Účinné látky: methotrexát
METHOTREXATE 50 mg prášek pro injekční roztok
METHOTREXATE 500 mg prášek pro injekční roztok
METHOTREXATE 1 g prášek pro injekční roztok
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekční roztok
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekční roztok
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekční roztok
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekční roztok
Methotrexátové příbalové letáky jsou k dispozici pro velikosti balení: - METHOTREXATE 50 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 500 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 1 g prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekční roztok, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekční roztok, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekční roztok, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekční roztok
- METHOTREXATE 2,5 mg tablety, METHOTREXATE 5 mg prášek pro injekční roztok, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekční roztok, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekční roztok, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injekční roztok, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injekčního roztoku.
Proč se používá methotrexát? K čemu to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGORIE
Antineoplastické.
TERAPEUTICKÉ INDIKACE
Methotrexát je indikován k antineoplastické chemoterapii v následujících formách: karcinom prsu, choriokarcinom a podobná trofoblastická onemocnění, akutní a subakutní lymfatická a meningeální leukémie, lymfosarkom, mycosis fungoides.
Klinický výzkum ukázal, že je u dětské leukémie výrazně účinnější než u dospělých leukémií. V některých případech akutní leukémie přineslo klinické zlepšení a prodloužilo dobu přežití po dobu od několika týdnů do 2 let. Hematologický obraz, získaný z krevních testů a nátěrů kostní dřeně po podání methotrexátu se mohou po různě dlouhou dobu téměř nerozlišovat od normálu. Nejlepší účinky byly pozorovány u akutních leukémií charakterizovaných přítomností vysoce nezralých forem v kostní dřeni a krvi. Byly hlášeny příznivé výsledky dosažené s methotrexátem u choriokarcinomu.
Methotrexát je zvláště indikován v mono nebo polychemoterapii k léčbě: osteogenního sarkomu, akutní leukémie, bronchogenního karcinomu, epidermoidního karcinomu hlavy a krku.
Kontraindikace Kdy by neměl být methotrexát používán
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován.
Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Při léčbě neoplastických onemocnění by měl být používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby přípravkem Methotrexate jedním z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz „Zvláštní upozornění“). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku.
Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1. Formulace a ředidla methotrexátu, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Těžká renální insuficience
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před podáním Methotrexátu
Methotrexát má potenciál vyvolat závažné toxické reakce, obvykle související s dávkováním.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby co nejdříve identifikovali a vyhodnotili známky a příznaky možných toxických nebo vedlejších účinků. Pro použití methotrexátu v chemoterapii je nutná kontrola před léčbou a periodické hematologické kontroly kvůli možnému supresivnímu účinku na hematopoetickou funkci, který je způsoben léčivem.
Může se objevit náhle kdykoli a dokonce i v nízkých dávkách.
Jakýkoli prudký pokles počtu krvinek naznačuje, že podávání léčiva by mělo být okamžitě přerušeno a měla by být zahájena příslušná terapie. U pacientů s rakovinou a již existující aplazií kostní dřeně, leukopenií, trombocytopenií nebo anémií by měl být přípravek používán s opatrností. Methotrexát se vylučuje převážně ledvinami.Léčba methotrexátem u pacientů s renální insuficiencí by měla být prováděna s extrémní opatrností a v režimech sníženého dávkování, protože zhoršená funkce ledvin snižuje vylučování methotrexátu. V případě poruchy funkce ledvin by měl být methotrexát podáván s extrémní opatrností a ve sníženém dávkování, protože snížená funkce ledvin má za následek opožděnou eliminaci methotrexátu. Renální funkce pacienta by měla být stanovena před a během léčby methotrexátem s velkou opatrností, pokud je zjištěna závažná renální insuficience. V tomto případě by měla být dávka snížena nebo léčivo pozastaveno, dokud se funkce ledvin nezlepší.
Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně pouze po delším používání.
Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; ty jsou obvykle přechodné a asymptomatické a nezdá se, že by předpovídaly následné onemocnění jater. Po dlouhodobém používání biopsie jater často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza; tomu druhému také nemusí předcházet symptomy nebo abnormální testy jaterních funkcí v populaci psoriázy.
Periodické jaterní biopsie se obecně doporučují u pacientů s psoriázou na dlouhodobé léčbě. Trvalé abnormality v testech jaterních funkcí mohou předcházet nástupu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy.
Methotrexát způsobil reaktivaci infekce hepatitidy B nebo zhoršení infekce hepatitidou C, v některých případech s následkem smrti. Některé případy reaktivace hepatitidy B se vyskytly po vysazení Methotrexátu. K vyhodnocení již existujícího onemocnění jater u pacientů s předchozími infekcemi hepatitidy B a C by mělo být provedeno klinické a laboratorní hodnocení. Na základě těchto hodnocení nemusí být léčba Methotrexátem u některých pacientů indikována.
Doba krvácení, doba srážení a stanovení krevní skupiny by měly být provedeny před transfuzí nebo operací.
Methotrexát musí být podáván pod osobním a pečlivým dohledem lékaře, který by neměl pacientovi předepisovat jednorázově množství větší, než je dávka potřebná pro 6-7denní terapii. Kompletní krevní obraz by měl být proveden týdně. Dávkování by mělo být přerušeno nebo by mělo být sníženo ihned poté, co se objeví první známky ulcerace, krvácení, průjmu nebo výrazné deprese.
Pacienti s revmatoidní artritidou jsou vystaveni riziku rozvoje revmatoidní artritidy plicního onemocnění často spojeného s intersticiálním plicním onemocněním.
Methotrexát, jako většina protinádorových a imunosupresivních léčiv, vykazoval za určitých experimentálních podmínek u zvířat karcinogenní vlastnosti. Methotrexát by měli používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s antimetabolity.
Pacienti by měli být informováni o potenciálních rizicích a přínosech užívání methotrexátu (včetně počátečních příznaků a známek toxicity), o potřebě rychlé konzultace se svým lékařem, je-li to nutné, a o potřebě pečlivého sledování, včetně lékařských testů, laboratoře, sledování toxicita Rizika účinků na reprodukční schopnost by měla být projednána s pacienty, ženami i muži, kteří jsou léčeni methotrexátem.
Stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu
Snášenlivost
Gastrointestinální systém
Dojde -li ke zvracení, průjmu, stomatitidě vedoucí k dehydrataci, je třeba zahájit podpůrnou léčbu a methotrexát vysadit, dokud příznaky neustoupí.
Krevní systém
Methotrexát může potlačit krvetvorbu a způsobit anémii, aplastickou anémii, pancytopenii, leukopenii, neutropenii a / nebo trombocytopenii. Methotrexát by měl být používán s opatrností u pacientů s již existujícím hematopoetickým deficitem (viz bod 4.5) .Nejnižší počet leukocytů, neutrofilů a cirkulujících krevních destiček je obvykle dosaženo za 5-13 dní po podání bolusové dávky IV (s obnovou za 14-28 dní). Leukocyty a neutrofily mohou někdy vykazovat dvě redukce: první za 4-7 dní a druhá nejnižší po 12-21 dnech s následným zotavením. Mohou nastat klinické následky, jako je horečka, infekce a krvácení z různých míst. Při léčbě malignit by měl methotrexát pokračovat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem závažné myelosuprese. Při psoriáze a revmatoidní artritidě by měl být methotrexát okamžitě zastaveno v případě výrazného poklesu krevního obrazu. krevních buněk.
Jaterní systém
Methotrexát způsobuje akutní hepatitidu a chronickou hepatotoxicitu (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je život ohrožující a obecně se objevuje po delším používání (obvykle 2 roky a více) a po kumulativní kumulativní dávce nejméně 1,5 gramu. Ve studiích u pacientů s psoriázou se zdá, že hepatotoxicita je funkcí celkové kumulativní dávky a zdá se být zvýšen alkoholismem, obezitou, cukrovkou a stářím. Po podání methotrexátu jsou často pozorovány přechodné abnormality jaterních parametrů, které obvykle nepředstavují důvod pro úpravu léčby. Trvalé jaterní abnormality a / nebo snížení sérového albuminu mohou naznačovat závažnou jaterní toxicitu.
V případě psoriázy by měly být před podáním opakovaně provedeny testy jaterních funkcí a poškození jater, včetně měření sérového albuminu a protrombinového času. Hodnoty testů jaterních funkcí jsou během vývoje fibrózy nebo cirhózy často normální.
Tyto léze lze detekovat pouze pomocí biopsie. Doporučuje se jaterní biopsie:
- před zahájením léčby nebo bezprostředně po zahájení terapie (2-4 měsíce);
- po dosažení kumulativní celkové dávky 1,5 g;
- po každé další dávce 1,0 až 1,5 g.
V případě středně těžké fibrózy nebo jakéhokoli typu cirhózy přerušte léčbu. U mírné fibrózy se obvykle doporučuje opakovat biopsii za 6 měsíců. Mírnější histologické změny, jako je ztučnění jater a portální zánět nízkého stupně, jsou před zahájením terapie poměrně časté. Ačkoli tyto drobné změny obvykle nepředstavují důvod pro přerušení nebo předepisování léčby methotrexátem, lék by měl být používán s opatrností.
U revmatoidní artritidy byl jako rizikový faktor hepatotoxicity uváděn věk pacienta v době prvního podání methotrexátu a doba trvání léčby. Trvalé abnormality v testech jaterních funkcí mohou předcházet nástupu fibrózy nebo cirhózy v populaci revmatoidní artritidy. U pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem by měly být na začátku a ve 4-8 týdenních intervalech provedeny testy jaterních funkcí.
Před léčbou by měla být provedena jaterní biopsie u pacientů s anamnézou nadměrné konzumace alkoholu; Výchozí hodnoty trvale abnormálních testů jaterních funkcí nebo chronické hepatitidy typu B nebo C. Během léčby by měla být provedena biopsie jater v případě přetrvávajících abnormalit jaterních testů nebo pokud hladiny sérového albuminu klesnou pod normální hodnoty (v " v kontextu „dobře kontrolované revmatoidní artritidy).
Pokud výsledky jaterní biopsie vykazují mírné změny (Roenigkova stupnice I, II, IIIa), lze v léčbě methotrexátem pokračovat sledováním pacienta podle výše uvedených doporučení. Léčba methotrexátem by měla být ukončena u všech pacientů, kteří vykazují trvalé abnormality testů jaterních funkcí a odmítají podstoupit jaterní biopsii, a u všech pacientů, u nichž biopsie jater vykazuje středně závažné až závažné změny (stupnice Roenigk IIIb nebo IV).
Imunologické stavy
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivních infekcí a je obecně kontraindikován u pacientů s manifestními nebo laboratorně prokázanými syndromy imunodeficience.
Imunizace
Očkování může být během léčby methotrexátem méně imunogenní. Imunizace živými virovými vakcínami se obecně nedoporučuje.U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy diseminované vakcinační infekce po imunizaci virem neštovic.
Infekce
Může dojít k zápalu plic (což v některých případech může vést k respiračnímu selhání). Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména pneumonie způsobená Pneumocystis carinii. Pokud se u pacienta projeví plicní příznaky, měla by být vždy zvážena možnost Penumocystis carinii pneumonia.
Nervový systém
Po intravenózním podání methotrexátu byly hlášeny případy leukoencefalopatie u pacientů podstupujících kraniospinální ozařování. U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených středními dávkami methotrexátu podávaného intravenózně (1 g / m2) byla s neočekávaně zvýšenou frekvencí hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující jako fokální nebo generalizované záchvaty. U symptomatických pacientů byla ve studiích využívajících diagnostické zobrazovací metody běžně pozorována mikroangiopatická leukoencefalopatie a / nebo kalcifikace. Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů, kteří opakovaně dostávali vysoké dávky methotrexátu se záchranou folinátu vápenatého, a to i bez ozáření lebky. Byly také zaznamenány případy leukoencefalopatie u pacientů užívajících perorální methotrexát. Stažení Methotrexátu nevede vždy k úplnému uzdravení.
U pacientů léčených vysokými dávkovými režimy byl pozorován přechodný akutní neurologický syndrom. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormality v chování, fokální senzoricko-motorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormální reflexy. Přesná příčina není známa. Po intratekálním použití methotrexátu lze toxicitu, která se může vyskytnout v centrálním nervovém systému, klasifikovat následovně: akutní chemická arachnoiditida projevující se příznaky jako bolest hlavy, bolest zad, ztuhlost krku a horečka; subakutní myelopatie charakterizovaná např. Paraparézou / paraplegií spojenou s postižení jednoho nebo více kořenů míšního nervu; chronická leukoencefalopatie projevující se např. zmatením, podrážděností, somnolencí, ataxií, demencí, záchvaty a kómatem. centrální nervový systém může být progresivní a dokonce smrtelný. Bylo prokázáno kraniální ozařování v kombinaci s intratekálním podáním methotrexátu zvýšit výskyt leukoencefalopatie.Po intratekálním podání methotrexátu je třeba sledovat příznaky neurotoxicity (meningeální podráždění, trvalá nebo přechodná paréza, encefalopatie).
Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může způsobit akutní encefalitidu a akutní encefalopatii s fatálním koncem.
Byly hlášeny případy pacientů s periventrikulárním lymfomem centrálního nervového systému, u nichž se vyvinula mozková kýla při intratekálním podání methotrexátu.
Případy závažných neurologických nežádoucích účinků od bolestí hlavy po paralýzu, koma a epizody podobné mrtvici byly hlášeny hlavně u mladých lidí a dospívajících, kteří dostávali methotrexát v kombinaci s cytarabinem.
Dýchací systém
Plicní příznaky a symptomy, jako je suchý neproduktivní kašel, horečka, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxémie a rentgenový infiltrát hrudníku nebo nespecifická pneumonie vyskytující se během léčby methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně škodlivé poranění a vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování. Plicní léze se mohou objevit při jakékoli dávce. Infekce (včetně zápalu plic) by měla být vyloučena.
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Močový systém
Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést k akutnímu selhání ledvin. Doporučuje se věnovat extrémní pozornost renálním funkcím, včetně adekvátní hydratace, alkalizace moči, dávkování methotrexaty a vyhodnocení renální funkce.
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) a vysokých dávek methotrexátu a u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost.
Kůže
Po jedné nebo více dávkách methotrexátu byly hlášeny závažné, příležitostně smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní erytém.
Reakce se objevily během několika dnů po perorálním, intramuskulárním, intravenózním nebo intratekálním podání methotrexátu. Po přerušení léčby bylo hlášeno uzdravení
Laboratorní testy
Všeobecné
Pacienti na léčbě methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby byly okamžitě detekovány toxické účinky.
Pro řádné klinické hodnocení pacientů, kteří mají podstoupit nebo podstoupit léčbu methotrexátem, by měla být provedena následující laboratorní vyšetření: kompletní krevní obraz s počtem krevních destiček, hematokrit, analýza moči, test funkce ledvin a test funkce jater, „infekce hepatitidy B a hepatitidy C. A Musí být také proveden rentgen hrudníku. Účelem těchto testů je zjistit přítomnost jakýchkoli dysfunkcí a je nutné je provést před, během a na konci terapie. Častější sledování může být také indikováno na začátku během léčby nebo při změně dávky, nebo během období zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. dehydratace). Kompletní krevní obraz by měl být prováděn denně po dobu prvního měsíce léčby a poté 3krát týdně.Během dlouhodobé nebo vysoké dávky terapie může být užitečná nebo důležitá jaterní biopsie nebo biopsie kostní dřeně.
Test plicní funkce
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Sérové hladiny methotrexátu
Monitorování sérových hladin methotrexátu může významně snížit jeho toxicitu a úmrtnost. Pacienti s následujícími stavy jsou náchylní k rozvoji vysokých nebo prodloužených hladin methotrexátu a mají prospěch z pravidelného monitorování hladin: pleurální výpotek, ascites, okluze gastrointestinálního traktu, předchozí léčba cisplatinou, dehydratace, acidurie, zhoršená funkce ledvin.
Někteří pacienti mohou mít prodlouženou clearance methotrexátu bez těchto charakteristik. Je důležité, aby byli pacienti identifikováni do 48 hodin, protože toxicita methotrexátu nemusí být reverzibilní, pokud je záchrana kalcium-folinátu zpožděna o více než 42-48 hodin.
Způsob monitorování koncentrací methotrexátu se liší od centra k centru.
Monitorování koncentrací methotrexátu by mělo zahrnovat stanovení hladin methotrexátu za 24, 48 nebo 72 hodin a zhodnocení rychlosti snížení koncentrací methotrexátu (nebo určení, jak dlouho pokračovat v záchraně pomocí kalcium -folinátu).
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek methotrexátu
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užíval (a), a to i bez lékařského předpisu.
Salicyláty, některé sulfonamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliny a chloramfenikol mohou vytlačit methotrexát z vazby na plazmatické proteiny. Methotrexát se částečně váže na sérový albumin a toxicitu lze zvýšit vytlačením způsobeným jinými silně se vážícími léky na plazmatické bílkoviny, jako jsou salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy a některá antibiotika, jako jsou peniciliny, tetracyklin, pristinamycin, probenecid a chloramfenikol
Vzhledem k tomu, že je methotrexát vylučován v nezměněné formě renální exkrecí po glomerulární filtraci, aktivní tubulární sekreci a pasivní tubulární reabsorpci, může jakékoli nefrotoxické léčivo snížit renální exkreci methotrexátu, a proto je vhodné tyto léky během léčby methotrexátem nepodávat. Renální tubulární transport methotrexátu je snížen probenecidem, použití methotrexátu s tímto léčivem by mělo být pečlivě sledováno. Fenylbutazon v kombinaci s methotrexátem v některých případech způsobil toxicitu s horečkou a ulcerací kůže, útlumem kostní dřeně a smrtí při septikémii. Mechanismus tohoto účinku je trojí: vytlačení methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny, inhibice renální tubulární sekrece a deprese kostní dřeně. Kromě toho se zdá, že fenylbutazon také způsobuje poškození ledvin, což může vést k hromadění methotrexátu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány před nebo v kombinaci s vysokodávkovými režimy methotrexátu, jako jsou přípravky používané při léčbě osteosarkomu. Bylo hlášeno, že současné podávání NSAID s vysokými dávkami terapie methotrexátem zvyšuje a prodlužuje sérové hladiny methotrexátu v průběhu času a způsobuje smrt v důsledku závažné hematologické a gastrointestinální toxicity (viz „ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ“). NSAID a salicyláty byly hlášeny na zvířecím modelu, které snižují tubulární sekreci methotrexátu a mohou ji potencovat. toxicita zvýšením methotrexatémie Proto je třeba opatrnosti v případě souběžného podávání NSAID nebo salicylátů s nižšími dávkami methotrexátu (viz „ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ“).
Při podávání v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. Cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení nefrotoxicity vyvolané vysokými dávkami methotrexátu. Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie.
Při léčbě pacientů s osteosarkomem je třeba opatrnosti při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickým chemoterapeutickým činidlem (např. Cisplatinou).
Při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými chemoterapeutiky (např. Cisplatinou) lze pozorovat zvýšenou nefrotoxicitu. Clearance methotrexátu je snížena cisplatinou. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a širokospektrá gastrointestinální (neabsorbovatelná) antibiotika, mohou snížit střevní absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací tím, že inhibují střevní flóru a potlačují metabolismus léčiva bakteriemi.
Peniciliny a sulfonamidy mohou snížit renální clearance methotrexátu; Při nízkých i vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace methotrexátu se souběžnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Proto by mělo být používání methotrexátu s peniciliny pečlivě sledováno. Potenciál zvýšené hepatotoxicity související se souběžným podáváním methotrexátu s jinými hepatotoxickými látkami nebyl hodnocen. V takových případech však byla hlášena hepatotoxicita.
Pacienti na Methotrexátu, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva (např. Leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin), by proto měli být pečlivě sledováni z hlediska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Bylo hlášeno, že trimethoprim / sulfamethoxazol má ve vzácných případech za následek zvýšenou supresi kostní dřeně u pacientů léčených methotrexátem, pravděpodobně v důsledku snížené tubulární sekrece a / nebo aditivního antipholického účinku.
Souběžné užívání antiprotozoálního pyrimetaminu může zvýšit kumulativní antifolický účinek toxických účinků methotrexátu.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu proto může vyžadovat úpravu dávkování.
Vitamínové přípravky, které obsahují kyselinu listovou nebo deriváty, mohou snížit odpověď na systémově podávaný methotrexát, ale stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu. Vysoké dávky leukovorinu mohou snížit účinnost methotrexátu podávaného intratekálně.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát podávaný intratekálně s intravenózním cytarabinem může zvýšit riziko závažných neurologických nežádoucích účinků včetně bolestí hlavy, paralýzy, kómatu a záchvatů podobných cévní mozkové příhodě (viz „OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ“).
Koncentrované erytrocyty (zabalené červené krvinky)
Při současném podávání koncentrovaných červených krvinek a methotrexátu je nutná opatrnost. U pacientů, kteří dostávali 24hodinovou infuzi methotrexátu a následné transfuze, došlo ke zvýšené toxicitě, pravděpodobně v důsledku prodloužených a zvýšených koncentrací methotrexátu v séru.
Psoralen a radiační terapie UVA (PUVA)
Rakovina kůže byla hlášena u některých pacientů s psoriázou nebo mycosis fungoides (kožní T-buněčný lymfom) léčených kombinovanou léčbou methotrexátem a PUVA terapií (xanthotoxin a ultrafialové záření).
Inhibitory protonové pumpy
Současné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI) a methotrexátu může snížit clearance methotrexátu, což má za následek zvýšené plazmatické hladiny methotrexátu s klinickými příznaky a příznaky toxicity methotrexátu. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat souběžného užívání PPI a vysokých dávek methotrexátu a u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost.
Anestézie oxidu dusného
Oxid dusný používaný jako anestetikum zesiluje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, což má za následek těžkou a nepředvídatelnou stomatitidu a myelosupresi. Tento účinek může být snížen použitím kyseliny listové jako záchrany. Methotrexát může snížit clearance teofylinu; hladiny teofylinu by měly být monitorovány při současném podávání s methotrexátem.
Diuretika
Při současném podávání triamterenu a methotrexátu byla hlášena myelosuprese a snížené hladiny folátu.
Amiodaron
Podávání amiodaronu pacientům léčeným metotrexátem na ulcerózní kožní léze vyvolané psoriázou.
L-asparagináza
Bylo hlášeno, že podávání L-asparaginázy antagonizuje účinek methotrexátu.
Ciprofloxacin
Transport do renálních tubulů je snížen ciprofloxacinem; užívání methotrexátu s tímto lékem by mělo být pečlivě sledováno.
Varování Je důležité vědět, že:
Byly hlášeny smrtelné toxicity v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. Zvláštní pozornost by měla být věnována výpočtu dávky.
Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí (které mohou být smrtelné) by měl být methotrexát používán pouze pro život ohrožující neoplastická onemocnění. Při používání methotrexátu při léčbě novotvarů byly hlášeny případy úmrtí.Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí by měl být pacient informován lékařem o rizicích a musí zůstat pod nepřetržitým lékařským dohledem.
Byly hlášeny případy úmrtí při použití methotrexátu při léčbě malignit. Použití vysokých dávek methotrexátu doporučených při léčbě osteosarkomu vyžaduje zvláštní pozornost. Režimy vysokých dávek u jiných malignit jsou považovány za experimentální a nejsou Terapeutická výhoda má byly stanoveny Methotrexátové přípravky a ředidla obsahující konzervační látky by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně pouze po delším používání. Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; tyto jsou obecně přechodné a asymptomatické a také se nezdají být prediktivní pro následné onemocnění jater. Biopsie jater po dlouhodobém užívání často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza.
Methotrexát způsobil reaktivaci infekce hepatitidy B nebo zhoršení infekce hepatitidou C, v některých případech s následkem smrti. Po vysazení methotrexátu došlo k některým případům reaktivace hepatitidy B. K vyhodnocení již existujícího onemocnění jater u pacientů s předchozími infekcemi hepatitidy B a C by mělo být provedeno klinické a laboratorní hodnocení. Na základě těchto hodnocení nemusí být léčba methotrexátem indikována pro někteří pacienti.
Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena po vytěsnění vyvolaném některými léky, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoin a různá antibakteriální činidla, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a para kyselina. -Aminobenzoová . Tyto léky, zejména salicyláty a sulfonamidy, ať už antibakteriální, hypoglykemické nebo diuretické, by neměly být podávány současně s methotrexátem, dokud nebude stanovena důležitost a význam těchto klinických údajů.Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit odpověď na methotrexát, dokud úplná neutralizace.
K eliminaci methotrexátu ze třetího prostoru (např. Pleurální výpotek nebo ascites) dochází pomalu, což má za následek prodloužení terminálního plazmatického poločasu a neočekávanou toxicitu. U pacientů se značnou akumulací tekutin ve třetím prostoru je vhodné před léčbou methotrexátem aspirovat výpotek a sledovat plazmatické hladiny.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti infekcí, peptického vředu, ulcerózní kolitidy, oslabení a u velmi mladých nebo velmi starých pacientů. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí po perforaci střeva.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti stávajících infekcí a je obvykle kontraindikován u pacientů s manifestním nebo laboratorně prokázaným syndromem imunodeficience.
Pokud se během léčby objeví závažná leukopenie, může dojít k bakteriální infekci; v tomto případě je vhodné přerušit užívání léku a zahájit adekvátní antibiotickou léčbu. Při těžké depresi aktivity kostní dřeně jsou nutné transfuze krve nebo krevních destiček.
U pacientů užívajících nízkou dávku methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, které mohou po přerušení léčby methotrexátem ustoupit, a proto nemusí vyžadovat cytotoxickou léčbu. Nejprve přerušte podávání methotrexátu a pokud lymfom neklesne, zahájte vhodnou léčbu.
Stejně jako ostatní cytotoxické léky může Methotrexate u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat „syndrom rozpadu nádoru“. Vhodná podpůrná a farmakologická opatření mohou této komplikaci zabránit nebo ji zmírnit.
Při současném podávání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a NSAID byly hlášeny neočekávaně závažné (někdy fatální) potlačení aktivity kostní dřeně, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita.
Methotrexátem indukované plicní onemocnění, včetně akutní nebo chronické intersticiální pneumonie a pleurálního výpotku, se může objevit kdykoli během terapie; bylo hlášeno při nízkých dávkách. Není vždy plně reverzibilní a byly hlášeny fatální následky.
Plicní příznaky (zejména suchý, neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření.
Bylo zjištěno, že methotrexát má imunosupresivní účinek; tento účinek by měl být vzat v úvahu při hodnocení užívání léčiva, pokud může být imunologická odpověď u pacienta důležitá nebo nezbytná.
Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména pneumonie způsobená Pneumocystis carinii. Pokud se u pacienta projeví plicní příznaky, měla by být vždy zvážena možnost Penumocystis carinii pneumonia. Je třeba mít na paměti, že během léčby vysokými dávkami methotrexátu je nezbytné zajistit diurézu alespoň 2 litry za 24 hodin a pH moči nejméně 6,5.
Methotrexát může způsobit těžkou depresi krvetvorné tkáně a měl by být používán s opatrností u pacientů s poruchou kostní dřeně a předchozí nebo souběžnou radioterapií v širokém poli. Všichni pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni a je třeba poznamenat, že následující příznaky jsou projevy jeho toxicity: gastrointestinální ulcerace a krvácení, včetně stomatitidy, deprese kostní dřeně, postihující především prvky bílé řady, a alopecie. Obecně u každého jedince je toxicita přímo úměrná dávce.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát by neměl být podáván s jinými léky ve stejné infuzi.
Léčivý přípravek obsahující sodík proto není vhodný pro subjekty, které musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.
Těhotenství, kojení a plodnost
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Plodnost
Bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje poruchu plodnosti, oligospermii a menstruační dysfunkci u lidí během léčby a krátce po jejím ukončení.
Těhotenství
Rizika reprodukčních účinků je třeba prodiskutovat s pacienty obou pohlaví, kteří dostávají methotrexát.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Při léčbě neoplastických onemocnění by měl být používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz „Kontraindikace“). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku.
Čas krmení
Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1.
Pokud je nutné podávat lék během kojení, mělo by být zastaveno před zahájením léčby.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé účinky uvedené v části „Nežádoucí účinky“, jako jsou závratě a únava, mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Použití u starších pacientů
Zvláště u starších pacientů byly hlášeny fatální toxicity způsobené chybným denním a nikoli týdenním příjmem. Pacienti by měli být zdůrazněni, že při revmatoidní artritidě a psoriáze by měla být užívána doporučená dávka týdně (viz „Opatření pro použití“).
Vzhledem k poškození jaterních a renálních funkcí a sníženým rezervám folátu u starších pacientů je třeba zvážit snížení dávek a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nejčasnějším známkám toxicity.
Použití u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena pouze pro protinádorovou chemoterapii a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidu.
Publikované klinické studie hodnotící použití methotrexátu u dětí a dospívajících (tj. Pacientů od 2 do 16 let) s juvenilní idiopatickou artritidou prokázaly bezpečnost srovnatelnou s bezpečností pozorovanou u dospělých s revmatoidní artritidou.
Byly hlášeny smrtelné toxicity v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. K předávkování došlo kvůli chybám při výpočtu intravenózní a intratekální dávky (zejména u mladých lidí). Zvláštní pozornost by měla být věnována výpočtu dávky (viz „Opatření pro použití“).
Léčivý přípravek obsahující sodík proto není vhodný pro subjekty, které musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.
Konzervační látka na bázi benzylalkoholu je spojována se závažnými nežádoucími účinky, včetně „syndromu lapání po dechu“ a úmrtí u dětských pacientů. Mezi příznaky patří prudký nástup agonálního dýchání, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps. Přestože normální terapeutické dávky tohoto produktu obecně uvolňují podstatně nižší množství benzylalkoholu, než jaká byla uvedena v souvislosti s „syndromem lapání po dechu“, minimální množství benzylalkoholu, při kterém může dojít k toxicitě, není známo. Riziko toxicity benzylalkoholu závisí na podaném množství a schopnosti jater eliminovat chemikálie. Předčasně narození a děti s nízkou hmotností mohou být náchylnější k rozvoji toxicity.
U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených intravenózním methotrexátem (1 g / m2) byla hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující formou generalizovaných nebo fokálních záchvatů.
Dávkování a způsob použití Jak používat Methotrexát: Dávkování
Použité dávkovací režimy se mezi jednotlivými výzkumníky značně liší a podle povahy a závažnosti onemocnění.Nejnovější literatura a zkušenosti lékaře představují některé z faktorů, které mohou ovlivnit výběr dávkování a délku terapie.
Již několik let a u některých neoplastických forem se s dobrými výsledky používá vysoký dávkový methotrexát kombinovaný s „záchranou“ kalcium-folinátu. Je však třeba mít na paměti, že použití režimů vysokých dávek při léčbě neoplastických onemocnění jiných než osteosarkom je třeba zvažovat v experimentální fázi a terapeutická výhoda tohoto přístupu nebyla prokázána. Vysoké dávky by měly používat pouze kvalifikovaní lékaři a v nemocničním prostředí (nejlépe na odděleních rakoviny).
„Záchrana“ folinátem vápenatým při léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Podle nejnovějších akvizic se ke zlepšení terapeutického indexu methotrexátu používá kalcium -folinát v sekvenční antidotické léčbě („záchrana“ s kalcium -folinátem). „Záchrana“ s kalcium -folinátem je ve skutečnosti možné lépe kontrolovat nádorové formy bez zaznamenávání současně významné zvýšení toxicity. "Rescue" zajišťuje použití folinátu vápenatého parenterální cestou v první fázi odpovídající antidotismu pro soutěž; orálně ve druhé fázi, ve které vstupuje do hry hlavně biochemicko-metabolická složka. „Záchranné“ dávky a plány se liší podle zvoleného přístupu.Níže jsou uvedeny některé pokyny týkající se profilu snášenlivosti léčby vysokými dávkami methotrexátu spojeného s „záchranou“ kalcium -folinátem a tabulka s obecnými pokyny pro dávkování kalcium -folinátu na základě sérových hladin methotrexátu. Doporučuje se také nahlédnout do nejnovější literatury.
POKYNY PRO TERAPII VYSOKÉHO DÁVKOVÁNÍ METHOTREXÁTU SPOJENÉHO SE ZÁCHRANOU S FOLINÁTEM VÁPNITÉM
1. Podávání methotrexátu by mělo být odloženo (dokud se neobnoví normální rozmezí níže uvedených parametrů), pokud:
- počet bílých krvinek je menší než 1 500 / mikrolitr
- počet neutrofilů je menší než 200 / mikrolitr
- počet krevních destiček je menší než 75 000 / mikrolitr
- hladina bilirubinu v séru je vyšší než 1,2 mg / dl
- úroveň SGPT je nad 450U
- je přítomna mukozitida (a dokud není proces hojení evidentní)
- existuje trvalý pleurální výpotek; tento výpotek musí být před infuzí odsát
2. Přiměřená funkce ledvin musí být zdokumentována:
- Sérový kreatinin by měl být normální a clearance kreatininu by měla být větší než 60 ml / min. před zahájením terapie.
- Sérové kreatininy by měly být měřeny před každým dalším průběhem terapie. Pokud se kreatinin v séru zvýšil o 50% nebo více z předchozí hodnoty, je třeba vyhodnotit clearance kreatininu a ujistit se, že je stále nad 60 ml / min (i když je kreatinin v séru stále v normálním rozmezí).
3. Pacienti musí být dobře hydratováni a ošetřeni hydrogenuhličitanem sodným, aby došlo k alkalizaci moči.
- Podejte 1000 ml / m2 tekutiny intravenózně do 6 hodin před zahájením infuze methotrexátu. Pokračujte v hydrataci pacienta 125 ml / m2 / h (3 litry / m2 / den) během infuze methotrexátu a dva dny po infuzi.
- Během infuze methotrexátu a léčby folinátem vápenatým alkalizujte moč, aby bylo pH vyšší než 7,0. Toho lze dosáhnout orálním podáním hydrogenuhličitanu sodného nebo intravenózním podáním v samostatném roztoku.
4. Změřte sérový kreatinin a sérové koncentrace methotrexátu 24 hodin po zahájení infuze methotrexátu a alespoň jednou denně, dokud hladina methotrexátu neklesne pod 0,05 mikromolu.
5. Následující tabulka poskytuje obecné pokyny pro dávkování kalcium -folinátu na základě sérových hladin methotrexátu (viz tabulka níže).
U pacientů, kteří vykazují zpoždění v rané fázi eliminace methotrexátu, je větší pravděpodobnost vzniku ireverzibilního oligurického selhání ledvin. Kromě vhodné terapie folinátem vápenatým tito pacienti vyžadují trvalou hydrataci a alkalizaci moči a pečlivé sledování stavu tekutin a elektrolytů, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 0,05 mikromolů a renální selhání se nevyřeší. V případě potřeby intermitentní hemodialýza u těchto pacientů může pomoci dialyzátor s vysokým průtokem.
6. Někteří pacienti budou mít po podání methotrexátu abnormality v eliminaci methotrexátu nebo abnormality funkce ledvin, které jsou významné, ale méně závažné než abnormality popsané v tabulce níže.Tyto abnormality mohou, ale nemusí být spojeny s významnou klinickou toxicitou . Pokud dojde k významné klinické toxicitě, záchrana kalcium -folinátu by měla pokračovat dalších 24 hodin (celkem 14 dávek po dobu 84 hodin) v následujících léčebných cyklech Možnost, že pacient užívá jiné léky, které interagují s methotrexátem (např. léky, které mohou interferovat s vazbou methotrexátu na sérový albumin nebo s jeho eliminací), by měly být vždy zváženy, pokud jsou pozorovány abnormální laboratorní testy nebo klinická toxicita.
UPOZORNĚNÍ: NEPODÁVEJTE INTRATECHNICKÝ FOLINÁT NA VÁPNÍK.
POKYNY PRO DÁVKOVÁNÍ VÁPNÍKU FOLINÁTU JAKO ZÁCHRANNÁ LÉČBA PO DLE „POUŽITÍ VYŠŠÍCH DÁVEK“ METHOTREXÁTU
Návod k použití:
Lidé, kteří jsou v kontaktu s protinádorovými léky nebo pracují v oblastech, kde se tyto léky používají, mohou být těmto činitelům vystaveni buď kontaktem se vzduchem, nebo přímým kontaktem s kontaminovanými předměty. Potenciální účinky na zdraví lze omezit dodržováním institucionálních postupů, publikovaných pokynů a místních předpisů týkajících se přípravy, podávání, přepravy a likvidace nebezpečných léčiv. Neexistuje obecná shoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné a vhodné.
Methotrexát prášek pro injekční roztok:
Methotrexát 500 mg a Methotrexate 1 g prášek pro injekční roztok je třeba bezprostředně před použitím rekonstituovat 10 ml a 20 ml vody na injekci nebo fyziologického roztoku nebo 5% roztokem dextrózy, neobsahující žádná konzervační činidla. Roztok s koncentrací 50 mg / ml, rekonstituujte lahvičku obsahující 1 g methotrexátu v 19,4 ml tekutiny.
Methotrexat 50 mg prášek pro injekční roztok musí být rozpuštěn bezprostředně před použitím vodou na injekci za použití 20 ml vody.
Pokud jsou vysoké dávky methotrexátu podávány intravenózní infuzí, zřeďte celkovou dávku v 5% roztoku dextrózy.
Pro intratekální podání rekonstituujte na koncentraci 1 mg / ml pomocí vhodného sterilního roztoku bez konzervačních látek, jako je fyziologický roztok.
Roztok methotrexátu
Pokud je to nutné, může být roztok dále zředěn bezprostředně před použitím fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem dextrózy, který neobsahuje žádné konzervační látky.
Lahve jsou pouze na jedno použití.
Pokud se vytvoří sraženina, musí být roztok zlikvidován.
Nepodávejte Methotrexate s jinými léky ve stejné infuzi.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho methotrexátu
Podle zkušeností po uvedení přípravku na trh se případy předávkování methotrexátem obecně vyskytly při orálním a intratekálním podání, přestože byly hlášeny případy předávkování intravenózním a intramuskulárním podáním.
V literatuře existují případy předávkování, ve kterých bylo k urychlení clearance methotrexátu použito intravenózní a intratekální podání karboxypeptidázy G2.
Při prvních známkách ulcerace nebo krvácení, průjmu nebo výrazné deprese hematopoetického systému zadržte nebo snižte dávku.
Příznaky intratekálního předávkování methotrexátem jsou obvykle neurologické, včetně bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení, křečí nebo záchvatů a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky.
Byly hlášeny případy úmrtí na intratekálně podané předávkování. V těchto případech byla také hlášena mozečková hernie spojená se zvýšeným intrakraniálním tlakem a akutní toxickou encefalopatií.
Kalcium -folinát je indikován ke snížení toxicity a proti účinkům neúmyslného předávkování methotrexátem. Podávání kalcium -folinátu by mělo být zahájeno co nejrychleji. Jak se interval mezi podáním methotrexátu a zahájením léčby kalcium -folinátem zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicitě klesá.
Kalcium -folinát, specifické antidotum methotrexátu, umožňuje neutralizovat toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice trávicího systému. V roli protijedu se folinát vápenatý používá v různých dávkách v závislosti na dosaženém účinku. V případě náhodného předávkování se pro dosažení kompetitivního účinku doporučuje použít kalcium -folinát pro intravenózní infuzi (až 100 mg do 12 hodin). ; k dosažení metabolického biochemického účinku se doporučuje folinát vápenatý intramuskulárně (10-12 mg každých 6 hodin pro 4 dávky) nebo orálně (15 mg každých 6 hodin pro 4 dávky).
V případě náhodného podání by měl být kalcium -folinát podáván v dávkách stejných nebo vyšších než dávky methotrexátu během první hodiny; podávání kalcium -folinátu v následujících časech je méně účinné. Monitorování sérové koncentrace methotrexátu je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby kalcium -folinátem.
V případě masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo vysrážení methotrexátu a / nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza nezlepšily eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu však byla hlášena při použití intermitentní hemodialýzy pomocí dialyzátoru s vysokým tokem.
Náhodné intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémovou podporu, vysoké dávky kalcium -folinátu, alkalickou diurézu a rychlou drenáž CSF a ventrikulolumbální perfuzi.
V případě náhodného požití / požití nadměrné dávky methotrexátu okamžitě informujte svého lékaře nebo jděte do nejbližší nemocnice.
Máte -li jakékoli další otázky, týkající se používání přípravku Methotrexate, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky methotrexátu
Podobně jako všechny léky, může mít i Methotrexát nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informace o nežádoucích účincích spojených s methotrexátem naleznete v příslušných částech.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: ulcerózní stomatitida, leukopenie, nevolnost a břišní potíže. Další často hlášené nežádoucí účinky jsou: pocity malátnosti a nadměrné únavy, zimnice a horečka, závratě, menší odolnost vůči infekcím.
Úplně první známky toxicity obvykle představují ulcerace ústní sliznice.
Závažnost a výskyt akutních vedlejších účinků obecně souvisí s dávkováním a frekvencí podávání.
Další možné nežádoucí účinky, které byly hlášeny u methotrexátu podle orgánových systémů a podle frekvence, jsou uvedeny níže. V onkologickém prostředí souběžná léčba a již existující onemocnění ztěžují přiřazení specifické reakce na methotrexát. Specifické odkazy na dlouhodobé a lékařsky důležité události, včetně těch po léčbě, viz bod 4.4. Dlouhodobé nebo vysoce kumulativní dávky (např. jaterní toxicita).
Kategorie frekvencí jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
* pouze pro injekční podání
Dodržování pokynů obsažených v příbalové informaci snižuje riziko nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky lze hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adrese „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku
Expirace a retence
Methotrexát prášek pro injekční roztok: skladujte při teplotě nepřesahující 25 ° C. Chraňte před světlem a vlhkostí.
Methotrexate injekční roztok: skladujte při teplotě mezi 15 ° C-22 ° C. Chraňte před světlem.
Expirace: Viz datum spotřeby vytištěné na obalu.
Upozornění: přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.
Uvedené datum použitelnosti se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
UCHOVÁVEJTE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK DOHLED A DOSAH DĚTÍ.
NENECHÁVEJTE METHOTREXÁT, pokud jste těhotná nebo se chystáte otěhotnět.
SLOŽENÍ
Methotrexate 50 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 54,84 mg odpovídá methotrexátu 50 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 500 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 548,4 mg odpovídá methotrexátu 500 mg.
Pomocné látky: hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 1 g prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 1,097 g odpovídá methotrexátu 1 g.
Pomocné látky: hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexat 50 mg / 2 ml injekční roztok:
Láhev 50 mg ve 2 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 54,84 mg odpovídá methotrexátu 50 mg.
Pomocné látky: hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekci. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexat 500 mg / 20 ml injekční roztok:
Láhev 500 mg ve 20 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 548,4 mg odpovídá methotrexátu 500 mg.
Pomocné látky: hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekci. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 1 g / 10 ml injekční roztok:
Láhev 1 g v 10 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 1,097 g odpovídá methotrexátu 1 g.
Pomocné látky: hydroxid sodný, voda na injekci. Neobsahuje konzervační látky.
Methotrexate 5 g / 50 ml injekční roztok:
Láhev 5 g v 50 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 5,484 g odpovídá methotrexátu 5 g.
Pomocné látky: hydroxid sodný, voda na injekci. Neobsahuje konzervační látky.
LÉKOVÁ FORMA A OBSAH
Methotrexate 50 mg prášek pro injekční roztok:
1 Láhev 50 mg lyofilizovaného prášku
Methotrexate 500 mg prášek pro injekční roztok:
1 Láhev 500 mg lyofilizovaného prášku
Methotrexate 1 g prášek pro injekční roztok:
1 Láhev 1 g lyofilizovaného prášku
Methotrexat 50 mg / 2 ml injekční roztok:
1 lahvička 50 mg ve 2 ml
Methotrexat 500 mg / 20 ml injekční roztok:
1 lahvička 500 mg ve 20 ml
Methotrexate 1 g / 10 ml injekční roztok:
1 láhev 1 g v 10 ml
Methotrexate 5 g / 50 ml injekční roztok:
1 lahvička 5 g v 50 ml.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
METHOTREXÁT VYSOKÉ DÁVKOVÁNÍ
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Methotrexate 50 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 54,84 mg odpovídá methotrexátu 50 mg.
Methotrexate 500 mg prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 548,4 mg odpovídá methotrexátu 500 mg.
Methotrexate 1 g prášek pro injekční roztok:
Jedna láhev lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 1,097 g odpovídá methotrexátu 1 g.
Methotrexat 50 mg / 2 ml injekční roztok:
Láhev 50 mg ve 2 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 54,84 mg odpovídá methotrexátu 50 mg.
Methotrexat 500 mg / 20 ml injekční roztok:
Láhev 500 mg ve 20 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu mg 548,4 (odpovídá methotrexátu 500 mg).
Methotrexate 1 g / 10 ml injekční roztok:
Láhev 1 g v 10 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 1,097 g odpovídá methotrexátu 1 g.
Methotrexate 5 g / 50 ml injekční roztok:
Láhev 5 g v 50 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná sůl methotrexátu 5,484 g odpovídá methotrexátu 5,0 g.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
03.0 LÉKOVÁ FORMA
- Prášek pro injekční roztok
- Injekční roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Methotrexát je indikován k antineoplastické chemoterapii v následujících formách: karcinom prsu, choriokarcinom a podobná trofoblastická onemocnění, akutní a subakutní lymfatická a meningeální leukémie, lymfosarkom, mycosis fungoides.
Klinický výzkum ukázal, že je u dětské leukémie výrazně účinnější než u dospělých leukémií. V některých případech akutní leukémie přinesl klinické zlepšení a prodloužil dobu přežití po dobu od několika týdnů do 2 let. Hematologický obraz, získaný z krevního testu a ze stěrů kostní dřeně po podání methotrexátu, se mohou po různě dlouhou dobu stát téměř k nerozeznání od normálního. Nejlepší účinky byly pozorovány u akutních leukémií charakterizovaných přítomností vysoce nezralých forem v kostní dřeni a krvi. Byly hlášeny příznivé výsledky dosažené s methotrexátem u choriokarcinomu.
Methotrexát je zvláště indikován v mono nebo polychemoterapii k léčbě: osteogenního sarkomu, akutní leukémie, bronchogenního karcinomu, epidermoidního karcinomu hlavy a krku.
04.2 Dávkování a způsob podání
Použité dávkovací režimy se mezi jednotlivými výzkumníky značně liší a podle povahy a závažnosti onemocnění.Nejnovější literatura a zkušenosti lékaře představují některé z faktorů, které mohou ovlivnit výběr dávkování a délku terapie.
Již několik let a u některých neoplastických forem se s dobrými výsledky používá vysoký dávkový methotrexát kombinovaný s „záchranou“ kalcium-folinátu. Je však třeba mít na paměti, že použití režimů vysokých dávek při léčbě neoplastických onemocnění jiných než osteosarkom je třeba zvažovat v experimentální fázi a terapeutická výhoda tohoto přístupu nebyla prokázána. Vysoké dávky by měly používat pouze kvalifikovaní lékaři a v nemocničním prostředí (nejlépe na odděleních rakoviny).
'Záchrana „folinátem vápenatým při léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Podle nejnovějších akvizic se ke zlepšení terapeutického indexu methotrexátu používá kalcium -folinát v sekvenční antidotické léčbě („záchrana“ s kalcium -folinátem). „Záchrana“ s kalcium -folinátem je ve skutečnosti možné lépe kontrolovat nádorové formy bez zaznamenávání současně významné zvýšení toxicity. "Záchrana" zahrnuje použití folinátu vápenatého parenterální cestou v první fázi odpovídající antidotismu pro soutěž; orálně ve druhé fázi, ve které vstupuje do hry hlavně biochemicko-metabolická složka. „Záchranné“ dávky a harmonogramy se liší podle přijatého přístupu. Níže jsou uvedeny některé pokyny týkající se profilu snášenlivosti terapie vysokými dávkami methotrexátu spojeného se „záchranou“ kalcium -folinátem a tabulka s řádky obecnými pokyny pro dávkování kalcium -folinátu na základě methotrexátu sérové hladiny Je také vhodné nahlédnout do nejnovější literatury.
POKYNY PRO TERAPII VYSOKÉHO DÁVKOVÁNÍ METHOTREXÁTU SPOJENÉHO SE ZÁCHRANOU S FOLINÁTEM VÁPNITÉM
Podávání methotrexátu by mělo být odloženo (dokud se neobnoví normální rozmezí níže uvedených parametrů), pokud:
• počet bílých krvinek je menší než 1 500 / mikrolitr
• počet neutrofilů je menší než 200 / mikrolitr
• počet krevních destiček je menší než 75 000 / mikrolitr
• hladina sérového bilirubinu je vyšší než 1,2 mg / dl
• úroveň SGPT je vyšší než 450 U
• je přítomna mukozitida (a dokud není proces hojení evidentní)
• existuje trvalý pleurální výpotek; tento výpotek musí být před infuzí odsát
Přiměřená funkce ledvin musí být zdokumentována:
Sérový kreatinin by měl být normální a clearance kreatininu by měla být větší než 60 ml / min. před zahájením terapie.
Sérové kreatininy by měly být měřeny před každým dalším průběhem terapie. Pokud se sérový kreatinin zvýšil o 50% nebo více z předchozí hodnoty, je třeba vyhodnotit clearance kreatininu a ujistit se, že je stále nad 60 ml / min (i když je sérový kreatinin stále v normálním rozmezí).
Pacienti musí být dobře hydratováni a ošetřeni hydrogenuhličitanem sodným k alkalizaci moči.
Podejte 1000 ml / m2 tekutiny intravenózně do 6 hodin před zahájením infuze methotrexátu. Pokračujte v hydrataci pacienta 125 ml / m2 / h (3 litry / m2 / den) během infuze methotrexátu a dva dny po infuzi.
Během infuze methotrexátu a léčby folinátem vápenatým alkalizujte moč, aby bylo pH vyšší než 7,0. Toho lze dosáhnout orálním podáním hydrogenuhličitanu sodného nebo intravenózním podáním v samostatném roztoku.
Změřte sérový kreatinin a sérové koncentrace methotrexátu 24 hodin po zahájení infúze methotrexátu a nejméně jednou denně, dokud hladina methotrexátu neklesne pod 0,05 mikromolu.
Následující tabulka uvádí obecné pokyny pro dávkování kalcium -folinátu na základě sérových hladin methotrexátu (viz tabulka níže).
U pacientů, kteří vykazují zpoždění v rané fázi eliminace methotrexátu, je větší pravděpodobnost vzniku ireverzibilního oligurického selhání ledvin. Kromě vhodné terapie folinátem vápenatým tito pacienti vyžadují trvalou hydrataci a alkalizaci moči a pečlivé sledování stavu tekutin a elektrolytů, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 0,05 mikromolů a renální selhání se nevyřeší. V případě potřeby intermitentní hemodialýza u těchto pacientů může pomoci dialyzátor s vysokým průtokem.
Někteří pacienti budou mít po podání methotrexátu abnormality v eliminaci methotrexátu nebo abnormality funkce ledvin, které jsou významné, ale méně závažné než abnormality popsané v následující tabulce. Tyto abnormality mohou, ale nemusí být spojeny s významnou klinickou toxicitou. významná klinická toxicita, záchrana kalcium -folinátu by měla pokračovat dalších 24 hodin (celkem 14 dávek po dobu 84 hodin) v následujících léčebných cyklech Možnost, že pacient užívá jiná léčiva, která interagují s methotrexátem (např.léky, které mohou interferovat s vazbou methotrexátu na sérový albumin nebo s jeho eliminací), by měly být vždy zváženy, pokud jsou pozorovány abnormální laboratorní testy nebo klinická toxicita.
UPOZORNĚNÍ: NEPODÁVEJTE INTRATECHNICKÝ FOLINÁT NA VÁPNÍK.
POKYNY PRO DÁVKOVÁNÍ VÁPNÍKU FOLINÁTU JAKO ZÁCHRANNÁ LÉČBA PO DLE „POUŽITÍ VYŠŠÍCH DÁVEK“ METHOTREXÁTU
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Při léčbě neoplastických onemocnění by měl být používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.
Ženy ve fertilním věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz 4.4). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku.
Methotrexát se nachází v lidském mateřském mléce. Methotrexát je kontraindikován u kojících žen kvůli jeho potenciálu vyvolat závažné nežádoucí reakce u kojenců.
Nejvyšší poměr koncentrací methotrexátu v mateřském mléce k plazmě byl 0,08: 1.
Formulace a ředidla methotrexátu, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Všeobecné
Methotrexát má potenciál vyvolat závažné toxické reakce, obvykle související s dávkováním.
Byly hlášeny smrtelné toxicity v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. Zvláštní pozornost by měla být věnována výpočtu dávky.
Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí (které mohou být smrtelné) by měl být methotrexát používán pouze v případech rakoviny s rizikem úmrtí.
Byly hlášeny případy úmrtí při použití methotrexátu při léčbě maligních novotvarů.Vzhledem k možnosti závažných toxických reakcí by měl být pacient informován lékařem o rizicích a měl by zůstat pod nepřetržitým lékařským dohledem.
Methotrexát je během těhotenství kontraindikován. Jeho použití může při podávání těhotným ženám způsobit teratogenní účinky, úmrtí plodu, embryotoxicitu a potrat. Při léčbě neoplastických onemocnění by měl být používán pouze tehdy, pokud potenciální přínosy převažují nad rizikem pro plod.Ženy v plodném věku by neměly zahájit léčbu methotrexátem, dokud nebude vyloučeno těhotenství; musí být plně informováni o závažných rizicích pro plod, pokud během léčby methotrexátem dojde k otěhotnění. Pokud je kterýkoli z partnerů léčen methotrexátem, je třeba se vyvarovat těhotenství. Optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem buď z partnerů a otěhotněním nebyl dosud jasně stanoven (viz 4.3). Doporučení týkající se časových intervalů, převzatá z publikované literatury, se pohybují od 3 měsíců do jednoho roku. Zvláštní pozornost vyžaduje použití vysokých dávek methotrexátu doporučených při léčbě osteosarkomu. Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést k akutnímu selhání ledvin. Doporučuje se věnovat mimořádnou pozornost renálním funkcím včetně adekvátní hydratace, alkalizace moči, dávkování methotrexatémie a hodnocení renálních funkcí.
Režimy vysokých dávek u jiných malignit jsou považovány za experimentální a terapeutická výhoda nebyla prokázána. Formulace methotrexátu a ředidel, které obsahují konzervační látky, by neměly být používány k intratekálnímu podávání nebo k léčbě vysokými dávkami methotrexátu.
Lékař musí být dobře informován o různých charakteristikách léčiva a jeho klinickém použití.
Pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni, aby co nejdříve identifikovali a vyhodnotili známky a příznaky možných toxických nebo vedlejších účinků. Pro použití methotrexátu v chemoterapii je nutné sledování před léčbou a periodické hematologické kontroly, vzhledem k možnému supresivnímu účinku na funkci krvetvorby, který lze přičíst léčivu. Může se objevit náhle kdykoli a dokonce i při nízkých dávkách.
Jakýkoli prudký pokles počtu krvinek naznačuje, že podávání léčiva by mělo být okamžitě přerušeno a měla by být zahájena příslušná terapie. Methotrexát se vylučuje primárně ledvinami Léčba methotrexátem u pacientů s renální insuficiencí by měla být prováděna s extrémní opatrností a v režimech sníženého dávkování, protože zhoršená funkce ledvin snižuje vylučování methotrexátu. Jeho použití v přítomnosti zhoršené funkce ledvin může způsobit nebezpečné zvýšení sérových hladin léčiva a následně další zhoršení již existujícího poškození ledvin. Renální stav pacienta by měl být stanoven před a během léčby methotrexátem s velkou opatrností, pokud je zjištěna závažná renální insuficience. V tomto případě by měla být dávka snížena nebo léčivo pozastaveno, dokud se funkce ledvin nezlepší.
Methotrexát způsobuje hepatotoxicitu, jaterní fibrózu a cirhózu, ale obecně po dlouhodobém používání.
Často byl pozorován akutní nástup jaterních enzymů; tyto jsou obecně přechodné a asymptomatické a také se nezdají být prediktivní pro následné onemocnění jater. Biopsie jater po dlouhodobém užívání často ukazuje histologické změny a byla hlášena fibróza a cirhóza.
Doba krvácení, doba srážení a stanovení krevní skupiny by měly být provedeny před transfuzí nebo operací.
Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena po vytěsnění vyvolaném některými léky, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, difenylhydantoin a různá antibakteriální činidla, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a para kyselina. -Aminobenzoová . Tyto léky, zejména salicyláty a sulfonamidy, ať už antibakteriální, hypoglykemické nebo diuretické, by neměly být podávány současně s methotrexátem, dokud nebude stanovena důležitost a význam těchto klinických údajů.Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit odpověď na methotrexát, dokud jeho úplná neutralizace.
K eliminaci methotrexátu z „třetího prostoru“ (např. Pleurální výpotek nebo ascites) dochází pomalu, což má za následek prodloužení terminálního plazmatického poločasu a neočekávanou toxicitu. U pacientů se značnou akumulací tekutin ve třetím prostoru je vhodné před léčbou methotrexátem aspirovat výpotek a sledovat plazmatické hladiny.
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti infekcí, peptického vředu, ulcerózní kolitidy, oslabení a u velmi mladých nebo velmi starých pacientů. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí po perforaci střeva.
Pokud se během léčby objeví závažná leukopenie, může dojít k bakteriální infekci; v tomto případě je vhodné přerušit užívání léku a zahájit adekvátní antibiotickou léčbu. Při těžké depresi aktivity kostní dřeně jsou nutné transfuze krve nebo krevních destiček.
Stejně jako ostatní cytotoxické léky může Methotrexate u pacientů s rychle rostoucími nádory vyvolat „syndrom rozpadu nádoru“. Vhodná obecná a farmakologická podpůrná opatření mohou této komplikaci zabránit nebo ji zmírnit.
Při současném podávání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a NSAID byly hlášeny neočekávaně závažné (někdy fatální) potlačení aktivity kostní dřeně, aplastická anémie a gastrointestinální toxicita.
Methotrexátem indukované plicní onemocnění, včetně akutní nebo chronické intersticiální intersticiální pneumonie, se může objevit kdykoli během terapie; bylo hlášeno při nízkých dávkách. Není vždy plně reverzibilní a byly hlášeny fatální následky. Plicní příznaky (zejména suchý, neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření.
Bylo zjištěno, že methotrexát může mít imunosupresivní účinek; tento účinek je třeba vzít v úvahu při hodnocení užívání léčiva, kdy může být imunologická odpověď u pacienta důležitá nebo zásadní.
Pacienti léčení methotrexátem by měli být pečlivě sledováni. Methotrexát může způsobit vážnou toxicitu. V každém případě, když se Methotrexát používá v chemoterapii, musí lékař vyhodnotit nezbytnost a užitečnost přípravku s ohledem na riziko toxických účinků nebo vedlejších účinků. Toxické účinky mohou souviset s frekvencí a závažností s dávkou nebo frekvence podávání, ale toxicita byla pozorována u všech dávek a může se objevit kdykoli během léčby. Většina nežádoucích účinků je reverzibilních, pokud jsou diagnostikována včas. Když se takové reakce objeví, dávka by měla být snížena nebo podávání přerušeno. léky a přijmout vhodnou léčbu (viz Předávkování). V případě potřeby může taková léčba zahrnovat použití kalcium-folinátu a / nebo intermitentní hemodialýzu vysoce účinným dialyzátorem. Pokud se léčba methotrexátem obnoví, mělo by to být provedeno s velkou opatrností a s přiměřeným zvážením další nezbytnosti droga a se zvýšenou pozorností na možnost opakování toxicity žluči.
Je třeba mít na paměti, že během léčby vysokými dávkami methotrexátu je nezbytné zajistit diurézu alespoň 2 litry za 24 hodin a pH moči nejméně 6,5.
Methotrexát může způsobit těžkou depresi krvetvorné tkáně a měl by být používán s opatrností u pacientů s poruchou kostní dřeně a předchozí nebo souběžnou radioterapií v širokém poli. Všichni pacienti podstupující léčbu methotrexátem by měli být pečlivě sledováni a je třeba poznamenat, že následující příznaky jsou projevy jeho toxicity: gastrointestinální ulcerace a krvácení, včetně stomatitidy, deprese kostní dřeně, postihující především prvky bílé řady, a alopecie. Obecně u každého jedince je toxicita přímo úměrná dávce.
U pacientů užívajících nízkou dávku methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, které mohou po přerušení léčby methotrexátem ustoupit, a proto nemusí vyžadovat cytotoxickou léčbu. Nejprve přerušte podávání methotrexátu a pokud lymfom neklesne, zahájte vhodnou léčbu.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
Methotrexát musí být podáván pod osobním a pečlivým dohledem lékaře, který by neměl pacientovi předepisovat jednorázově množství větší, než je dávka potřebná pro 6-7denní terapii. Kompletní krevní obraz by měl být proveden týdně. Dávkování by mělo být přerušeno nebo by mělo být sníženo ihned poté, co se objeví první známky ulcerace, krvácení, průjmu nebo výrazné deprese.
Methotrexát, jako většina protinádorových a imunosupresivních léčiv, vykazoval za určitých experimentálních podmínek u zvířat karcinogenní vlastnosti. Methotrexát by měli používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s antimetabolity.
Pacienti by měli být informováni o potenciálních rizicích a přínosech používání methotrexátu (včetně počátečních příznaků a známek toxicity), o potřebě rychlé konzultace se svým lékařem, je-li to nutné, a o potřebě pečlivého sledování, včetně lékařských testů. toxicita Rizika účinků na reprodukční výkonnost by měla být projednána s pacienty, ženami i muži, kteří jsou léčeni methotrexátem.
Stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu.
Snášenlivost
Gastrointestinální systém
Pokud dojde ke zvracení, průjmu, stomatitidě vedoucí k dehydrataci, podávání methotrexátu by mělo být přerušeno, dokud příznaky neustoupí.
Hematopoetický systém
Methotrexát může potlačit krvetvorbu a způsobit anémii, aplastickou anémii, pancytopenii, leukopenii, neutropenii a / nebo trombocytopenii. Methotrexát by měl být používán s opatrností, zejména u pacientů s maligními chorobami a již existujícím hematopoetickým deficitem. převažují nad rizikem těžké myelosuprese.
Jaterní systém
Methotrexát způsobuje akutní hepatitidu a chronickou hepatotoxicitu (fibróza a cerróza). Chronická toxicita je potenciálně smrtelná a obvykle se objevuje po delším používání (obvykle 2 roky a více) a po celkové kumulativní dávce nejméně 1,5 gramu. Ve studiích prováděných na pacientech s psoriázou Zdá se, že hepatotoxicita je funkcí celkové kumulativní dávky a zdá se, že je zvýšena alkoholismem, obezitou, cukrovkou a stářím. Po podání methotrexátu jsou často pozorovány přechodné abnormality jaterních parametrů, které obvykle nepředstavují důvod pro úpravu léčby. Trvalé jaterní abnormality a / nebo snížení sérového albuminu mohou naznačovat závažnou jaterní toxicitu.
Pokud výsledky jaterní biopsie vykazují mírné změny (Roenigkova stupnice I, II, IIIa), lze v léčbě methotrexátem pokračovat sledováním pacienta podle výše uvedených doporučení. Léčba methotrexátem by měla být ukončena u všech pacientů, kteří vykazují trvalé abnormality testů jaterních funkcí a odmítají podstoupit jaterní biopsii, a u všech pacientů, u nichž biopsie jater vykazuje středně závažné až závažné změny (stupnice Roenigk IIIb nebo IV).
Imunologické stavy
Methotrexát by měl být používán s extrémní opatrností v přítomnosti aktivních infekcí a je obecně kontraindikován u pacientů s manifestními nebo laboratorně prokázanými syndromy imunodeficience.
Imunizace
Očkování může být během léčby methotrexátem neúčinné.Očkování živými virovými vakcínami se obecně nedoporučuje. U pacientů léčených methotrexátem byly hlášeny případy diseminované vakcinační infekce po imunizaci virem neštovic.
Infekce
Může dojít k zápalu plic (což může v některých případech vést k respiračnímu selhání). Při léčbě methotrexátem se mohou objevit život ohrožující oportunní infekce, zejména zápal plic Pneumocystis carinii. Pokud se u pacienta projeví plicní příznaky, měla by být vždy zvážena možnost Penumocystis carinii pneumonia.
Nervový systém
Po intravenózním podání methotrexátu byly hlášeny případy leukoencefalopatie u pacientů podstupujících kraniospinální ozařování. U pediatrických pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií léčených středními dávkami methotrexátu podávaného intravenózně (1 g / m2) byla s neočekávaně zvýšenou frekvencí hlášena těžká neurotoxicita, často se projevující jako fokální nebo generalizované záchvaty. U symptomatických pacientů byla ve studiích využívajících diagnostické zobrazovací metody běžně pozorována mikroangiopatická leukoencefalopatie a / nebo kalcifikace. Chronická leukoencefalopatie byla také hlášena u pacientů, kteří opakovaně dostávali vysoké dávky methotrexátu se záchranou folinátu vápenatého, a to i bez ozáření lebky. Byly také zaznamenány případy leukoencefalopatie u pacientů užívajících perorální methotrexát. Stažení Methotrexátu nevede vždy k úplnému uzdravení.
U pacientů léčených vysokými dávkovými režimy byl pozorován přechodný akutní neurologický syndrom. Projevy tohoto neurologického syndromu mohou zahrnovat abnormality v chování, fokální senzoricko-motorické příznaky, včetně přechodné slepoty a abnormální reflexy. Přesná příčina není známa.
Po intratekálním použití methotrexátu lze toxicitu, která se může vyskytnout v centrálním nervovém systému, klasifikovat následovně: akutní chemická arachnoiditida projevující se příznaky jako např. Bolest hlavy, bolest zad, ztuhlost krku a horečka; subakutní myelopatie charakterizovaná např. Paraparézou / paraplegií s postižením jednoho nebo více kořenů míšního nervu; chronická leukoencefalopatie projevující se např. zmatením, podrážděností, somnolencí, ataxií, demencí, záchvaty a kómatem. centrální nervový systém může být progresivní a dokonce smrtelný. Bylo prokázáno ozařování lebky v kombinaci s intratekálním podáním methotrexátu aby se zvýšil výskyt leukoencefalopatie.Po intratekálním podání methotrexátu by měly být sledovány známky neurotoxicity (meningeální podráždění, trvalá nebo přechodná paréza, encefalopatie).
Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může způsobit akutní encefalitidu a akutní encefalopatii s fatálním koncem.
Byly hlášeny případy pacientů s periventrikulárním lymfomem centrálního nervového systému, u nichž se vyvinula mozková kýla při intratekálním podání methotrexátu.
Dýchací systém
Plicní příznaky a symptomy, například suchý neproduktivní kašel, horečka, kašel, bolest na hrudi, dušnost, hypoxémie a rentgenový infiltrát hrudníku nebo nespecifická pneumonie vyskytující se během léčby methotrexátem, mohou naznačovat potenciálně škodlivé poranění a vyžadují přerušení léčby a pečlivé sledování. Plicní léze se mohou objevit při jakékoli dávce. Infekce (včetně zápalu plic) by měla být vyloučena.
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje.
Močový systém
Methotrexát může způsobit poškození ledvin, které může vést k akutnímu selhání ledvin. Doporučuje se věnovat mimořádnou pozornost renálním funkcím včetně adekvátní hydratace, alkalizace moči, dávkování methotrexatémie a hodnocení renálních funkcí.
Kůže
Po jedné nebo více dávkách methotrexátu byly hlášeny závažné, příležitostně smrtelné kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) a multiformní erytém.
Reakce se objevily během několika dnů po perorálním, intramuskulárním, intravenózním nebo intratekálním podání methotrexátu. Po přerušení léčby bylo hlášeno uzdravení.
Laboratorní testy
Všeobecné
Pro řádné klinické hodnocení pacientů, kteří podstoupí nebo podstupují léčbu methotrexátem, by měly být provedeny následující laboratorní testy: kompletní krevní obraz s počtem krevních destiček, hematokrit, analýza moči, test funkce ledvin a test funkce jater. Kromě toho by měl být proveden rentgen hrudníku. Účelem těchto testů je zjistit přítomnost jakýchkoli dysfunkcí a je nutné je provést před, během a na konci terapie. Častější sledování může být také indikováno na začátku léčby nebo při změně dávky, nebo v obdobích zvýšeného rizika vysokých hladin methotrexátu v krvi (např. Dehydratace) .První měsíc prvního týdne terapii a poté 3krát týdně. Může být užitečné nebo důležité provést jaterní biopsii nebo biopsii kostní dřeně během dlouhodobé terapie nebo ve vysokých dávkách.
Test plicní funkce
Testy plicních funkcí mohou být užitečné v případě podezření na plicní onemocnění, zejména pokud jsou k dispozici základní údaje
Sérové hladiny methotrexátu
Monitorování sérových hladin methotrexátu může významně snížit jeho toxicitu a úmrtnost. Pacienti s následujícími stavy jsou náchylní k rozvoji vysokých nebo prodloužených hladin methotrexátu a mají prospěch z pravidelného monitorování hladin: pleurální výpotek, ascites, okluze gastrointestinálního traktu, předchozí léčba cisplatinou, dehydratace, acidurie, zhoršená funkce ledvin.
Někteří pacienti mohou mít prodlouženou clearance methotrexátu bez těchto charakteristik. Je důležité, aby byli pacienti identifikováni do 48 hodin, protože toxicita methotrexátu nemusí být reverzibilní, pokud je záchrana kalcium-folinátu zpožděna o více než 42-48 hodin.
Způsob monitorování koncentrací methotrexátu se liší od centra k centru.
Monitorování koncentrací methotrexátu by mělo zahrnovat stanovení hladin methotrexátu za 24, 48 nebo 72 hodin a zhodnocení rychlosti snížení koncentrací methotrexátu (nebo určení, jak dlouho pokračovat v záchraně pomocí kalcium -folinátu).
Použití u starších pacientů:
Vzhledem k poškození jaterních a renálních funkcí a sníženým rezervám folátu u starších pacientů je třeba zvážit snížení dávek a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli nejčasnějším známkám toxicity.
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů byla stanovena pouze pro protinádorovou chemoterapii. Byla hlášena smrtelná toxicita v důsledku chyb při výpočtu intravenózní a intratekální dávky. Zvláštní pozornost je třeba věnovat výpočtům dávek.
Léčivý přípravek obsahující sodík proto není vhodný pro subjekty, které musí dodržovat dietu s nízkým obsahem sodíku.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Salicyly, některé sulfonamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliny a chloramfenikol mohou vytlačit methotrexát z vazby na plazmatické proteiny.
Methotrexát se částečně váže na sérový albumin a toxicitu lze zvýšit vytěsněním způsobeným jinými silně se vážícími léky na plazmatické proteiny, jako jsou salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy.
Protože je methotrexát vylučován v nezměněné formě renální exkrecí po glomerulární filtraci, aktivní tubulární sekreci a pasivní tubulární reabsorpci, může jakékoli nefrotoxické léčivo snížit renální exkreci methotrexátu. Proto je v průběhu léčby methotrexátem doporučeno tyto léky nepodávat. „Renální tubulární transport methotrexátu je snížen probenecidem, použití methotrexátu s tímto léčivem by mělo být pečlivě sledováno. Fenylbutazon v kombinaci s methotrexátem v některých případech způsobil toxicitu s horečkou a ulcerací kůže, útlumem kostní dřeně a smrtí při septikémii. Mechanismus tohoto účinku je trojí: vytlačení methotrexátu z vazby na plazmatické proteiny, inhibice renální tubulární sekrece a deprese kostní dřeně. Kromě toho se zdá, že fenylbutazon také způsobuje poškození ledvin, což může vést k hromadění methotrexátu.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány před nebo ve spojení s vysokodávkovými režimy methotrexátu, jako jsou ty, které se používají při léčbě osteosarkomu.Bylo hlášeno, že souběžné podávání NSAID s vysokodávkovou terapií Methotrexát v průběhu času zvyšuje a prodlužuje sérové hladiny methotrexátu, což má za následek úmrtí v důsledku závažné hematologické a gastrointestinální toxicity (viz 4.4).
Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvýšit riziko pancytopenie
Bylo hlášeno, že NSAID a salicyláty snižují tubulární sekreci methotrexátu na zvířecím modelu a mohou potencovat jeho toxicitu zvýšením methotrexatémie. Proto je třeba opatrnosti v případě souběžného podávání NSAID nebo salicylátů s nižšími dávkami methotrexátu (viz 4.4).
Při léčbě pacientů s osteosarkomem je třeba opatrnosti při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickým chemoterapeutickým činidlem (např. Cisplatinou). Clearance methotrexátu je snížena cisplatinou.
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a širokospektrá gastrointestinální (neabsorbovatelná) antibiotika, mohou snížit střevní absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací tím, že inhibují střevní flóru a potlačují metabolismus léčiva bakteriemi.
Peniciliny a sulfonamidy mohou snížit renální clearance methotrexátu; Při nízkých i vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové koncentrace methotrexátu se souběžnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Užívání methotrexátu s peniciliny by proto mělo být pečlivě sledováno.
Potenciální zvýšení hepatotoxicity související se souběžným podáváním methotrexátu s jinými hepatotoxickými látkami nebylo hodnoceno. V takových případech však byla hlášena hepatotoxicita. Pacienti na Methotrexátu, kteří užívají jiná potenciálně hepatotoxická léčiva (např. Leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin), by proto měli být pečlivě sledováni z hlediska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Methotrexát může snížit clearance theofylinu; Při současném podávání s methotrexátem by měly být monitorovány hladiny teofylinu.
Bylo hlášeno, že trimethoprim / sulfamethoxazol má ve vzácných případech za následek zvýšenou supresi kostní dřeně u pacientů léčených methotrexátem, pravděpodobně v důsledku snížené tubulární sekrece a / nebo aditivního antipholického účinku.
Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinů. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu proto může vyžadovat úpravu dávkování.
Vitamínové přípravky, které obsahují kyselinu listovou nebo deriváty, mohou snížit odpověď na systémově podávaný methotrexát, ale stavy nedostatku folátu mohou zvýšit toxicitu methotrexátu. Vysoké dávky leukovorinu mohou snížit účinnost methotrexátu podávaného intratekálně.
Methotrexát podávaný současně s radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.
04.6 Těhotenství a kojení
Viz body 4.3 a 4.4.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé účinky uvedené v bodě 4.8 jako závratě a únava mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří: ulcerózní stomatitida, leukopenie, nevolnost a břišní potíže. Další často hlášené nežádoucí účinky jsou: pocity malátnosti a nadměrné únavy, zimnice a horečka, závratě, menší odolnost vůči infekcím. Závažnost a výskyt akutních vedlejších účinků obecně souvisí s dávkováním a frekvencí podávání.
Další možné nežádoucí účinky jsou uvedeny níže. V onkologickém obrazu souběžná léčba a již existující porucha ztěžují přiřazení specifické reakce k methotrexátu.
Kůže: erytematózní vyrážka, multiformní erytém, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom, nekróza kůže, exfoliativní dermatitida, ulcerace kůže, pruritus, kopřivka, fotosenzitivita, změny pigmentace, alopecie, ekchymóza, telangiektázie, akné, furunkulóza, výskyt uzlíky.
Poruchy lymfatického systému a krve: deprese aktivity kostní dřeně, potlačení krvetvorby, leukopenie, pancytopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, eozinofilie, anémie, hypogamaglobulinémie, krvácení na různých místech, septikémie, aplastická anémie, reverzibilní lymfadenopatie a lymfoproliferativní poruchy (včetně lymfoproliferativních poruch)
Poruchy metabolismu a výživy: cukrovka.
Zažívací ústrojí: pankreatitida, enteritida, gingivitida, faryngitida, stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem, hemateméza, meléna, gastrointestinální vřed a krvácení, jaterní toxicita vedoucí k akutní atrofii jater, nekróze, tukové degeneraci, chronické fibróze nebo cirhóze akutní hepatitida, redukční sérum hladiny albuminu, zvýšení jaterních enzymů, selhání jater.
Urogenitální systém: těžká nefropatie / renální insuficience, azotemie, cystitida, hematurie, změny ovogeneze nebo spermatogeneze, přechodná oligospermie, menstruační poruchy, leukorea, vaginální výtok, dysurie, sterilita, potraty, malformace plodu, ztráta libida, impotence, neplodnost.
Poruchy nervového systému: bolest hlavy, somnolence, rozmazané vidění, poruchy řeči včetně dysartrie a afázie, leukoencefalopatie (po perorálním podání), hemiparéza, paréza a křeče (pouze po parenterálním podání). U režimů s nízkou dávkou byla hlášena přechodná kognitivní dysfunkce, změny nálady, neobvyklé pocity v hlavě, epizody leukoencefalopatie / encefalopatie (pouze po parenterálním podání). Afázie, hemiparéza, paréza a křeče, pokud jsou zjištěny, obvykle souvisejí s krvácením nebo komplikacemi způsobenými intra -arteriální katetrizace Po intratekálním podání byly zjištěny křeče, parézy, zvýšený tlak mozkomíšního moku.
Poruchy imunitního systému: anafylaktoidní reakce, hypogamaglobulinémie.
Kardio-oběhový systém: perikarditida, perikardiální výpotek, hypotenze a tromboembolické příhody (včetně arteriální trombózy, mozkové trombózy, hluboké žilní trombózy, trombózy sítnicových žil, tromboflebitidy a plicní embolie), vaskulitidy.
Infekce a infestace: U pacientů léčených methotrexátem pro neoplastická a nenádorová onemocnění byly hlášeny případy oportunních infekcí, včetně smrtelných. Nejčastější infekcí byla pneumonie, včetně pneumonie způsobené Pneumocystis carinii. Mezi další hlášené infekce patří nocardióza, histoplazmóza, kryptokokóza, Herpes zoster, hepatitida Herpes simplex a diseminovaný herpes simplex; fatální sepse, cytomegalovirové infekce včetně cytomegalovirové pneumonie.
Psychiatrické poruchy: změny nálady, přechodná kognitivní dysfunkce.
Oční aparát: zánět spojivek, závažné změny vidění neznámé etiologie,
dočasná slepota / ztráta zraku, rozmazané vidění.
Benigní a maligní novotvary (včetně cystických forem a polypů): lymfomy, včetně reverzibilního lymfomu, syndromu rozpadu nádoru (pouze po parenterálním podání).
Těhotenství, perinatální období a šestinedělí: abnormality plodu, úmrtí plodu, potrat.
Dýchací systém: plicní fibróza; objevila se intersticiální pneumonie včetně úmrtí a příležitostně chronická obstrukční plicní nemoc, alveolitida, intersticiální, faryngitida.
Další nežádoucí účinky: artralgie / myalgie, metabolické změny, diabetes, osteoporóza, proteinurie, syndrom rozpadu nádoru, nekróza měkkých tkání a osteonekróza, buněčná atypie různých tkání, bolestivé eroze psoriatických plaků, stresové zlomeniny. Byly také hlášeny anafylaktoidní reakce a náhlé úmrtí.
04.9 Předávkování
Podle zkušeností po uvedení přípravku na trh se případy předávkování methotrexátem obecně vyskytly při orálním a intratekálním podání, přestože byly hlášeny případy předávkování intravenózním a intramuskulárním podáním.
Příznaky intratekálního předávkování methotrexátem jsou obvykle neurologické, včetně bolesti hlavy, nevolnosti a zvracení, křečí nebo záchvatů a akutní toxické encefalopatie. V některých případech nebyly hlášeny žádné příznaky. Byly hlášeny případy úmrtí na intratekálně podané předávkování. V těchto případech byla také hlášena mozečková hernie spojená se zvýšeným intrakraniálním tlakem a akutní toxickou encefalopatií.
V literatuře existují případy předávkování, ve kterých bylo k urychlení clearance methotrexátu použito intravenózní a intratekální podání karboxypethidázy G2.
Při prvních známkách ulcerace nebo krvácení, průjmu nebo výrazné deprese hematopoetického systému zadržte nebo snižte dávku.
Kalcium -folinát je indikován ke snížení toxicity a proti účinkům neúmyslně podaného předávkování methotrexátem. Podávání kalcium -folinátu by mělo být zahájeno co nejrychleji. Jak se interval mezi podáním methotrexátu a zahájením léčby kalcium -folinátem zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicitě klesá.
Kalcium -folinát, specifické antidotum methotrexátu, umožňuje neutralizovat toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice trávicího systému. V roli protijedu se folinát vápenatý používá v různých dávkách v závislosti na klinickém účinku, který má být dosažen.V případě náhodného předávkování se pro dosažení kompetitivního účinku doporučuje vápenatý folinát pro intravenózní infuzi (až 100 mg do 12 hodin. ); k dosažení metabolického biochemického účinku se doporučuje folinát vápenatý intramuskulárně (10-12 mg každých 6 hodin pro 4 dávky) nebo orálně (15 mg každých 6 hodin pro 4 dávky).
V případě náhodného podání by měl být kalcium -folinát podáván v dávkách stejných nebo vyšších než dávky methotrexátu během první hodiny; podávání kalcium -folinátu v následujících časech je méně účinné. Monitorování sérové koncentrace methotrexátu je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby kalcium -folinátem.
V případě masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo vysrážení methotrexátu a / nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani hemodialýza, ani peritoneální dialýza nezlepšily eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu však byla hlášena při použití intermitentní hemodialýzy pomocí dialyzátoru s vysokým tokem.
Náhodné intratekální předávkování může vyžadovat intenzivní systémovou podporu, vysoké dávky kalcium-folinátu, zásaditou diurézu a rychlou drenáž CSF a ventrikulo-bederní perfuzi.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika
ATC kód: L01BA01
Methotrexát je kompetitivní antagonista kyseliny listové Mechanismus účinku methotrexátu na molekulární úrovni je trojí: deplece intracelulárního folátu inaktivací dihydrofolicoreduktázy; přímá inhibice thymidylatosyntetázy; inhibice enzymů závislých na folátech zapojených do purinové neosyntézy. Silně, ale reverzibilně se váže na dihydrofolicoreduktázu, čímž inhibuje enzymatickou přeměnu kyseliny listové na tetrahydrofolovou.Tato enzymatická zástava vede k vyčerpání redukovaných folátů nezbytných pro přenos monokarbonových jednotek v mnoha biochemických reakcích zahrnujících biosyntézu kyseliny thymidylové ( nukleotid specifický pro DNA) a prekurzor purinů inosinové kyseliny nezbytný pro syntézu DNA i RNA.Nejdůležitějším mechanismem cytotoxicity methotrexátu je však inhibice syntézy kyseliny thymidylové. Methotrexát proto interferuje se syntézou a opravami DNA a replikací buněk.
Mechanismus účinku methotrexátu je úzce spojen s buněčným cyklem, působí především během syntézy DNA ve fázi S; ve skutečnosti jsou rychle se množící buněčné tkáně s vysokou růstovou frakcí (buňky v cyklu) nejcitlivější na cytotoxické účinky methotrexátu.
Aktivně proliferující tkáně, jako jsou rakovinné buňky, buňky kostní dřeně, embryonální buňky, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře, jsou na tento účinek obecně citlivější než metotrexát. Pokud je buněčná proliferace v nádorových tkáních větší než ve většině normálních tkání, může methotrexát narušit růst nádoru, aniž by došlo k nevratnému poškození normálních tkání.
Vysokodávkovaný methotrexát, následovaný záchranou folinátem vápenatým, se používá jako součást léčby pacientů s nemetastatickým osteosarkomem. Počáteční zdůvodnění léčby vysokými dávkami methotrexátu bylo založeno na selektivní záchraně. Normálních tkání kalcium-folinátu. Více Nedávné důkazy naznačují, že vysoké dávky methotrexátu mohou také překonat rezistenci na methotrexát způsobenou narušením aktivních transportních mechanismů, sníženou afinitou dihydrofolátreduktázy k methotrexátu, zvýšenými hladinami dihydrofolátreduktázy v důsledku „genové amplifikace nebo sníženou polyglutamací methotrexátu. Současný mechanismus účinku není znám.
Nízké dávky methotrexátu jsou schopné zadržet leukemické myeloblasty ve fázi S přibližně 20 hodin, zatímco nejsou aktivní na buňkách fáze G1, G2 nebo M. Vyšší dávky methotrexátu (> 30 mg / m2) zastavují myeloblasty ve fázi S na více než 48 hodin a zpomalit přechod buněk z fáze G2 do fáze S.
Methotrexát také inhibuje syntézu proteinů, protože redukované foláty působí jako kofaktory pro interkonverzi aminokyselin glycin na serin a homocystein na methionin. To může být mechanismus, který vysvětluje působení vysokých dávek methotrexátu na zastavení buněk fáze G1. Folicoreduktáza je sekundárním cílem, když je koncentrace intracelulárního methotrexátu vysoká; ve skutečnosti se za těchto konkrétních podmínek stávají primárními cíli thymidylatosyntetáza a purinová neosyntéza a právě tato chemická léze je zodpovědná za okamžitou cytolýzu.
Folicoreduktáza ve skutečnosti představuje "vysoce afinitní receptor" pro methotrexát, zatímco enzymy zahrnuté v biosyntéze purinů a thymidylatosynthetase se chovají jako "receptory s nízkou afinitou".
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po podání vysokých dávek methotrexátu od 50 do 200 mg / kg jsou během 6hodinové infuze dosaženy průměrné vrcholy plazmy v rozmezí od 0,14 mM do 1 mM podle trendu závislého na dávce. Plazma, superponovatelná s tou, která byla zjištěna u "použití konvenčních dávek, má třífázový trend s poločasem v první fázi asi 45", což odpovídá distribuční fázi; "poločas druhé fáze je proměnlivý mezi 2 a 3 hodinami a odpovídá na renální clearance; poločas konečné fáze je 8–12 hodin; prodloužení této fáze představuje kombinovaný účinek uvolňování z buněčných kompartmentů, z entero-jaterního oběhu a reabsorpce z renálních tubulů. Po intratekálním, intramuskulárním nebo intraperitoneálním podání, vrchol krve nastává v 15-30 “. Když je léčivo podáváno intratekálně, opouští mozkomíšní mok poměrně pomalu a plazmatické hladiny jsou udržovány 2 až 3krát déle než po IV podání. Proto může intratekální podání vést k vyšší toxicitě než podání parenterální.
Při dávkách 30 mg / m2 nebo nižších je methotrexát obecně dobře absorbován s průměrnou biologickou dostupností přibližně 60%. Absorpce dávek nad 80 mg / m2 je výrazně nižší, pravděpodobně v důsledku saturačního účinku.
Vazba na plazmatické bílkoviny:
Od 50% do 70% podaného methotrexátu se reverzibilně váže na plazmatické proteiny, zejména na albumin. V intersticiálních tekutinách je naopak vazba na proteiny nízká, pohybuje se v rozmezí od 0 do 17%. Změny obrazu sérového proteinu ovlivnit množství volného (extracelulárního) methotrexátu a následně na intracelulární penetraci a také na renální clearance O tento odkaz soutěží mnoho léků, jako jsou salicyláty, sulfonamidy, PABA, fenylbutazon atd.
Objemy zjevné distribuce, tkáňová difúze:
Po intravenózním podání je methotrexát rychle distribuován v objemu 18% tělesné hmotnosti, což odpovídá extracelulárnímu prostoru, a tedy v objemu 76% tělesné hmotnosti, což odpovídá celkové vodě organismu. Hladina jater s poměrem jater / plazmy 4 po 3 hodinách a 8 po 24 hodinách iv podání 80 mg / m2. Léčivo se koncentruje ve žlučníku až na> 1000násobek plazmatické hladiny, vylučuje se žlučí a nakonec se reabsorbuje, částečně, střevní sliznicí. K difúzi methotrexátu v subarachnoidálních prostorech, v pleurální a peritoneální dutině dochází pomalu a s charakteristikami podobnými pasivnímu transportu. Pokud jsou tyto „třetí prostory“ patologicky rozšířené, jako například v případě ascitického nebo pleurálního výpotku, mohou působit jako rezerva a prodloužit perzistenci methotrexátu v plazmatickém kompartmentu. Poměry koncentrace methotrexátu v plazmě vzhledem k: mléku, slzám, alkoholu a slinám jsou 20/1, 33/1, 300/1. Tkáně, ve kterých je methotrexát přednostně lokalizován, jsou: proximální tubul nefronu, střevní epitel a hepatocyty. Mechanismus penetrace methotrexátu do normálních a neoplastických buněk je aktivní, zprostředkován membránovým nosičem a tím i energetickým výdejem. Methotrexát soutěží se sníženým folát pro aktivní transport přes buněčnou membránu procesem zprostředkovaným jediným aktivním transportérem. Při sérových koncentracích větších než 100 mikromolárních se pasivní difúze stává primárním způsobem, kterým mohou být dosaženy účinné intracelulární koncentrace. Absorpce léčiva myeloblasty v u zdravých subjektů a leukemik dochází s určitou pomalostí a trvá 1 až 4 hodiny, než se vytvoří rovnováha V nádorových tkáních je dosaženo vyšších koncentrací methotrexátu než ve zdravých tkáních.
Kinetika průchodu hematoencefalické bariéry:
Hematoencefalická bariéra brání systémově podávanému methotrexátu ve vstupu do CNS. Terapeuticky dávkovaný methotrexát neproniká hematoencefalickou bariérou při orálním nebo parenterálním podání. Vysoké koncentrace methotrexátu v mozkomíšním moku lze dosáhnout intratekálním podáním. Poměr CSF k plazmě koncentrace je 0,02 - 0,05. Při vysokých dávkách 50 mg / kg methotrexátu dosahuje koncentrace CSF 7 x 10-6M / l (po 6 hodinách infuze), zatímco u dávek rovných 100 mg / kg je to 3 x 10 -6M / l. Po intratekálním podání methotrexátu lék pomalu opouští toto oddělení a přechází do oběhu podle bimodální kinetiky: dva poločasy aab jsou 1,7 a 6,6 hodin. Druhý poločas b je prodloužen do 7,3 hodin, pokud je současně podáván acetazolamid, do 7,7 hodin, když je podáván probenec id (2 500 mg) nebo v 7,9 hodinách za přítomnosti intrakraniální hypertenze.
Dráha a kinetika eliminace:
Methotrexát je vylučován močí, stolicí a žlučí; clearance methotrexátu z plazmy je přibližně 110 mg / min / m2, z čehož více než 90% je způsobeno renální emunkturou (pokud je funkce ledvin neporušená). Přibližně 43% podané dávky se objeví v moči během první hodiny Téměř polovina intravenózně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do moči do 6 hodin po podání; toto procento stoupá na 90% do 24 hodin a 95% do 30 hodin. K renální eliminaci léčiva a filtraci dochází glomerulárně hlavně aktivní tubulární sekrecí . Méně než 2% dávky podané na i.v. vylučuje se stolicí. Zpožděná clearance léčiva může nastat v přítomnosti „rezerv třetího prostoru“, jako v případě velkých pleurálních nebo peritoneálních výpotků.
Vylučování ledvinami je hlavní cestou eliminace a závisí na dávce a způsobu podání. Při IV podání se 80-90% podané dávky vyloučí v nezměněné podobě do moči do 24 hodin. Existuje omezené vylučování žlučí, které činí přibližně 10% nebo méně z podané dávky. Předpokládá se enterohepatální oběh methotrexátu.
Vylučování ledvin probíhá prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece. Zhoršená funkce ledvin a souběžné užívání léků, jako jsou slabé organické kyseliny, které také podléhají tubulární sekreci, mohou výrazně zvýšit sérové hladiny methotrexátu. Vynikající korelace mezi clearance methotrexátu a byla hlášena clearance endogenního kreatininu. Míra clearance methotrexátu se velmi liší a obecně klesá při vysokých dávkách. Zpožděná clearance léčiva byla identifikována jako jeden z hlavních faktorů odpovědných za toxicitu methotrexátu. Předpokládá se, že toxicita methotrexátu pro normální tkáně závisí spíše na délce expozice léku než na dosažených maximálních úrovních. Když pacient vykazuje opožděnou eliminaci léčiva v důsledku poruchy funkce ledvin, šíření do třetího z jiných důvodů mohou sérové koncentrace methotrexátu zůstat zvýšené po delší dobu.
Potenciální toxicita režimů vysokých dávek nebo opožděné vylučování je sníženo podáním kalcium -folinátu během závěrečné fáze eliminace methotrexátu z plazmy.
Metabolismus:
Po absorpci je methotrexát přeměněn intracelulárním a jaterním metabolismem na polyglutamátové formy, které pak mohou být převedeny zpět na methotrexát hydrolázou. Tyto polyglutamáty působí jako inhibitory dihydrofolátreduktázy a thymidylát syntetázy. Malé množství polyglutamátu Methotrexát může zůstat v tkáních delší dobu. Retence a prodloužený farmakologický účinek těchto aktivních metabolitů se u různých typů buněk, tkání a nádorů liší. V běžně předepsaných dávkách může dojít k malému množství přeměny na 7-hydroxymethotrexát. Akumulace tohoto metabolitu může být významná při vysokých dávkách používaných pro osteogenní sarkom. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexátu ve vodě je 3–5krát nižší než u methotrexátu.
Přibližně 6% podané dávky i.v. a 35% orálně podané dávky je metabolizováno na 7-hydroxymethotrexát v enterohepatálním oběhu působením aldehyd oxidázy a na 2,4 diamino-N10-methylpteroovou kyselinu (DAMPA) působením střevní bakteriální flóry . Tyto metabolity byly izolovány a identifikovány v plazmě a moči pacientů, zatímco polyglutamátové deriváty methotrexátu byly nalezeny v játrech. 7-hydroxy-methotrexát by byl zodpovědný za nefrotoxicitu léčiva používaného ve vysokých dávkách kvůli jeho špatné rozpustnosti ve vodě.
Poločas: Hlášený terminální poločas methotrexátu je přibližně 3–10 hodin u pacientů léčených revmatoidní artritidou nebo nízkou dávkou rakoviny (méně než 30 mg / m2). U pacientů, kteří dostávají vysoké dávky methotrexátu, je konečný poločas 8 - 15 hodin.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
LD50 u myší bylo 94 ± 9 mg / kg pro i.p. podání; při perorálním podání to místo toho činilo 180 ± 45 mg / kg. U potkanů byl LD50 variabilní mezi 6 a 25 mg / kg pro i.p.
Pokud je methotrexát podáván potkanům od 14. dne do 18. dne těhotenství, může vyvolat: úbytek hmotnosti matky, resorpci, potrat nebo hypotrofii plodu. Lék může vyvolat ukončení březosti u různých živočišných druhů, jako jsou: myši, krysy, králíci. U zvířat, která dostávala lék v opakovaných dávkách nad 0,5 mg / kg, byla někdy pozorována anorexie, vodnatý průjem a vaginální krvácení, zatímco s jednorázovými dávkami 1,6 mg / kg žádné takové účinky nebyly nalezeny.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
METHOTREXATE 50 mg prášek pro injekční roztok:
Chlorid sodný, hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 500 mg prášek pro injekční roztok:
Hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 1 g prášek pro injekční roztok:
Hydroxid sodný. Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekční roztok:
Hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekční roztok:
Hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekční roztok:
Hydroxid sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
METHOTREXATE 5 g / 50 m1 injekční roztok:
Hydroxid sodný, voda na injekci.
Neobsahuje konzervační látky.
06.2 Neslučitelnost
Methotrexát je kompatibilní s: dextróza v Ringerově laktátu, dextróza v Ringerově, dextróza v chloridu sodném, dextróza ve vodě, Ringerův laktát, chlorid sodný.
Methotrexát by neměl být podáván s jinými léky ve stejné infuzi.
06.3 Doba platnosti
Prášek pro injekční roztok: 3 roky.
Injekční roztok: 2 roky.
Datum exspirace se vztahuje na produkt v neporušeném obalu, správně skladovaný.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Methotrexát prášek pro injekční roztok: skladujte při teplotě nepřesahující 25 ° C.
Chraňte před světlem a vlhkostí.
Přípravek by měl být použit okamžitě po rekonstituci; veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.
Methotrexate injekční roztok: skladujte při teplotě mezi 15 ° C-22 ° C. Chraňte před světlem.
Po prvním výběru nelze výrobek znovu použít; veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
Methotrexát prášek pro injekční roztok:
Skleněná láhev typu I nebo III - Gumová zátka pro lyofilizát s hliníkovým těsněním.
- láhev 50 mg
- láhev 500 mg
- 1 g láhev
Methotrexate injekční roztok:
Skleněná láhev typu I.
Gumový uzávěr s hliníkovým těsněním.
- lahvička 50 mg / 2 ml
- lahvička 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml lahvička
- lahvička 5 g / 50 ml
06.6 Návod k použití a zacházení
Každou láhev použijte pouze jednou.
Pokud se vytvoří sraženina, musí být roztok zlikvidován.
Nepodávejte Methotrexate s jinými léky ve stejné infuzi.
Lidé, kteří jsou v kontaktu s protinádorovými léky nebo pracují v oblastech, kde se tyto léky používají, mohou být těmto činitelům vystaveni buď kontaktem se vzduchem, nebo přímým kontaktem s kontaminovanými předměty. Potenciální účinky na zdraví lze omezit dodržováním institucionálních postupů, publikovaných pokynů a místních předpisů týkajících se přípravy, podávání, přepravy a likvidace nebezpečných léčiv. Neexistuje obecná shoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné a vhodné
Methotrexát prášek pro injekční roztok:
Methotrexát 500 mg a Methotrexát 1 g prášek pro injekční roztok je třeba bezprostředně před použitím rekonstituovat 10 ml a 20 ml vody na injekci nebo 5% fyziologického roztoku nebo roztoku dextrózy, neobsahujícím žádná konzervační činidla. Získejte roztok o stejné koncentraci na 50 mg / ml rekonstituujte lahvičku obsahující 1 g methotrexátu v 19,4 ml tekutiny.
Methotrexat 50 mg prášek pro injekční roztok musí být rozpuštěn bezprostředně před použitím vodou na injekci za použití 20 ml vody.
Pokud jsou vysoké dávky methotrexátu podávány intravenózní infuzí, zřeďte celkovou dávku v 5% roztoku dextrózy.
Pro intratekální podání rekonstituujte na koncentraci 1 mg / ml pomocí vhodného sterilního roztoku bez konzervačních látek, jako je fyziologický roztok.
Methotrexate injekční roztok
Pokud je to nutné, může být roztok dále zředěn bezprostředně před použitím fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem dextrózy, který neobsahuje žádné konzervační látky.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Methotrexate 50 mg prášek pro injekční roztok - A.I.C. Č. 019888041
Methotrexate 500 mg prášek pro injekční roztok - A.I.C. Č. 019888054
Methotrexate 1 g prášek pro injekční roztok - A.I.C. Č. 019888104
Methotrexat 50 mg / 2 ml injekční roztok - A.I.C. Č. 019888080
Methotrexate 500 mg / 20 ml injekční roztok - A.I.C. Č. 019888092
Methotrexate 1 g / 10 ml injekční roztok - A.I.C. Č. 019888066
Methotrexate 5 g / 50 ml injekční roztok - A.I.C. Č. 019888078
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Methotrexat 50 mg prášek pro injekční roztok - září 1963 / červen 2005
Methotrexat 500 mg prášek pro solut. injekční: září 1984 / červen 2005
Methotrexát 1 g prášek pro injekční roztok: duben 2000 / červen 2005
Methotrexat 50 mg / 2 ml injekční roztok: duben 2000 / červen 2005
Methotrexate 500 mg / 20 ml injekční roztok: duben 2000 / červen 2005
Methotrexate 1 g / 10 ml injekční roztok: duben 2000 / červen 2005
Methotrexate 5 g / 50 ml injekční roztok: duben 2000 / červen 2005
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
Březen 2009