Účinné látky: Mirabegron
Betmiga 25 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Betmiga 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Proč se používá Betmiga? K čemu to je?
Betmiga obsahuje účinnou látku mirabegron. Jedná se o relaxant svalů močového měchýře (takzvaný agonista beta 3 adrenergních receptorů), který snižuje aktivitu hyperaktivního močového měchýře a léčí jeho příznaky.
Betmiga se používá k léčbě symptomů syndromu hyperaktivního močového měchýře u dospělých, jako jsou:
- náhlá potřeba vyprázdnění močového měchýře (tzv. naléhavost)
- potřeba vyprazdňovat močový měchýř častěji než obvykle (takzvaná zvýšená frekvence močení)
- neschopnost kontrolovat vyprazdňování močového měchýře (takzvaná urgentní inkontinence).
Kontraindikace Kdy by Betmiga neměla být použita
Neužívejte Betmigu:
- jestliže jste alergický (á) na mirabegron nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- jestliže máte nekontrolovaný velmi vysoký krevní tlak.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před podáním Betmigy
Před použitím přípravku Betmiga se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud máte potíže s vyprazdňováním močového měchýře nebo máte slabý proud moči nebo pokud užíváte jiné léky na hyperaktivní močový měchýř, například antimuskarinové léky
- jestliže máte problémy s ledvinami nebo játry.Váš lékař možná bude muset snížit dávku nebo vám může říci, abyste přípravek Betmiga neužívali, zvláště pokud užíváte jiné léky, jako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir nebo klarithromycin. Informujte svého lékaře, pokud užíváte nějaké další léky.
- jestliže máte velmi vysoký nekontrolovaný krevní tlak.
- pokud máte „odchylku EKG“ (sledování srdeční činnosti) známou jako prodloužení QT nebo pokud užíváte lék, o kterém je známo, že způsobuje tuto odchylku, jako jsou: léky používané k léčbě poruch srdečního rytmu, jako je chinidin, sotalol, prokainamid, ibutilid flekainid, dofetilid a amiodaron; léky používané k léčbě alergické rýmy; antipsychotika (léky používané k léčbě duševních chorob), jako je thioridazin, mesoridazin, haloperidol a chlorpromazin; protiinfekční léky, jako je pentamidin, moxifloxacin, erythromycin.
Pokud máte vysoký krevní tlak, mirabegron může váš krevní tlak zvýšit nebo zhoršit. Během užívání mirabegronu se doporučuje, aby vám lékař zkontroloval krevní tlak.
Děti a dospívající
Nepodávejte tento lék dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože bezpečnost a účinnost přípravku Betmiga v této věkové skupině nebyla dosud prokázána.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Betmiga
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete používat.
Betmiga může ovlivnit způsob účinku jiných léků a některé další léky mohou ovlivnit účinek přípravku Betmiga.
- Informujte svého lékaře, pokud užíváte thioridazin (lék používaný k léčbě duševních chorob), propafenon nebo flekainid (léky používané k léčbě poruch srdečního rytmu), imipramin nebo desipramin (léky používané k léčbě deprese). Tyto specifické léky mohou vyžadovat, aby vám lékař upravil dávku.
- Informujte svého lékaře, pokud užíváte digoxin, lék používaný k léčbě srdečního selhání nebo poruch srdečního rytmu. Hladiny tohoto léku v krvi měří váš lékař. Pokud jsou vaše hladiny v krvi abnormální, může lékař chtít upravit dávku digoxinu .
- Informujte svého lékaře, pokud užíváte dabigatran -etexilát (lék, který se používá ke snížení rizika ucpání cév v mozku nebo těle způsobeného tvorbou sraženin u dospělých pacientů s abnormálním srdečním rytmem (fibrilace síní) as rizikem dalších faktorů) . Tento lék může vyžadovat úpravu dávky lékařem.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, Betmigu nepoužívejte.
Pokud kojíte, poraďte se před použitím tohoto léku se svým lékařem nebo lékárníkem. Tento léčivý přípravek pravděpodobně přechází do mateřského mléka. Spolu se svým lékařem se budete muset rozhodnout, zda budete užívat Betmigu nebo kojit. Není možné dělat obojí.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, že tento lék zhoršuje schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Betmigu: Dávkování
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud máte pochybnosti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je jedna 50 mg tableta užívaná perorálně jednou denně. Pokud máte problémy s ledvinami nebo játry, může být nutné, aby vám lékař snížil dávku na jednu 25mg tabletu užívanou perorálně jednou denně. Tento lék zapijte tekutinou a tabletu spolkněte celou. Tabletu nelámejte ani nežvýkejte. Betmiga lze užívat před jídlem, během jídla nebo po jídle.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Betmiga
Jestliže jste užil více přípravku Betmiga, než jste měl
Pokud jste užil více tablet, než bylo předepsáno, nebo pokud někdo jiný omylem užil Vaše tablety, kontaktujte ihned svého lékaře, lékárníka nebo nemocnici.
Příznaky předávkování mohou zahrnovat zrychlený srdeční tep, zrychlení tepu nebo zvýšení krevního tlaku.
Jestliže jste zapomněl (a) užít Betmigu
Pokud zapomenete užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete, pokud do další dávky zbývá 6 hodin nebo méně. Poté pokračujte v užívání léku v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil (a) vynechanou dávku. Pokud zapomenete užít více dávek, kontaktujte svého lékaře a řiďte se jeho radami.
Jestliže jste přestal (a) užívat Betmigu
Nepřestávejte užívat Betmigu předčasně, pokud nevidíte okamžitý účinek. Váš močový měchýř může nějakou dobu potřebovat k úpravě. Pokračujte v užívání tablet.
Pokud se stav močového měchýře zlepší, léčbu nepřerušujte. Ukončení léčby může způsobit, že se příznaky syndromu hyperaktivního močového měchýře vrátí. Nepřestávejte užívat Betmigu bez předchozí porady s lékařem, protože příznaky syndromu hyperaktivního močového měchýře se mohou vrátit.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky Betmigy
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky může patřit nepravidelný srdeční tep (fibrilace síní). Jedná se o neobvyklý nežádoucí účinek (může postihnout až 1 ze 100 lidí), ale pokud se tento nežádoucí účinek objeví, přestaňte lék užívat a okamžitě se poraďte s lékařem.
Mezi další nežádoucí účinky patří:
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí)
- Rychlejší srdeční frekvence (tachykardie)
- Infekce kanálů, které vedou moč (infekce močových cest) - Nevolnost
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
- Infekce močového měchýře (cystitida)
- Povědomí o srdečním tepu (bušení srdce)
- Vaginální infekce
- Trávicí potíže (dyspepsie)
- Žaludeční infekce (gastritida)
- Otoky kloubů
- Svědění vulvy nebo pochvy (vulvovaginální svědění)
- Zvýšený krevní tlak
- Zvýšené jaterní enzymy (GGT, AST a ALT)
- Svědění, vyrážka nebo vyrážka (kopřivka, vyrážka, makulární vyrážka, papulární vyrážka, pruritus)
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí)
- Otok víčka (edém víčka)
- Otok rtů (otok rtů)
- Otok hlubších vrstev kůže způsobený nárůstem tekutin, který může postihnout jakoukoli část těla včetně obličeje, jazyka nebo hrdla a může způsobit potíže s dýcháním.
- Malá purpurová kožní vyrážka (purpura)
- Zánět malých krevních cév postihující převážně kůži (leukocytoklastická vaskulitida)
- Neschopnost úplně vyprázdnit močový měchýř (zadržování moči)
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
- Nespavost
Betmiga vám může ztížit vyprázdnění močového měchýře, pokud máte obstrukci močového měchýře nebo pokud užíváte jiné léky k léčbě hyperaktivního močového měchýře. Pokud nemůžete vyprázdnit močový měchýř, okamžitě kontaktujte svého lékaře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru nebo lahvičce za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Po prvním otevření lahve by měly být tablety použity do 6 měsíců.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co Betmiga obsahuje
- Účinnou látkou je mirabegron. Jedna tableta obsahuje mirabegron 25 mg nebo 50 mg.
- Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: makrogol, hydroxypropylcelulóza, butylhydroxytoluen, magnesium -stearát. Potah: hypromelosa, makrogol, žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) (pouze 25 mg tablety).
Popis vzhledu Betmigy a obsahu balení
Betmiga 25 mg potahované tablety s prodlouženým uvolňováním jsou hnědé a oválné tablety s vyraženým logem společnosti a „325“ na stejné straně. Betmiga 50 mg potahované tablety s prodlouženým uvolňováním jsou žluté a oválné tablety s vyraženým logem společnosti a „355“ na stejné straně.
Betmiga je k dispozici v alu-alu blistrech obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 nebo 200 tablet a v lahvičkách z polyetylenu s vysokou hustotou (HDPE) se silikagelovým vysoušedlem a dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Láhve nemusí být ve vaší zemi k dispozici.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
BETMIGA 25 MG ROZŠÍŘENÉ TABLETY PRO UVOLNĚNÍ
▼ Léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlou identifikaci nových bezpečnostních informací. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky. Informace o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 25 mg mirabegronu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tablet s prodlouženým uvolňováním.
Hnědý, oválný tablet, s vyrytým logem společnosti a „325“ na stejné straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Symptomatická léčba naléhavosti, zvýšené frekvence močení a / nebo urgentní inkontinence, ke které může dojít u dospělých pacientů se syndromem hyperaktivního močového měchýře (OAB).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí (včetně starších pacientů)
Doporučená dávka je 50 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin a jater
Betmiga nebyla studována u pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin (GFR 2 nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto se nedoporučuje použití v této populaci pacientů (viz body 4.4 a 5.2).
Následující tabulka uvádí doporučení pro denní dávky u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin za přítomnosti nebo nepřítomnosti silných inhibitorů CYP3A (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).
1. Mírná: glomerulární filtrační rychlost (GFR) od 60 do 89 ml / min / 1,73 m2; střední: GFR 30 až 59 ml / min / 1,73 m2; těžké: GFR 15 až 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Mírné: Child-Pugh třída A; Střední: Child-Pugh třída B.
3. Silné inhibitory CYP3A viz bod 4.5.
Sex
Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost mirabegronu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Tableta se užívá jednou denně, zapíjí se tekutinou, polyká se celá a nesmí se žvýkat, dělit nebo lámat.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Betmiga nebyla studována u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin (GFR 2 nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu), a proto se použití v této populaci pacientů nedoporučuje. Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml / min / 1,73 m2) jsou omezené; na základě farmakokinetických studií (viz bod 5.2) v této populaci se doporučuje snížení dávky na 25 mg. Použití přípravku Betmiga se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml / min / 1,73 m2), kteří současně dostávají silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Betmiga nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), a proto se nedoporučuje ji používat v této populaci pacientů.Použití Betmigy se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (třída B Child-Pugha ), kteří současně dostávají silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5).
Hypertenze
Betmiga nebyla hodnocena u pacientů s těžkou nekontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak ≥ 180 mmHg a / nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg); použití u těchto pacientů se proto nedoporučuje.U pacientů s hypertenzí stadia 2 (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a / nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) existují omezené údaje.
Pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením QT intervalu
V klinických studiích podávání Betmigy v terapeutických dávkách nezpůsobilo klinicky relevantní prodloužení QT intervalu (viz bod 5.1). Pacienti, kteří užívají léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, proto účinek mirabegronu u těchto pacientů není znám. by měl být použit při podávání mirabegronu těmto pacientům.
Pacienti s cervikální obstrukcí uretry užívající antimuskarinika na OAB
V postmarketingovém sledování byly hlášeny případy retence moči u pacientů užívajících mirabegron u subjektů s obstrukcí výtoku z močového měchýře (BOO) a u subjektů užívajících antimuskarinika k léčbě OAB. Kontrolovaná bezpečnost v klinických studiích u pacientů s BOO neprokázala zvýšenou retenci moči u pacientů ošetřeno Betmigou; na druhé straně by však měl být přípravek Betmiga podáván s opatrností pacientům s klinicky významným BOO.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data in vitro
Mirabegron je transportován a metabolizován několika cestami. Mirabegron je substrátem pro cytochrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterázu, uridindifosfát-glukuronosyltransferázu (UGT), mimobuněčný membránový transportér P-glykoprotein (P-gp) a intracelulární transportér organických kationtů (OCT) OCT1, OCT2 a OCT2 . Studie s mirabegronem na lidských jaterních mikrozomech a rekombinantních lidských CYP ukázaly, že mirabegron je středně silný a na čase závislý inhibitor CYP2D6 a slabý inhibitor CYP3A. Ve vysokých koncentracích mirabegron inhiboval transport léčiva zprostředkovaný P-gp.
Data in vivo
Polymorfismus CYP2D6
Genetický polymorfismus CYP2D6 má minimální vliv na průměrnou plazmatickou expozici mirabegronu (viz bod 5.2) Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neočekává a nebyla studována. Při podávání s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, není nutná žádná úprava dávky mirabegronu.
Interakce mezi léky
Účinek souběžně podávaných léčiv na farmakokinetiku mirabegronu a účinek mirabegronu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčiv byl hodnocen ve studiích s jednorázovou dávkou a opakovanou dávkou. Většina lékových interakcí byla studována podáním mirabegronu v dávce 100 mg jako tablety s řízeným orálním absorpčním systémem (OCAS).
Studie interakcí mirabegronu s metoprololem a metforminem používaly mirabegron s okamžitým uvolňováním (IR) 160 mg.
Klinicky relevantní interakce mezi mirabegronem a léčivými přípravky, které inhibují, indukují nebo jsou substráty pro jeden z izoenzymů nebo transportérů CYP, se neočekávají, s výjimkou inhibičního účinku mirabegronu na metabolismus substrátů CYP2D6.
Účinek inhibitorů enzymů
Expozice Mirabegronu (AUC) byla zvýšena 1,8krát v přítomnosti silných inhibitorů ketokonazolu CYP3A / P-gp u zdravých dobrovolníků.Pokud je Betmiga podáván v kombinaci s inhibitory CYP3A a / nebo P-gp, není nutná úprava dávky. D “naopak u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30 až 89 ml / min / 1,73 m2) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pough Class A) současně dostávajících silné inhibitory CYP3A, jako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klarithromycin, doporučená denní dávka je 25 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2). Betmiga se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15 až 29 ml / min / 1,73 m2) nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pough Class B) souběžně užívajících inhibitory CYP3A (viz body 4.2 a 4.4).
Účinek induktorů enzymů
Látky, které jsou induktory CYP3A nebo P-gp, snižují plazmatickou koncentraci mirabegronu. Při podávání mirabegronu s rifampicinem nebo jinými induktory CYP3A nebo P-gp v terapeutických dávkách není nutná žádná úprava dávky.
Účinek mirabegronu na substráty CYP2D6
U zdravých dobrovolníků je inhibiční účinnost mirabegronu proti CYP2D6 střední a aktivita CYP2D6 je obnovena do 15 dnů po vysazení mirabegronu. Opakované podávání denní dávky mirabegronu IR způsobuje 90 % zvýšení Cmax a 229 % AUC jednorázová dávka metoprololu. Opakované podávání denní dávky mirabegronu má za následek 79% zvýšení Cmax a 241% AUC v jedné dávce desipraminu.
Je třeba opatrnosti, pokud je mirabegron podáván současně s léčivými přípravky s úzkým terapeutickým indexem a významně metabolizován CYP2D6, jako je thioridazin, antiarytmika typu C1 (např. Flekainid, propafenon) a tricyklická antidepresiva (např. Imipramin, desipramin). Opatrnosti je také zapotřebí, pokud je mirabegron podáván současně se substráty CYP2D6, jejichž dávka má být individuálně titrována.
Účinek mirabegronu na transportéry
Mirabegron je slabý inhibitor P-gp. U zdravých dobrovolníků mirabegron zvyšuje Cmax a AUC o 29% a 27% substrátu digoxinu P-gp. U pacientů, kteří začínají užívat kombinaci přípravku Betmiga a digoxinu, by měla být původně předepsána nižší dávka digoxinu.
K dosažení požadovaného klinického účinku by měla být monitorována koncentrace digoxinu v séru a použita k titraci dávky digoxinu. Je třeba vzít v úvahu inhibiční potenciál mirabgronu proti P-gp, pokud je Betmiga kombinována s podskupinou citlivou na P-gp. P-gp, např. Dabigatran .
Jiné interakce
Při současném podávání mirabegronu s terapeutickými dávkami solifenacinu, tamsulosinu, warfarinu, metforminu nebo kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol a levonorgestrel nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní interakce. Úprava dávky se nedoporučuje.
Zvýšená expozice mirabegronu způsobená interakcí mezi léčivy a léky může být spojena se zvýšenou tepovou frekvencí.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Betmiga těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Betmiga se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku nepoužívajících antikoncepční opatření.
Čas krmení
Mirabegron se vylučuje do mléka hlodavců, a proto se očekává jeho přítomnost v lidském mléce (viz bod 5.3). Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly vliv mirabegronu na produkci lidského mateřského mléka, jeho přítomnost v mateřském mléce nebo jeho účinek na kojené děti.Betmiga by neměl být podáván během kojení.
Plodnost
U zvířat nebyly pozorovány žádné účinky přípravku Mirabegron na fertilitu související s léčbou (viz bod 5.3). Účinek mirabegronu na lidskou plodnost nebyl stanoven.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Betmiga nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku Betmiga byla hodnocena u 8 433 pacientů s OAB, z nichž 5 648 dostalo alespoň jednu dávku mirabegronu během fází 2/3 klinického programu a 622 pacientů dostalo přípravek Betmiga po dobu nejméně 1 roku (365 dní). Ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích fáze 3, 88% pacientů dokončilo léčbu přípravkem Betmiga a 4% ji přerušilo z důvodu nežádoucích účinků.Většina reakcí byla mírné až střední entity.
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených přípravkem Betmiga 50 mg během tří, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních studií fáze 3, byly tachykardie a infekce močových cest. Četnost tachykardie byla 1,2% u pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Tachykardie způsobila přerušení léčby u 0,1% pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Četnost infekcí močových cest byla 2,9% u pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Infekce močových cest nezpůsobila přerušení léčby u žádného z pacientů, kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg. Mezi závažné nežádoucí účinky patřila fibrilace síní (0,2%).
Nežádoucí účinky pozorované během 1leté (dlouhodobé) studie s léčivou látkou (muskarinový antagonista) byly typem a závažností podobné těm, které byly pozorovány ve třech 12týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze 3.
Tabulka nežádoucích účinků
Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky pozorované ve třech 12týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Ve stejné skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti.
* pozorováno po uvedení přípravku na trh
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, ke kterým dochází po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
04.9 Předávkování
Mirabegron byl podáván zdravým dobrovolníkům v jednotlivých dávkách až do 400 mg. Při této dávce zaznamenané nežádoucí příhody zahrnovaly palpitace (1 ze 6 subjektů) a zvýšený puls nad 100 tepů za minutu (bpm) (3 ze 6 subjektů). Vícenásobné dávky mirabegronu až do 300 mg denně po dobu 10 dnů vykazovaly zvýšení pulsu a systolického krevního tlaku při podávání zdravým dobrovolníkům.
Léčba předávkování by měla být symptomatická a podpůrná. V případě předávkování se doporučuje sledovat puls, krevní tlak a EKG.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Urologika, močové spasmolytika. ATC kód: G04BD12.
Mechanismus účinku
Mirabegron je účinný a selektivní agonista adrenergních receptorů beta 3. Mirabegron vedl k relaxaci hladkého svalstva močového měchýře v izolované krysí a lidské tkáni, ke zvýšení koncentrací cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v tkáni močového měchýře potkanů a vykazoval relaxační účinek na močový měchýř v modelech močového měchýře potkanů.
Mirabegron zvýšil průměrný objem močení na močení a snížil frekvenci kontrakcí, které nevedou k vyprázdnění, aniž by to ovlivnilo vyprazdňovací tlak nebo zbytkovou moč v modelech hyperaktivního močového měchýře potkanů. funkce ukládání moči stimulací beta 3 adrenergních receptorů v močovém měchýři.
Během akumulační fáze, tj. Když se moč hromadí v močovém měchýři, převládá stimulace sympatických nervů. Noradrenalin se uvolňuje z nervových zakončení, což určuje především aktivaci beta-adrenergních receptorů svalů močového měchýře, a tím i relaxaci hladký sval močového měchýře. Během fáze vyprazdňování je močový měchýř ovládán hlavně parasympatickým nervovým systémem. Acetylcholin uvolňovaný z pánevních nervových zakončení stimuluje cholinergní receptory M & SUP2; a M & SUP3; vyvolává kontrakci močového měchýře. Aktivace M & SUP2; také inhibuje zvýšení cAMP indukované beta 3 adrenergními receptory. Stimulace beta 3 adrenergních receptorů by proto neměla interferovat s procesem vyprazdňování, jak bylo potvrzeno u potkanů s částečnou obstrukcí uretry, kde mirabegron snižoval frekvenci kontrakcí. nevyvolává vyprazdňování, bez ovlivnění objemu vyprazdňování na močení, vyprazdňovacího tlaku nebo zbytkového objemu moči.
Farmakodynamické účinky
Urodynamika
Betmiga v dávkách 50 mg a 100 mg podávaná jednou denně po dobu 12 týdnů mužským subjektům s příznaky dolních močových cest (LUTS) a obstrukcí cervikální uretry (BOO) nevykazovala žádný vliv na cystometrické parametry a byla bezpečná a dobře tolerovaná. Účinky mirabegronu na maximální průtok a tlak detruzoru při maximálním průtoku byly hodnoceny v urodynamické studii na 200 mužských pacientech s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů nemělo nepříznivý vliv na maximální průtok nebo tlak detruzoru při maximálním průtoku. V této studii u pacientů mužského pohlaví s LUTS / BOO byla upravená průměrná změna (SE) od výchozí hodnoty do konce léčby ve zbytkovém objemu po vyprázdnění (ml) 0,55, 17,89, 30,77 pro skupiny s placebem., Mirabegron 50 mg a mirabegron 100 mg.
Vliv na QT interval
Betmiga v dávkách 50 mg a 100 mg neměla žádný vliv na individuálně korigovaný QT interval pro srdeční frekvenci (QTcI interval) hodnocený pro pohlaví nebo pro celou skupinu.
Důkladná studie QT (TQT) (n = 164 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví a n = 153 zdravých dobrovolnic žen s průměrným věkem 33 let) hodnotila účinek opakovaných perorálních dávek mirabegronu v uvedené dávce (50 mg jednou denně) a dvě supratherapeutické dávky (100 mg a 200 mg jednou denně) v intervalu QTcI. Supratherapeutické dávky jsou přibližně 2,6 respektive 6,5krát vyšší než expozice terapeutické dávky. Jedna pozitivní dávka 400 mg moxifloxacinu byla použita jako pozitivní kontrola. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacinu byla hodnocena v oddělených léčebných ramenech, obě s placebovou kontrolou (paralelní cross-over design). U mužů a žen, kteří dostávali mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, horní hranice 95% intervalu spolehlivosti, jednostranný test, nepřekročila v žádném okamžiku 10 ms pro související maximální průměrný rozdíl. Čas versus placebo v intervalu QTcI. U žen, které dostaly mirabegron v dávce 50 mg, byl průměrný rozdíl oproti placebu v QTcI intervalu 5 hodin po dávce 3,67 ms (horní hranice jednostranného testu 95% intervalu spolehlivosti, 5,72 ms). U mužských subjektů byl rozdíl 2,89 ms (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti, jednostranný test, 4,90 ms). Při dávce 200 mg mirabegronu nepřekročil interval QTcI u mužů nikdy 10 ms zatímco u ženských subjektů horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti přesáhla 10 ms mezi 0,5 a 6 hodinami, přičemž maximální rozdíl oproti placebu byl po 5 hodinách, kde průměrný účinek byl 10,42 ms (horní hranice 95% spolehlivosti interval, jednostranný test, 13,44 ms). Výsledky pro QTcF a QTcIf byly konzistentní s intervalem QTcI.
V této studii TQT mirabegron způsobil na dávce závislé zvýšení srdeční frekvence na EKG ve zkoumaném rozmezí dávek 50 mg až 200 mg. Maximální průměrný rozdíl oproti srdeční frekvenci oproti placebu se pohyboval od 6,7 tepů za minutu s mirabegronem 50 mg při 17,3 bpm s mirabegronem 200 mg u zdravých subjektů.
Účinky na puls a krevní tlak u pacientů s OAB
Ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích fáze 3 u pacientů s OAB (průměrný věk: 59 let), kteří dostávali přípravek Betmiga 50 mg jednou denně, bylo pozorováno zvýšení průměrného rozdílu oproti placebu. 1 tep za minutu pro puls a přibližně 1 mmHg nebo méně pro systolický krevní tlak / diastolický krevní tlak (SBP / DBP). Změny pulsu a krevního tlaku jsou po přerušení léčby reverzibilní.
Účinek na nitrooční tlak (IOP)
Mirabegron 100 mg podávaný jednou denně nevykázal po 56 dnech léčby žádné zvýšení nitroočního tlaku u zdravých subjektů. Ve studii fáze 1, která hodnotila účinek Betmigy na IOP pomocí Goldmannovy aplanační tonometrie u 310 zdravých subjektů, nebyla dávka 100 mg mirabegronu nižší než placebo pro primární koncový bod rozdílu léčby v průměrné změně průměrné změny od výchozí hodnoty do 56. dne v průměru / předmět IOP; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti, oboustranný test léčebného rozdílu mezi mirabegronem 100 mg a placebem byl 0,3 mmHg.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku Betmiga byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích fáze 3 pro léčbu syndromu hyperaktivního močového měchýře spojeného se symptomy naléhavosti a frekvence s inkontinencí nebo bez ní.Byly zahrnuty pacientky (72%) a muži (28%) s průměrným věkem 59 let (věkové rozpětí: 18–95 let). Studijní populaci tvořilo přibližně 48%pacientů, kteří dosud nepodstoupili antimuskarinickou léčbu, a přibližně 52% pacienty dříve léčenými antimuskariniky V jedné studii dostalo 495 pacientů aktivní kontrolní léčivo (tolterodin s prodlouženým uvolňováním).
Koprimární koncové body účinnosti sestávaly z: změny průměrného počtu epizod inkontinence po dobu 24 hodin na konci léčby od výchozího stavu; změna od výchozí hodnoty ke konci léčby v průměrném počtu močení za 24 hodin na základě dokončeného mikčního deníku po dobu 3 dnů. Mirabegron vykazoval statisticky významná zlepšení oproti placebu pro oba primární cíle i sekundární cíle (viz tabulky 1 a 2) .
Tabulka 1: Koprimární a sekundární cílové parametry účinnosti vybrané na konci léčby pro sjednocené studie
Sjednocené studie sestávaly ze studií 046 (EU / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (EU / NA).
† Průměr nejmenších čtverců upravený podle výchozího stavu, pohlaví a studie.
* Statisticky významně vyšší než placebo na úrovni 0,05 bez korekce multiplicity.
# Statisticky významně vyšší než placebo na úrovni 0,05 korigované na multiplicitu.
FAS: Kompletní analytický soubor, všichni randomizovaní pacienti, kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijního léčiva dvojitě zaslepenou a s měřením močení ve výchozím deníku a alespoň 1 návštěvním deníkem po měření s měřením močení.
FAS-I: Podskupina FAS s alespoň 1 epizodou inkontinence v deníku na počátku.
CI: Interval spolehlivosti
Tabulka 2: Koprimární a sekundární cílové parametry účinnosti vybrané na konci léčby pro studie 046, 047 a 074
† Průměr nejmenších čtverců upravený podle základní linie, pohlaví a geografické oblasti.
* Statisticky významně vyšší než placebo na úrovni 0,05 bez korekce multiplicity.
# Statisticky významně vyšší než placebo na úrovni 0,05 korigované na multiplicitu.
‡ Ze statistického hlediska nevýznamná převaha nad placebem na úrovni korigované multiplicity 0,05.
FAS: Kompletní analytický soubor, všichni randomizovaní pacienti, kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijního léčiva ve dvojitě zaslepeném a mikčním deníku na začátku a alespoň 1 návštěvní deník po vstupu s mikčním výpočtem.
FAS-I: Podskupina FAS s alespoň 1 epizodou inkontinence v deníku na počátku.
Betmiga 50 mg podávaná jednou denně byla účinná při první detekci ve 4. týdnu a účinnost byla udržována po dobu 12týdenního léčebného období. Dlouhodobá randomizovaná aktivní kontrolní studie prokázala, že účinnost byla zachována po dobu 1 roku léčby.
Subjektivní zlepšení parametrů kvality života ve vztahu ke zdraví
Ve třech fázích 3, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích, vedla léčba symptomů OAB mirabegronem podávaným jednou denně ke statisticky významnému zlepšení oproti placebu v následujících parametrech kvality života souvisejících se zdravím: spokojenost s léčba a obtěžování symptomů.
Účinnost u pacientů, kteří podstoupili nebo dosud nepodstoupili antimuskarinovou terapii k léčbě OAB
Účinnost byla prokázána u pacientů, kteří podstupovali a dosud nedostávali antimuskarinovou terapii k léčbě OAB. Mirabegron byl také prokázán jako účinný u pacientů, kteří kvůli nedostatečné účinnosti dříve ukončili léčbu antimuskarinovou terapií pro léčbu OAB (viz tabulka 3).
Tabulka 3: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů, kteří dříve dostávali antimuskarinovou terapii k léčbě OAB
Sjednocené studie sestávaly ze studií 046 (EU / Austrálie), 047 (Severní Amerika [NA]) a 074 (EU / NA).
† Průměr nejmenších čtverců upravený pro výchozí hodnotu, pohlaví, studii, podskupinu, podskupinu interakcí léčby pro souhrnné studie a průměr nejmenších čtverců korigovaný na výchozí hodnotu, pohlaví a geografickou oblast, podskupinu, podskupinu interakcí léčby pro studii 046.
FAS: Kompletní analytický soubor, všichni randomizovaní pacienti, kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijního léčiva ve dvojitě zaslepeném a mikčním deníku na počátku a alespoň 1 návštěvní deník po měření s měřením močení.
FAS-I: Podskupina FAS s alespoň 1 epizodou inkontinence v deníku na počátku.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Betmiga u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikacích „Léčba idiopatického syndromu hyperaktivního močového měchýře“ a „Léčba„ neurogenní hyperaktivity detruzoru “(viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům je mirabegron absorbován tak, aby dosáhl maximální plazmatické koncentrace (Cmax) mezi 3 a 4 hodinami. Absolutní biologická dostupnost se zvýšila z 29% při dávce 25 mg na 35% při dávce 50 mg. Průměrná Cmax a AUC se v rozmezí dávek zvýšily více než úměrně dávce. V celkové mužské a ženské populaci vedlo 2násobné zvýšení dávky mirabegronu z 50 mg na 100 mg ke zvýšení Cmax a AUCtau přibližně o 2,9 a 2,6násobně, zatímco 4násobné zvýšení dávky mirabegronu z 50 mg na 200 mg vedlo ke zvýšení Cmax a AUCtau přibližně 8,4 a 6,5krát. Koncentrace při ustálený stav je dosaženo do 7 dnů po podání mirabegronu jednou denně. Po dávkování jednou denně je plazmatická expozice mirabegronu v ustáleném stavu přibližně dvojnásobná než pozorovaná po podání jedné dávky.
Vliv potravy na absorpci
Souběžné podávání 50 mg tablety a jídla s vysokým obsahem tuku vedlo ke snížení Cmax mirabegronu o 45% a AUC o 17%. Nízkotučné jídlo vedlo ke snížení Cmax a AUC mirabegronu o 75% a 51%, resp. Ve studiích fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem nebo bez jídla, což se ukázalo jako bezpečné a účinné. Mirabegron lze tedy užívat v doporučené dávce s jídlem nebo bez jídla.
Rozdělení
Mirabegron je široce distribuován. Distribuční objem při ustálený stav (Vss) je přibližně 1670 L. Mirabegron se váže (přibližně 71%) na proteiny lidské plazmy a vykazuje střední afinitu k albuminu a glykoproteinu alfa-1. Mirabegron je distribuován v erytrocytech. Erytrocytech in vitro 14C-mirabegronu byly přibližně 2krát vyšší než v plazmě.
Biotransformace
Mirabegron je metabolizován několika cestami zahrnujícími dealkylaci, oxidaci, (přímou) glukuronidaci a amidovou hydrolýzu. Mirabegron je hlavní cirkulující složkou po podání jedné dávky 14C-mirabegronu. V lidské plazmě byly pozorovány dva hlavní metabolity; oba jsou glukuronidy fáze 2, což představuje 16% respektive 11% celkové expozice. Tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.
Na základě studií in vitroZdá se, že mirabegron neinhibuje metabolismus léčivých přípravků podávaných současně enzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, protože mirabegron neinhibuje aktivitu těchto enzymů při klinicky nezjistitelných koncentracích. o CYP3A Mirabegron neočekává se, že by způsobil klinicky významnou inhibici transportérů léčiv zprostředkovaných OCT.
Ačkoli studie in vitro naznačují roli CYP2D6 a CYP3A4 v oxidačním metabolismu mirabegronu, výsledky in vivo ukazují, že tyto izoenzymy hrají omezenou roli v celkové eliminaci Studie in vitro a ex vivo ukázaly zapojení butyrylcholinesterázy, UGT a případně alkoholdehydrogenázy (ADH) do metabolismu mirabegronu, navíc k CYP3A4 a CYP2D6.
Polymorfismus CYP2D6
U zdravých subjektů, kteří jsou geneticky slabí metabolizátoři substrátů CYP2D6 (používá se jako náhrada za inhibici CYP2D6), byla průměrná Cmax a AUCinf jednorázové dávky 160 mg přípravku mirabegron IR o 14% a 19% vyšší než u silných metabolizátorů, což naznačuje, že genetický polymorfismus CYP2D6 má minimální dopad na průměrnou plazmatickou expozici mirabegronu Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 není předvídatelná a nebyla studována. Pokud je mirabegron podáván s inhibitory CYP2D6 nebo u pacientů s pomalým metabolizmem CYP2D6, není nutná žádná úprava dávky.
Odstranění
Celková tělesná clearance (CLtot) plazmy je přibližně 57 l / h. Terminální poločas eliminace (t½) je přibližně 50 hodin. Renální clearance (CLR) je přibližně 13 l / h, což odpovídá téměř 25% CLtot. Renální eliminace mirabegronu probíhá hlavně prostřednictvím aktivní tubulární sekrece spolu s glomerulární filtrací. Vylučování nezměněného mirabegronu močí závisí na dávce a pohybuje se v rozmezí přibližně 6,0% po denní dávce 25 mg až 12,2% při denní dávce 100 mg. Po podání 160 mg 14C-mirabegronu zdravým dobrovolníkům přibližně 55% radioznačka byla získána v moči a 34% ve stolici. Nezměněný Mirabegron představoval přibližně 45% radioaktivity moči, což naznačuje přítomnost metabolitů. Nezměněný Mirabegron představoval většinu fekální radioaktivity.
Stáří
Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitů po opakovaných perorálních dávkách u starších dobrovolníků (věk ≥ 65 let) byly podobné jako u mladších dobrovolníků (věk 18-45 let).
Sex
Cmax a AUC jsou přibližně o 40-50% vyšší u žen než u mužů. Rozdíly v Cmax a AUC podle pohlaví jsou přičítány rozdílům v tělesné hmotnosti a biologické dostupnosti.
Závod
Farmakokinetika mirabegronu není ovlivněna rasou.
Porucha funkce ledvin
Po podání jedné 100mg dávky Betmigy dobrovolníkům s mírnou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až 89 ml / min / 1,73 m2, jak se odhaduje ve studii Úpravy stravy při onemocnění ledvin (MDRD)), byla průměrná Cmax a AUC mirabegronu jsou
se zvýšil o 6%, respektive o 31% ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí ledvin. U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 30 až 59 ml / min / 1,73 m2) se Cmax zvýšila o 23%, respektive 66%. U dobrovolníků se závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 15 až 29 ml / min / 1,73 m2), průměrné Cmax a AUC byly o 92%, respektive o 118% vyšší. Mirabegron nebyl studován u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (GFR 2 nebo u pacientů vyžadujících hemodialýzu).
Porucha funkce jater
Po podání jedné 100mg dávky přípravku Betmiga dobrovolníkům s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) se průměrná Cmax a mirabegron zvýšila o 9%, respektive o 19%, ve srovnání s dobrovolníky s normální funkcí jater U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) byla průměrná Cmax o 175% a AUC o 65% vyšší. Mirabegron nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C).
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické studie identifikovaly cílové orgány toxicity kompatibilní s klinickými pozorováními. U potkanů bylo pozorováno přechodné zvýšení jaterních enzymů a změny hepatocytů (nekróza a redukce částic glykogenu). Zvýšení srdeční frekvence bylo pozorováno u potkanů i králíků, psů a opic. Studie genotoxicity a karcinogenity neodhalily genotoxický ani karcinogenní potenciál in vivo.
Při subletálních dávkách (19násobek maximální doporučené ekvivalentní dávky pro člověka, maximální doporučená dávka pro člověka MHRD) nebylo pozorováno žádné poškození plodnosti. Kardiomegalie) při systémové expozici 36krát vyšší než při MHRD. plicní lalok) a zvýšené ztráty implantace byly pozorovány u králíků při systémové expozici 14krát vyšší než u „MHRD, zatímco reverzibilní účinky na osifikaci (zvlněná žebra, opožděná osifikace, snížený počet osifikovaných segmentů ve hrudní kosti, metakarpu nebo metatarsu) byly zaznamenány u krysa při 22krát vyšších systémových expozicích než u MHRD. Embryofetální toxicita byla detekována v dávkách spojených s toxicitou pro matku. Bylo ukázáno, že kardiovaskulární malformace pozorované u králíků jsou zprostředkovány aktivací beta 1 adrenergního receptoru.
Farmakokinetické studie s radioaktivně značeným mirabegronem ukázaly, že mateřská sloučenina a / nebo její metabolity se vylučují do potkaního mléka v hladinách přibližně 1,7násobek plazmatických hladin 4 hodiny po podání dávky (viz bod 4.6).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro tablet
Macrogol
Hydroxypropylcelulóza
Butylhydroxytoluen
Stearát hořečnatý
Povlak
Hypromelóza
Macrogol
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 6 měsíců
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Alu-alu blistry v krabičkách obsahujících 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 nebo 200 tablet.
HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním polypropylenovým (PP) uzávěrem a silikagelovým vysoušedlem obsahující 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. prosince 2012
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, listopad 2014