Účinné látky: Clopidogrel
Plavix 75 mg potahované tablety
Příbalové informace Plavix jsou k dispozici pro velikosti balení:- Plavix 75 mg potahované tablety
- Plavix 300 mg potahované tablety
Proč se používá Plavix? K čemu to je?
Plavix obsahuje klopidogrel a patří do skupiny léků nazývaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou mikroskopické prvky krve, které se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky tím, že zabraňují tomuto shlukování, snižují možnost tvorby krevních sraženin (jev nazývaný trombóza).
Plavix užívají dospělí k prevenci tvorby krevních sraženin (trombů) ve ztvrdlých cévách (tepnách), což je proces známý jako aterotrombóza, který může způsobit aterotrombotické příhody (jako je mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt). Přípravek Plavix vám byl předepsán k prevenci vzniku krevních sraženin a ke snížení rizika těchto závažných příhod, protože:
- máte stav známý jako kornatění tepen (také nazývaný ateroskleróza), např
- jste v minulosti prodělal (a) srdeční infarkt, mrtvici nebo stav známý jako onemocnění periferních tepen, nebo
- jste dříve trpěl (a) silnou bolestí na hrudi známou jako 'nestabilní angina pectoris' nebo 'infarkt myokardu' (srdeční infarkt). K léčbě tohoto onemocnění vám lékař možná umístil stent do zablokované nebo zúžené tepny, aby obnovil průtok krve. Lékař vám může také předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látka obsažená v mnoha lécích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky, např. zabránit srážení krve),
- máte nepravidelný srdeční tep, stav nazývaný 'fibrilace síní' a nemůžete užívat léky známé jako 'perorální antikoagulancia' (antagonisté vitaminu K), které zabraňují tvorbě nových a stávajících krevních sraženin. Bylo vám řečeno, že „perorální antikoagulancia“ jsou při léčbě tohoto stavu účinnější než kyselina acetylsalicylová nebo kombinované použití přípravku Plavix a kyseliny acetylsalicylové. Pokud nemůžete užívat „perorální antikoagulancia“ a nemáte zvýšené riziko krvácení, může vám lékař předepsat přípravek Plavix plus kyselinu acetylsalicylovou.
Kontraindikace Kdy by Plavix neměl být používán
Neužívejte Plavix
- Jestliže jste alergický / á (přecitlivělý / á) na klopidogrel nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
- Pokud máte aktivní krvácení, jako je „žaludeční vřed nebo krvácení v oblasti mozku.
- Pokud máte závažné onemocnění jater.
Pokud si myslíte, že se vás něco z toho týká, nebo máte -li jakékoli pochybnosti, poraďte se před použitím přípravku Plavix se svým lékařem.
Opatření pro použití Co potřebujete vědět před užitím přípravku Plavix
Pokud se vyskytne některá z níže uvedených situací, sdělte to svému lékaři před užitím přípravku Plavix:
- pokud máte riziko krvácení, jako je: - zdravotní stav, který vás vystavuje riziku vnitřního krvácení (například "žaludeční vřed) - krevní porucha, která vás činí náchylnými k vnitřnímu krvácení (krvácení do jakékoli tkáně, orgánu nebo těla" kloub) - nedávné vážné zranění - nedávná operace (včetně zubní chirurgie) - operace (včetně zubní chirurgie) naplánovaná na příštích 7 dní
- pokud jste měli sraženinu v „mozkové tepně (ischemická cévní mozková příhoda), ke které došlo během posledních 7 dnů
- jestliže máte onemocnění ledvin nebo jater
- jestliže jste někdy měl (a) alergii nebo reakci na jakýkoli lék používaný k léčbě vašeho onemocnění
Během užívání přípravku Plavix:
- Informujte svého lékaře, pokud potřebujete operaci (včetně zubní chirurgie)
- Okamžitě byste to měli sdělit svému lékaři, pokud se u vás objeví zdravotní stav (také známý jako trombotická trombocytopenická purpura nebo PTT), který zahrnuje horečku a podlitiny pod kůží, které vypadají jako červené tečky, s nevysvětlitelnou extrémní únavou, zmatením, zežloutnutím kůže nebo bez ní nebo očí (žloutenka) (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“)
- Pokud se porežete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Je to dáno způsobem, jakým lék působí, protože brání tvorbě krevních sraženin. U drobných ran a poranění, jako je pořezání nebo holení, to obvykle není problém. Pokud jste však svým krvácením znepokojeni, měli byste okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“)
- Váš lékař může nařídit krevní testy
Děti a dospívající
Nepodávejte tento lék dětem, protože není účinný.
Interakce Které léky nebo potraviny mohou změnit účinek přípravku Plavix
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval (a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Některé léky mohou ovlivňovat užívání přípravku Plavix nebo naopak.
Pokud užíváte:
- perorální antikoagulancia, léky používané ke snížení srážlivosti krve,
- nesteroidní protizánětlivý lék, obvykle používaný k léčbě bolestivých a / nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,
- heparin nebo jakýkoli jiný injekční lék používaný ke snížení srážlivosti krve,
- omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léky používané k léčbě žaludečních potíží,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, léky používané k léčbě bakteriálních nebo houbových infekcí,
- karbamazepin nebo oxkarbazepin, léky používané k léčbě některých forem epilepsie,
- tiklopidin, jiná protidestičková činidla,
- selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (včetně, ale bez omezení na fluoxetin nebo fluvoxamin), léky běžně používané k léčbě deprese,
- moklobemid, lék používaný k léčbě deprese.
Pokud jste měli silnou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo srdeční infarkt), může vám být předepsán přípravek Plavix v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou obsaženou v mnoha lécích používaných ke zmírnění bolesti a snížení horečky. Příležitostné užívání kyseliny acetylsalicylové (ne více než 1 000 mg za 24 hodin) by obecně nemělo způsobovat problémy, ale dlouhodobé užívání za jiných okolností by mělo být projednáno s lékařem.
Přípravek Plavix s jídlem a pitím
Plavix lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Varování Je důležité vědět, že:
Těhotenství a kojení
Je vhodnější neužívat tento lék během těhotenství.
Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že jste těhotná, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete přípravek Plavix užívat. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Plavix, okamžitě se poraďte se svým lékařem, protože se nedoporučuje užívat přípravek Plavix během těhotenství.
Během užívání tohoto léku byste neměla kojit. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se před užitím tohoto léku se svým lékařem.
Před užitím jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je nepravděpodobné, že by Plavix ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Plavix obsahuje laktózu
Pokud vám lékař řekl, že trpíte „nesnášenlivostí některých cukrů (např. Laktózy), poraďte se před užitím tohoto léku se svým lékařem.
Plavix obsahuje hydrogenovaný ricinový olej
To může způsobit žaludeční nevolnost nebo průjem.
Dávka, způsob a doba podání Jak používat Plavix: Dávkování
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
V případě pochybností se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Pokud jste pociťoval silnou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo srdeční infarkt), může vám lékař jednou na začátku léčby podat 300 mg přípravku Plavix (1 tableta 300 mg nebo 4 tablety po 75 mg). Poté je doporučená dávka jedna 75 mg tableta Plavixu denně, užívaná perorálně s jídlem nebo bez jídla, a každý den ve stejnou dobu.
Plavix musí být užíván tak dlouho, jak lékař považuje za nutné.
Předávkování Co dělat, pokud jste užili příliš mnoho přípravku Plavix
Jestliže jste užil (a) více přípravku Plavix, než jste měl (a)
Kvůli riziku zvýšeného krvácení kontaktujte svého lékaře nebo pohotovost v nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek Plavix
Pokud zapomenete užít dávku, ale vzpomenete si do 12 hodin od obvyklého času, vezměte si hned jednu tabletu a další užijte v obvyklou dobu.
Pokud uplynulo více než 12 hodin, jednoduše užijte normální dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradili zapomenutou tabletu.
U balení po 7, 14, 28 a 84 tabletách můžete zkontrolovat den, kdy byla podána poslední tableta Plavix, podle kalendáře vytištěného na blistru.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek Plavix
Neukončujte léčbu, pokud vám to lékař neřekne. Než ji zastavíte, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.
Máte -li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Nežádoucí účinky Jaké jsou vedlejší účinky přípravku Plavix
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud:
- horečka, známky infekce nebo silná slabost. Tyto účinky mohou být způsobeny vzácným poklesem některých krevních buněk
- příznaky jaterních problémů, jako je zežloutnutí kůže a / nebo očí (žloutenka), s krvácením nebo bez krvácení, které se objevuje pod kůží jako červené přesné tečky, a / nebo zmatenost (viz bod 2 „Upozornění a opatření“)
- otok v ústech nebo kožní poruchy, jako je vyrážka, svědění, puchýře na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.
Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Plavix je krvácení. Krvácení se může projevit krvácením do žaludku nebo střev, podlitinami, podlitinami (neobvyklé krvácení nebo podlitiny pod kůží), krvácením z nosu, krví v moči. V několika případech krvácení do oka, nitrolebního svalu, plic a kloubů.
Pokud během užívání přípravku Plavix zaznamenáte prodloužené krvácení
Pokud se porežete nebo zraníte, může zastavení krvácení trvat déle než obvykle. Je to dáno způsobem, jakým lék působí, protože brání tvorbě krevních sraženin. U drobných ran a poranění, jako je pořezání nebo holení, to obvykle není problém. Pokud jste však svým krvácením znepokojeni, měli byste okamžitě kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Upozornění a opatření“).
Mezi další nežádoucí účinky patří:
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
Průjem, bolest břicha zažívací potíže nebo pálení žáhy.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
Bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, nadbytečné plyny v žaludku nebo střevech, vyrážka, svědění, závratě, pocity brnění a necitlivost.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):
Závrať.
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů):
Žloutenka silná bolest břicha s bolestí zad nebo bez ní; horečka, potíže s dýcháním někdy spojené s kašlem; generalizované alergické reakce (například rozšířený pocit tepla s náhlou celkovou malátností až mdloby); otok v ústech; puchýře na kůži; alergie na kůži; bolest v ústech (stomatitida); pokles krevního tlaku; zmatek; halucinace; bolest kloubů; svalová bolest; změny chuti.
Váš lékař navíc mohl identifikovat změny ve vašich testech krve a moči.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. To se týká i všech možných nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
Expirace a retence
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Datum exspirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Dodržujte podmínky skladování uvedené na vnějším obalu. Pokud je Plavix dodáván v PVC / PVDC / hliníkových blistrech, uchovávejte při teplotě do 30 ° C. Pokud je přípravek Plavix dodáván v hliníkových / hliníkových blistrech, léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete viditelných známek zhoršení stavu.
Nevyhazujte žádné léky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Pomůže to chránit životní prostředí.
Složení a léková forma
Co Plavix obsahuje
Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ve formě hydrogensíranu).
Dalšími složkami jsou (viz bod 2 „Plavix obsahuje laktózu“ a „Plavix obsahuje hydrogenovaný ricinový olej“):
- Jádro tablety: mannitol (E421), hydrogenovaný ricinový olej, mikrokrystalická celulóza, makrogol 6000 a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza,
- Potah tablety: monohydrát laktózy (mléčný cukr), hypromelosa (E464), triacetin (E1518), červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171)
- Leštidlo: karnaubský vosk.
Jak Plavix vypadá a obsah balení
Plavix 75 mg potahované tablety jsou kulaté, bikonvexní, růžové barvy, s vyraženým číslem „75“ na jedné straně a číslem „1171“ na druhé straně. Plavix je dodáván v krabičkách obsahujících:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 a 100 tablet v PVC / PVDC / hliníkovém blistru nebo Al / Al blistru,
- 50x1 tablet v PVC / PVDC / hliníkových blistrech nebo jednodávkových hliníkových perforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zdroj příbalové informace: AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Obsah zveřejněný v lednu 2016. Přítomné informace nemusí být aktuální.
Chcete-li mít přístup k nejaktuálnější verzi, doporučujeme navštívit webovou stránku AIFA (Italská agentura pro léčivé přípravky). Prohlášení a užitečné informace.
01.0 NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
TABLETY PLAVIX 75 MG potažené filmem
02.0 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje klopidogrelum 75 mg (ve formě hydrogensíranu).
Pomocné látky se známými účinky:
každá potahovaná tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg hydrogenovaného ricinového oleje.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
03.0 LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Růžové, kulaté, bikonvexní s vyrytým „75“ na jedné straně a „1171“ na druhé straně.
04.0 KLINICKÉ INFORMACE
04.1 Terapeutické indikace
Prevence aterotrombotických příhod
Clopidogrel je indikován:
• Dospělí pacienti s infarktem myokardu (od několika dnů do méně než 35 dnů), ischemickou cévní mozkovou příhodou (od 7 dnů do méně než 6 měsíců) nebo s prokázaným onemocněním periferních tepen
• Dospělí pacienti s akutním koronárním syndromem:
- akutní koronární syndrom bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln), včetně pacientů podstupujících zavedení stentu po perkutánní koronární intervenci, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akutní koronární syndrom s elevací ST segmentu ve spojení s ASA u pacientů s farmakoterapií kandidátů na trombolytickou terapii.
Prevence aterotrombotických a tromboembolických příhod při fibrilaci síní
Clopidogrel v kombinaci s ASA je indikován k prevenci aterotrombotických a tromboembolických příhod, včetně cévní mozkové příhody u dospělých pacientů s fibrilací síní, kteří mají alespoň jeden rizikový faktor cévních příhod, nevhodných k léčbě antagonisty vitaminu K. (AVK) a kteří mají nízké riziko krvácení.
Další informace viz bod 5.1.
04.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
• Dospělí a starší populace
Clopidogrel se podává v jedné denní dávce 75 mg.
U pacientů s akutním koronárním syndromem:
- akutní koronární syndrom bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln): Léčba klopidogrelem by měla být zahájena jednou nasycovací dávkou 300 mg a poté pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) 75 mg -325 mg denně). Protože vyšší dávky ASA korelovaly s vyšším rizikem krvácení, doporučuje se, aby dávka ASA nepřekročila 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Údaje z klinických studií podporují používání až 12 měsíců a maximální přínos byl pozorován po 3 měsících (viz bod 5.1).
- Akutní infarkt myokardu s elevací ST segmentu: klopidogrel by měl být podáván v jedné denní dávce 75 mg počínaje nasycovací dávkou 300 mg v kombinaci s ASA, s trombolytiky nebo bez nich. U pacientů starších 75 let by měla být léčba klopidogrelem zahájena bez nasycovací dávky. Kombinovaná terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat nejméně 4 týdny. Přínos kombinace klopidogrelu s ASA po dobu čtyř týdnů nebyl v tomto prostředí studován (viz bod 5.1).
U pacientů s fibrilací síní lze klopidogrel podávat v jedné denní dávce 75 mg. Léčba ASA (75-100 mg denně) by měla být zahájena a pokračovat v kombinaci s klopidogrelem (viz bod 5.1).
Pokud vynecháte dávku:
- do 12 hodin od plánovaného příjmu: pacient by měl dávku užít okamžitě a další dávku užít v obvyklou dobu.
- pokud uplynulo více než 12 hodin: pacient by měl užít další dávku v obvyklou dobu a neměl by užít dvojnásobnou dávku.
• Pediatrická populace
Klopidogrel by neměl být používán u dětí z důvodu obav o účinnost. (viz bod 5.1)
• Selhání ledvin
Terapeutické zkušenosti u pacientů s renální insuficiencí jsou omezené (viz bod 4.4).
• Jaterní nedostatečnost
Terapeutické zkušenosti u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mohou mít hemoragickou diatézu, jsou omezené (viz bod 4.4).
Způsob podání
Perorální podání.
Tableta může být užívána s jídlem nebo bez jídla.
04.3 Kontraindikace
• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 2 nebo v bodě 6.1.
• Těžká jaterní insuficience.
• Probíhá patologické krvácení, jako např. v přítomnosti peptického vředu nebo intrakraniálního krvácení.
04.4 Zvláštní upozornění a vhodná opatření pro použití
Krvácení a hematologické patologie
Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků je třeba okamžitě zvážit provedení kompletního krevního obrazu a / nebo jiných vhodných testů, kdykoli se během léčby objeví klinické příznaky svědčící o krvácení (viz bod 4.8) Stejně jako u jiných protidestičkových léků by měl klopidogrel používat s opatrností u pacientů, kteří mohou být vystaveni riziku zvýšeného krvácení po traumatu, chirurgickém zákroku nebo jiných patologických stavech, a u pacientů léčených ASA, heparinem, inhibitory glykoproteinu. IIb / IIIa nebo nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) včetně COX -2 inhibitory nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) .Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli jakýmkoli známkám krvácení, včetně okultního krvácení, zejména během prvních několika týdnů léčby a / nebo po srdečních výkonech invazivní nebo chirurgické zákroky. Současné podávání klopidogrelu a perorálních antikoagulancií se nedoporučuje, protože může vést ke zvýšené intenzitě krvácení (viz bod 4.5).
Pokud má pacient podstoupit elektivní chirurgický zákrok, u kterého dočasně není vhodná protidestičková aktivita, mělo by být užívání klopidogrelu přerušeno 7 dní před operací. Před jakoukoli operací a před zahájením nové léčby. klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácení a měl by být používán s opatrností u pacientů s lézemi náchylnými ke krvácení (zejména gastrointestinálním a nitroočním).
Pacienti by měli být varováni, že použití klopidogrelu (samotného nebo v kombinaci s ASA) může prodloužit jakékoli krvácení a že by měli informovat svého lékaře o jakémkoli abnormálním krvácení (umístění nebo trvání), ke kterému může dojít.
Trombotická trombocytopenická purpura (PTT)
Po použití klopidogrelu, někdy po krátké expozici, byla velmi vzácně hlášena trombotická trombocytopenická purpura (TTP), která je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou s nebo s neurologickými problémy, renální dysfunkcí nebo horečkou.
TTP je potenciálně smrtelný stav, který vyžaduje okamžitou léčbu včetně plazmaferézy.
Získaná hemofilie
Po použití klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případě izolovaného prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) s pokračujícím krvácením nebo bez něj by měla být zvážena získaná hemofilie. Pacienti s potvrzenou diagnózou získané hemofilie by měli být léčeni a léčeni lékařskými specialisty. Léčba klopidogrelem by měla být ukončena.
Nedávná ischemická mrtvice
Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetika: Pokud je klopidogrel podáván v doporučené dávce pacientům s pomalým metabolizmem CYP2C19, tvorba aktivního metabolitu klopidogrelu je snížena a účinek na funkci krevních destiček je malý. K dispozici jsou testy k identifikaci genotypu pacienta CYP2C19.
Protože je klopidogrel částečně přeměňován na svůj aktivní metabolit prostřednictvím CYP2C19, očekává se, že používání léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, povede ke snížení farmakologických hladin aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejistý. Jako preventivní opatření by se mělo zabránit současnému užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (seznam inhibitorů CYP2C19 viz bod 4.5; viz také bod 5.2).
Křížové reakce mezi thienopyridiny
Pacienti by měli být vyšetřeni na klinickou anamnézu přecitlivělosti na thienopyridiny (jako je klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), protože u thienopyridinů byla hlášena zkřížená reaktivita (viz bod 4.8 „Nežádoucí účinky“). Thienopyridiny mohou způsobit středně závažné až závažné alergické reakce, jako je vyrážka, angioedém nebo hematologické zkřížené reakce, jako je trombocytopenie a neutropenie. U pacientů, u nichž se v minulosti vyskytla alergická a / nebo hematologická reakce na jeden thienopyridin, může být zvýšené riziko vzniku stejné nebo „jiné reakce“ na jiný thienopyridin. Doporučuje se sledování příznaků přecitlivělosti u pacientů se známou alergií na thienopyridiny.
Selhání ledvin
Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem jsou u pacientů s renální insuficiencí omezené, proto by měl být klopidogrel u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 4.2).
Jaterní nedostatečnost
Terapeutické zkušenosti s klopidogrelem jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří mohou mít krvácivou diatézu, omezené.Proto by měl být klopidogrel u těchto pacientů používán s opatrností (viz bod 4.2).
Pomocné látky
Plavix obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem Lapp-laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento lék neměli užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může způsobit žaludeční nevolnost a průjem.
04.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu a perorálních antikoagulancií se nedoporučuje, protože to může vést ke zvýšené intenzitě krvácení (viz bod 4.4). Přestože podávání klopidogrelu 75 mg / den nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů dlouhodobě léčených warfarinem, současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení. nezávislé účinky na hemostázu.
Inhibitory glykoproteinu IIb / IIIa: klopidogrel by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří současně dostávají inhibitory glykoproteinu IIb / IIIa (viz bod 4.4).
Kyselina acetylsalicylová (ASA) : ASA nemodifikuje klopidogrelem zprostředkovanou inhibici agregace krevních destiček indukovanou ADP; klopidogrel však potencuje účinek ASA na agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem. Souběžné podávání 500 mg ASA dvakrát denně po dobu jednoho dne však významně dále neprodlužovalo dobu krvácení vyvolanou klopidogrelem. Farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou je možná se zvýšeným rizikem krvácení, proto by mělo být současné užívání prováděno s opatrností (viz bod 4.4). Klopidogrel a ASA však byly podávány společně po dobu až 1 roku (viz bod 5.1).
Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých subjektech nebyla po podání klopidogrelu nutná žádná úprava dávky heparinu ani nebyl změněn účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný účinek na inhibici agregace krevních destiček indukovanou klopidogrelem. Mezi klopidogrelem a heparinem je možná farmakodynamická interakce se zvýšeným rizikem krvácení.Proto by současné užívání mělo být prováděno s opatrností (viz bod 4.4).
Trombolytika: u pacientů s akutním infarktem myokardu byla studována bezpečnost souběžného podávání klopidogrelu, fibrinu nebo nefibrinově specifických trombolytik a heparinů.
Výskyt klinicky významného krvácení byl podobný tomu, který byl pozorován při podávání trombolytik a heparinu společně s ASA (viz bod 4.8).
NSAID: v klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících mělo současné podávání klopidogrelu a naproxenu za následek zvýšené okultní gastrointestinální krvácení.
Vzhledem k nedostatku studií interakcí s jinými NSAID však v současné době není jasné, zda existuje zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení u všech NSAID. Současné podávání NSAID včetně inhibitorů COX-2 a klopidogrelu by proto mělo být prováděno s opatrností (viz bod 4.4).
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Protože SSRI ovlivňují aktivaci krevních destiček a zvyšují riziko krvácení, mělo by být současné podávání SSRI s klopidogrelem prováděno opatrně.
Jiné souběžné terapie:
Protože je klopidogrel částečně přeměňován na svůj aktivní metabolit prostřednictvím CYP2C19, očekává se, že používání léčivých přípravků, které inhibují aktivitu tohoto enzymu, povede ke snížení farmakologických hladin aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejistý. Jako preventivní opatření by mělo být zabráněno současnému užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).
Mezi léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, patří omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxikarbazepin a chloramfenikol.
Inhibitory protonové pumpy (PPI)
Podávání omeprazolu, jednorázová dávka 80 mg / den, a klopidogrelu současně a 12 hodin od sebe, snížilo expozici aktivnímu metabolitu o 45% (nasycovací dávka) a o 40% (udržovací dávka). Snížení bylo spojeno se snížením při inhibici agregace krevních destiček o 39% (nasycovací dávka) a 21% (udržovací dávka). podobná interakce.
V klinických i observačních studiích byly hlášeny protichůdné údaje o klinických důsledcích této farmakokinetické (PK) / farmakodynamické (PD) interakce z hlediska závažných kardiovaskulárních příhod. Jako preventivní opatření by se mělo zabránit současnému užívání omeprazolu a esomeprazolu (viz bod 4.4).
Méně výrazné snížení expozice metabolitům bylo pozorováno u pantoprazolu a lansoprazolu.
Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu byly sníženy o 20% (nasycovací dávka) a 14% (udržovací dávka) během souběžné léčby pantoprazolem 80 mg jednou denně. To bylo spojeno se snížením průměrné inhibice agregace destiček o 15%, respektive o 11%. Tyto výsledky naznačují, že klopidogrel lze podávat s pantoprazolem.
Neexistuje důkaz, že jiné léčivé přípravky, které snižují kyselost žaludku, jako jsou blokátory H2 (kromě cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s protidestičkovou aktivitou klopidogrelu.
Jiné léky:
Bylo provedeno několik dalších klinických studií s klopidogrelem a dalšími souběžnými terapiemi za účelem zkoumání potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí.
Při podávání klopidogrelu s atenololem nebo nifedipinem samotným nebo v kombinaci nebyly pozorovány žádné relevantní farmakodynamické interakce. Farmakodynamická aktivita klopidogrelu navíc nebyla významně ovlivněna souběžným podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.
Farmakokinetika digoxinu a teofylinu nebyla souběžným podáním s klopidogrelem ovlivněna. Antacida nemění absorpci klopidogrelu.
Údaje ze studie CAPRIE naznačují, že fenytoin a tolbutamid, které jsou metabolizovány CYP2C9, lze bezpečně podávat současně s klopidogrelem.
Kromě výše popsaných informací o specifických lékových interakcích nebyly provedeny interakční studie s klopidogrelem a některými léky běžně podávanými pacientům s aterotrombotickým onemocněním. Pacienti zařazení do klinických studií s klopidogrelem však dostávali několik souběžných terapií včetně diuretik, beta blokátorů, ACE inhibitorů, blokátorů kalciových kanálů, látek snižujících hladinu cholesterolu, koronárních vazodilatancií, antidiabetik (včetně inzulinu), antiepileptik a antagonistů glykoproteinu IIb / IIIa bez důkaz klinicky významných negativních interakcí.
04.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Protože nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici klopidogrelu v těhotenství, je vhodnější klopidogrel během těhotenství jako preventivní opatření nepoužívat.
Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Čas krmení
Není známo, zda se klopidogrel vylučuje do lidského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že klopidogrel se vylučuje do mléka. Během léčby přípravkem Plavix by jako preventivní opatření nemělo pokračovat v kojení.
Plodnost
Ve studiích na zvířatech klopidogrel nevykazoval zhoršenou plodnost.
04.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Clopidogrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
04.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Clopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u více než 44 000 pacientů, kteří se zúčastnili klinických studií, včetně více než 12 000 léčených po dobu 1 roku nebo déle. Ve studii CAPRIE byl klopidogrel v dávce 75 mg / den celkově srovnatelný s ASA 325 mg / den bez ohledu na věk, pohlaví a rasu pacientů.Klinicky relevantní nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A jsou popsány níže.
Kromě zkušeností z klinických studií byly spontánně hlášeny nežádoucí účinky.
Krvácení je nejčastěji hlášenou reakcí jak v klinických studiích, tak v postmarketingových zkušenostech, kde bylo hlášeno hlavně během prvního měsíce léčby.
Ve studii CAPRIE u pacientů léčených klopidogrelem i ASA byl celkový výskyt jakéhokoli krvácení 9,3%. Incidence závažných případů byla podobná u klopidogrelu a ASA.
Ve studii CURE nedošlo k nadměrnému velkému krvácení s klopidogrelem plus ASA během 7 dnů po bypassu koronární arterie u pacientů, kteří ukončili terapii na více než 5 dní před operací. V 5 dnech před bypassem byl výskyt 9,6% pro klopidogrel plus ASA a 6,3% pro placebo plus ASA.
Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení krvácení ve skupině s klopidogrelem plus ASA ve srovnání se skupinou s placebem plus ASA. Výskyt závažného krvácení byl napříč skupinami podobný. Tento výsledek byl konzistentní napříč podskupinami pacientů definovanými výchozími charakteristikami a typem fibrinolytické nebo heparinové terapie.
Ve studii COMMIT byla celková míra ne cerebrálního velkého krvácení nebo mozkového krvácení v obou skupinách nízká a podobná.
Ve studii ACTIVE-A byl celkový výskyt závažného krvácení vyšší ve skupině klopidogrel + ASA než ve skupině placebo + ASA (6,7% vs. 4,3%). Velká krvácení byla převážně extrakraniálního původu v obou skupinách (5,3% ve skupině klopidogrel + ASA; 3,5% ve skupině s placebem + ASA), většinou se vyskytovala v gastrointestinálním traktu (3,5% vs. 1,8%). Ve skupině s klopidogrelem + ASA bylo ve srovnání se skupinou s placebem + ASA pozorováno nadměrné intrakraniální krvácení (1,4% vs. 0,8%). Mezi skupinami nebyly statisticky významné rozdíly v rychlosti smrtelného krvácení (1,1% ve skupině klopidogrel + ASA a 0,7% ve skupině s placebem + ASA) a hemoragické cévní mozkové příhodě (0,8%, resp. 0,6%).
Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích nebo spontánně hlášené jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována pomocí následujících konvencí: časté (≥ 1/100,
* Informace týkající se klopidogrelu s frekvencí "není známo".
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, které se vyskytnou po registraci léčivého přípravku, je důležité. Umožňuje nepřetržité sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Zdravotničtí pracovníci jsou povinni hlásit podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení. "Příloha V.
04.9 Předávkování
Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud je pozorováno krvácení, je třeba zvážit vhodnou léčbu.
Na farmakologickou aktivitu klopidogrelu není známo žádné antidotum. Pokud je nutná rychlá korekce prodlouženého času krvácení, může transfuze krevních destiček účinky klopidogrelu zvrátit.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: protidestičková léčiva, kromě heparinu.
ATC kód: B01AC / 04.
Mechanismus účinku
Clopidogrel je proléčivo, jeden z jeho metabolitů je inhibitor agregace krevních destiček.
Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450 za vzniku aktivního metabolitu, který inhibuje agregaci krevních destiček.
Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12, a v důsledku toho inhibuje ADP zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb-IIIa, a tím je inhibována agregace krevních destiček.
Vzhledem k nevratné vazbě jsou krevní destičky vystavené klopidogrelu ovlivněny po zbytek svého života (přibližně 7–10 dní) a k obnovení normální funkce krevních destiček dochází v průběhu závislém na obratu krevních destiček. Agregace krevních destiček indukovaná jinými agonisty než ADP je také inhibována blokováním amplifikace aktivace destiček v důsledku uvolněného ADP.
Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je produkován aktivitou enzymů CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo podléhají inhibici jinými léčivými přípravky, nebudou mít všichni pacienti adekvátní inhibici krevních destiček.
Farmakodynamické vlastnosti
Opakované dávky 75 mg denně vedly k výrazné inhibici agregace krevních destiček indukované ADP od prvního dne; inhibice se postupně zvyšovala, dokud se mezi třetím a sedmým dnem stabilizovala. V tomto ustáleném stavu se průměrná úroveň inhibice pozorovaná při dávce 75 mg denně pohybovala v rozmezí 40-60%. Agregace krevních destiček a doba krvácení se postupně vrátily na výchozí hodnoty obvykle do 5 dnů od ukončení léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla hodnocena v 5 dvojitě zaslepených studiích zahrnujících více než 88 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a srovnávací studie CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A. Mezi klopidogrelem a placebem, obě podány v kombinaci s ASA a dalšími standardními terapiemi.
Nedávný infarkt myokardu (MI), nedávná mrtvice nebo zdokumentované onemocnění periferních tepen
Studie CAPRIE zahrnovala 19 185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (
Clopidogrel významně snížil výskyt nových ischemických příhod (kombinovaný „koncový bod“ infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a vaskulární smrti) ve srovnání s ASA. V analýze úmyslu léčit bylo ve skupině s klopidogrelem pozorováno 939 příhod a 1 020 příhod při ASA, (snížení relativního rizika (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), což odpovídá na každých 1 000 pacientů léčených po dobu 2 let 10 dalším pacientům [CI: 0 až 20], kteří byli zabráněno novým ischemickým příhodám. Analýza celkové úmrtnosti jako sekundární cílový parametr neukázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).
V „analýze podskupiny provedené pro kvalifikaci patologie (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a onemocnění periferních tepen) se zdá, že přínos je konzistentnější (dosahuje statistické významnosti při p = 0,003) u pacientů zařazených do onemocnění periferních tepen (zejména u pacientů s anamnézou infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a méně konzistentní (významně se neliší od ASA) u pacientů s cévní mozkovou příhodou (RRR = 7,3%; CI: od - 5,7 do 18,7 [p = 0,258]). zařazen do studie pouze na základě nedávného infarktu myokardu, klopidogrel byl numericky nižší, ale nebyl statisticky odlišný od ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 až 11,7 [p = 0,639]) Kromě toho analýza podskupiny podle věku naznačuje, že přínos klopidogrelu u pacientů nad 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.
Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla navržena tak, aby hodnotila účinnost v jednotlivých podskupinách, není jasné, zda jsou rozdíly v relativním snížení rizika pro různé kvalifikační podmínky skutečné nebo náhodné.
Akutní koronární syndrom
Studie CURE byla provedena u 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln), u nichž se do 24 hodin objevila jejich nejnovější epizoda bolesti na hrudi nebo symptomů odpovídajících ischémii. hodin. U pacientů se vyžadovalo buď změny EKG v souladu s novou ischémií, nebo zvýšení srdečních enzymů nebo troponinu I nebo T nejméně 2krát ULN. Pacienti byli randomizováni ke klopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg následovala 75 mg / den, N = 6259) ) nebo placebo (N = 6303), obě podávané v kombinaci s ASA (75-325 mg jednou denně) a dalšími standardními terapiemi Pacienti byli léčeni po dobu až jednoho roku.Ve studii CURE bylo souběžné terapii léčeno 823 pacientů (6,6%) antagonistů receptoru GPIIb / IIIa. Heparin byl podáván více než 90% pacientů a relativní procento Pounding mezi klopidogrelem a placebem nebyl souběžnou léčbou heparinem významně ovlivněn.
Počet pacientů s primárním cílovým parametrem (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl 582 (9,3%) ve skupině s klopidogrelem a 719 (11,4%) ve skupině s placebem. S 20%snížením relativního rizika (95%) CI 10% až 28%; p = 0,00009) pro skupinu klopidogrel roubování (CABG) Bylo zabráněno novým kardiovaskulárním příhodám (primární cílový parametr) se snížením relativního rizika o 22% (CI: 8,6 až 33,4), 32% (CI: 12,8 až 46,4), 4% (CI: -26,9 až 26,7), 6% (CI: -33,5 až 34,3) a 14% (CI: -31,6 až 44,2), během studijních intervalů 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíců, v tomto pořadí kromě 3 měsíců léčby se os podávaná ve skupině klopidogrel + ASA nebyla dále zvýšena, zatímco riziko krvácení přetrvávalo (viz bod 4.4).
Použití klopidogrelu v CURE bylo spojeno se snížením potřeby trombolytické léčby (RRR = 43,3%; CI: 24,3%až 57,5%) a inhibitorů GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Počet pacientů s koprimárním cílovým parametrem (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) byl 1 035 (16,5%) ve skupině s klopidogrelem a 1 187 (18,8%) ve skupině s placebem, s relativním snížením rizika o 14 % (95% CI 6% až 21%, p = 0,0005) pro skupinu s klopidogrelem. Tento přínos byl určen hlavně statisticky významným snížením „výskytu infarktu myokardu“ [287 (4,6%) ve skupině s klopidogrelem a 363 ( 5,8%) ve skupině s placebem]. Na rychlost opětovné hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebyl žádný účinek.
Výsledky získané v populacích s různými charakteristikami (např. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu bez Q vln, nízké nebo vysoké rizikové úrovně, cukrovka, potřeba revaskularizace, věk, pohlaví atd.) Byly shledány v souladu s výsledky "Primárního Zejména v post-hoc analýze 2 172 pacientů (17 % z celkové populace studie CURE), kteří podstoupili zavedení stentu (Stent-CURE), data ukázala významnou RRR 26,2 % ve prospěch klopidogrelu oproti placebu pro co-primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) a významnou RRR 23,9% pro druhý co-primární cílový parametr (kardiovaskulární smrt, infarkt myokardu, mrtvice nebo ischemie) Navíc bezpečnostní profil klopidogrelu v tomto podskupina pacientů neodhalila žádné zvláštní problémy, a proto jsou výsledky získané touto podskupinou v souladu s celkovými výsledky. ssivi studie.
Pozorovaný přínos u klopidogrelu byl nezávislý na použití jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních terapií (jako je heparin / LMWH, antagonisté glykoproteinu IIb / IIIa, léky snižující lipidy, beta blokátory a ACE inhibitory). Účinnost klopidogrelu byla nezávisle na dávce ASA (75-325 mg jednou denně).
U pacientů s akutním IM elevace ST segmentu byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, CLARITY a COMMIT.
Do studie CLARITY bylo zařazeno 3 491 pacientů, kteří se dostavili do 12 hodin od nástupu MI elevace ST segmentu a byli kandidáty na trombolytickou terapii. Pacienti dostali klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté 75 mg / den), n = 1752) nebo po dobu 30 dnů bylo pozorováno placebo (n = 1739), obě v kombinaci s ASA (nasycovací dávka 150 až 325 mg, následovaná 75-162 mg / den), fibrinolytickým léčivem a v případě potřeby heparinem. Primárním cílovým parametrem byl výskyt jedné z následujících příhod: okluze tepny související s infarktem, zjištěná při angiografii před výbojem, nebo úmrtí, nebo recidiva MI před koronární angiografií. U pacientů, kteří nepodstoupili koronární angiografii, byla primárním cílovým parametrem smrt nebo recidiva MI do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice.Pacientská populace zahrnovala 19,7% žen a 29,2% pacientů subjekty ve věku ≥ 65 let. Celkem 99,7% pacientů dostalo fibrinolytika (specifický fibrin: 68,7%, nespecifický fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny.
Incidence primárního cílového parametru byla patnáct procent (15,0%) u pacientů ve skupině s klopidogrelem a 21,7% u pacientů ve skupině s placebem, s absolutním snížením o 6,7% a snížením rizika o 36% ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; srdeční tepny související s infarktem. Tento přínos byl konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách včetně věku a pohlaví, lokalizace infarktu a typu fibrinolytických podskupin. Nebo použitého heparinu.
Do studie COMMIT s faktoriálním designem 2x2 bylo zařazeno 45 852 pacientů, kteří do 24 hodin od nástupu podezřelých symptomů MI vykazovali podporu s abnormalitami EKG (např. Elevace segmentu ST, snížení segmentu ST nebo zablokování). Levá větev). Pacienti dostávali klopidogrel (75 mg / den, n = 22,961) nebo placebo (n = 22,891) v kombinaci s ASA (162 mg / den) po dobu 28 dnů nebo do propuštění z nemocnice. Koprimární cílové parametry měly smrt z jakékoli příčiny a první výskyt infarktu myokardu, mrtvice nebo úmrtí. Populace zahrnovala 27,8% žen, 58,4% pacientů ve věku ≥ 60 let (26% ≥ 70 let) a 54,5% pacientů dostalo fibrinolytika.
Clopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7% (p = 0,029) a relativní riziko kombinace infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9% (p = 0,002), s absolutním snížením 0,5 %, respektive 0,9%. Tato výhoda byla konzistentní s věkem, pohlavím a používáním nebo jiným způsobem fibrinolytik a byla pozorována již prvních 24 hodin.
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, oddělené studie v rámci programu ACTIVE, zahrnovaly pacienty s fibrilací síní (AF), kteří měli alespoň jeden rizikový faktor pro cévní příhody. Na základě kritérií pro zařazení lékaři zahrnuli pacienty do studie ACTIVE-W, pokud byli způsobilí pro léčbu antagonisty vitaminu K (AVK) (jako je warfarin). Studie ACTIVE-A zahrnovala pacienty, kteří nemohli dostat léčbu AVK, protože nebyli schopni nebo ochotni léčbu podstoupit.
Studie ACTIVE-W prokázala, že antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K byla účinnější než léčba klopidogrelem a ASA.
ACTIVE-A (n = 7554) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávající klopidogrel 75 mg / den + ASA (N = 3772) s placebem + ASA (N = 3782). Doporučená dávka ASA byla mezi 75 a 100 mg / den. Pacienti byli léčeni až 5 let.
Pacienti randomizovaní do programu ACTIVE museli mít dokumentovanou FS, např. Trvalý AF nebo alespoň 2 epizody intermitentního AF, které se vyskytly za posledních 6 měsíců a musely mít alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
• věk ≥ 75 let nebo
• věk mezi 55 a 74 lety e
- diabetes mellitus vyžadující lékovou terapii o
- předchozí zdokumentovaný MI nebo zdokumentovaná koronární srdeční choroba;
• léčeni pro systémovou hypertenzi;
• předchozí mrtvice, přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo systémová embolie bez CNS;
• dysfunkce levé komory s ejekční frakcí levé komory
• dokumentovaná periferní obliterativní arteriopatie.
Průměrné skóre CHADS2 bylo 2,0 (rozmezí 0-6).
Hlavní vylučovací kritéria pro pacienty sestávala z peptického vředu zdokumentovaného v předchozích 6 měsících; předchozí intracerebrální krvácení; významná trombocytopenie (počet krevních destiček
Sedmdesát tři procent (73%) pacientů zařazených do studie ACTIVE-A nebylo způsobilých k provedení AVK po lékařském vyšetření, neschopnosti dodržovat monitorování INR (International Normalized Ratio), predispozici k pádu nebo utrpení traumatu hlavy nebo specifického krvácení riziko; u 26% pacientů bylo rozhodnutí lékaře založeno na pacientově neochotě vzít si VKA.
41,8% sledované populace byly ženy. Průměrný věk byl 71 let, 41,6% pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Celkem bylo 23% pacientů léčeno antiarytmiky, 52,1% betablokátory, 54,6% ACE inhibitory a 25% statiny.
Počet pacientů dosahujících primárního cílového parametru (doba do první cévní mozkové příhody, IM, systémová embolie bez CNS nebo vaskulární smrt) byl 832 pacientů (22,1%) u klopidogrelu + ASA a 924 pacientů (24,4%) u placeba + ASA skupina (snížení relativního rizika o 11,1%; 95%CI 2,4%-19,1%; p = 0,013), zejména v důsledku velké redukční cévní mozkové příhody došlo u 296 pacientů (7,8%) léčených klopidogrelem + ASA a 408 pacientů (10,8%) léčeni placebem + ASA (snížení relativního rizika o 28,4%; 95% CI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Pediatrická populace
Ve studii přírůstkových dávek u 86 novorozenců nebo kojenců do 24 měsíců věku s rizikem trombózy (PICOLO) byl klopidogrel hodnocen v po sobě jdoucích dávkách 0,01, 0,1 a 0,2 mg / kg u novorozenců. A u kojenců a 0,15 mg / kg pouze u novorozenců. Dávka 0,2 mg / kg dosáhla průměrné procentní inhibice 49,3% (agregace krevních destiček vyvolaná 5 mcM ADP), srovnatelná s dospělými, kteří dostávali Plavix 75 mg / den. V randomizované studii dvojitě zaslepené paralelní skupiny (CLARINET ), 906 dětských pacientů (novorozenci a kojenci) s oslabenou kyanotickou vrozenou srdeční vadou se systémovým plicním arteriálním zkratem bylo randomizováno k podávání klopidogrelu 0,2 mg / kg (n = 467) nebo placeba (n = 439) se souběžnou základní léčbou až do doby střední chirurgické fáze. Průměrná doba mezi implantací paliativního zkratu a prvním podáním studijního léčiva byla 20 dní. Přibližně 88% pacientů dostalo souběžně ASA (mezi 1 a 23 mg / kg / den).Mezi skupinami nebyl signifikantní rozdíl mezi složeným primárním koncovým bodem úmrtí, zkratové trombózy nebo související srdeční intervence před 120 dny věku po události, která má povahu trombotické povahy (89 [19,1%] pro skupinu s klopidogrelem a 90 [20,5 %] pro skupinu s placebem) (viz bod 4.2). Krvácení bylo nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve skupinách s klopidogrelem i placebem, mezi skupinami však nebyl žádný významný rozdíl v míře krvácení. V dlouhodobém sledování bezpečnosti této studie bylo 26 pacientů se zkraty stále v místo ve věku jednoho roku dostával klopidogrel do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhého období sledování nebyly zaznamenány žádné obavy o bezpečnost.
Studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s použitím konstituovaného roztoku klopidogrelu. Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých vykazoval roztok vytvořený klopidogrelem srovnatelný stupeň absorpce a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu než licencovaná tableta.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vstřebávání
Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg / den je klopidogrel rychle absorbován. Maximální plazmatické hladiny léčiva jako takového (přibližně 2,2-2,5 ng / ml po jednorázové perorální dávce 75 mg) se dosahují přibližně 45 minut po podání. Absorpce je nejméně 50% na základě vylučování metabolitů klopidogrelu močí.
Rozdělení
Ve vitrnebo klopidogrel a jeho hlavní (neaktivní) metabolit se reverzibilně vážou na proteiny lidské plazmy (98%, respektive 94%). Vazba není saturovatelná in vitro v širokém rozsahu koncentrací.
Biotransformace
Klopidogrel je extenzivně metabolizován v játrech. In vitro A in vivoklopidogrel je metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jednou esterázou zprostředkovanou vedoucí k hydrolýze na jeho neaktivní derivát karboxylové kyseliny (85% cirkulujících metabolitů) a druhou zprostředkovanou více cytochromy P450. Clopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2- oxo -clopidogrel Následná transformace intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vede k tvorbě aktivního metabolitu, thiolového derivátu klopidogrelu. In vitro tato metabolická cesta je zprostředkována CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Byl izolován aktivní metabolit thiolu ve vitrnebo se rychle a nevratně váže na receptory krevních destiček, s následnou inhibicí agregace destiček.
Po podání jedné 300 mg nasycovací dávky klopidogrelu byla Cmax aktivního metabolitu dvakrát vyšší než po podání udržovací dávky 75 mg po dobu 4 dnů. Cmax je pozorována přibližně 30 až 60 minut po podání.
Odstranění
U lidí je po perorální dávce klopidogrelu značeného 14C přibližně 50% vyloučeno močí a přibližně 46% stolicí do 120 hodin po podání dávky. Po jednorázové dávce 75 mg má klopidogrel poločas přibližně 6 Poločas eliminace hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu je osm hodin po podání jedné i opakované dávky.
Farmakogenetika
CYP2C19 se podílí na tvorbě aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu a protidestičkové účinky, měřeno metodami agregace krevních destiček ex vivo, se liší podle genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19 * 1 je zodpovědná za plně funkční metabolismus, zatímco alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 nejsou funkční. Alely CYP2C19 * 2 a CYP2C19 * 3 tvoří většinu poškozených alel u kavkazských pomalých metabolizátorů (85%) a u asiatů (99%). Jiné alely spojené s chybějícím nebo sníženým metabolismem jsou méně časté a zahrnují CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 a * 8. Špatný metabolizátor bude mít dvě nefungující alely Publikované frekvence pro CYP2C19 pro identifikaci genotypu CYP2C19 pacienta jsou k dispozici genotypy patřící k pomalým metabolizátorům přibližně 2% u bělochů, 4% u černochů a 14% u čínských testů.
Křížová studie 40 zdravých subjektů, 10 subjektů pro každou ze 4 skupin metabolizujících CYP2C19 (ultrarychlá, rozsáhlá, střední a pomalá) hodnotila farmakokinetickou a protidestičkovou odpověď pomocí 300 mg klopidogrelu, poté 75 mg / den a 600 mg a následně 150 mg / den po dobu 5 dnů (ustálený stav) pro každou skupinu. Mezi ultra rychlými, extenzivními a intermediárními metabolizátory nebyl žádný podstatný rozdíl v expozici aktivnímu metabolitu a průměrné inhibici agregace krevních destiček (PAH). U pomalých metabolizátorů se expozice aktivnímu metabolitu snížila o 63- 71% ve srovnání s extenzivními metabolizéry. Protidestičková odpověď po dávkovacím režimu 300 mg / 75 mg klopidogrelu byla u pomalých metabolizátorů s průměrnou PAH (5 μM ADP) snížena o 24% (24 hodin) a 37% (5. den) ve srovnání s „PAH nalezenou u extenzivních metabolizátorů 39% (24 hodin) a 58% (5. den) a pozorováno u přechodných metabolizátorů o 37% (24 hodin) a 60% (5. den).
Když pomalí metabolizátoři dostali dávkový režim 600 mg / 150 mg, byla expozice aktivnímu metabolitu vyšší než expozice pozorovaná u skupiny s klopidogrelem 300 mg / 75 mg. Kromě toho byla PAH 32% (24 hodin) a 61% (5. den), což je hodnota vyšší než hodnota pozorovaná u skupiny pomalých metabolizátorů léčených dávkovým režimem 300 mg / 75 mg a byla podobná jako u ostatních skupin metabolizátorů CYP2C19 léčených dávkovým režimem 300 mg / 75 mg Výsledky z klinických studií nestanovily vhodné dávkování pro tuto populaci pacientů.
V souladu s výše uvedenými výsledky metaanalýza zahrnující 6 studií s celkem 335 subjekty léčenými klopidogrelem v ustáleném stavu ukázala pokles expozice aktivnímu metabolitu o 28% u přechodných metabolizátorů a 72% u přechodných metabolizátorů. Špatní metabolizátoři zatímco inhibice agregace krevních destiček (5 μM ADP) byla snížena s rozdíly v PAH 5,9%, respektive 21,4% ve srovnání s extenzivními metabolizéry.
Vliv genotypu CYP2C19 na klinické výsledky u pacientů léčených klopidogrelem nebyl hodnocen v prospektivních, randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích.Existuje však řada retrospektivních analýz k vyhodnocení tohoto účinku u pacientů léčených klopidogrelem, u nichž existují výsledky genotypu : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) a ACTIVE-A (n = 601) a řada publikovaných kohort studie.
Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (Collet, Sibbing, Giusti) hlásila kombinovaná skupina pacientů s přechodnými i pomalými metabolizátory vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu. pro extenzivní metabolizátory.
Ve studii CHARISMA a v kohortové studii (Simon) byl zvýšený výskyt příhod pozorován pouze u pomalých metabolizátorů ve srovnání s extenzivními metabolizéry.
Ve studiích CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné z kohortových studií (Trenk) nebylo pozorováno žádné zvýšení výskytu příhod na základě stavu metabolizátoru.
Žádná z těchto analýz nebyla dostatečně dimenzována k detekci rozdílů ve výsledcích u pomalých metabolizátorů.
Zvláštní populace
Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není u těchto zvláštních populací známa.
Selhání ledvin
Po opakovaných denních dávkách klopidogrelu 75 mg / den u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5 až 15 ml / min) byla inhibice agregace krevních destiček vyvolaná ADP nižší (25%), než byla pozorována u zdravých subjektů. prodloužení doby krvácení bylo podobné jako u zdravých subjektů, kteří dostávali klopidogrel 75 mg / den. Klinická snášenlivost byla navíc u všech pacientů dobrá.
Jaterní nedostatečnost
Po opakovaných dávkách klopidogrelu 75 mg / den po dobu 10 dnů u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice agregace krevních destiček vyvolaná ADP podobná té, která byla pozorována u zdravých subjektů.
Průměrné prodloužení doby krvácení bylo také mezi oběma skupinami podobné.
Závod
Prevalence alel CYP2C19 vedoucí ke snížené a střední metabolické aktivitě CYP2C19 se liší podle rasy / etnického původu (viz Farmakogenetika). Z literatury jsou u asijských populací k dispozici omezené údaje k vyhodnocení klinického dopadu genotypizace tohoto CYP na klinické události.
05.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V neklinických studiích na potkanech a paviánech byla nejčastěji pozorovaným účinkem změna jaterních parametrů, k čemuž došlo u dávek nejméně 25krát vyšších než odpovídající klinická dávka 75 mg / den podávaná lidem a byla důsledkem účinek na jaterní metabolické enzymy. V terapeutických dávkách nebyl u lidí pozorován žádný účinek klopidogrelu na jaterní metabolické enzymy.
U velmi vysokých dávek byla u potkanů a paviánů hlášena špatná žaludeční snášenlivost (gastritida, žaludeční eroze a / nebo zvracení).
Po podání klopidogrelu u myší po dobu 78 týdnů a u potkanů po dobu 104 týdnů nebyl pozorován žádný karcinogenní účinek až do dávky 77 mg / kg / den (což představuje nejméně 25násobek expozice vyskytující se při klinické dávce 75 mg / den u lidí).
Clopidogrel hodnocený v sérii studií genotoxicity v in vitro a v vivnebo nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.
Clopidogrel nevykazoval žádný účinek na plodnost u samců a samic potkanů a nevykazoval žádné teratogenní účinky ani u potkanů, ani u králíků. Při podávání laktujícím potkanům způsobil klopidogrel mírné zpoždění ve vývoji mláďat. Specifické farmakokinetické studie provedené s označeným klopidogrelem ukázaly, že hlavní sloučenina a její metabolity se vylučují do mléka. V důsledku toho nelze vyloučit přímý (mírná toxicita) nebo nepřímý (špatná chutnost) účinek.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMACE
06.1 Pomocné látky
Jádro:
mannitol (E421);
makrogol 6000;
mikrokrystalická celulóza;
hydrogenovaný ricinový olej;
nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza.
Povlak:
hypromelóza (E464);
monohydrát laktózy;
triacetin (E1518);
oxid titaničitý (E171);
červený oxid železitý (E172).
Lešticí prostředek:
karnaubský vosk.
06.2 Neslučitelnost
Irelevantní.
06.3 Doba platnosti
3 roky.
06.4 Zvláštní opatření pro skladování
V PVC / PVDC / hliníkových blistrech uchovávejte při teplotě do 30 ° C.
V hliníkových / hliníkových blistrech tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
06.5 Charakter vnitřního obalu a obsah balení
PVC / PVDC / hliníkové blistry nebo hliníkové / hliníkové blistry v krabičce obsahující 7, 14, 28, 30, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
PVC / PVDC / hliníkové blistry nebo hliníkové perforované jednodávkové blistry v krabičce obsahující 50x1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
06.6 Návod k použití a zacházení
Nepoužitý léčivý přípravek a odpad z tohoto přípravku musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.
07.0 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paříž
Francie
08.0 REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU / 1/98/069 / 001a - Karton s 28 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistru
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Krabička s 28 potahovanými tabletami v blistru hliník / hliník
EU / 1/98/069 / 002a - Karton 50x1 potahovaných tablet v PVC / PVDC / Al blistru
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Karton 50x1 potahovaných tablet v Al / Al blistru
EU / 1/98/069 / 003a - Karton s 84 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistrech
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Krabička s 84 potahovanými tabletami v blistru hliník / hliník
EU / 1/98/069 / 004a - Karton se 100 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistru
EU / 1/98/069 / 004b - Karton se 100 potahovanými tabletami v blistru hliník / hliník
EU / 1/98/069 / 005a - Karton 30 potahovaných tablet v PVC / PVDC / Al blistru
EU / 1/98/069 / 005b - Karton 30 potahovaných tablet v blistru hliník / hliník
EU / 1/98/069 / 006a - Karton s 90 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistru
EU / 1/98/069 / 006b - Krabička s 90 potahovanými tabletami v blistru hliník / hliník
EU / 1/98/069 / 007a - Karton se 14 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistru
EU / 1/98/069 / 007b - Karton se 14 potahovanými tabletami v Al / Al blistru
EU / 1/98/069 / 011a - Karton se 7 potahovanými tabletami v PVC / PVDC / Al blistru
EU / 1/98/069 / 011b - Krabička se 7 potahovanými tabletami v Al / Al blistru
09.0 DATUM PRVNÍ REGISTRACE NEBO PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. července 1998
Datum posledního obnovení: 15. července 2008
10.0 DATUM REVIZE TEXTU
D.CCE, říjen 2015