEOPREX.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
O léčbě předávkování ACESISTEM nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem ACESISTEM by měla být ukončena a pacient by měl být pečlivě sledován. Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení, podání aktivního uhlí a projímadla, pokud je požití nedávné, a korekce dehydratace, nerovnováhy elektrolytů a hypotenze podle zavedených postupů.
Enalapril maleát
Dosud nejrelevantnějšími účinky předávkování jsou výrazná hypotenze, ke které dochází přibližně šest hodin po požití tablet, současně s blokádou systému renin-angiotensin a závratě.Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitorem mohou zahrnovat oběhový šok, poruchy elektrolytů renální insuficience, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel. Po požití 300 mg a 440 mg enalapril maleátu byly hlášeny sérové hladiny enalaprilátu 100krát a 200krát vyšší. terapeutické dávky.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. V případě hypotenze by měl být pacient umístěn do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, lze zvážit také léčbu infuzí angiotensinu II a / nebo katecholaminu. V případě nedávného požití přijmout opatření k eliminaci maleátu enalaprilu (např. zvracení, výplach žaludku, podání adsorbentů a síranu sodného). Enalaprilát lze z celkového oběhu odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4). U bradykardie refrakterní na terapii je indikována léčba kardiostimulátorem. Životní funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu by měly být nepřetržitě monitorovány.
Hydrochlorothiazid
Nejčastěji pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky způsobené deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku „nadměrné diurézy. Pokud byla podána i digitalis, může hypokalémie zvýraznit„ srdeční arytmii.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitory) a diuretika.
ATC kód: C09BA02.
ACESISTEM (enalapril maleát / hydrochlorothiazid, MSD) je kombinace inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin (enalapril maleát) a diuretika (hydrochlorothiazid); tato kombinace poskytuje ACESISTEM antihypertenzní a diuretické vlastnosti.
Enalapril maleát je chemicky označován jako (S) -1- [N- [1- (ethoxykarbonyl) -3-fenylpropyl] -L-alanyl] -L-prolin maleát (1: 1), zatímco hydrochlorothiazid je 6-chlor- 7-sulfamoyl-3,4-dihydro- (2H) -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid.
Enalapril maleát a hydrochlorothiazid byly použity samostatně nebo souběžně k léčbě hypertenze.
Antihypertenzní účinky těchto dvou látek jsou aditivní a jsou udržovány po dobu nejméně 24 hodin.
Bylo prokázáno, že enalapril maleátová složka přípravku ACESISTEM zmírňuje ztráty draslíku související s hydrochlorothiazidem.
Enalapril maleát a hydrochlorothiazid mají podobné dávkovací schéma. ACESISTEM představuje vhodný přípravek pro současné podávání enalapril maleátu a hydrochlorothiazidu.
Mechanismus účinku
Enalapril maleát
Enzym konvertující angiotensin (ACE) je peptidyl dipeptidáza, která katalyzuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II, látku působící na tlak. Po absorpci je enalapril hydrolyzován na enalaprilát, který jej inhibuje. ACE. Inhibice ACE vede ke snížení plazmatických hladin angiotensinu II, což vede ke zvýšení plazmatické aktivity reninu (v důsledku přerušení negativní zpětné vazby vyvíjené na uvolňování reninu) a ke snížení sekrece aldosteronu. ACE je identický s kininázou II; v důsledku toho může enalapril také blokovat rozpad bradykininu, silného peptidového vazodepresoru. Jeho role v terapeutických účincích enalaprilu je však stále třeba objasnit. Zdá se, že mechanismus, kterým enalapril snižuje krevní tlak, sestává převážně z potlačení systému renin-angiotensin-aldosteron, který hraje velmi důležitou roli v regulaci krevního tlaku. Enalapril má antihypertenzní účinek i u pacientů s hypertenzí s nízkým reninem.
Enalapril maleát - hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je diuretikum a antihypertenzivum, které zvyšuje aktivitu plazmatického reninu. Přestože samotný enalapril má antihypertenzní aktivitu i u pacientů s hypertenzí s nízkým reninem, současné podávání hydrochlorothiazidu u těchto pacientů vede k většímu snížení krevního tlaku.
Enalapril maleát
Podávání enalapril maleátu pacientům s hypertenzí mělo za následek snížení krevního tlaku vleže i ve stoje bez významného zvýšení srdeční frekvence. Symptomatická posturální hypotenze je vzácná. U některých pacientů může dosažení optimálního snížení krevního tlaku vyžadovat několik týdnů léčby. Náhlé vysazení enalapril maleátu není spojeno s rychlým zvýšením krevního tlaku.
K účinné inhibici aktivity ACE obvykle dochází 2–4 hodiny po perorálním podání jedné dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzního účinku je obvykle pozorován po jedné hodině a maximální aktivity je dosaženo za 4–6 hodin po podání. Trvání účinku je dávka -příbuzný. Bylo však prokázáno, že při doporučených dávkách jsou antihypertenzní a hemodynamické účinky zachovány po dobu nejméně 24 hodin.
V hemodynamických studiích u pacientů s esenciální hypertenzí je snížení krevního tlaku doprovázeno snížením periferního arteriálního odporu s mírným zvýšením srdečního výdeje a malou nebo žádnou změnou srdeční frekvence. Po podání enalapril maleátu došlo ke zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace zůstala nezměněna. U pacientů, kteří již měli před léčbou nízkou glomerulární filtraci, se toto obvykle zvýšilo.
Antihypertenzní léčba enalaprilem vede k významnému snížení hypertrofie levé komory při zachování systolického výkonu levé komory.
Dvě velké randomizované kontrolované studie (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) and VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) zkoumaly použití kombinace ACE inhibitoru s antagonistou receptor angiotenzinu II.
ONTARGET byla studie provedená u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu spojeného s průkazem poškození orgánů. VA NEPHRON-D byla studie provedená u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
Tyto studie neprokázaly žádný významný příznivý účinek na renální a / nebo kardiovaskulární výsledky a úmrtnost, zatímco ve srovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie, akutního poškození ledvin a / nebo hypotenze.
Tyto výsledky jsou také relevantní pro jiné ACE inhibitory a antagonisty receptoru angiotensinu II, vzhledem k jejich podobným farmakodynamickým vlastnostem.
Inhibitory ACE a antagonisté receptoru angiotensinu II by proto neměly být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Diabetes typu 2 using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla studie zaměřená na ověření výhody přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo antagonistou receptoru angiotensinu II u pacientů s diabetes mellitus. Typu 2 a chronickým onemocněním ledvin , kardiovaskulární onemocnění nebo obojí. Studie byla ukončena předčasně kvůli zvýšenému riziku nežádoucích příhod. Kardiovaskulární smrt a cévní mozková příhoda byly početně častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a závažné nežádoucí příhody, které nás zajímají (hyperkalémie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny častěji ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem.
Enalapril maleát - hydrochlorothiazid
V klinických studiích byla velikost snížení krevního tlaku pozorovaná u kombinace enalapril maleátu a hydrochlorothiazidu větší než u obou složek použitých samostatně. Kromě toho byl antihypertenzní účinek přípravku ACESISTEM zachován po dobu nejméně 24 hodin.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Enalapril maleát
Perorálně podaný enalapril maleát se rychle vstřebává a dosahuje maximálních sérových koncentrací do jedné hodiny po podání. Na základě regenerace močí je procento enalaprilu absorbovaného po perorálním podání přibližně 60%. Jakmile je enalapril absorbován, je rychle a extenzivně hydrolyzován na enalaprilát, silný inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. Maximální sérové koncentrace enalaprilátu se vyskytují 3-4 hodiny po perorální dávce enalapril maleátu. Vylučování enalaprilu je primárně ledvinami. Hlavními sloučeninami přítomnými v moči jsou enalaprilát, který tvoří 40% dávky, a nezměněný enalapril. Kromě přeměny na enalaprilát nebyl prokázán významný metabolismus enalaprilu.
Profil sérových koncentrací enalaprilátu vykazuje prodlouženou koncovou fázi, jasně spojenou s vazbou na ACE. U subjektů s normální funkcí ledvin je rovnovážného stavu sérových koncentrací dosaženo čtvrtého dne léčby enalapril maleátem. Poločas rozpadu je účinný. akumulace enalaprilátu po opakovaných perorálních dávkách enalapril maleátu je 11 hodin. Orální absorpce enalapril maleátu není ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu.
Rozsah absorpce a hydrolýzy enalaprilu je u všech dávek v doporučeném terapeutickém rozmezí podobný.
Čas krmení
Po jednorázové perorální dávce 20 mg u 5 žen po porodu byla průměrná maximální hodnota enalaprilu v mléce 1,7 mcg / l (rozmezí 0,54 až 5,9 mcg / l) 4 až 6 hodin po porodu. Průměrný vrchol enalaprilátu byl 1,7 mcg / l (rozmezí 1,2 až 2,3 mcg / l); vrcholy nastaly v různých časech během 24 hodin. Při použití údajů o maximální hladině mléka by maximální odhadované množství požité výlučně kojeným kojencem bylo přibližně 0,16% dávky přizpůsobené hmotnosti matky.
Žena, která užívala perorální dávku 10 mg enalaprilu denně po dobu 11 měsíců, měla maximální hladiny enalaprilu v mléce 2 mcg / l 4 hodiny po podání a maximální hladiny enalaprilátu přibližně 0,75 mcg / l 9 hodin po podání dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu podané do mléka během 24 hodin bylo 1,44 mcg / l, respektive 0,63 mcg / l. Hladiny enalaprilátu v mléce nebyly zjistitelné (
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle eliminován ledvinami.Při sledování plazmatických hladin po dobu nejméně 24 hodin byl plazmatický poločas pozorován v rozmezí 5,6 až 14,8 hodin. Nejméně 61% perorální dávky se vyloučí beze změny do 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale nikoli hematoencefalickou bariérou.
Enalapril maleát - hydrochlorothiazid
Opakované souběžné dávky enalapril maleátu a hydrochlorothiazidu mají malý nebo žádný účinek na biologickou dostupnost každého z těchto léků. Kombinovaná tableta je bioekvivalentní k současnému podávání dvou samostatných složek.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Enalapril maleát
Bezpečnost enalaprilu byla rozsáhle studována u myší, potkanů, psů a opic, aby se zjistila jeho celková toxicita.
Akutní toxicita
Orální LD50 asi 2 000 mg / kg u myší a potkanů.
Subakutní a chronická toxicita
Krysy: u potkanů léčených po dobu 1 roku 10-30-90 mg / kg / den došlo k mírnému snížení průměrného přírůstku hmotnosti při všech úrovních dávky; hodnoty azotemie se zvýšily u potkanů léčených 30 nebo 90 mg / den kg / den však nebyly nalezeny žádné na lécích závislé renální histologické změny.
Psi: Psi ošetřovaní po dobu až 1 roku dávkou 15 mg / kg / den nevykazovali žádné změny závislé na léku.
Opice: opice léčené po dobu jednoho měsíce dávkou 30 mg / kg / den nevykazovaly žádné změny závislé na léku.
Byly provedeny teratogenní studie na potkanech a králících a byly hodnoceny účinky enalaprilu na reprodukci a postnatální vývoj u potkanů. Enalapril byl podáván březím potkanům v dávkách až 1 200 mg / kg / den (2 000násobek maximální dávky pro člověka) od 6. dne do 17. dne těhotenství a nebyly zjištěny žádné známky embryonální letality nebo teratogenity.
U samců a samic potkanů léčených dávkami enalaprilu 10 až 90 mg / kg / den nebyly zjištěny žádné nepříznivé účinky na reprodukční aktivitu. Ani enalapril, ani enalaprilát, ani enalapril související s hydrochlorothiazidem nebyly mutagenní. V Amesově mikrobiálním mutagenním testu s nebo bez metabolické aktivace. Kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu byla negativní v in vitro alkalickém elučním testu na krysích hepatocytech a in vitro testu chromozomální aberace. Po 106 týdnech podávání enalaprilu u potkanů nebyly pozorovány žádné karcinogenní účinky, s dávkami až 90 mg / kg / den (150násobek maximální denní dávky pro člověka).
Enalapril byl také podáván po dobu 94 týdnů samcům a samicím myším v dávkách až 90 a 180 mg / kg / den (150 a 300násobek maximální denní dávky pro člověka) a nebyly zjištěny žádné důkazy o karcinogenitě.
Hydrochlorothiazid
V akutních a chronických toxikologických studiích byl hydrochlorothiazid pozorován jako relativně nízký toxický. V akutních toxikologických studiích na zvířatech je LD50 u myší vyšší než 10 000 mg / kg v orální suspenzi a 884 mg / kg intravenózně. U potkanů je akutní LD50 vyšší než 10 000 mg / kg v suspenzi perorálně a 3 130 mg / kg v suspenzi intraperitoneálně. U králíků je akutní intravenózní LD50 461 mg / kg a u psů asi 1 000 mg / kg. Psi tolerují až 2 000 mg / kg orálně bez známek toxicity. V chronických orálních toxikologických studiích na potkanech s použitím dávek až 2 000 mg / kg / den po dobu 5 dnů v týdnu po dobu 26 týdnů nebyly pozorovány žádné známky účinku léčiva ani žádné známky účinku léčiva. Změny související s léčivem při pitvě. Hydrochlorothiazid byl podáván potkanům ve studii se dvěma vrhy, myším ve studii 2 generace a králíkům s pozitivním těhotenským testem. Žádná z těchto studií neprokázala teratogenní účinky hydrochlorothiazidu. Potomstvo vychovávané k odstavu nebo dospělosti nevykazovalo žádné známky účinků souvisejících s léčbou.
Enalapril maleát - hydrochlorothiazid
Akutní LD50 hydrochlorothiazidu podávaného intraperitoneálně myším byla nižší, když byl enalapril podáván orálně hodinu před léčbou. Tato variace však byla malá a v dávkách, které by nebyly klinicky významné. Nebyly pozorovány žádné. Známka akutní orální toxicity enalaprilu v myši předem ošetřené perorálním hydrochlorothiazidem.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Hydrogenuhličitan sodný, monohydrát laktózy, žlutý oxid železitý, kukuřičný škrob, předželatinovaný škrob, stearát hořečnatý.
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny v hliníkových blistrech.
14 tablet po 20 mg + 12,5 mg
28 tablet po 20 mg + 12,5 mg
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.
Viale Shakespeare, 47
00144 Řím
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14 tablet 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395021
28 tablet 20 mg + 12,5 mg AIC: 027395033
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. března 1990 (14 cpr)
08.07.2009 (28 cpr)
Datum posledního obnovení: červen 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Března 2017