Účinné látky: flukonazol
Diflucan 2 mg / ml infuzní roztok
Příbalové letáky Diflucan jsou k dispozici pro velikosti balení:- Diflucan 50 mg tvrdé tobolky, Diflucan 100 mg tvrdé tobolky, Diflucan 150 mg tvrdé tobolky, Diflucan 200 mg tvrdé tobolky,
- Diflucan 10 mg / ml prášek pro perorální suspenzi
- Diflucan 2 mg / ml infuzní roztok
Proč se používá Diflucan? K čemu to je?
Diflucan patří do skupiny léků nazývaných „antimykotika“. Léčivou látkou je flukonazol.
Diflucan se používá k léčbě kvasinkových infekcí a může být použit k prevenci kandidových infekcí. Nejčastější příčinou kvasinkových infekcí jsou kvasinky tzv. Candida
Dospělí
Váš lékař může tento lék předepsat k léčbě následujících houbových infekcí:
- Kryptokoková meningitida - „houbová infekce mozku
- Coccidioidomycosis - onemocnění bronchopulmonálního systému
- Infekce způsobené Candida a nalezené v krevním oběhu, orgánech (např. Srdci, plicích) nebo močových cestách
- Slizniční kandidóza - infekce sliznice dutiny ústní, infekce hrdla a zánět úst ze zubní náhrady
Diflucan vám může být předepsán pro:
- zabránit opakování kryptokokové meningitidy
- zabránit znovuobjevení slizniční kandidózy
- zabránit infekci Candida (pokud je váš imunitní systém slabý nebo nefunguje správně
Děti a mladiství (0 až 17 let)
Váš lékař může tento lék předepsat k léčbě následujících houbových infekcí:
- Slizniční kandidóza - infekce ústní sliznice, infekce hrdla
- Infekce způsobené Candida a nalezené v krevním oběhu, orgánech (např. Srdci, plicích) nebo močových cestách
- Kryptokoková meningitida - „houbová infekce mozku
Diflucan vám může být předepsán pro:
- zabránit infekci Candida (pokud je váš imunitní systém slabý nebo nefunguje správně)
- zabránit opakování kryptokokové meningitidy
Kontraindikace
Kdy se přípravek Diflucan nemá používat
Neužívejte přípravek Diflucan
- jestliže jste alergický / á (přecitlivělý / á) na flukonazol, na jiné léky, které jste užíval (a) k léčbě plísňových infekcí nebo na kteroukoli
další složky tohoto léčivého přípravku. Příznaky mohou být svědění, zarudnutí kůže nebo potíže s dýcháním
dýchání - pokud užíváte astemizol, terfenadin (antihistaminika používaná k léčbě alergií)
- jestliže užíváte cisaprid (používá se k léčbě žaludeční nevolnosti)
- pokud užíváte pimozid (používá se k léčbě duševních poruch)
- jestliže užíváte chinidin (používá se k léčbě srdečních arytmií)
- jestliže užíváte erythromycin (antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí).
Varování a bezpečnostní opatření
Před užitím přípravku Diflucan se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou
- jestliže máte problémy s játry nebo ledvinami
- jestliže máte srdeční onemocnění, včetně srdeční arytmie
- jestliže máte v krvi abnormální hladiny draslíku, vápníku nebo hořčíku
- jestliže máte závažné kožní reakce (svědění, zarudnutí kůže nebo potíže s dýcháním).
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Diflucan
Tento lék vám podá lékař nebo sestra jako pomalou injekci (infuzi) do žíly. Diflucan je k dispozici v
řešení. Nebude se dále ředit. Pokyny pro zdravotnické pracovníky jsou uvedeny v odstavci na konci této příbalové informace.
Níže jsou uvedeny doporučené dávky tohoto léku, které je třeba užít v závislosti na infekci. Pokud si nejste jisti, proč vám byl přípravek Diflucan předepsán, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Diflucan
Další léčivé přípravky a přípravek Diflucan
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud užíváte astemizol, terfenadin (antihistaminikum používané k léčbě alergií) nebo cisaprid (používá se
k léčbě žaludečních poruch) nebo pimozid (k léčbě duševních poruch) nebo chinidin (k léčbě srdečních arytmií)
o erythromycin (antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí), protože je nelze užívat s přípravkem Diflucan
Existuje několik léků, které mohou interagovat s přípravkem Diflucan. Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léků:
- rifampicin nebo rifabutin (antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí)
- alfentanil, fentanyl (anestetika)
- amitriptylin, nortriptylin (antidepresiva)
- amfotericin B, vorikonazol (antimykotika)
- léky ředící krev k prevenci sraženin (warafrin nebo podobné léky)
- benzodiazepiny (midazolam, triazolam nebo podobné léky) používané k usínání nebo k léčbě úzkosti
- karbamazepin, fenytoin (používané k léčbě záchvatů)
- nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin a losartan (používané k léčbě hypertenze - vysokého krevního tlaku)
- cyklosporin, everolimus, sirolimus nebo takrolimus (používané k prevenci
odmítnutí transplantátu) - cyklofosfamid, vinca alkaloidy (vinkristin, vinblastin nebo podobné léky) používané k léčbě rakoviny
- halofantrin (používaný k léčbě malárie)
- statiny (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin a podobné léky) používané ke snížení vysokých hladin cholesterolu
- methadon (používá se k léčbě bolesti)
- celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac (nesteroidní protizánětlivé léky-NSAID)
- orální antikoncepce
- prednison (steroid)
- zidovudin, také známý jako AZT; saquinavir (používá se u pacientů s HIV)
- léky na cukrovku, jako je chlorpropamid, glibenclamid, glipizid nebo tolbutamid
- teofylin (používá se ke kontrole astmatu)
- vitamín A (doplněk stravy)
- ivakaftor (používá se k léčbě cystické fibrózy)
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
před užitím tohoto léku.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je třeba mít na paměti, že při řízení nebo obsluze strojů se mohou objevit závratě nebo křeče.
Diflucan obsahuje sodík
Diflucan obsahuje 0,154 mmol sodíku na ml. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Diflucan: Dávkování
Tento lék vám podá lékař nebo sestra jako pomalou injekci (infuzi) do žíly. Diflucan je k dispozici v roztoku. Nebude se dále ředit. Pokyny pro zdravotnické pracovníky jsou uvedeny v odstavci na konci této příbalové informace.
Níže jsou uvedeny doporučené dávky tohoto léku, které je třeba užít v závislosti na infekci. Pokud si nejste jisti, proč jste byli
předepsaný přípravek Diflucan konzultujte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.
Dospělí
400 mg jednou denně do
jíž to není řečeno
přestat.
Teenageři ve věku 12 až 17 let
Vždy užívejte dávku předepsanou lékařem (nebo dávku pro dospělé nebo děti).
Děti do 11 let
Maximální dávka u dětí je 400 mg denně.
Dávka bude vycházet z hmotnosti dítěte v kilogramech.
Používejte u dětí ve věku 0 až 4 týdny
Použití u dětí ve věku od 3 do 4 týdnů:
Stejná dávka, jak je popsáno výše, ale podávaná jednou za 2 dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 48 hodin.
Použití u kojenců mladších 2 týdnů:
Stejná dávka, jak je popsáno výše, ale podávaná jednou za 3 dny. Maximální dávka je 12 mg na kg tělesné hmotnosti každých 72 hodin.
Senioři
Pokud nemáte problémy s ledvinami, měla by být použita stejná dávka jako pro dospělé.
Pacienti s problémy s ledvinami
Váš lékař může upravit dávkování na základě funkce vašich ledvin
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Diflucan
Jestliže jste užil více přípravku Diflucan, než jste měl
Pokud máte obavy, že vám mohlo být podáno více přípravku Diflucan, než jste měl, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo někomu jinému.
zdravotnický pracovník. V případě náhodného předávkování mohou příznaky zahrnovat slyšení, vidění, cítění a myšlení věcí, které nejsou skutečné (halucinace a paranoidní chování).
Jestliže jste zapomněl (a) užít Diflucan
Jelikož vám tento lék bude podáván pod pečlivým lékařským dohledem, je nepravděpodobné, že by došlo k vynechání dávky. Nicméně prosím informujte
Váš lékař nebo lékárník, pokud si myslíte, že byla dávka zapomenuta.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Diflucan
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Někteří lidé mají alergické reakce, ačkoli závažné alergické reakce se vyskytují zřídka. Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků, okamžitě to sdělte svému lékaři.
- náhlé sípání, potíže s dýcháním nebo tlak na hrudi
- otok očních víček, obličeje nebo rtů
- svědění po celém těle, červená kůže nebo svědivé červené skvrny
- kožní vyrážky
- závažné kožní reakce, jako je vyrážka, která způsobuje puchýře (může postihnout ústa a jazyk).
Diflucan může ovlivnit játra. Příznaky problémů s játry zahrnují:
- únava
- ztráta chuti k jídlu
- Zvracel
- zežloutnutí kůže a očního bělma (žloutenka)
Pokud se u vás objeví některý z těchto příznaků, přestaňte užívat přípravek Diflucan a ihned to sdělte svému lékaři
Další nežádoucí účinky
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to prosím
lékař nebo lékárník.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) jsou:
- bolest hlavy
- žaludeční nevolnost, průjem, nevolnost, zvracení
- zvýšení hodnot jaterních funkcí v krevních testech
- kožní vyrážky.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)
Já jsem:
- snížení počtu červených krvinek, které může způsobit bledost, slabost nebo dušnost
- snížená chuť k jídlu
- nespavost, ospalost
- záchvaty, závratě, pocit závratě, brnění, píchání nebo necitlivosti, změna chuti
- zácpa, potíže s trávením, plynatost, sucho v ústech
- svalová bolest
- poškození jater a zežloutnutí kůže a očí (žloutenka)
- otok, puchýře (kopřivka) svědění, zvýšené pocení
- únava, celková nevolnost, horečka.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí) jsou:
- nižší než normální hladiny bílých krvinek, které pomáhají bránit se před infekcí, a krevních destiček, které umožňují srážení krve
- změna barvy kůže (červená nebo purpurová), která může být způsobena snížením počtu krevních destiček, jinými změnami krevních buněk
- změny chemického složení krve (vysoká hladina cholesterolu, tuků)
- nízké hladiny draslíku v krvi
- zimnice
- změněný elektrokardiogram (EKG), změna rytmu a srdeční frekvence
- selhání jater
- alergické reakce (někdy závažné), včetně vyrážky s rozšířenými puchýři a odlupováním kůže, závažné kožní reakce, otoky
rty a obličej - ztráta vlasů.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. odpovědný.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni.
toho měsíce.
Podmínky ochrany
- Skleněné lahvičky: Chraňte před mrazem.
- Pytle z PVC potažené plastem: Neuchovávejte při teplotě nad 30 ° C. Chraňte před mrazem. Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití. Jednou
otevřený, veškerý nepoužitý lék by měl být zlikvidován.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Jiné zdroje informací
Níže uvedené informace jsou určeny pouze pro lékaře a zdravotnické pracovníky:
Rychlost infuze by neměla překročit 10 ml / minutu. Diflucan infuzní roztok je formulován v 0,9% roztoku chloridu sodného; každý
200 mg (100 ml lahvička) obsahuje 15 mmol Na + a Cl-. Protože je produkt k dispozici zředěný ve fyziologickém roztoku, procento
kapalina podávaná pacientům vyžadujícím omezení sodíku nebo tekutin.
Infuzní roztok flukonazolu je kompatibilní s podáváním následujících tekutin:
- Dextróza 5% a 20%
- Ringerovo řešení
- Hartmannovo řešení
- Chlorid draselný v dextróze
- Hydrogenuhličitan sodný 4,2% a 5%
- Aminofusin 3,5%
- Fyziologický roztok 9 mg / ml (0,9%)
- Dialaflex (intraperitoneální dialýza Soln 6,36%)
Infuzní roztok flukonazolu lze podávat již existující intravenózní cestou s jedním z výše uvedených roztoků.
Ačkoli nebyly zaznamenány žádné specifické inkompatibility, nedoporučuje se míchat jiné léky před infuzí.
Infuzní roztok je pouze na jedno použití.
Z mikrobiologického hlediska by měla být ředění použita okamžitě. Pokud jej nepoužijete okamžitě, časy a podmínky
za skladování před použitím odpovídá uživatel a obecně by neměl být delší než 24 hodin při teplotách 2 ° C až 8 ° C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Ředění se musí provádět za aseptických podmínek. Před podáním by měl být roztok vizuálně pozorován na přítomnost suspendovaných částic nebo změnu barvy. Roztok by měl být použit pouze tehdy, je -li čirý a bez částic.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
DIFLUCAN 2 mg / ml INFUZNÍ ROZTOK
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
25 ml infuzního roztoku obsahuje 50 mg flukonazolu
50 ml infuzního roztoku obsahuje 100 mg flukonazolu
100 ml infuzního roztoku obsahuje 200 mg flukonazolu
200 ml infuzního roztoku obsahuje 400 mg flukonazolu
Jeden ml obsahuje 2 mg flukonazolu.
Pomocná látka: každý ml také obsahuje 9 mg chloridu sodného (odpovídá 0,154 mmol sodíku)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok, bez viditelných částic.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Diflucan je indikován u následujících mykotických infekcí (viz bod 5.1).
Diflucan je indikován k léčbě dospělých:
• Kryptokoková meningitida (viz bod 4.4).
• Kokcidioidomykóza (viz bod 4.4).
• Invazivní kandidóza.
• Slizniční kandidóza, včetně orofaryngeální kandidózy, kandidózy jícnu, kandidurie a chronické mukokutánní kandidózy.
• Chronická atrofická orální kandidóza (stomatitida zubní protézy), kdy dentální hygiena a topická léčba nejsou dostatečné.
Diflucan je indikován u dospělých k profylaxi:
• Opakování kryptokokové meningitidy u pacientů s vysokým rizikem relapsu.
• Opakování orofaryngeální nebo jícnové kandidózy u pacientů infikovaných HIV s vysokým rizikem relapsu.
• Profylaxe kandidémie u pacientů s prodlouženou neutropenií (např. Pacienti se zhoubnými hematologickými chorobami podstupující chemoterapii nebo pacienti po transplantaci krvetvorných buněk (viz bod 5.1)).
Diflucan je indikován u donošených novorozenců, kojenců, kojenců, dětí a mladistvých od 0 do 17 let:
Diflucan se používá k léčbě slizniční kandidózy (orofaryngeální a ezofageální), invazivní kandidózy, kryptokokové meningitidy a k profylaxi kandidózy u imunokompromitovaných pacientů. Diflucan lze použít jako udržovací terapii k prevenci relapsu kryptokokové meningitidy u dětí s vysokým rizikem relapsu (viz bod 4.4).
Terapii lze zahájit dříve, než jsou známy výsledky kultivačních nebo jiných laboratorních testů, ale až budou výsledky k dispozici, měla by být odpovídajícím způsobem upravena protiinfekční terapie.
Je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny pro vhodné používání antimykotik.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dávkování by mělo být založeno na povaze a závažnosti houbové infekce Léčba infekcí vyžadujících vícenásobné dávkování by měla pokračovat, dokud klinické parametry nebo jiné laboratorní testy neprokáží, že aktivní houbová infekce vymizela. Nedostatečná doba léčby by mohla vést k recidivě aktivní infekce.
Dospělí
Zvláštní populace
Senioři
Dávkování by mělo být upraveno na základě funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin').
Porucha funkce ledvin
Diflucan je eliminován beze změny primárně močí. Při léčbě jednorázovou dávkou nejsou nutné žádné úpravy. Pokud se však u pacientů s renální insuficiencí (včetně pediatrické populace) používá terapie flukonazolem v opakovaných dávkách, měla by být podána úvodní dávka mezi 50 mg a 400 mg na základě doporučené denní dávky pro indikaci. Počáteční nasycovací dávka, denní dávka (v závislosti na indikaci) by měla být upravena podle následujícího schématu:
Pacienti na pravidelné dialýze by měli dostat 100% doporučené dávky po každém dialýze; ve dnech bez dialýzy by pacienti měli dostat sníženou dávku na základě clearance kreatininu.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje, proto by měl být flukonazol podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.8).
Pediatrická populace
V pediatrické populaci by neměla být překročena maximální dávka 400 mg / den.
Stejně jako u podobných infekcí u dospělých je trvání léčby založeno na klinické a mykologické odpovědi. Diflucan se podává jako jedna denní dávka.
U pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin viz dávkování v části „Porucha funkce ledvin“. Farmakokinetika flukonazolu nebyla studována u pediatrické populace s renální insuficiencí („termínované novorozence“, kteří často vykazují hlavně renální nezralost, viz níže).
Kojenci, kojenci a děti (28 dní až 11 let)
Teenageři (12 až 17 let)
Na základě hmotnosti a pubertálního vývoje bude lékař muset posoudit, jaké dávkování je nejvhodnější (dospělí nebo děti). Klinické údaje naznačují, že děti mají vyšší clearance flukonazolu, než jaká byla zjištěna u dospělých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospělých odpovídá dávce 3, 6 a 12 mg / kg u dětí, aby se dosáhlo srovnatelné systémové expozice.
Termínované děti (0 až 27 dní)
K vylučování flukonazolu u novorozenců dochází pomalu. Existuje jen málo farmakokinetických údajů na podporu tohoto dávkování u novorozenců (viz bod 5.2).
Způsob podání
Diflucan lze podávat buď orálně nebo intravenózní infuzí, v závislosti na klinickém stavu pacienta. Při přechodu z intravenózního na orální podání nebo naopak není nutné měnit denní dávku.
Rychlost infuze by neměla překročit 10 ml / min. Infuzní roztok Diflucan je formulován v roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%), každý 200 mg (100 ml lahvička) obsahuje 15 mmol Na + a Cl-. Protože je přípravek k dispozici zředěný v roztoku chloridu sodného, je třeba vzít v úvahu procento tekutiny podávané pacientům vyžadujícím omezení sodíku nebo kapaliny. Pokyny pro zacházení s přípravkem viz bod 6.6.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku, na příbuzné azolové sloučeniny nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 6.1).
Souběžné podávání terfenadinu je kontraindikováno u pacientů léčených vícenásobnou dávkou přípravku Diflucan ≥ 400 mg / den na základě výsledků interakční studie opakovaných dávek. Souběžné podávání dalších léků, které prodlužují QT interval a jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je cisaprid, astemizol, pimozid, chinidin a erythromycin, je kontraindikováno u pacientů léčených flukonazolem (viz body 4.4 a 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Tinea capitis
Flukonazol byl studován pro léčbu tinea capitis u dětí. Ukázalo se, že není lepší než griseofulvin, a celková úspěšnost byla menší než 20%. Diflucan by proto neměl být používán tinea capitis.
Kryptokokóza
Důkaz účinnosti flukonazolu při léčbě kryptokokózy jiných míst (např. Kožní a plicní kryptokokózy) je omezený, takže není možné dávkování.
Hluboké endemické mykózy
Důkazy o účinnosti flukonazolu při léčbě hlubokých endemických mykóz, jako je parakokcidioidomykóza, lymfokutánní sporotrichóza a histoplazmóza, jsou omezené, a proto není možné doporučit dávkování.
Renální systém
Diflucan by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Hepatobiliární systém
Diflucan by měl být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
Diflucan byl spojen se vzácnými případy závažné, někdy smrtelné, jaterní toxicity, zejména u pacientů se závažným základním onemocněním. V případech hepatotoxicity spojené s flukonazolem nebylo možné navázat vztah s používanou denní dávkou, délkou léčby, pohlavím nebo věkem pacienta. Hepatotoxicita flukonazolu byla po přerušení léčby obecně reverzibilní.
Pacienti, kteří během léčby flukonazolem vykazují abnormality jaterních funkcí, by měli být pečlivě sledováni s ohledem na možný nástup závažnějšího poškození jater.
Pacienti by měli být informováni o příznacích svědčících o závažných jaterních účincích (výrazná astenie, anorexie, přetrvávající nevolnost, zvracení a žloutenka). Léčba flukonazolem by měla být okamžitě ukončena a pacient by se měl poradit s lékařem.
Kardiovaskulární systém
Některé azoly, včetně flukonazolu, jsou spojovány s prodloužením QT intervalu na elektrokardiogramu. Během postmarketingové fáze se u pacientů užívajících přípravek Diflucan vyskytly velmi vzácné případy prodloužení QT intervalu a torsades de pointes. Tyto případy zahrnovaly vážně nemocné pacienty s mnoha zaměňujícími se rizikovými faktory, jako je strukturální srdeční choroba, abnormality. Elektrolyty a souběžné léky, které může přispět k abnormalitám rytmu.
Diflucan by měl být podáván s opatrností pacientům s těmito potenciálními proarytmickými stavy. Současné podávání jiných léčivých přípravků, které prodlužují QT interval a které jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).
Halofantrin
Bylo prokázáno, že halofantrin prodlužuje QTc interval při doporučené terapeutické dávce a je substrátem CYP3A4. Souběžné užívání flukonazolu a halofantrinu se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Dermatologické reakce
Při léčbě flukonazolem se vyskytly vzácné epizody exfoliativních kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Pacienti s AIDS jsou náchylnější k rozvoji závažných kožních reakcí na mnoho léků. Pokud se u pacienta léčeného flukonazolem pro povrchové houbové infekce objeví kožní vyrážka způsobená flukonazolem, léčba tímto léčivým přípravkem by měla být ukončena. Pokud se u pacientů s invazivními / systémovými houbovými infekcemi objeví kožní vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a léčbu flukonazolem přerušit, pokud se vyvinou bulózní léze nebo multiformní erytém.
Přecitlivělost
Ve vzácných případech byla hlášena anafylaxe (viz bod 4.3).
Cytochrom P450
Flukonazol silně inhibuje cytochrom CYP2C9 a mírně inhibuje cytochrom CYP3A4. Flukonazol také inhibuje cytochrom CYP2C19. Pacienti léčení přípravkem Diflucan, kteří jsou současně léčeni léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, by měli být sledováni (viz bod 4.5).
Terfenadin
Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg / den a terfenadinu by mělo být pečlivě sledováno (viz body 4.3 a 4.5).
Pomocné látky
Tento lék obsahuje 0,154 mmol sodíku na ml. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné užívání následujících léčivých přípravků je kontraindikováno
Cisaprid
Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně torsades de pointes u pacientů užívajících souběžné podávání flukonazolu a cisapridu. Kontrolovaná studie uvádí, že současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg jednou denně a cisapridu 20 mg čtyřikrát denně vede k významně zvýšeným plazmatickým hladinám cisapridu a prodloužení QTc intervalu. Současné podávání cisapridu a flukonazolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Terfenadin
Studie interakcí byly provedeny po výskytu závažných epizod dysrytmie po prodloužení QTc intervalu u pacientů užívajících jiná azolová antimykotika a terfenadin.Studie provedená s denní dávkou 200 mg flukonazolu neprokázala prodloužení QTc intervalu. Další studie s denními dávkami flukonazolu 400 mg a 800 mg ukázala, že podávání flukonazolu v dávkách 400 mg / den nebo vyšších významně zvýšilo plazmatické hladiny terfenadinu při jejich souběžném podávání. Souběžné užívání flukonazolu v dávkách 400 mg / den nebo vyšších a terfenadinu je kontraindikováno (viz bod 4.3) Souběžné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg / den a terfenadinu je třeba pečlivě sledovat.
Astemizol
Souběžné užívání flukonazolu a astemizolu může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu může vést k prodloužení QT intervalu a výskytu vzácných případů torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pimozide
I když to nebylo studováno in vitro nebo in vivoSouběžné podávání flukonazolu a pimozidu může vést k inhibici metabolismu pimozidu Výsledné zvýšení plazmatických koncentrací může vést k prodloužení QT intervalu a výskytu vzácných případů torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Chinidin
I když to nebylo studováno in vitro nebo in vivoSouběžné podávání flukonazolu a chinidinu může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a výskytem vzácných případů torsades de pointes. Souběžné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno ( viz bod 4.3).
Erythromycin
Souběžné užívání flukonazolu a erythromycinu by mohlo zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes), a tedy náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Souběžné užívání následujících léčivých přípravků se nedoporučuje
Halofantrin
Flukonazol může zvýšit plazmatické koncentrace halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4. Souběžné užívání flukonazolu a halofantrinu by mohlo zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes), a tedy náhlé srdeční smrti. Je proto třeba se vyhnout použití těchto dvou léčiv v kombinaci (viz bod 4.4).
Souběžné užívání následujících léčivých přípravků zahrnuje opatření a úpravu dávky
Účinky jiných léčivých přípravků na flukonazol
Rifampicin
Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC a 20% snížení poločasu flukonazolu. Proto by u pacientů užívajících současně rifampicin mělo být zváženo zvýšení dávky flukonazolu.
Interakční studie ukázaly, že při souběžném podávání flukonazolu s jídlem, cimetidinem, antacidy nebo po celkovém ozáření těla pro transplantaci kostní dřeně nedochází ke klinicky významným změnám v absorpci flukonazolu.
Účinky flukonazolu na jiné léčivé přípravky
Fluconazol je silným inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) a středně silným inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol je také inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Kromě pozorovaných / zdokumentovaných níže uvedených interakcí existuje riziko zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných izoenzymy CYP2C9 a CYP3A4 podávaných v kombinaci s flukonazolem. Proto je nutná velká opatrnost cvičeno. při předepisování těchto kombinací a pečlivém sledování pacientů. Inhibiční účinek flukonazolu na enzym zůstává 4-5 dní po přerušení léčby kvůli dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3).
Alfentanil
Během souběžné léčby intravenózním flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 mcg / kg) u zdravých dobrovolníků se AUC alfentanilu zdvojnásobila, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Může být nutná úprava dávky. Alfentanil.
Amitriptylin, nortriptylin
Fluconazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5-nortriptylin a / nebo S-amitriptylin lze měřit na začátku souběžné terapie a po jednom týdnu léčby. V případě potřeby by mělo být upraveno dávkování amitriptylinu / nortriptylinu.
Amfotericin B
Souběžné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným normálním a imunosuprimovaným myším ukázalo následující výsledky: mírný aditivní antifungální účinek u systémových infekcí způsobených C. albicans, žádná interakce při intrakraniálních infekcích z Cryptococcus neoformansa antagonismus těchto dvou léčiv u systémových infekcí z A. fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.
Antikoagulancia
V postmarketingových zkušenostech byly, stejně jako u jiných azolových antimykotik, hlášeny epizody krvácení (pohmožděniny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a meléna) v souvislosti s prodloužením protrombinového času u pacientů současně léčených flukonazolem a warfarinem. a warfarinu se protrombinový čas prodloužil na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia souběžně s flukonazolem by měl být protrombinový čas pečlivě sledován. Může být také nutná úprava dávky warfarinu.
Benzodiazepiny (rychlý účinek), např. midazolam, triazolam
Po souběžném podání perorálního midazolamu a flukonazolu bylo pozorováno výrazné zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků. Souběžný příjem flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg orálně zvýšil AUC 3,7násobně a poločas midazolamu 2,2násobně.Flukonazol 200 mg / den podávaný souběžně s 0,25 mg triazolamu orálně zvýšil AUC a poločas triazolamu 4,4krát, respektive 2,3krát. Během souběžné léčby flukonazolem byla pozorována potenciace a prodloužení účinků triazolamu. V případě, že je u pacientů užívajících flukonazol nutná souběžná léčba benzodiazepinem, je třeba zvážit snížení dávky benzodiazepinů a vhodné monitorování pacienta.
Karbamazepin
Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno 30% zvýšení hladin karbamazepinu v séru. Existuje riziko, že se vyvine toxický účinek karbamazepinu. V závislosti na měřeních a / nebo účinku koncentrací může být nutné upravit dávkování karbamazepinu.
Blokátory kalciových kanálů
Některé blokátory kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol může zvýšit systémovou expozici blokátorů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.
Celecoxib
Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg / den) a celecoxibem (200 mg) se Cmax a AUC celecoxibu zvýšily o 68%, respektive 134%. V kombinaci s flukonazolem může být potřeba dávky celecoxibu snížit na polovinu.
Cyklofosfamid
Současná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem má za následek zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci za předpokladu, že je zohledněno riziko vyplývající ze zvýšení hladin bilirubinu a kreatininu v séru.
Fentanyl
Byl hlášen jeden smrtelný případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce mezi fentanylem a flukonazolem. Kromě toho bylo zjištěno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu u zdravých dobrovolníků. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska možného rizika respirační deprese. Může být nutné upravit dávkování fentanylu. Fentanyl.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžné podávání nezbytné, je třeba pacienta sledovat, protože se mohou objevit příznaky myopatie a rhabdomyolýzy, a sledovat kreatininkinázu. Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy by mělo být přerušeno, pokud je zjištěno významné zvýšení kreatininkinázy nebo je diagnostikována myopatie nebo rhabdiomyolýza nebo je na ně podezření.
Imunosupresiva (např. Cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):
Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu Při současném podávání flukonazolu 200 mg / den a cyklosporinu (2,7 mg / kg / den) došlo ke zvýšení AUC cyklosporinu o 1,8. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci se snížením dávky cyklosporinu na základě koncentrace samotného cyklosporinu.
Everolimus: ačkoli nejsou k dispozici žádné studie in vivo nebo in vitro, flukonazol může zvýšit sérové koncentrace everolimu prostřednictvím inhibice CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu, pravděpodobně inhibuje metabolismus sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tato dvě léčiva lze použít v kombinaci s úpravou dávky sirolimu na základě analýz účinku / koncentrace.
Takrolimus: Fluconazol může zvýšit sérové koncentrace orálně podávaného takrolimu až 5krát kvůli inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podávání takrolimu nebyly zjištěny žádné významné farmakokinetické změny. Zvýšení hladin takrolimu je spojeno s nefrotoxicitou. Dávka perorálně podávaného takrolimu by měla být snížena na základě koncentrací takrolimu samotného.
Losartan
Fluconazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je základem velké části antagonistické aktivity receptoru angiotensinu II, ke které dochází během léčby losartanem. U pacientů by měl být průběžně monitorován krevní tlak.
Metadon
Flukonazol může potencovat sérové koncentrace methadonu. Může být vyžadována úprava dávkování metadonu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Cmax a AUC flurbiprofenu se při podávání v kombinaci s flukonazolem zvýšily o 23%, respektive 81%, ve srovnání s podáním samotného flurbiprofenu. Podobně se Cmax a „AUC farmakologicky aktivního izomeru [S - (+) - ibuprofen] zvýšily o 15%, respektive 82%, když byl flukonazol podáván v kombinaci s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s podáváním samotný racemický ibuprofen.
Ačkoli nebyly provedeny žádné specifické studie, flukonazol může zvýšit systémovou expozici jiných NSAID metabolizovaných CYP2C9 (např. Naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Úpravu dávkování NSAID lze provést Požadované.
Fenytoin
Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Opakované souběžné podávání flukonazolu 200 mg a fenytoinu 250 mg intravenózně způsobilo 75% zvýšení AUC24 fenytoinu a 128% Cmin. V případě souběžného podávání je třeba monitorovat sérové koncentrace fenytoinu, aby se zabránilo toxicitě fenytoinu.
Prednison
Byla zaznamenána kazuistika pacienta s transplantací jater na prednisonu, u kterého se po ukončení tříměsíční terapie flukonazolem vyvinula akutní adrenokortikální insuficience. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně vedlo ke zvýšení aktivity CYP3A4, což vedlo ke zvýšení metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být pečlivě sledováni z hlediska možného výskytu adrenokortikální insuficience po vysazení flukonazolu.
Rifabutin
Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu, což má za následek zvýšení AUC rifabutinu až o 80%. U pacientů souběžně léčených flukonazolem a rifabutinem byly hlášeny případy uveitidy. Při kombinované léčbě je proto nutné vzít v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.
Saquinavir
Flukonazol zvyšuje AUC a Cmax sachinaviru přibližně o 50%, respektive 55%, v důsledku inhibice jaterního metabolismu sachinaviru pomocí CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Interakce se sachinavirem / ritonavirem nebyla studována a může být výraznější. Může být nutné upravit dávkování sachinaviru.
Sulfonylmočoviny
Flukonazol podávaný zdravým dobrovolníkům vedl k prodloužení sérového poločasu souběžně podávaných orálně podávaných suphonylmočovin (chlorpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid) Během souběžného podávání časté sledování hladin glukózy v krvi a adekvátní snížení dávky sulfonylmočoviny.
Teofylin
V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu v dávce 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti na terapii vysokými dávkami theofylinu nebo u těch, u kterých je zvýšené riziko epizod toxicity vyvolaných teofylinem, by měli být při současném užívání flukonazolu pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity theofylinu a léčba by měla být odpovídajícím způsobem upravena, pokud se takové příznaky objeví.
Alkaloidy Vinca
Ačkoli nebyly provedeny žádné specifické studie, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny alkaloidů vinca (např. Vinkristinu a vinblastinu), což má za následek neurotoxicitu, což je možné díky inhibičnímu účinku na CYP3A4.
Vitamín A.
V jednom hlášeném případě u pacienta, který dostával souběžnou léčbu kyselinou all-trans-retinovou (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, se nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem vyvinuly ve formě pseudotumor cerebri, která vymizela po přerušení léčby flukonazolem.Tyto dvě léčiva lze použít v kombinaci, ale je třeba vzít v úvahu výskyt nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem.
Vorikonazol (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4)
Souběžné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg Q12h po dobu 1 dne, poté 200 mg Q12h po dobu 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg 1. den, poté 200 mg Q24h po dobu 4 dnů) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke zvýšení vorikonazolu Cmax a AUC v průměru 57% (90% CI: 20%, 107%) a 79% (90% CI: 40%, 128%). Nebylo definováno. Jaké snížení dávky a / nebo frekvence vorikonazolu a flukonazolu by mohla tento účinek eliminovat Pokud se vorikonazol používá postupně po flukonazolu, doporučuje se sledování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.
Zidovudin
Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84%, respektive 74%, v důsledku přibližně 45% snížení perorální clearance zidovudinu. Podobně byl poločas zidovudinu prodloužen přibližně o 128% po souběžném podávání s flukonazolem.U pacientů léčených touto souběžnou léčbou by měl být sledován možný výskyt nežádoucích účinků souvisejících se zidovudinem, možnost snížení dávek zidovudinu.
Azithromycin
Otevřená, randomizovaná, tříramenná zkřížená studie u 18 zdravých dobrovolníků stanovila účinky jedné perorální dávky 1 200 mg azithromycinu na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky 800 mg flukonazolu a také účinky flukonazolu na farmakokinetiku z Mezi flukonazolem a azithromycinem nedošlo k žádné významné farmakokinetické interakci.
Perorální antikoncepce
Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální antikoncepční terapií podávanou v kombinaci s více dávkami flukonazolu. Nebyly zaznamenány žádné relevantní účinky na hladiny těchto dvou hormonů u pacientů užívajících flukonazol 50 mg, zatímco AUC etinylestradiolu a levonorgestrelu ve skupině užívající flukonazol 200 mg / den vykázala nárůst o 40%, respektive o 24%. více dávek flukonazolu v těchto dávkách nemění účinnost kombinované perorální antikoncepce.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje od několika stovek těhotných žen léčených standardními dávkami flukonazolu (první trimestr) neprokázaly vedlejší účinky na plod. U kojenců, jejichž matky dostávaly vysoké dávky flukonazolu (400-800 mg / die) na kokcidioidomykózu po dobu ≥ 3 měsíců, bylo hlášeno mnohočetné vrozené anomálie (včetně brachycefalie, aurikulární dysplazie, obrovského předního fontanelu, zakřivení stehenní kosti a radiohumerální synostózy). to je jasné.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Flukonazol ve standardních dávkách a po krátkou dobu léčby by neměl být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné.
Flukonazol ve vysokých dávkách a / nebo po delší dobu léčby by měl být během těhotenství používán pouze pro život ohrožující infekce.
Čas krmení
Flukonazol přechází do mateřského mléka a dosahuje koncentrací pod plazmatickými hladinami. Kojení může pokračovat po podání standardní jednotlivé dávky flukonazolu 200 mg nebo méně.Kojení se nedoporučuje po opakovaném použití nebo po vysokých dávkách flukonazolu.
Plodnost
Flukonazol neměl žádný vliv na plodnost samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie účinků Diflucanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti by měli být upozorněni, že během léčby přípravkem Diflucan se mohou příležitostně objevit závratě nebo křeče (viz bod 4.8) a že by neměli řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se objeví některý z těchto příznaků.
04.8 Nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 1/10) jsou bolest hlavy, bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi a vyrážka.
Během léčby flukonazolem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s následující frekvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
Pediatrická populace
Typ a výskyt nežádoucích účinků a laboratorních změn pozorovaných v pediatrických klinických studiích je srovnatelný s těmi pozorovanými u dospělých.
04.9 Předávkování
Byly hlášeny případy předávkování přípravkem Diflucan a byly hlášeny souběžné halucinace a paranoidní chování.
V případě náhodného předávkování může být nutná symptomatická léčba („adekvátní podpůrná terapie a případně výplach žaludku).
Flukonazol se většinou vylučuje močí; nucená diuréza pravděpodobně zvyšuje rychlost eliminace. 3hodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50%.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
ATC klasifikace
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, deriváty triazolu, ATC kód: J02AC01.
Mechanismus účinku
Fluconazol je triazolové antimykotikum. Jeho hlavním mechanismem účinku je inhibice houbové demetylace 14 alfa-lanosterolu zprostředkované houbovým cytochromem P-450, což je zásadní krok v biosyntéze houbového ergosterolu.
Akumulace 14 alfa-methyl-sterolů souvisí s následnou ztrátou ergosterolu v buněčné membráně houby a mohla by být základem antifungální aktivity flukonazolu.
Bylo evidentní, že flukonazol je selektivnější pro enzymy fungálního cytochromu P-450 než pro různé enzymatické systémy cytochromu P-450 savců.
Bylo prokázáno, že flukonazol 50 mg / den podávaný po dobu až 28 dnů nemění plazmatickou koncentraci testosteronu u mužů, ani koncentraci steroidů u žen ve fertilním věku. Flukonazol podávaný v dávkách 200 až 400 mg denně ano nezpůsobuje žádný klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů nebo odpověď na stimulaci ACTH u zdravých mužských dobrovolníků Interakční studie s antipyrinem ukazují, že jednorázová nebo opakovaná dávka 50 mg flukonazolu nemění jeho metabolismus.
Citlivost in vitro
In vitroflukonazol vykazuje antifungální aktivitu proti většině druhů Candida klinicky nejběžnější (včetně C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Tam C. glabrata ukazuje široký rozsah citlivosti, zatímco C. krusei je odolný vůči flukonazolu.
Flukonazol také vykazuje aktivitu in vitro na Cryptococcus neoformans A Cryptococcus gattoi a také směrem k endemickým kvasinkám Blastomyces dermatitida, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum A Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetický / farmakodynamický vztah (PK / PD)
Ve studiích na zvířatech existuje korelace mezi hodnotami MIC a účinností proti experimentálním mykózám vzhledem k druhu, který má být Candida. V klinických studiích existuje lineární vztah mezi AUC a dávkou flukonazolu téměř 1: 1. Existuje také přímý, i když nedokonalý vztah mezi AUC nebo dávkou a účinná klinická odpověď na léčbu orální kandidózy a v menší míře , kandidémie. Podobně je hojení méně pravděpodobné u infekcí způsobených kmeny s vyšším MIC flukonazolu.
Odporový mechanismus
The Candida spp vyvinuly některé mechanismy odolnosti vůči azolovým antimykotikům. O houbových kmenech, které vyvinuly jeden nebo více z těchto mechanismů rezistence, je známo, že vykazují zvýšené MIC na flukonazol, což má negativní dopad na účinnost. in vivo a na klinické úrovni.
Byly hlášeny superinfekce s druhy z Candida jiný než C. albicans, které jsou často ze své podstaty necitlivé na flukonazol (např. Candida krusei). V těchto případech může být nutná alternativní antifungální terapie.
Hraniční body (EUCAST)
Na základě analýzy údajů PK / PD, citlivost in vitro a klinickou odpověď, „EUCAST-AFST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti-podvýbor pro testování antimykotické citlivosti) určil hraniční hodnoty flukonazolu pro tento druh Candida(EUCAST Fluconazole racionální dokument -verze 2).
Ty byly rozděleny na hraniční hodnoty nesouvisející s druhy, které byly stanoveny zejména na základě údajů PK / PD a jsou nezávislé na distribucích MIC jednotlivých druhů a hraničních bodech souvisejících s druhy pro druhy, které jsou nejčastěji spojeny s infekcemi v „ man. Hraniční hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:
S = citlivý, R = odolný
A = Hraniční hodnoty nesouvisející s druhy byly stanoveny hlavně na základě údajů PK / PD a jsou nezávislé na distribucích MIC jednotlivých druhů. Používají se pouze pro organismy, které nemají specifické hraniční hodnoty.
-- = Testování citlivosti se nedoporučuje, protože léková terapie není pro tento druh nejvhodnější.
IE = Neexistují dostatečné důkazy o tom, že by pro tento druh byla vhodná farmakoterapie.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu jsou podobné při intravenózním i orálním podání.
Vstřebávání
Při perorálním podání je flukonazol dobře absorbován, přičemž plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnost) jsou vyšší než 90% hladin dosažených po intravenózním podání. Absorpce se nemění souběžným příjmem jídla. Vrcholů plazmatické koncentrace nalačno je dosaženo po 30 až 90 minutách od příjmu. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podaným dávkám.
90% úrovně ustálený stav je dosaženo po 4 nebo 5 dnech opakovaného dávkování jednou denně. Podání nasycovací dávky (1. den) rovnající se dvojnásobku normální denní dávky umožňuje plazmatickým hladinám dosáhnout téměř 90% hladin ustálený stav již 2. den.
Rozdělení
Zdánlivý distribuční objem je srovnatelný s celkovým množstvím vody v těle. Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (11-12%).
Flukonazol má dobrou penetraci do všech studovaných organických tekutin. Hladiny flukonazolu ve slinách a sputu jsou podobné plazmatickým hladinám.U pacientů s houbovou meningitidou jsou hladiny flukonazolu v CSF přibližně 80% odpovídajících plazmatických hladin.
Zvýšené koncentrace flukonazolu v kůži, nad koncentrací v séru, je dosaženo ve stratum corneum, na úrovni epidermis a dermis a potních žláz. Fluconazol se hromadí ve stratum corneum. Po použití 50 dávek mg / den po dobu 12 dnů byla detekována koncentrace flukonazolu 73 mcg / g a 7 dní po ukončení terapie byla hladina léčiva stále stejná jako 5,8 mcg / g. Po podání týdenní dávky od 150 mg byla koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 7. den terapie byla 23,4 mcg / ga 7 dní po podání 2. dávky byly hladiny stále rovné 7,1 mcg / g.
Po 4 měsících podávání 150 mg flukonazolu jednou týdně byla koncentrace flukonazolu 4,05 mcg / g u zdravých nehtů a 1,8 mcg / g u nemocných nehtů. Kromě toho byl flukonazol stále k dispozici ve vzorcích nehtů 6 měsíců po ukončení terapie.
Biotransformace
Flukonazol je metabolizován pouze v malé míře. Z radioaktivní dávky se pouze 11% vyloučí v modifikované formě močí.Flukonazol je selektivním inhibitorem izoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 (viz bod 4.5) .Flukonazol je také inhibitorem izoenzymu CYP2C19.
Vylučování
Plazmatický poločas eliminace flukonazolu je přibližně 30 hodin. Primární cestou eliminace je ledvina: přibližně 80% podané dávky se nachází v nezměněné formě v moči. Clearance flukonazolu je úměrná clearance kreatininu. Neexistují žádné důkazy cirkulujících metabolitů
Dlouhý poločas eliminace z plazmy tvoří základ terapie s jednou dávkou pro vaginální kandidózu, jednou denně a jednou týdně pro jiné indikace.
Farmakokinetika při poškození ledvin
U pacientů s těžkou renální insuficiencí (GFR
Je proto nutné snížit dávkování. Flukonazol se odstraňuje hemodialýzou a v menší míře peritoneální dialýzou.Po třech hodinách hemodialýzy se z krve odstraní přibližně 50% flukonazolu.
Farmakokinetika u dětí
Farmakokinetické údaje byly hodnoceny u 113 pediatrických pacientů z 5 studií: 2 studie s jednou dávkou, 2 studie s opakovanými dávkami a jedna studie předčasného novorozence. Údaje z první studie nebylo možné interpretovat kvůli změnám ve znění v průběhu studie. Další údaje pocházejí ze studie o soucitu.
Po podání flukonazolu v dávkách 2–8 mg / kg dětem ve věku 9 měsíců až 15 let byla u dávek 1 mg / kg pozorována AUC přibližně 38 mcg • h / ml. Průměrný plazmatický poločas eliminace flukonazolu se pohyboval v rozmezí 15 až 18 hodin a distribuční objem po podání více dávek byl přibližně 880 ml / kg. Vyšší poločas eliminace z plazmy byl pozorován po jednorázovém podání, přibližně 24 hodin. je srovnatelný s plazmatickým poločasem eliminace flukonazolu po jednorázovém intravenózním podání 3 mg / kg dětem ve věku 11 dní až 11 měsíců. Distribuční objem v této věkové skupině byl přibližně 950 ml / kg.
Zkušenosti s flukonazolem u novorozenců jsou omezeny na farmakokinetické studie u předčasně narozených dětí.Pro 12 předčasně narozených dětí s gestačním věkem přibližně 28 týdnů byl průměrný věk při první dávce 24 hodin (rozmezí 9-36 hodin) a průměrná porodní hmotnost 0,9 kg (rozsah 0,75-1,10 kg). Protokol vyplnilo sedm pacientů; každých 72 hodin bylo podáno maximálně pět intravenózních dávek flukonazolu 6 mg / kg. První den byl průměrný poločas 74 hodin (rozmezí 44–185) a poté se sedmý den snižoval na průměrnou hodnotu 53 hodin (rozmezí 30–131), dokud nedosáhl třináctého dne. , hodnota 47 hodin (rozmezí 27–68). První den byla plocha pod křivkou (mcg • h / ml) 271 (rozmezí 173–385), aby se poté sedmého dne zvýšila až na průměrná hodnota 490 (rozmezí 292-734) a místo toho se třináctého dne snižuje na průměrnou hodnotu 360 (rozmezí 167-566). První den byl distribuční objem (ml / kg) 1183 (rozmezí 1070-1470), poté se postupem času zvyšoval a dosáhl průměrné hodnoty 1184 (rozmezí 510-2130) sedmého dne a 1328 ( rozsah 1040-1680) třináctého dne.
Farmakokinetika u starších osob
Farmakokinetická studie byla provedena u 22 subjektů ve věku 65 let a starších, kterým byla podána jednorázová perorální dávka 50 mg flukonazolu. Deset z těchto subjektů dostávalo současně diuretika. Cmax 1,54 mcg / ml byla zaznamenána 1,3 hodiny po podání dávky. Průměrná AUC byla 76,4 ± 20,3 mcg • h / ml a průměrný poločas byl 46,2 hodin. Tyto hodnoty farmakokinetických parametrů jsou vyšší než podobné hodnoty hlášené u zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví. Souběžné podávání diuretik významně nezměnilo AUC ani Cmax.Kromě toho clearance kreatininu (74 ml / min), procento léčiva nalezeného v nezměněné formě v moči (0-24 hodin, 22%) a odhady renální clearance flukonazolu (0,124 ml / min) min / kg) u starších osob byly obecně nižší než u mladších dobrovolníků.
Zdá se tedy, že změněné chování flukonazolu v organismu starších pacientů souvisí se sníženou funkcí ledvin charakteristickou pro tuto skupinu pacientů.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v preklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za výrazně vyšší než maximální hladiny expozice u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické použití.
Karcinogeneze
Flukonazol nevykazoval žádný karcinogenní potenciál u myší a potkanů léčených orálně po dobu 24 měsíců v dávkách 2,5, 5 nebo 10 mg / kg / den (přibližně 2-7násobek doporučené dávky pro člověka). U samců potkanů léčených 5 a 10 mg / kg / den byl zjištěn zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů.
Narušená plodnost
Flukonazol neovlivňoval plodnost samců nebo samic potkanů léčených orálně denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg / kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg / kg.
Při dávkách 5 nebo 10 mg / kg nebyly na plod žádné účinky; při dávkách 25 nebo 50 mg / kg nebo vyšších bylo pozorováno zvýšení fetálních anatomických variant (nadpočetná žebra, rozšíření ledvinné pánvičky) a zpoždění osifikace. Při dávkách v rozmezí od 80 mg / kg do 320 mg / kg c „došlo ke zvýšení embryoletality u potkanů a fetální abnormality zahrnovaly zvlněná žebra, rozštěp patra a kraniofaciální abnormality osifikace.“
Počátek telení byl při perorálních dávkách 20 mg / kg mírně opožděn a u některých březích potkanů byla při dávkách 20 mg / kg a 40 mg / kg intravenózně pozorována dystokie a prodloužení porodu. Následovalo mírné zvýšení počtu mrtvě narozená miminka a snížení přežití novorozenců při těchto dávkách Účinky na porod u potkanů jsou v souladu s druhově specifickou vlastností snižující estrogen indukovanou vysokými dávkami flukonazolu. U žen léčených flukonazolem k takovému hormonálnímu narušení nedošlo (viz bod 5.1).
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Chlorid sodný
Voda na injekci
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
06.2 Neslučitelnost
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
06.3 Doba platnosti
Skleněné lahvičky: 5 let.
Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití. Po otevření by mělo být veškeré nepoužité množství infuze zlikvidováno.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Skleněné lahvičky: nezmrazujte.
Z mikrobiologického hlediska by měla být ředění použita okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obecně by neměly být delší než 24 hodin při 2 až 8 ° C, pokud nedojde k ředění, za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Injekční lahvička z čirého skla typu I uzavřená gumovou zátkou a hliníkovou zátkou.
Velikost balení: skleněné lahvičky o objemu 30, 50, 100 nebo 250 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Infuzní roztok flukonazolu je kompatibilní s podáváním následujících tekutin:
a) Dextróza 5% a 20%
b) Ringerův roztok
c) Hartmannovo řešení
d) Chlorid draselný v dextróze
e) Hydrogenuhličitan sodný 4,2% a 5%
f) Aminofusin 3,5%
g) fyziologický roztok 9 mg / ml (0,9%)
h) Dialaflex (intraperitoneální dialýza Soln 6,36%)
Infuzní roztok flukonazolu lze podávat již existující intravenózní cestou s jedním z výše uvedených roztoků. Ačkoli nebyly zaznamenány žádné specifické inkompatibility, míchání jiných léků před infuzí se nedoporučuje.
Infuzní roztok je pouze na jedno použití.
Ředění se musí provádět za aseptických podmínek. Před podáním by měl být roztok vizuálně pozorován na přítomnost suspendovaných částic nebo změnu barvy. Roztok by měl být použit pouze tehdy, je -li čirý a bez částic.
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 injekční lahvička obsahující 100 mg - AIC č. 027267032
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 lahvička obsahující 200 mg - AIC č. 027267071
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 injekční lahvička obsahující 400 mg - AIC č. 027267083
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 injekční lahvička obsahující 100 mg: 2. května 1989/31. Května 2010
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 injekční lahvička obsahující 200 mg: 19. ledna 1996/31. Května 2010
DIFLUCAN 2 mg / ml infuzní roztok, 1 injekční lahvička obsahující 400 mg: 19. ledna 1996/31. Května 2010
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
2. září 2011
