Aktivní složky: Apripitant
EMEND 125 mg tvrdé tobolky
EMEND 80 mg tvrdé tobolky
Příbalové letáky Emend jsou k dispozici pro velikosti balení: - EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky
- EMEND 125 mg prášek pro perorální suspenzi
Proč se používá Emend? K čemu to je?
EMEND obsahuje léčivou látku aprepitant a patří do skupiny léků nazývaných „antagonisté receptoru neurokininu 1 (NK1)“. Mozek má specifickou "oblast, která ovládá nevolnost a zvracení. EMEND funguje tak, že blokuje signály vysílané do této oblasti, čímž snižuje nevolnost a zvracení. Kapsle EMEND se používají u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších společně s dalšími. Léky k prevenci nevolnosti a zvracení způsobené chemoterapií (léčba rakoviny), které jsou silnými a středně silnými induktory nevolnosti a zvracení (např. cisplatina, cyklofosfamid, doxorubicin nebo epirubicin).
Kontraindikace Kdy by Emend neměl být používán
Neužívejte EMEND:
- jestliže jste vy nebo dítě alergičtí na aprepitant nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku
- s léky obsahujícími pimozid (látka používaná k léčbě psychiatrických onemocnění), terfenadin a astemizol (používané při senné rýmě a jiných alergiích), cisaprid (používaný k léčbě zažívacích potíží). Informujte svého lékaře, pokud Vy nebo dítě užíváte tyto léky, protože je třeba změnit terapii, než Vy nebo dítě začnete užívat přípravek EMEND.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před podáním přípravku Emend
Před užitím přípravku EMEND nebo podáním tohoto léku svému dítěti se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Před léčbou tímto léčivým přípravkem informujte svého lékaře, pokud máte vy nebo dítě onemocnění jater, protože játra jsou důležitá pro štěpení léčiva v těle. Váš lékař proto může potřebovat zkontrolovat stav vašich jater nebo dítěte.
Děti a dospívající
Nedávejte EMEND 80 mg tobolky dětem mladším 12 let, protože 80 mg tobolky nebyly v této populaci studovány.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou ovlivnit účinek přípravku Emend
EMEND může ovlivňovat jiné léky jak během léčby, tak po ní. Existují některá léčiva, která nelze užívat s přípravkem EMEND (jako je pimozid, terfenadin, astemizol a cisaprid) nebo která vyžadují úpravu dávky (viz také: „Neužívejte přípravek EMEND“).
Účinky přípravku EMEND nebo jiných léků mohou být ovlivněny, pokud vy nebo vaše dítě užíváte přípravek EMEND společně s dalšími léky, včetně níže uvedených. Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte některý z následujících léků:
- léky na kontrolu porodnosti, které mohou zahrnovat antikoncepční pilulky, kožní náplasti, implantáty a některá nitroděložní tělíska uvolňující hormony (IUD), nemusí správně fungovat, pokud jsou užívány společně s přípravkem EMEND. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po použití přípravku EMEND by měla být použita jiná nebo dodatečná nehormonální metoda antikoncepce.
- cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (imunosupresiva)
- alfentanil, fentanyl (používané k léčbě bolesti)
- chinidin (používá se k léčbě nepravidelného srdečního tepu)
- irinotekan, etoposid, vinorelbin, ifosfamid (léky používané k léčbě rakoviny)
- léky obsahující alkaloidy odvozené od námelu, jako je ergotamin a diergotamin (používané k léčbě migrény)
- warfarin, acenokumarol (antikoagulancia; mohou být nutné krevní testy)
- rifampicin, klarithromycin, telithromycin (antibiotika používaná k léčbě infekcí)
- fenytoin (lék používaný k léčbě záchvatů)
- karbamazepin (používá se k léčbě deprese a epilepsie)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (léky používané ke zklidnění nebo ke spánku)
- Třezalka tečkovaná (bylinný přípravek používaný k léčbě deprese)
- inhibitory proteázy (používané k léčbě infekcí HIV)
- ketokonazol kromě šamponu (používá se k léčbě Cushingova syndromu, který se vyznačuje tím, že tělo produkuje příliš mnoho kortizolu)
- itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (antimykotika)
- nefazodon (používá se k léčbě deprese)
- kortikosteroidy (jako je dexamethason a methylprednisolon)
- léky proti úzkosti (jako alprazolam)
- tolbutamid (lék používaný k léčbě cukrovky) Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte, jste v nedávné době užíval nebo byste mohl užívat jiné léky.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Tento lék by neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Pokud jste Vy nebo dítě těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Informace o antikoncepci viz „Jiné léky a EMEND“.
Není známo, zda se EMEND vylučuje do lidského mléka; Kojení se proto během léčby tímto přípravkem nedoporučuje.Před užitím tohoto léku je důležité sdělit svému lékaři, zda vy nebo dítě kojíte nebo o kojení uvažujete.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je třeba vzít v úvahu, že někteří lidé po užití přípravku EMEND pociťují závratě a ospalost. Pokud se vám nebo vašemu dítěti točí hlava nebo jste ospalí, vyhněte se po užití tohoto léku řízení, jízdě na kole nebo obsluze strojů nebo nástrojů (viz „Možné nežádoucí účinky“).
EMEND obsahuje sacharózu
Kapsle EMEND obsahují sacharózu. Pokud vám lékař řekl, že vy nebo dítě nesnášíte některé cukry, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léku.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Emend: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek nebo jej podávejte svému dítěti přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jisti, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Vždy užívejte EMEND společně s jinými léky, abyste předešli nevolnosti a zvracení. Po léčbě přípravkem EMEND vás lékař může požádat, abyste vy nebo vaše dítě pokračovali v užívání dalších léků včetně kortikosteroidů (jako je dexamethason) a „antagonistů 5-HT3“ (jako je „ondansetron), abyste předešli nevolnosti a zvracení. Poraďte se se svým lékařem, lékárník nebo zdravotní sestra, pokud si nejste jisti.
Doporučená perorální dávka přípravku EMEND je:
- Den 1:
- jedna 125mg tobolka 1 hodinu před zahájením chemoterapie
- 2. a 3. den:
- jedna 80mg tobolka každý den.
- Pokud není podána chemoterapie, užívejte EMEND ráno.
- Pokud je podána chemoterapie, vezměte
EMEND 1 hodinu před zahájením chemoterapie. EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tobolku spolkněte celou a zapijte tekutinou.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek EMEND
Pokud vy nebo dítě vynecháte dávku, požádejte o radu svého lékaře.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Předávkování Co dělat, když jste užil příliš mnoho přípravku Emend
Neužívejte více tobolek, než doporučuje lékař. Pokud jste Vy nebo dítě užili příliš mnoho tobolek, okamžitě vyhledejte lékaře.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Emend
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Přestaňte užívat přípravek EMEND a neprodleně navštivte lékaře, pokud vy nebo vaše dítě zpozorujete některý z následujících nežádoucích účinků, které mohou být závažné a u kterých můžete vy nebo vaše dítě potřebovat naléhavou lékařskou péči:
- kopřivka, vyrážka, svědění, potíže s dýcháním nebo polykáním (frekvence není známa, z dostupných údajů nelze určit); to jsou příznaky alergické reakce.
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou uvedeny níže.
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí) jsou:
- zácpa, poruchy trávení
- bolest hlavy
- únava
- ztráta chuti k jídlu
- škytavka
- zvýšení množství jaterních enzymů v krvi.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) jsou:
- závratě, ospalost,
- akné, vyrážka
- úzkost,
- říhání
- nevolnost, zvracení, pálení žáhy, bolest žaludku, sucho v ústech, vítr
- zvýšená bolest nebo pálení při močení
- slabost, celkový pocit nevolnosti
- zrudnutí / zarudnutí obličeje nebo kůže
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep
- horečka se zvýšeným rizikem infekce, snížení počtu červených krvinek.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí) jsou:
- potíže s myšlením, nedostatek energie, změněná chuť
- citlivost kůže na slunce, nadměrné pocení, mastná kůže, kožní léze, svědivá vyrážka, Stevens-Johnsonův syndrom / toxická epidermální nekrolýza (vzácná závažná kožní reakce)
- euforie (pocit extrémního štěstí), dezorientace
- bakteriální infekce, houbová infekce
- těžká zácpa, žaludeční vřed, zánět tenkého střeva a tlustého střeva, léze v ústech, střevní plyn
- časté močení, vylučování většího množství moči než obvykle, cukr nebo krev v moči
- nepohodlí na hrudi, otoky, změna způsobu chůze
- kašel, slizniční výtok vzadu v krku, podráždění hrdla, kýchání, bolest v krku
- oční výtok a svědění
- zvonění v uších
- svalové křeče, svalová slabost
- nadměrná žízeň
- pomalý srdeční tep, onemocnění srdce a cév
- snížení počtu bílých krvinek, snížení hladiny sodíku v krvi, úbytek hmotnosti.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás nebo dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
<Jiná informace
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Kapsli nevyjímejte z blistru, dokud se ji chystáte užít.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Další "> Další informace
Co EMEND obsahuje
EMED 80 mg tvrdé tobolky:
- Aktivní složkou je aprepitant. Jedna tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
- Dalšími složkami jsou: sacharóza, mikrokrystalická celulóza (E 460), hydroxypropylcelulóza (E 463), laurylsulfát sodný, želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, hydroxid draselný a černý oxid železitý (E 172).
EMED 125 mg tvrdé tobolky:
- Aktivní složkou je aprepitant. Jedna 125 mg tvrdá tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg.
- Dalšími složkami jsou: sacharóza, mikrokrystalická celulóza (E 460), hydroxypropylcelulóza (E 463), laurylsulfát sodný, želatina, oxid titaničitý (E 171), šelak, hydroxid draselný, černý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý ( E 172) a žlutý oxid železitý (E 172).
Popis toho, jak EMEND vypadá a obsah balení
EMED 80 mg tvrdé tobolky:
80mg tvrdá tobolka je neprůhledná s bílým víčkem a tělem s černým inkoustem vytištěným radiálně na těle „461“ a „80 mg“.
EMEND 80 mg tvrdé tobolky jsou k dispozici v následujících velikostech balení:
- Hliníkový blistr obsahující jednu 80mg tobolku
- Balíček 2denní léčby obsahující dvě 80mg tobolky
- 5 hliníkových blistrů, z nichž každý obsahuje jednu 80mg tobolku
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
EMED 125 mg tvrdé tobolky:
125 mg tvrdá tobolka je neprůhledná s bílým tělem a růžovým víčkem s radiálním potiskem „462“ a „125 mg“ na těle černým inkoustem.
EMEND 125 mg tvrdé tobolky jsou k dispozici v následujících velikostech balení:
- Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku
- 5 hliníkových blistrů, z nichž každý obsahuje jednu 125mg tobolku
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Abyste měli přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
EMEND TĚŽKÉ Kapsle
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna 125mg tobolka obsahuje aprepitantum 125 mg. Jedna 80mg tobolka obsahuje aprepitantum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 125 mg sacharosy (ve 125 mg tobolce).
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje 80 mg sacharózy (v 80 mg tobolce).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Tvrdá tobolka.
125mg tobolky jsou neprůhledné s bílým tělem a růžovým víčkem s radiálním potiskem „462“ a „125 mg“ na těle černým inkoustem. 80mg tobolky jsou neprůhledné s bílým tělem a víčkem s radiálním potiskem „461“ a „80 mg“ na těle černým inkoustem.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Prevence nevolnosti a zvracení spojených s vysoce a středně emetogenní chemoterapií rakoviny u dospělých a dospívajících od 12 let.
EMEND 125 mg / 80 mg se podává jako součást kombinované terapie (viz bod 4.2).
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
EMEND se podává po dobu 3 dnů jako součást režimu, který zahrnuje kortikosteroid a antagonistu 5-HT3.Doporučená dávka je 125 mg perorálně jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg perorálně jednou denně 2. a 3. den ráno.
Pro prevenci nevolnosti a zvracení spojených s emetogenní chemoterapií rakoviny se u dospělých doporučují následující režimy:
Vysoce emetogenní režim chemoterapie
Dexamethason by měl být podáván 30 minut před chemoterapií 1. den a ráno 2. až 4. den. Dávka dexamethasonu zohledňuje lékové interakce.
Středně emetogenní režim chemoterapie
Dexamethason by měl být podáván 30 minut před chemoterapií 1. den. Dávka dexamethasonu zohledňuje lékové interakce.
Pediatrická populace
Teenageři (12 až 17 let)
EMEND se podává po dobu 3 dnů jako součást režimu, který zahrnuje antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka pro tobolky EMEND je 125 mg orálně 1. den a 80 mg orálně 2. a 3. den. EMEND se podává orálně 1 hodinu před chemoterapií 1., 2. a 3. den. Pokud není chemoterapie podána 2. a 3. den, EMEND by měl být podáván ráno. Informace o vhodném dávkování viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC) vybraného antagonisty 5-HT3. Pokud je společně s EMENDem podáván kortikosteroid, jako je dexamethason, dávka kortikosteroidů by měla být podána 50%. obvyklá dávka (viz body 4.5 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost 80mg tobolky a 125mg tobolky nebyla prokázána u dětí mladších 12 let. Nejsou k dispozici žádné údaje. Informace o vhodném dávkování u kojenců, batolat a dětí od 6 měsíců do méně než 12 let věku, viz souhrn údajů o přípravku pro prášek pro perorální suspenzi.
Všeobecné
Údaje o účinnosti při kombinaci s jinými kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 jsou omezené. Další informace o souběžném podávání s kortikosteroidy viz bod 4.5. Viz souhrn údajů o přípravku podávaných léčivých přípravků obsahujících antagonisty 5-HT3.
Zvláštní populace
Starší lidé (≥ 65 let)
U starších osob není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Sex
Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Zhoršená funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou omezené údaje a u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Apripitant by měl být u těchto pacientů používán s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Způsob podání
Tvrdé tobolky se polykají celé.
EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
04.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.5).
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou omezené údaje a u pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. EMEND by měl být u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 5.2).
Interakce s CYP3A4
EMEND by měl být používán s opatrností u pacientů na souběžné perorální terapii s léčivými látkami metabolizovanými primárně CYP3A4 a s úzkým terapeutickým rozsahem, jako jsou cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alkaloidy odvozené od námelu, fentanyl a chinidin (viz bod 4.5) Kromě toho je třeba k souběžnému podávání s irinotekanem přistupovat velmi opatrně, protože kombinace může vést ke zvýšené toxicitě.
Souběžné podávání s warfarinem (substrát CYP2C9)
U pacientů na chronické léčbě warfarinem by měl být během léčby přípravkem EMEND a po dobu 14 dnů po každém 3denním cyklu léčby přípravkem EMEND pečlivě sledován mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).
Současné podávání s hormonální antikoncepcí
Účinnost hormonální antikoncepce může být snížena během podávání přípravku EMEND a 28 dní po jeho podání.Během léčby přípravkem EMEND a 2 měsíce po podání poslední dávky přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální substituční metody antikoncepce (viz bod 4.5 ).
Pomocné látky
Kapsle EMEND obsahují sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózo-galaktózy nebo insuficiencí sacharázy a izomaltázy by tento přípravek neměli užívat.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) je substrát, středně silný inhibitor a induktor CYP3A4. L" aprepitant je také induktorem CYP2C9. Během léčby přípravkem EMEND dochází k inhibici CYP3A4. Po ukončení léčby způsobí EMEND přechodnou mírnou indukci CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidaci. Zdá se, že aperpitant neinteraguje s transportním P-glykoproteinem, jak naznačuje nedostatečná interakce mezi aprepitantem a digoxinem.
Účinek aprepitantu na farmakokinetiku jiných léčivých látek
Inhibice CYP3A4
Jako středně silný inhibitor CYP3A4 může aprepitant (125 mg / 80 mg) zvýšit plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých látek metabolizovaných CYP3A4. Celková expozice souběžně podávaných substrátů CYP3A4 se během 3denní léčby přípravkem EMEND může zvýšit přibližně na 3násobek; předpokládá se, že očekávaný účinek aprepitantu na plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně bude nižší. EMEND nesmí být podáván současně s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem (viz bod 4.3). Inhibice CYP3A4 aprepitantem může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto účinných látek, což může způsobit závažné a život ohrožující reakce. Při současném podávání přípravku EMEND a perorálně podávaných léčivých látek metabolizovaných primárně CYP3A4 as úzkým terapeutickým rozsahem, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin, se doporučuje opatrnost (viz bod 4.4).
Kortikosteroidy
Dexamethason: Obvyklá perorální dávka dexamethasonu by měla být snížena přibližně o 50% při současném podávání s terapeutickým režimem s EMEND 125 mg / 80 mg. Dávka dexamethasonu v klinických studiích navozených nevolností a zvracením navozenými chemoterapií byla zvolena s přihlédnutím k lékovým interakcím (viz bod 4.2). EMEND podávaný v režimu 125 mg s 20 mg dexamethasonu v kombinaci orálně 1. den a EMEND podávaný v dávce 80 mg / den s 8 mg dexamethasonu v kombinaci orálně 2. až 5. den zvýšil AUC dexamethasonu, substrát CYP3A4, 2,2násobek ve dnech 1 a 5.
Methylprednisolon: Obvyklá intravenózní dávka methylprednisolonu by měla být snížena přibližně o 25% a obvyklá perorální dávka methylprednisolonu by měla být snížena přibližně o 50% při současném podávání s terapeutickým režimem s EMEND 125 mg / 80 mg. Pokud byl EMEND podáván jako součást režimu 125 mg 1. den a 80 mg / den 2. a 3. den, zvýšil AUC methylprednisolonu, substrátu CYP3A4, 1,3krát 1. den a 2,5krát 3. den, kdy byl methylprednisolon podáván podáván souběžně intravenózně v dávkách 125 mg 1. den a orálně v dávkách 40 mg 2. a 3. den.
Během pokračující léčby methylprednisolonem může AUC methylprednisolonu klesnout pozdě do 2 týdnů po zahájení dávky přípravku EMEND v důsledku indukčního účinku aprepitantu na CYP3A4. Očekává se, že tento účinek bude výraznější při podávání perorálního methylprednisolonu.
Chemoterapeutické léky
Ve farmakokinetických studiích EMEND při podávání s režimem 125 mg / den 1. den a 80 mg / den 2. a 3. den nezměnil farmakokinetiku docetaxelu podávaného intravenózně 1. den nebo vinorelbinu podávaného intravenózně 1. den nebo 8. den. Protože účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku perorálně podávaných substrátů CYP3A4 je lepší než účinek přípravku EMEND na farmakokinetiku intravenózních substrátů CYP3A4, interakce s léčivými přípravky pro chemoterapii podávanými orálně metabolizovanými převážně nebo částečně CYP3A4 (např. etoposidem) (vinorelbin) nelze vyloučit.Opatrnost se doporučuje a další sledování je vhodné u pacientů užívajících léčivé přípravky metabolizované převážně nebo částečně CYP3A4 (viz bod 4.4) Po uvedení neurotoxicity na trh, potenciální nežádoucí reakce ifosfamidu, byly hlášeny dop nebo souběžné podávání aprepitantu a ifosfamidu.
Imunosupresiva
Během 3denního režimu léčby CINV se očekává mírné přechodné zvýšení následované mírným snížením expozice imunosupresiv metabolizovaných CYP3A4 (např. Cyklosporin, takrolimus, everolimus a sirolimus). Trvání 3denního režimu a omezený čas -závislé změny expozice, během 3denního souběžného podávání s EMEND se nedoporučuje snižovat dávku imunosupresiv.
Midazolam
Při současném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem EMEND (125 mg / 80 mg) je třeba vzít v úvahu potenciální účinky zvýšených koncentrací midazolamu nebo jiných benzodiazepinů metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4 (alprazolam, triazolam).
EMEND zvýšil AUC midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4, o 2,3krát v den 1 a 3,3krát v den 5, když byla podána jedna 2mg dávka midazolamu v den 1 a den 5 v průběhu léčby přípravkem EMEND 125 mg v den 1 a 80 mg / den ve dnech 2 až 5.
V jiné studii s intravenózním podáním midazolamu byl EMEND podán v dávce 125 mg 1. den a 80 mg / den 2. a 3. den a 2 mg midazolamu bylo podáno intravenózně před podáním 3denního terapeutického cyklu s EMEND a ve dnech 4, 8 a 15. EMEND zvýšil AUC midazolamu o 25% ve 4. dni a snížil AUC midazolamu o 19% v den 8 a o 4% v den 15 Tyto účinky nebyly považovány za klinicky Důležité.
Ve třetí studii s intravenózním a orálním podáním midazolamu byl EMEND podáván v dávce 125 mg 1. den a 80 mg / den 2. a 3. den společně s ondansetronem 32 mg 1. den, dexamethasonem 12 mg 1. a 8. den mg ve dnech 2-4. Tato kombinace (EMEND, ondansetron a dexamethason) snížila AUC orálního midazolamu o 16% 6. den, 9% 8. den, 7% 15. den a 17% 22. den. Tyto účinky nebyly považovány za klinicky významné.
Další studie byla dokončena intravenózním podáním midazolamu a přípravku EMEND.
2 mg intravenózně podaný midazolam byl podán 1 hodinu po orálním podání jedné dávky přípravku EMEND 125 mg. Plazmatická AUC midazolamu se zvýšila 1,5krát. Tento účinek nebyl považován za klinicky významný.
Indukce
Jako mírný induktor CYP2C9, CYP3A4 a glukuronidace může aprepitant snížit plazmatické koncentrace substrátů uvolňovaných těmito metabolickými cestami do dvou týdnů od zahájení léčby. Tento účinek se může projevit až po ukončení 3denní léčby přípravkem EMEND. U substrátů CYP2C9 a CYP3A4 je indukce přechodná s maximálním účinkem 3–5 dní po ukončení 3denní léčby přípravkem EMEND. Účinek přetrvává několik dní, poté pomalu klesá a je klinicky nevýznamný. Po dvou týdnech po ukončení léčby ošetření přípravkem EMEND. Mírná indukce glukuronidace je také pozorována u 80 mg perorálně aprepitantu podávaného po dobu 7 dnů. Údaje o účincích na CYP2C8 a CYP2C19 nejsou k dispozici. Při podávání warfarinu, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoinu nebo jiných léčivých látek, o nichž je známo, že jsou metabolizovány CYP2C9, se v tomto časovém intervalu doporučuje opatrnost.
Warfarin
U pacientů na chronické léčbě warfarinem by měl být během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každém 3denním cyklu léčby přípravkem EMEND při léčbě nauzeou a zvracením vyvolaným chemoterapií pečlivě sledován protrombinový čas (INR) (viz bod 4.4). Když byla 1. den podána jednorázová 125 mg dávka přípravku EMEND a 2. a 3. den byla podána dávka 80 mg / den u zdravých lidí stabilizovaných na chronické léčbě warfarinem, nebyl účinek přípravku EMEND na plazmatickou AUC R (+ ) nebo "(S-) warfarin stanovený 3. den; c" byl však 34% pokles minimální koncentrace S (-) warfarinu (substrát CYP2C9), doprovázený 14% poklesem INR 5 dní po ukončení léčby OPRAVIT.
Tolbutamid
EMEND při podávání v dávce 125 mg 1. den a 80 mg / den 2. a 3. den snížil AUC tolbutamidu (substrát CYP2C9) o 23% ve 4. dni, o 28% v 8. a 15. den % v 15. den, kdy byla jednorázová dávka 500 mg tolbutamidu podána orálně před podáním 3denního cyklu EMEND a 4., 8. a 15. den.
Hormonální antikoncepce
Účinnost hormonální antikoncepce může být snížena během podávání přípravku EMEND a 28 dní po něm.Při léčbě přípravkem EMEND a 2 měsíce po podání poslední dávky přípravku EMEND je třeba používat alternativní nehormonální náhradní metody antikoncepce.
V klinické studii byly jednotlivé dávky perorálního kontraceptiva obsahujícího ethinylestradiol a norethindron podávány 1. den až 21. den přípravkem EMEND v režimu 125 mg 8. den a 80 mg / den 9. a 10. den ondansetronem 32. IV mg 8. den a perorální dexamethason podávaný v dávkách 12 mg 8. den a 8 mg / den 9., 10. a 11. den. Během 9. až 21. dne došlo v této studii ke snížení až o 64 % minimálních koncentrací etinylestradiolu a snížení až o 60% minimálních koncentrací norethindronu.
5-HT3 antagonisté
V klinických interakčních studiích neměl aprepitant žádný klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku ondansetronu, granisetronu nebo hydrodolasetronu (aktivní metabolit dolasetronu).
Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku aprepitantu
Souběžné podávání přípravku EMEND s léčivými látkami inhibujícími aktivitu CYP3A4 (např. Ketokonazolem, itrakonazolem, vorikonazolem, posakonazolem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a inhibitory proteázy) je třeba zvažovat s opatrností, protože tato kombinace má za následek několikanásobné zvýšení plazmatické koncentrace aprepitantu (viz bod 4.4).
Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku EMEND s účinnými látkami silnými induktory aktivity CYP3A4 (např. Rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem), protože kombinace vede ke snížení plazmatických koncentrací aprepitantu, což může mít za následek snížení účinnosti přípravku EMEND. EMEND s bylinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) se nedoporučuje.
Ketoconazole
Po podání jedné 125mg dávky aprepitantu v 5. den 10denní terapie ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, v dávce 400 mg / den se AUC aprepitantu zvýšila přibližně o 5 a průměr terminální poločas aprepitantu se zvýšil přibližně 3krát.
Rifampicin
Při podání jednorázové dávky 375 mg aprepitantu v 9. den 14denní léčby 600 mg rifampicinu / den rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, se „AUC aprepitantu snížila o 91% a“ průměrný terminální poločas se snížil o 68%.
Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
04.6 Těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Účinnost hormonální antikoncepce může být snížena během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dnů. 4,4 a 4,5).
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití aprepitantu během těhotenství.Potenciál reprodukční toxicity aprepitantu nebyl plně charakterizován, protože ve studiích na zvířatech nebylo možné dosáhnout úrovní expozice vyšších než terapeutická expozice při 125 mg / 80 mg u lidí. Tyto studie neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Možné účinky na reprodukci změn v regulaci neurokinů nejsou známy. EMEND by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Čas krmení
Aperpitant se během laktace vylučuje do mléka potkanů. Není známo, zda se aprepitant vylučuje do lidského mléka; kojení se proto během terapie přípravkem EMEND nedoporučuje.
Plodnost
Potenciál účinků aprepitantu na plodnost nebyl plně charakterizován, protože ve studiích na zvířatech nebylo možné dosáhnout vyšších terapeutických úrovní expozice u lidí.Tyto studie plodnosti neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k páření, plodnosti, embryu / vývoj plodu nebo počet a pohyblivost spermií (viz bod 5.3).
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
EMEND může mírně ovlivnit schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku EMEND se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil aprepitantu byl hodnocen u přibližně 6500 dospělých ve více než 50 studiích a 184 dětí a dospívajících ve 2 pilotních pediatrických klinických studiích.
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u dospělých léčených aprepitantem než u standardní terapie u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií (HEC) byly: škytavka (4,6% oproti 2,9%), zvýšená alaninaminotransferáza (ALT) (2,8% oproti 1,1%), dyspepsie (2,6%oproti 2,0%), zácpa (2,4%oproti 2,0%), bolest hlavy (2,0%oproti 1,8%) a snížená chuť k jídlu (2,0%oproti 0,5%). Nejčastější nežádoucí účinek hlášený s vyšší výskyt u pacientů léčených aprepitantem než u standardní léčby u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií (MEC) byla únava (1,4% oproti 0,9%).
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými s vyšší incidencí u pediatrických pacientů léčených aprepitantem než v kontrolním režimu souběžně s podáváním emetogenní chemoterapie rakoviny byly škytavka (3,3%vs. 0,0%) a zrudnutí (1,1%). Vs. 0,0% ).
Tabulka se seznamem nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v analýze studií HEC a MEC s vyšší incidencí u aprepitantu, než jaká byla hlášena u standardní terapie u dospělých nebo pediatrických pacientů nebo při použití po uvedení na trh. Kategorie četnosti uvedené v tabulce jsou založeny na studiích a prováděny u dospělých; frekvence pozorované v pediatrických studiích byly podobné nebo nižší, pokud není uvedeno v tabulce. V pediatrických studiích nebyly pozorovány některé méně časté nežádoucí účinky u dospělé populace.
Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
† Nauzea a zvracení byly parametry účinnosti v prvních 5 dnech po chemoterapii a poté byly hlášeny pouze jako nežádoucí účinky.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Profil nežádoucích účinků u dospělých ve vícecyklovém prodloužení studií s HEC a MEC až do 6 dalších cyklů chemoterapie byl obecně podobný profilu pozorovanému v 1. cyklu.
V další aktivní kontrolované klinické studii u 1169 dospělých pacientů užívajících aprepitant a HEC byl profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích HEC s aprepitantem.
U dospělých pacientů léčených aprepitantem na pooperační nevolnost a zvracení (PONV) byly pozorovány další nežádoucí účinky s vyšší incidencí, než jaká byla hlášena u ondansetronu: bolest v nadbřišku, abdominální auskultační abnormalita, zácpa *, dysartrie, dušnost, hypoestézie, nespavost, mióza, nevolnost, smyslové poruchy, žaludeční potíže, subkluze *, snížená zraková ostrost, sípání.
* Hlášeno u pacientů užívajících vyšší dávku aprepitantu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité, protože umožňuje průběžné sledování poměru přínosu a rizika léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou požádáni, aby hlásili jakékoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím italské agentury pro léčivé přípravky. , webové stránky: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Předávkování
V případě předávkování je třeba léčbu přípravkem EMEND přerušit, pacienta sledovat a přijmout obecná podpůrná opatření. Vzhledem k antiemetickým účinkům aprepitantu nemusí být zvracení vyvolané léky účinné.
Apripitant nelze odstranit hemodialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiemetika a léky proti nevolnosti, ATC kód: A04AD12
Aperpitant je selektivní antagonista lidské látky P s vysokou afinitou k receptorům neurokininu 1 (NK1).
3denní léčba aprepitantem u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1094 dospělých pacientů léčených chemoterapií včetně cisplatiny ≥ 70 mg / m2 byl aprepitant v kombinaci s léčbou ondansetronem / dexamethasonem (viz bod 4.2) srovnáván se standardem (placebo plus ondansetron 32 mg intravenózně podáván 1. den plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den a 8 mg dvakrát denně 2. a 4. den). Ačkoli v klinických studiích byla použita intravenózní dávka 32 mg ondansetronu, toto již není doporučená dávka. Příslušné informace o dávce viz informace o produktu pro vybraného antagonistu 5-HT3.
Účinnost byla založena na vyhodnocení následujícího kombinovaného opatření: úplná odpověď (definována jako bez epizod zvracení a bez použití záchranné terapie) hlavně během cyklu 1. Výsledky byly hodnoceny pro každou jednotlivou studii a pro 2 kombinované studie.
Souhrn hlavních výsledků studie na základě kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.
stůl 1
Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií
a kteří reagovali na léčbu podle léčebné skupiny a fáze - 1. cyklus
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez úprav pro pohlaví a souběžnou chemoterapii, které byly dříve zahrnuty do primární analýzy poměrů pravděpodobnosti a logistických modelů.
† Jeden pacient ve skupině léčené Apripitantem měl údaje pouze v akutní fázi a byl vyloučen z celkové a opožděné fázové analýzy; jeden pacient ze standardní léčebné skupiny měl údaje pouze z opožděné fáze a byl vyloučen. Z globální analýzy az analýza akutní fáze.
Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly také pozorovány v každé ze 2 jednotlivých studií.
Ve stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužení více cyklů až na 5 dalších cyklů chemoterapie. Účinnost léčby aprepitantem byla zjevně zachována ve všech cyklech.
Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii s celkem 866 dospělými pacienty (864 žen a 2 muži) léčenými chemoterapií cyklofosfamidem 750-1 500 mg / m2 nebo cyklofosfamidem 500-1 500 mg / m2 a doxorubicinem (≤ 60 mg / m2 ) nebo epirubicin (≤ 100 mg / m plus dexamethason 20 mg orálně 1. den].
Účinnost byla hodnocena na základě kombinovaného opatření: úplná odpověď (definována jako bez epizod zvracení a bez použití záchranné terapie) hlavně během cyklu 1.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 2.
Tabulka 2
Procento dospělých pacientů, kteří dostávají středně emetogenní chemoterapii a reagují na léčbu podle léčebné skupiny a fáze - 1. cyklus
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez úprav věkové kategorie (
† Jeden pacient ve skupině léčené Apripitantem měl pouze údaje o akutní fázi a byl vyloučen z celkové a opožděné fázové analýzy.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužení více cyklů až na 3 další cykly chemoterapie. Účinnost léčby aprepitantem byla zjevně zachována ve všech kurzech.
Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelními skupinami byla léčba aprepitantem srovnávána se standardní terapií u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů) léčených chemoterapií jakoukoli intravenózní dávkou oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu idarubicin, ifosfamid, irinotekan, daunorubicin, doxorubicin; intravenózní cyklofosfamid; nebo intravenózní cytarabin (> 1 g / m2). Pacientky léčené aprepitantem dostaly chemoterapii pro různé typy rakoviny zahrnující 52% pacientek s rakovinou prsu, 21% s různými typy rakoviny trávicího traktu včetně kolorektálního karcinomu, 13% s rakovinou plic a 6% s různými typy gynekologických nádorů. Aperpitant v kombinaci s ondansetronem / dexamethasonem (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní terapií [placebo s ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den].
Účinnost byla založena na hodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů: absence zvracení v celkovém období (0 až 120 hodin po chemoterapii), hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby chemoterapií navozené nevolnosti a zvracení (CINV) s aprepitant a úplná odpověď (definovaná jako absence zvracení a záchranné terapie) v celkovém období (0 až 120 hodin po chemoterapii). Kromě toho byla absence významné nevolnosti v celém období (0 až 120 hodin po chemoterapii) hodnoceno jako průzkumný koncový bod, a to jak v akutní, tak v opožděné fázi jako post-hoc analýza.
Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v tabulce 3.
Tabulka 3
Procento dospělých pacientů reagujících podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 - cyklus 1 středně emetogenní chemoterapie
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez úprav pro pohlaví a region, které byly zahrnuty do primární analýzy pomocí logistických modelů.
Přínos kombinované terapie s aprepitantem v celé populaci studie byl dán hlavně výsledky pozorovanými u pacientů se špatnou kontrolou standardní terapií i u žen, ačkoli výsledky byly číselně lepší bez ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi na léčbu aprepitantem a standardní terapií bylo dosaženo u 209 z 324 (65%) a 161 z 320 (50%) žen a 83 ze 101 (82%) a 68 z 87 (78%).
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii u 302 dětí a mladistvých (ve věku 6 měsíců až 17 let) léčených středně nebo vysoce emetogenní chemoterapií byl režim aprepitantu porovnáván s kontrolním režimem pro prevenci CINV. Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena v jediném cyklu (cyklus 1). Pacienti měli možnost dostat otevřený aprepitant v následujících cyklech (volitelné cykly 2-6); v těchto volitelných cyklech však účinnost nebyla hodnocena. Režim aprepitantu pro dospívající ve věku 12-17 let (n = 47) zahrnoval podávání EMEND 125 mg tobolek orálně 1. den a podávání 80 mg / den 2. den a 3 v kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem pro děti od 6 měsíců do méně než 12 let (n = 105) sestával z podávání prášku EMEND pro suspenzi perorálně 3,0 mg / kg (do 125 mg) orálně 1. den a 2,0 mg / kg (do 80 mg) orálně 2. a 3. den v kombinaci s ondansetronem 1. den. Kontrola režimu u dospívajících ve věku 12-17 let (n = 48) a dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n = 102) spočívalo v podávání placeba místo aprepitantu ve dnech 1, 2 a 3 v kombinaci s ondansetronem v den 1. EMEND nebo placebo a ondansetron byly podávány 1 hodinu a 30 minut před na začátku chemoterapie. Intravenózní podání dexamethasonu bylo povoleno v rámci antiemetického režimu u pediatrických pacientů obou věkových skupin, podle uvážení lékaře. U pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo nutné snížení (50%) dávky dexamethasonu. U pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo plánováno žádné snížení dávky. Z pediatrických pacientů 29% v režimu aprepitantu a 28% v kontrolním režimu používalo dexamethason jako součást režimu cyklu 1.
Antiemetická aktivita přípravku EMEND byla hodnocena po dobu 5 dnů (120 hodin) po zahájení chemoterapie 1. den. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď během zpožděné fáze (25–120 hodin po zahájení) chemoterapie) v cyklu 1 Souhrn hlavních výsledků studie je uveden v tabulce 4.
Tabulka 4
Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze-1. cyklus (populace Intent-to-Treat)
Odhadovaný čas do první epizody zvracení po zahájení chemoterapie byl u aprepitantu delší (odhadovaný medián času do první epizody zvracení 94,5 hodiny) než v kontrolní skupině (odhadovaný medián času do první epizody zvracení 26,0 hodin).
Analýza účinnosti v subpopulacích v cyklu 1 prokázala, že bez ohledu na věkovou kategorii, pohlaví, použití dexamethasonu k antiemetické profylaxi a „emetogenitu chemoterapie, režim s aprepitantem umožnil lepší kontrolu. Ve srovnání s kontrolním režimem pro úplné cílové parametry odezvy.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Aperpitant vykazuje nelineární farmakokinetiku, jak clearance, tak absolutní biologická dostupnost klesá se zvyšující se dávkou.
Vstřebávání
Průměrná absolutní perorální biologická dostupnost aprepitantu je 67% pro 80mg tobolku a 59% pro 125mg tobolku. Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) aprepitantu se objevila přibližně za 4 hodiny (tmax). Orální podání tobolky se standardní snídaní přibližně 800 kcal vedlo ke zvýšení AUC aprepitantu až o 40%. Toto zvýšení není považováno za klinicky relevantní.
Farmakokinetika aprepitantu je nelineární v celém rozsahu klinických dávek. U zdravých mladých dospělých je zvýšení AUC0-? mezi 80 mg a 125 mg v jednorázových dávkách podávaných krmeným jedincům bylo o 26% vyšší než proporcionalita dávky.
Po perorálním podání jedné 125mg dávky přípravku EMEND 1. den a 80 mg jednou denně 2. a 3. den byla AUC0-24h (průměr ± SD) 19,6 ± 2, 5 mcg • hod / ml a 21,2 ± 6,3 mcg • hod / ml v 1. a 3. den. Cmax byla 1,6 ± 0,36 mcg / ml a 1,4 ± 0, 22 mcg / ml v 1., respektive 3. dni.
Rozdělení
Aperpitant se silně váže na bílkoviny, v průměru 97%. Geometrický průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) je u lidí přibližně 66 litrů.
Biotransformace
Aperpitant je rozsáhle metabolizován. U zdravých mladých dospělých je přibližně 19% radioaktivity přítomné v plazmě přičítáno aprepitantu do 72 hodin po podání 100 mg dávky [14C] -fosaprepitantu, proléčiva aprepitantu., Což naznačuje podstatnou přítomnost metabolitů v plazmě. V lidské plazmě bylo identifikováno dvanáct metabolitů aprepitantu. pouze slabý důkaz aktivity in vitro mikrosomy lidských jater naznačují, že aprepitant je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4 s potenciálním malým podílem CYP1A2 a CYP2C19.
Odstranění
Aperpitant se nevylučuje v nezměněné formě močí.Metabolity se vylučují močí a stolicí biliární exkrecí. Po jednorázové intravenózní dávce 100 mg [14C] -fosaprepitantu, proléčiva aprepitantu, zdravým lidem bylo 57% radioaktivity zachyceno v moči a 45% ve stolici.
Plazmatická clearance aprepitantu je závislá na dávce, klesá s rostoucí dávkou a pohybuje se v terapeutickém okně přibližně od 60 do 72 ml / min. Terminální poločas je přibližně 9 až 13 hodin.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Senioři: Po perorálním podání 125 mg jednorázové dávky aprepitantu 1. den a 80 mg jednou denně ve dnech 2 až 5 byla AUC0-24h aprepitantu o 21% vyšší v den 1 a o 36% v den 5 u starších osob (≥ 65 let) ve srovnání s mladými dospělými. Cmax byla o 10% vyšší 1. den a o 24% vyšší 5. den u starších osob než u mladých dospělých. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku EMEND.
SexPo perorálním podání jedné 125mg dávky aprepitantu byla Cmax aprepitantu o 16% vyšší u žen než u mužů. Poločas aprepitantu je o 25% kratší u žen než u mužů a jeho tmax je dosaženo přibližně ve stejnou dobu. Tyto rozdíly nejsou považovány za klinicky významné. Na základě pohlaví není nutná žádná úprava dávky přípravku EMEND.
Porucha funkce jater: Mírná porucha funkce jater (Child-Pugh třída A) neovlivňuje farmakokinetiku aprepitantu v klinicky relevantním rozsahu. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Na základě aktuálně dostupných údajů nelze dospět k závěru o vlivu středně těžké poruchy funkce jater (Child-Pugh třída B) na farmakokinetiku aprepitantu. Neexistují žádné klinické ani farmakokinetické údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C ).).
Porucha funkce ledvin: Jediná dávka 240 mg aprepitantu byla podána pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se „AUC0-?“ Celkového aprepitantu (nevázaného a vázaného na bílkoviny) snížilo o 21% a Cmax se snížilo o 32% ve srovnání se zdravými lidmi. U pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu se AUC0-a celkového aprepitantu snížila o 42% a Cmax se snížila o 32%. Vzhledem k mírnému poklesu vazby aprepitantu na bílkoviny u pacientů s onemocněním ledvin nebyla AUC nevázaného farmakologicky aktivního léčiva významně změněna u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými lidmi. Hemodialýza vedená 4 nebo 48 hodin po podání neměla žádný významný účinek na farmakokinetiku aprepitantu; v dialyzátu bylo získáno méně než 0,2% dávky.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu není nutná úprava dávky přípravku EMEND.
Pediatrická populace: V rámci 3denního kurzu vedlo podávání tobolek aprepitantu (125/80/80-mg) dospívajícím pacientům (ve věku 12-17 let) k AUC0-24 h větší než 17 mcg • h/ml na 1. den s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,4 mcg / ml u většiny pacientů. Střední maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla přibližně 1,3 mcg / ml 1. den a bylo jí dosaženo přibližně po 4 hodinách. V rámci 3denního kurzu vedlo podávání prášku aprepitantu pro perorální suspenzi (3/2/2-mg/kg) u pacientů ve věku 6 měsíců až méně než 12 let k vyšší AUC0-24 h při 17 mcg • h / ml 1. den s koncentracemi (Cmin) na konci 2. a 3. dne nad 0,1 mcg / ml u většiny pacientů. Medián maximální plazmatické koncentrace (Cmax) byl přibližně 1,2 mcg / ml 1. den a bylo dosaženo mezi 5 a 7 hodinami.
Populační farmakokinetická analýza podávání aprepitantu pediatrickým pacientům (ve věku 6 měsíců až 17 let) naznačuje, že pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku aprepitantu.
Vztah koncentrace a účinku
Studie pozitronové emisní tomografie (PET) u zdravých mladých mužů pomocí vysoce specifických indikátorů pro receptory NK1 ukázaly, že aprepitant proniká do mozku a zabírá receptory NK1 v plazmě v závislosti na dávce a koncentraci. Vypočítává, že plazmatické koncentrace aprepitantu dosažené 3denní kurz EMEND u dospělých má za následek obsazení mozkových receptorů NK1 více než 95%.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje na základě konvenčních studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu, reprodukční toxicity a vývojové toxicity neodhalily žádné riziko pro člověka. Je však třeba poznamenat, že systémová expozice u hlodavců byla podobná nebo dokonce nižší než terapeutická expozice u lidí v dávce 125 mg / 80 mg. Zejména, ačkoli nebyly v reprodukčních studiích pozorovány žádné nepříznivé účinky na úrovně expozice člověka, expozice zvířat nejsou dostatečné k adekvátnímu posouzení rizika pro člověka.
Ve studii toxicity pro mladistvé u potkanů léčených od postnatálního dne 10 do 63. dne aprepitant vyvolal „časné vaginální otevření u samičích vzorků počínaje dávkou 250 mg / kg a opožděné oddělení předkožky u vzorků mužského pohlaví od 10 mg / kg dvakrát denně. žádné rozpětí pro klinicky relevantní expozici Nebyly zjištěny žádné účinky související s léčbou na páření, plodnost nebo embryofetální přežití, ani nebyly zaznamenány žádné patologické změny v reprodukčních orgánech. Ve studii toxicity pro mladistvé u psů léčených od postnatálního dne 14 do dne 42 byl u samců pozorován pokles hmotnosti varlat a velikosti Leydigových buněk v dávce 6 mg / kg / den a přírůstku hmotnosti dělohy, hypertrofii dělohy a děložní hrdlo a edém vaginálních tkání byly pozorovány u samičích vzorků počínaje od 4 mg / kg / den. Klinicky relevantní expozice aprepitantu neexistovala. Pro krátkodobou léčbu podle doporučeného dávkovacího režimu jsou tyto údaje považovány za nepravděpodobné a mají klinický význam.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Obsah tobolky
Sacharóza
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Hydroxypropylcelulóza (E 463)
Laurylsulfát sodný
Obal tobolky (125 mg)
Želé
Oxid titaničitý (E 171)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Obal tobolky (80 mg)
Želé
Oxid titaničitý (E 171)
Inkoust pro tisk
Šelak
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E 172)
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
4 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
K dispozici jsou různé druhy obalů včetně různých formulací.
Hliníkový blistr s jednou 80mg tobolkou.
Hliníkový blistr se dvěma 80mg tobolkami.
5 hliníkových blistrů, každý s jednou 80mg tobolkou.
Hliníkový blistr s jednou 125mg tobolkou.
5 hliníkových blistrů, každý s jednou 125mg tobolkou.
Hliníkový blistr s jednou 125mg tobolkou a dvěma 80mg tobolkami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Žádné zvláštní pokyny k likvidaci.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Spojené království
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. listopadu 2003
Datum posledního obnovení: 22. září 2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
23. března 2016
